Ко-ренітек - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

КО-РЕНІТЕК^®

(CO-RENITEC^®)

Склад:

діючі речовини: enalapril; hydrochlorothiazide;

1 таблетка містить 20 мг еналаприлу малеату та 12,5 мг гідрохлоротіазиду;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат, лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, крохмал прежелатинізований, заліза оксид жовтий (Е 172), магнію стеарат.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: жовті круглі рифлені таблетки з маркуванням MSD 718 з одного боку та лінією розлому з іншого.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту і діуретики. Код АТХ С09В А02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

КО-РЕНІТЕК^® є комбінацією інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (еналаприлу малеат) і діуретика (гідрохлортіазид).

Ангіотензинперетворювальний фермент (АПФ) – це пептидилова дипептидаза, що каталізує перетворення ангіотензину І у пресорну субстанцію ангіотензин ІІ. Після абсорбції еналаприл гідролізується до еналаприлату, який пригнічує АПФ.

Пригнічення АПФ призводить до зменшення рівня у плазмі крові ангіотензину ІІ, що веде до збільшення активності реніну плазми крові (через пригнічення негативного оборотного зв’язку при вивільненні реніну) і зменшення секреції альдостерону. Гідрохлоротіазид – діуретичний та антигіпертензивний засіб, який збільшує активність реніну плазми. Механізм антигіпертензивної дії тіазидів невідомий. Зазвичай гідрохлоротіазід не впливає на нормальний артеріальний тиск.

АПФ ідентичний кініназі ІІ. Еналаприл може також блокувати розпад брадикініну, який є потужним вазодепресорним пептидом. Однак роль цього факту у терапевтичних ефектах еналаприлу залишається невідомою. У той час як механізм, за допомогою якого еналаприл знижує артеріальний тиск, передусім пов’язують із пригніченням активності ренін-ангіотензин-альдостеринової системи, що відіграє основну роль у регуляції артеріального тиску, еналаприл може виявляти антигіпертензивний ефект навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією.

Гідрохлортіазид – це сечогінний і антигіпертензивний засіб, що підвищує активність реніну плазми крові. Антигіпертензивні ефекти двох компонентів є адитивними і, як правило, тривають 24 години. Хоча один еналаприл проявляє гіпотензивну дію навіть у пацієнтів із низькореніновою гіпертензією, одночасне застосування з гідрохлортіазидом у таких пацієнтів призводить до більшого зниження артеріального тиску. Компонент еналаприлу у препараті, як правило, послабляє зменшення калію, спричинене прийомом гідрохлоротіазиду.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального застосування еналаприл швидко абсорбується, досягаючи максимальних концентрацій у сироватці крові протягом 1 години. Базуючись на показнику виведення з сечею, об’єм абсорбції еналаприлу при пероральному застосуванні становить приблизно 60%.

Після абсорбції еналаприл швидко та екстенсивно гідролізується до еналаприлату – потужного інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту. Максимальні концентрації еналаприлату у сироватці крові досягаються через 3-4 години після перорального застосування еналаприлу малеату. Виводиться еналаприл головним чином нирками. Основними компонентами у сечі є еналаприлат, що становить приблизно 40 % від дози, та еналаприл у незміненому вигляді. За винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Профіль концентрації еналаприлату у сироватці крові характеризується пролонгованою термінальною фазою, що, ймовірно, пов’язано зі зв’язуванням АПФ. В осіб із нормальною функцією нирок рівноважний стан концентрацій еналаприлату у сироватці крові досягається на 4-й день перорального застосування еналаприлу. Ефективний напівперіод кумуляції еналаприлату після багатократного перорального застосування еналаприлу становить 11 годин. Прийом їжі не впливає на абсорбцію еналаприлу у шлунково-кишковому тракті. Об’єм абсорбції і гідроліз еналаприлу є подібними при прийомі різних доз у межах рекомендованого терапевтичного діапазону.

Розподіл

У межах усього діапазону терапевтичних концентрацій 60 % еналаприлату зв’язується з білками сироватки крові.

Біотрансформація

За винятком перетворення в еналаприлат ознак істотного метаболізму еналаприлу немає. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками.

Виведення

Еналаприлат виводиться переважно нирками. Основними компонентами препарату в сечі є еналаприлат, що становить близько 40 % від дози, і незмінений еналаприл (близько 20 %). Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму і швидко виводиться нирками. При пероральному застосуванні як мінімум 61 % дози виводиться у незміненому вигляді протягом 24 годин.

Ниркова недостатність

У пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується експозиція до еналаприлу та еналаприлату. У пацієнтів з легкою та середньою формами ниркової недостатності (кліренс креатиніну 40-60 мл/хв) AUC еналаприлату у стабільному стані була приблизно в 2 рази більшою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, після введення 5 мг 1 раз на добу. При тяжкій формі ниркової недостатності (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв), AUC збільшилась приблизно у 8 разів. При цьому рівні ниркової недостатності ефективний період напіввиведення еналаприлату подовжується, а час до стабільного стану затримується (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Еналаприлат можна вивести із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу. Кліренс еналаприлату при діалізі становить 62 мл/хв.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування артеріальної гіпертензії у пацієнтів, яким показана комбінована терапія.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого іншого компонента      

препарату.

• Порушення функції нирок тяжкого ступеня (кліренс креатиніну ≤ 30 мл/хв).

• Резистентна до лікування гіпокаліємія.

• Симптомна гіперурикемія (подагра).

• Анурія.

• Ангіоневротичний набряк, пов’язаний з призначенням раніше інгібіторів АПФ, в

• анамнезі.

• Спадковий або ідіопатичний ангіоневротичний набряк.

• Гіперчутливість до препаратів, які є похідними сульфонаміду.

•  Вагітні або жінки, які планують завагітніти (див. розділ «Застосування у період    вагітності або  годування груддю)».

•  Порушення функції печінки тяжкого ступеня.

•  Одночасне застосування з препаратами, що містять аліскірен, пацієнтам з цукровим діабетом або з порушенням функції нирок (ШКФ < 60 мл/хв/1,73м²) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

У клінічних дослідженнях було продемонстровано, що подвійна блокада ренін-ангіотензин-  альдостеронової системи (РААС) при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену пов'язана з підвищеним ризиком побічних явищ (гіпотензії, гіперкаліємії і погіршення функції нирок, у тому числі гострої ниркової недостатністю) порівнянно з використанням одного препарату РААС (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Інші антигіпертензивні засоби

Одночасне застосування цих препаратів може посилювати гіпотензивний ефект еналаприлу та гідрохлоротіазиду. Одночасне застосування з нітрогліцерином, іншими нітратами або іншими вазодилататорами може додатково знижувати артеріальний тиск.

Літій

Повідомлялося про зворотне підвищення концентрації літію у сироватці крові та токсичності при одночасному застосуванні літію з інгібіторами АПФ. Одночасне застосування тіазидних діуретиків може додатково підвищувати рівень літію та збільшувати ризик токсичної дії літію, якщо застосовувати інгібітор АПФ.

Застосування препарату КО-РЕНІТЕК одночасно з препаратами літію не рекомендовано, але якщо така комбінація є необхідною, потрібно ретельно контролювати рівні літію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2).

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази-2 (інгібітори ЦОГ-2), можуть послаблювати антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ, ефекти діуретиків та/або інших антигіпертензивних препаратів. З цієї причини антигіпертензивний ефект антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, інгібіторів АПФ або діуретиків може бути ослаблений при застосуванні НПЗП, включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2.

Одночасне застосування НПЗП (включаючи інгібітори ЦОГ-2) та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або інгібіторів АПФ демонструє додатковий ефект відносно збільшення рівня калію у сироватці крові та може призводити до порушення функції нирок. Ці ефекти, як правило, зворотні. Рідко може розвинутись ниркова недостатність, зокрема у пацієнтів з порушенням функції нирок (наприклад, у пацієнтів літнього віку або пацієнтів з дегідратацією, включаючи пацієнтів, які отримують лікування діуретиками). Тому таку комбінацію препаратів слід з обережністю застосовувати пацієнтам з с нирок.

Еналаприлу малеат

Калійзберігаючі діуретики або добавки калію

Інгібітори АПФ знижують втрати калію, індуковані застосуванням діуретиків. Калійзберігаючі діуретики (такі як спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), добавки калію або замінники солі, які містять калій, можуть призводити до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Якщо показане одночасне застосування таких препаратів через гіпокаліємію, лікування необхідно проводити з обережністю та часто контролювати рівень калію у сироватці крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Діуретики (тіазидні або петльові діуретики)

Попереднє лікування діуретиками у великих дозах може призводити до дегідратації та ризику розвитку гіпотензії на початку лікування еналаприлом. Гіпотензивний ефект можливо послабити шляхом відміни діуретика, збільшенням об’єму рідини в організмі або збільшенням споживання солі.

Трициклічні антидепресанти/нейролептики/анестетики

Супутній прийом певних анестетиків, трициклічних антидепресантів та нейролептиків з інгібіторами АПФ може призвести до додаткового зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики

Симпатоміметики можуть зменшити антигіпертензивний ефект інгібіторів АПФ.

Антидіабетичні препарати

Результати епідеміологічних досліджень вказують на те, що супутнє застосування інгібіторів АПФ та антидіабетичних засобів (інсуліни, пероральні гіпоглікемічні засоби) може призвести до зниження рівня глюкози у крові з ризиком розвитку гіпоглікемії. Такий ефект, імовірно, матиме місце протягом перших тижнів супутнього лікування та у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь

Алкоголь потенціює гіпотензивний ефект інгібіторів АПФ.

Ацетилсаліцилова кислота, тромболітичні препарати та β-блокатори

Еналаприл можна з обережністю застосовувати разом з ацетилсаліциловою кислотою (у кардіологічних дозах), тромболітичними засобами та β-адреноблокаторами.

Препарати золота

Повідомлялося про виникнення нітроїдних реакцій (почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) у пацієнтів, які лікувалися ін’єкційними препаратами золота (натрію ауротіомалат) одночасно з інгібітором АПФ, у тому числі еналаприлом.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Повідомлялося, що у пацієнтів з підтвердженою атеросклеротичною хворобою, серцевою недостатністю або з цукровим діабетом з ураженням кінцевого органа супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину асоціюється з вищою частотою появи артеріальної гіпотензії, синкопе, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно з такою при застосуванні тільки препарату ренін-ангіотензин-альдостеронової системи. Подвійна блокада (наприклад, комбінуванням інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватись індивідуально визначеними випадками та супроводжуватись ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид

Недеполяризуючі м’язові релаксанти

Тіазиди можуть посилювати сприйнятливість до тубокурарину.

Алкоголь, барбітурати або наркотичні аналгетики

Можуть потенціювати розвиток ортостатичної гіпотензії

Антидіабетичні препарати (пероральні засоби та інсулін)

Може бути необхідним коригування дози антидіабетичного препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Смоли колестираміну та колестиполу

Абсорбція гідрохлоротіазиду зменшується у присутності аніонно-обмінних смол. Разова доза препарату колестирамінової або колестиполової смоли зв’язується з гідрохлоротіазидом і знижує його абсорбцію зі шлунково-кишкового тракту на 85 % і 43 % відповідно.

Збільшення інтервалу QT (хінідин, прокаїнамід, аміодарон, соталол)

Підвищений ризик виникнення тріпотіння-мерехтіння шлуночків.

Глікозиди наперстянки

Гіпокаліємія може активізувати або посилювати реакцію з боку серця на токсичні ефекти наперстянки (наприклад, підвищення вентрикулярної збудливості).

Кортикостероїди, АКТГ

Посилюється електролітний дисбаланс, зокрема, гіпокаліємія.

Калійуретичні діуретики (наприклад, фуросемід), карбеноксолон або зловживання проносними засобами

Гідрохлоротіазид може збільшувати втрати калію та/або магнію.

Пресорні аміни (наприклад, адреналін)

Ефект пресорних амінів може бути знижений (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Цитотоксичні препарати (наприклад, циклофосфамід, метотрексат)

Тіазиди можуть зменшити виведення цитотоксичних лікарських засобів через нирки та посилити їхні мієлосупресивні ефекти.

Діти

Дослідження лікарських взаємодій проводили тільки за участю дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Еналаприлу малеат-Гідрохлоротіазид

Гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу

Симптоматична гіпотензія рідко спостерігається у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією. Серед пацієнтів, які застосовують КО-РЕНІТЕК, симптоматична гіпотензія частіше виникає у пацієнтів з порушенням водного балансу, наприклад, внаслідок терапії діуретиками, дієти з обмеженим споживанням солі, діареї або блювання. У таких пацієнтів слід регулярно, через певні інтервали часу, визначати рівні електролітів у сироватці крові. Особливо уважним повинен бути підхід до лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, оскільки надмірне зниження артеріального тиску може призвести до інфаркту міокарда або інсульту. Симптоматична гіпотензія спостерігалася у пацієнтів з артеріальною гіпертензією і серцевою недостатністю з порушеннями функції нирок і без них.

При розвитку гіпотензії слід покласти пацієнта в ліжко у разі необхідності використовувати внутрішньовенне введення фізіологічного розчину. Минуща гіпотензія при призначенні препарату не є протипоказанням для подальшого його застосування. Якщо після нормалізації об'єму циркулюючої крові виникає підвищення артеріального тиску, терапія може бути відновлена у звичайних дозах.

Порушення функції нирок

КО-РЕНІТЕК не слід призначати пацієнтам з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну  <80 мл/хв та > 30 мл/хв), доки титрування окремих компонентів препарату не досягне доз препарату в даній лікарській формі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

При терапії еналаприлом у поєднанні з діуретиком у деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією без будь-яких ознак захворювання нирок до початку лікування виникало підвищення вмісту сечовини і креатиніну в крові. У таких випадках лікування препаратом КО-РЕНІТЕК потрібно припинити. Така ситуація має вказувати на можливість існування стенозу ниркових артерій.

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

Є свідчення, що у пацієнтів при одночасному застосуванні інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищується ризик розвитку артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії і порушень функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність). У зв'язку з цим, подвійна блокада РААС (одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену) не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо подвійна блокада вважається за абсолютно необхідну, вона має проводитися  під наглядом лікаря з ретельним регулярним моніторингом функції нирок, водно-електролітного балансу, артеріального тиску. Не слід одночасно застосовувати інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II  пацієнтам з діабетичною нефропатією.

Гіперкаліємія

При комбінованому застосуванні еналаприлу і низькодозового діуретика не можна виключити можливість розвитку гіперкаліємії.

Літій

Як правило, не рекомендовано застосовувати літій в комбінації з еналаприлом і діуретиками (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лактоза

До складу 1 таблетки препарату КО-РЕНІТЕК входить менше 200 мг лактози. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

Супутня терапія інгібітором АПФ та антагоністом рецепторів ангіотензину

Комбінування інгібітору АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину II слід обмежити індивідуально визначеними випадками які супроводжуються ретельним моніторингом функції нирок, рівнів калію та артеріального тиску (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Еналаприлу малеат

Аортальний стеноз/гіпертрофічна кардіоміопатія

Як і всі інші вазодилататори, інгібітори АПФ слід застосовувати з обережністю пацієнтам з обструкцією шляхів відтоку з лівого шлуночка. Застосування таких препаратів слід уникати в разі кардіогенного шоку і гемодинамічно значущої обструкції.

Ниркова недостатність

Повідомлялося про розвиток ниркової недостатності, пов’язаної з застосуванням еналаприлу, що спостерігалася переважно у пацієнтів із тяжкою серцевою недостатністю або основним захворюванням нирок, включаючи стеноз ниркової артерії. При своєчасній діагностиці та відповідному лікуванні ниркова недостатність, пов’язана з застосуванням еналаприлу, як правило, оборотна (див. «Спосіб застосування та дози»).

Реноваскулярна гіпертензія

Існує підвищений ризик виникнення гіпотензії і порушення функції нирок, якщо пацієнт з двостороннім стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки отримує лікування інгібіторами АПФ. Ослаблення функції нирок може виникати навіть при легких змінах рівня сироваткового креатиніну. У таких пацієнтів лікування слід починати з низьких доз і під наглядом лікаря, з обережністю збільшувати дозу і контролювати функцію нирок.

Трансплантація нирки

Немає досвіду щодо застосування препарату пацієнтам, які нещодавно перенесли операцію з трансплантації нирки. Тому цим пацієнтам не рекомендовано лікування еналаприлом.

Пацієнти на гемодіалізі

Застосування еналаприлу протипоказано пацієнтам, яким необхідне проведення діалізу при нирковій недостатності. Анафілактоїдні реакції спостерігалися у пацієнтів, які знаходились на діалізі з використанням мембран з високою пропускною здатністю (AN 69®) і отримували одночасно лікування інгібіторами АПФ. Для таких пацієнтів необхідно використовувати діалізні мембрани іншого типу або гіпотензивні препарати інших класів.

Печінкова недостатність

Рідко застосування інгібіторів АПФ супроводжувалося синдромом, який починається з холестатичної жовтяниці або гепатиту та прогресує до фульмінантного некротичного гепатиту, іноді з летальним наслідком. Механізм цього синдрому невідомий. Пацієнтам, які лікуються інгібіторами АПФ і у яких виникла жовтяниця або значне збільшення рівнів ферментів печінки, слід відмінити інгібітор АПФ та встановити відповідний медичний нагляд.

Нейтропенія/агранулоцитоз

Серед пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, повідомлялося про появу нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших ускладнюючих факторів нейтропенія виникала рідко. Еналаприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозом судин, які проходять імуносупресантну терапію, лікування алопуринолом або прокаїнамідом, або при комбінації цих ускладнюючих факторів, особливо якщо вже існує порушення функції нирок. У деяких пацієнтів розвивалися серйозні інфекції, які у деяких випадках не відповідали на інтенсивну терапію антибіотиками. При призначенні еналаприлу таким пацієнтам рекомендується періодичний моніторинг кількості лейкоцитів, і пацієнти повинні повідомляти про будь-який прояв інфекції.

Гіперкаліємія

У деяких пацієнтів, які отримували лікування інгібіторами АПФ, в тому числі еналаприл, спостерігалося підвищення рівня калію в сироватці крові. До факторів розвитку гіперкаліємії належать ниркова недостатність, цукровий діабет, пацієнти віком >70 років, інтеркурентні стани, зокрема зневоднення, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз і супутнє застосування калійзберігаючих діуретиків (таких як спіронолактон, еплеренон, тріамтерен або амілорид), харчових добавок або сольових замінників, що містять калій, а також застосування інших препаратів, асоційованих із підвищенням рівня калію в сироватці крові (наприклад, гепарин). Застосування добавок калію, калійзберігаючих діуретиків та замінників солі, які містять калій, зокрема пацієнтам з порушеннями функції нирок, може призводити до значного підвищення рівня калію в сироватці крові.

Гіперкаліємія може стати причиною серйозної і навіть летальної аритмії. Якщо одночасне призначення препарату КО-РЕНІТЕК і будь-якого з вищезгаданих препаратів є необхідним, ці препарати слід застосовувати з обережністю і часто контролювати рівень калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіпоглікемія

Пацієнтам з цукровим діабетом, які приймають пероральні антидіабетичні препарати або інсулін та починають приймати інгібітор АПФ, слід рекомендувати ретельно перевіряти рівень цукру в крові, особливо протягом першого місяця комбінованої терапії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість /ангіоневротичний набряк

При лікуванні інгібіторами АПФ‚ включаючи еналаприлу малеат‚ були описані випадки ангіоневротичного набряку обличчя‚ кінцівок‚ губ‚ язика‚ голосової щілини та/або гортані. Ці реакції можуть виникати в будь-який час у ході лікування. У таких випадках необхідно негайно припинити лікування препаратом КО-РЕНІТЕК і встановити ретельний нагляд за станом пацієнта з метою контролю клінічних симптомів. Навіть у випадках, коли спостерігається лише набряк язика без респіраторного дистресу, необхідний тривалий нагляд стану пацієнта, оскільки лікування антигістамінними препаратами і кортикостероїдами може бути недостатнім.

Дуже рідко повідомлялося про летальні випадки внаслідок ангіоневротичного набряку, який супроводжувався набряком гортані або язика. У пацієнтів з набряком язика, голосової щілини або гортані можливе виникнення обструкції дихальних шляхів, особливо у пацієнтів з хірургічним лікуванням дихальних шляхів в анамнезі. У випадках‚ коли набряк локалізується у ділянці язика‚ голосової щілини або гортані‚ що може призвести до обструкції дихальних шляхів‚ слід негайно ввести підшкірно розчин адреналіну 1:1000 (0,3-0,5 мл) та/або здійснити інші відповідні лікувальні заходи.

У представників негроїдної раси, які застосовували АПФ, частіше виникав ангіоневротичний набряк порівняно з пацієнтами європеоїдної раси. Проте в цілому вважається, що у представників негроїдної раси підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку.

Пацієнти‚ у яких раніше виникав ангіоневротичний набряк‚ не пов’язаний з прийомом інгібіторів АПФ‚ можуть бути більшою мірою схильні до виникнення ангіоневротичного набряку на тлі терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Анафілактоїдні реакції під час проведення десенсибілізації отрутою перетинчастокрилих

Зрідка у пацієнтів, які отримують інгібітори АПФ, розвивалися тяжкі анафілактоїдні реакції під час проведення гіпосенсибілізації алергеном з отрути перетинчастокрилих. Подібних реакцій можна уникнути, якщо до початку проведення гіпосенсибілізації тимчасово припинити прийом інгібітору АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час проведення аферезу ЛПНЩ

У пацієнтів, які застосовували інгібітори АПФ під час проведення аферезу ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) з декстрану сульфатом, рідко виникали загрозливі для життя анафілактоїдні реакції.  Подібних реакцій можна уникнути, тимчасово припинивши застосування інгібітору АПФ перед проведенням кожного сеансу аферезу.

Кашель

Спостерігалися випадки кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. Зазвичай кашель носить непродуктивний, постійний характер і припиняється після відміни препарату. Кашель, що виникає внаслідок застосування інгібіторів АПФ, слід враховувати при диференційному діагнозі кашлю.

Хірургія/анестезія

Під час великих хірургічних втручань або під час анестезії із застосуванням засобів, які спричиняють гіпотензію, еналаприл блокує утворення ангіотензину II вторинно до компенсаторного вивільнення реніну. Якщо при цьому розвивається гіпотензія, яка пояснюється подібним механізмом, її можна коригувати збільшенням об’єму рідини (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вагітність

Не слід розпочинати прийом інгібіторів АПФ у період вагітності. Якщо продовження терапії інгібіторами АПФ не вважається важливим, пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо вагітність встановлена, лікування інгібіторами АПФ слід негайно припинити та, якщо це можливо, слід розпочати альтернативну терапію.

Етнічні відмінності

Як і при застосуванні інших інгібіторів АПФ, еналаприл є менш ефективним щодо зниження

артеріального тиску у пацієнтів негроїдної раси порівняно з пацієнтами інших рас. Можливо, це пояснюється більш високим показником превалювання низькоактивної ренінової системи серед пацієнтів негроїдної раси, хворих на гіпертензію.

Гідрохлоротіазид

Порушення функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів з порушенням функції нирок і неефективні при рівні кліренсу креатиніну 30 мл/хв. і нижче (тобто помірній або вираженій нирковій недостатності) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Захворювання печінки

Пацієнтам з порушенням або прогресуючим порушенням функції печінки тіазиди слід призначати з обережністю, оскільки навіть при незначних порушення водно-електролітного балансу може виникнути печінкова кома.

Метаболічні та ендокринні ефекти

Терапія тіазидами може змінювати толерантність до глюкози. У деяких випадках може бути потрібною корекція доз антидіабетичних препаратів, включаючи інсулін.

Підвищення рівнів холестерину та тригліцеридів може асоціюватися з терапією тіазидними діуретиками; проте при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозі 12,5 мг повідомлялося про мінімальні ефекти або їх відсутність.

Терапія тіазидними діуретиками може спричиняти гіперурикемію та/або загострення подагри у деяких пацієнтів.  Однак еналаприл може підвищувати рівень сечової кислоти у сечі та таким чином може послабити гіперурикемічний ефект гідрохлоротіазиду.

Для пацієнтів, які отримують діуретичну терапію, слід регулярно вимірювати рівні електролітів у сироватці крові через відповідні інтервали часу.

Тіазиди (включаючи гідрохлоротіазид) можуть спричиняти порушення водно-електролітного балансу (гіпокаліємія, гіпонатріємія і гіпохлоремічний алкалоз). Небезпечними ознаками порушення водно-електролітного балансу є ксеростомія, спрага, слабкість, летаргічний сон, сонливість, підвищена втомлюваність, м’язовий біль або судоми, м’язова слабкість, артеріальна гіпотензія, олігурія, тахікардія, порушення з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання).

Хоча протягом застосування тіазидних діуретиків може виникнути гіпокаліємія, сумісна терапія з еналаприлом може зменшити гіпокаліємію, спричинену застосуванням діуретика. Ризик гіпокаліємії може підвищуватися у пацієнтів із цирозом печінки, у пацієнтів з підвищеним діурезом, з недостатнім пероральним вживанням електролітів та у пацієнтів, які одночасно отримують терапію кортикостероїдами або адренокортикотропним гормоном (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У спекотну погоду у пацієнтів, схильних до набряків, може виникнути гіпонатріємія. Дефіцит хлоридів зазвичай помірний та не потребує лікування.

Тіазиди можуть знижувати виведення кальцію з сечею, а також бути причиною періодичного і незначного підвищення рівня кальцію в сироватці крові у разі відсутності порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може бути проявом прихованого гіперпаратиреоїдизму. Застосування тіазидів слід припинити перед проведенням тестів щодо функції паращитовидних залоз.

Тіазиди підвищують виведення магнію з сечею, що може призвести до гіпомагніємії.

Підвищена чутливість

Під час прийому тіазидів реакції підвищеної чутливості можуть виникати у пацієнтів,  з алергічною або бронхіальною астмою в анамнезі або без таких. Повідомлялося про випадки загострення або реактивації системного червоного вовчака.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування цим засобом підтверджується вагітність, його застосування необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Годування груддю. Еналаприл і тіазидні діуретики проникають у грудне молоко. Застосування препарату КО-РЕНІТЕК у період годування груддю не рекомендовано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Деякі з небажаних ефектів, вказаних у розділі «Побічні реакції», можуть впливати на здатність керувати автотранспортом та/або механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Артеріальна гіпертензія

Звичайна доза – ½ таблетки, при необхідності можна підвищити до 1 таблетки 1 раз на добу. Максимальна доза становить 2 таблетки на добу.

Попереднє лікування діуретиками

Симптоматична артеріальна гіпотензія може виникати на початку лікування препаратом КО-РЕНІТЕК^®; частіше артеріальна гіпотензія спостерігається у пацієнтів із порушенням водного або сольового балансу внаслідок попереднього застосування діуретиків. Терапію діуретиками слід припинити за 2-3 дні до початку застосування препарату КО-РЕНІТЕК^® (див. розділ «Особливості застосування»).

Дозування при порушенні функції нирок

Тіазиди можуть виявитися недостатньо ефективними діуретиками для пацієнтів із порушеннями функції нирок і є неефективними при кліренсі креатиніну 30 мл/хв і нижче (тобто при помірному або вираженому порушенні функції нирок).

Пацієнтам із  кліренсом креатиніну у діапазоні від > 30 до < 80 мл/хв препарат КО-РЕНІТЕК^® можна застосовувати тільки після попереднього підбору доз кожного з компонентів.
Рекомендована початкова доза еналаприлу малеату, що застосовується окремо, при легкому порушенні функції нирок становить від 5 до 10 мг, тому КО-РЕНІТЕК^® не рекомендується в якості початкової терапії для таких пацієнтів (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти. Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені.

Передозування.

Лікування симптоматичне і підтримуюче. Застосування препарату слід припинити і ретельно обстежити пацієнта. Запропоновані заходи включають: провокування блювання, прийом активованого вугілля і застосування проносних засобів, якщо препарат було прийнято нещодавно, а також корекцію дегідратації, електролітного дисбалансу та артеріальної гіпотензії за допомогою загальноприйнятих заходів.

Еналаприлу малеат. Основним проявом передозування є виражена артеріальна гіпотензія, що виникає протягом 6 годин після прийому препарату і супроводжується блокадою ренин-ангіотензинової системи та ступором. Симптоми, пов'язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть включати циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркову недостатність, гіпервентиляцію, тахікардію, прискорене серцебиття, брадикардію, запаморочення, тривожність та кашель. Повідомлялося, що після прийому еналаприлу малеату у дозах 300 мг і 440 мг рівні енелаприлату у сироватці крові були відповідно у 100 і 200 разів вищими за рівні при застосуванні терапевтичних доз препарату.

Рекомендованим лікуванням при передозуванні є внутрішньовенне введення 0,9 % розчину натрію хлориду.

Якщо виникає артеріальна гіпотензія, пацієнта слід покласти горизонтально з піднятими вгору ногами.  Якщо необхідно, можливо розглянути питання про інфузійне введення ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Якщо препарат був прийнятий нещодавно, слід проводити заходи, спрямовані на виведення еналаприлу малеату з організму (провокування блювання, промивання шлунка, застосування абсорбентів та натрію сульфату). Еналаприл може бути видалений із системного кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

При брадикардії, резистентній до проведеної терапії, показане застосування кардіостимулятора. Слід постійно контролювати основні показники життєдіяльності організму, рівні електролітів та креатиніну в сироватці крові.

Гідрохлоротіазид. Найчастішими ознаками та симптомами є прояви гіпокаліємії, гіпохлоремії, гіпонатріємії і дегідратації внаслідок надмірного діурезу. При одночасному прийомі препаратів наперстянки гіпокаліємія може посилювати перебіг аритмій.

Побічні реакції.

КО-РЕНІТЕК^® зазвичай добре переноситься. У клінічних дослідженнях побічні ефекти були легкими, мали минущий характер і не вимагали припинення терапії.

Найпоширенішими побічними ефектами, виявленими під час клінічних досліджень препарату КО-РЕНІТЕК^®, були головний біль та кашель.

Про наступні побічні реакції повідомлялося при застосуванні препарату КО-РЕНІТЕК, тільки еналаприлу або тільки гідрохлоротіазиду в ході клінічних досліджень або постмаркетингового застосування:

Таблиця 1. Побічні ефекти препарату КО-РЕНІТЕК^®

Клас системи органів	Дуже часто (≥1/10)	Часто (від ≥1/100 до <1/10)	Нечасто   (від ≥1/1000  до  <1/100)	Рідко   (від ≥1/10000 до <1/1 000)	Дуже рідко  (<1/10000)	Невідомо (неможливо розрахувати за наявними  даними)
Інфекції та інвазії			Сіалоаденіт
З боку крові та лімфатичної системи			Анемія (включаючи апластичну та гемолітичну анемію)	Нейтропенія, зниження рівня гемоглобіну, зниження гематокриту, тромбоцито-пенія, агранулоцитоз, пригнічення функції кісткового мозку, лейкопенія, панцитопенія, лімфаденопатія, аутоімунні захворювання
З боку імунної системи				Анафілактичні реакції
Порушення функції ендокринної системи						Синдром неадекватної секреції антидіуре-тичного гормону (SIADH)
Метаболічні порушення		Гіпокаліємія, підвищення рівня холестерину, підвищення рівня тригліцеридів, гіперурикемія	Гіпоглікемія, гіпомагніємія, подагра **, порушення водно-електролітного балансу (у тому числі гіпонатріємія)	Гіперглікемія	Гіпер-кальціємія
З боку нервової системи/ психічні порушення		Головний біль, депресія, синкопе, зміна смакових відчуттів	Сплутаність свідомості, сонливість, безсоння, нервозність, парестезія, вертиго, послаблення лібідо**, занепокоєння	Патологічні сни, порушення сну, парез (внаслідок гіпокаліємії)
З боку органів зору	Втрата гостро-ти зору		Минуща втрата гостроти зору, ксантопсія
Порушення функції слуху і рівноваги			Шум у вухах
З боку серцево-судинної системи	Запаморочен-ня	Гіпотензія, ортостатична гіпотензія, порушення ритму, стенокардія, тахікардія	Припливи, серцебиття, інфаркт міокарду або інсульт*, можливо, внаслідок надмірної гіпотензії у пацієнтів групи високого ризику	Синдром Рейно
З боку органів дихання, грудної клітки та органів середостіння	Кашель	Задишка	Ринорея, біль у горлі та охриплість голосу, бронхоспазм, астма	Легеневі інфільтрати, респіраторний дистрес (включаючи пневмоніт і набряк легенів), риніт, алергічний альвеоліт/ еозинофільна пневмонія.
З боку шлунково-кишкового тракту	Нудота	Діарея, біль у животі	Ілеус, панкреатит, блювання, диспепсія, запор, анорексія, подразнення шлунка, сухість у роті, пептичні виразки, метеоризм**	Стоматит/ афтозні виразки, глосит	Ангіо-невротич-ний набряк кишечнику
З боку гепатобіліарної системи				Печінкова недостатність, некроз печінки (може бути летальним), гепатит (гепатоцелюляр-ний або холестатичний), жовтяниця, холецистит (зокрема у пацієнтів з уже існуючою жовчно-кам’яною хворобою)
З боку шкіри та підшкірної клітковини		Висип (екзантема), гіперчутливість, ангіоневротич-ний набряк: повідомлялося про ангіоневро-тичний набряк обличчя, кінцівок, губ, язика, голосової щілини та/або гортані	Діафорез, свербіж, кропив'янка, алопеція, фоточутливість	Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, ексфоліативний дерматит, токсичний епідермальний некроліз, пурпура, шкірний червоний вовчак, пухирчатка, еритродермія		Повідомлялося про комплекс симптомів, який міг включати деякі або всі з наступних симптомів: гарячку, серозит, васкуліт, міалгію/ міозит, артралгію/ артрит, позитивний результат аналізу на антинуклеарний фактор, підвищену ШОЕ, еозинофілію та лейкоцитоз. Можуть виникати висип, фоточутливість або інші дерматологічні прояви
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини		М'язові судоми***	М'язові спазми, артралгія**
З боку нирок та сечовидільної системи			Порушення функції нирок, ниркова недостатність, протеїнурія, глікозурія	Олігурія, інтерстиціаль-ний нефрит
З боку репродуктивної системи і молочних залоз			Імпотенція	Гінекомастія
Розлади загального стану та з боку місця введення	Асте-нія	Біль у грудях, підвищена втомлюваність	Відчуття дискомфорту, гарячка
Лабораторні дослідження		Гіперкаліємія, підвищення рівня креатиніну в сироватці крові	Підвищення  рівня азоту сечовини крові, гіпонатріємія	Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в сироватці крові

* Показник частоти був порівнянний з таким у групах плацебо і активного контролю в клінічних дослідженнях.

** Спостерігалися тільки при застосуванні гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг.

*** Частота реакції «м'язові судоми» визначена як «часто» для гідрохлоротіазиду в дозах 12,5 і 25 мг, хоча частота цієї реакції для гідрохлоротіазиду в дозі 6 мг визначена як «нечасто».

Дослідження лікарських взаємодій проводилися тільки у дорослих.

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після завершення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди/Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нідерланди/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Ко-ренитек является комбинацией ингибитора АПФ (эналаприла малеата) и диуретика (гидрохлоротиазида). Ко-ренитек обладает антигипертензивным и диуретическим эффектом. Гипотензивные эффекты двух его компонентов дополняют друг друга и сохраняются в течение 24 ч. Большинство пациентов с АГ лучше реагирует на лечение Ко-ренитеком, чем на назначение каждого из его компонентов в отдельности. Наличие в составе препарата эналаприла малеата уменьшает потерю калия, ассоциированную с приемом гидрохлоротиазида.
Механизм действия. Эналаприла малеат
АПФ — пептидиловая дипептидаза, катализирующая конверсию ангиотензина І в прессорную субстанцию ангиотензин ІІ. После абсорбции эналаприл гидролизируется до эналаприлата, который ингибирует АПФ. Блокада АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина ІІ в плазме крови, вследствие чего повышается активность ренина плазмы крови (из-за угнетения отрицательной обратной связи между активностью ангиотензина ІІ и высвобождением ренина), и снижению секреции альдостерона.
АПФ идентичен ферменту кининаза ІІ. Эналаприл также ингибирует распад брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида. Механизм, посредством которого эналаприл снижает АД, в первую очередь связывают с угнетением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, играющей значительную роль в регуляции АД; эналаприл оказывает антигипертензивный эффект даже у пациентов с низкорениновой гипертензией.
Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид
Гидрохлоротиазид — диуретическое и антигипертензивное средство, повышающее активность ренина плазмы крови. Хотя эналаприл оказывает антигипертензивное действие также и у пациентов с низкорениновой гипертензией, одновременное назначение гидрохлоротиазида приводит к более значительному снижению АД у таких пациентов.
Фармакодинамика
Эналаприла малеат
Назначение эналаприла пациентам с АГ приводит к снижению АД в горизонтальном и вертикальном положении без существенного повышения ЧСС. Симптоматическая постуральная гипотензия развивается нечасто. У некоторых пациентов достижение оптимального уровня АД происходит в течение нескольких недель терапии. Внезапная отмена эналаприла малеата не приводила к резкому повышению уровня АД.
Эффективное угнетение активности АПФ достигается в течение 2–4 ч после перорального приема терапевтической дозы эналаприла. Начало антигипертензивного эффекта обычно отмечают через 1 ч, а пиковое снижение АД достигается в течение 4–6 ч после приема препарата. Длительность гипотензивного эффекта зависит от дозы препарата. При приеме в рекомендованных дозах антигипертензивный и гемодинамический эффект сохранялся в течение 24 ч.
При исследовании гемодинамики у пациентов с эссенциальной АГ снижение АД обычно сопровождалось снижением периферического сопротивления сосудов, некоторым увеличением сердечного выброса и незначительным изменением ЧСС либо без него. Прием эналаприла малеата увеличивает почечный кровоток; скорость гломерулярной фильтрации не изменяется. Однако у пациентов с низкой скоростью гломерулярной фильтрации до начала лечения она обычно увеличивалась в процессе лечения.
Прием эналаприла в качестве антигипертензивного средства приводит к значительному регрессу гипертрофии левого желудочка с сохранением его систолической функции. Прием эналаприла оказывает положительный эффект на соотношение фракций липопротеинов и уровень общего холестерина в плазме крови либо данный эффект не проявляется.
Эналаприла малеат — гидрохлоротиазид
В клинических исследованиях степень снижения АД при сочетанном приеме эналаприла малеата и гидрохлоротиазида превышала таковую при отдельном применении данных препаратов. Помимо этого антигипертензивный эффект Ко-ренитека длился в течение 24 ч.
Фармакокинетика
Эналаприла малеат
После перорального приема быстро абсорбируется, достигая пиковых концентраций в течение 1 ч, на основании данных относительно выделения с мочой степень абсорбции составляет около 60%.
После абсорбции эналаприл быстро и в значительной степени гидролизируется с образованием эналаприлата — мощного ингибитора АПФ. Пиковые концентрации эналаприлата в плазме крови определяются через 3–4 ч после приема пероральной дозы эналаприла малеата. Эналаприл экскретируется преимущественно почками в виде метаболитов, основными из них являются эналаприлат, на который приходится около 40% дозы, и неизмененный эналаприл. Исключая конверсию до эналаприлата, нет других признаков существенного метаболизма эналаприла. Профиль концентрации эналаприлата в сыворотке крови характеризуется пролонгированной терминальной фазой, которая, очевидно, ассоциируется со связыванием АПФ. У лиц с нормальной функцией почек стабильная концентрация эналаприлата достигается через 4 дня терапии при приеме 1 раз в сутки. Период полувыведения эналаприла при курсовом применении препарата составляет 11 ч. Прием пищи не влияет на абсорбцию эналаприла в ЖКТ. Степень абсорбции и гидролиза эналаприла аналогична для разных доз рекомендованного терапевтического диапазона.
Гидрохлоротиазид
При оценке концентрации гидрохлоротиазида в плазме крови в течение 24 ч период полувыведения колебался в пределах 5,6–14,8 ч. Гидрохлоротиазид не метаболизируется, быстро экскретируется почками. Около 61% перорально принятой дозы выводится в неизменном виде на протяжении 24 ч. Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и не проникает через ГЭБ.
Эналаприла малеат–гидрохлоротиазид.
Одновременное применение множественных доз эналаприла малеата и гидрохлоротиазида оказывает незначительное влияние либо не влияет на биодоступность этих препаратов. Прием комбинированной таблетки биоэквивалентен назначению ее компонентов в отдельности.

лечения АГ у пациентов, которым показана комбинированная терапия.

АГ
Взрослым обычно назначают по 1 таблетке 1 раз в сутки. При необходимости доза может быть повышена до 2 таблеток в сутки на 1 прием.
Предшествующая терапия диуретиками
В начале лечения Ко-ренитеком могут отмечать симптоматическую артериальную гипотензию; ее чаще выявляют у пациентов, у которых предшествующая терапия диуретиками привела к нарушению водно-электролитного баланса. Терапию диуретиками следует прекратить за 2–3 дня до начала терапии Ко-ренитеком.
Дозирование при почечной недостаточности
Тиазидные диуретики могут быть недостаточно эффективными у пациентов с нарушением функции почек и неэффективными при клиренсе креатинина от 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности). У пациентов с клиренсом креатинина в диапазоне 30–80 мл/мин Ко-ренитек можно применять только после предварительного подбора доз каждого компонентов.
Рекомендуемая начальная доза эналаприла малеата, принимаемого отдельно, при умеренной почечной недостаточности составляет от 5 до 10 мг.

повышенная чувствительность к любому из его компонентов и указания в анамнезе на ангионевротический отек, связанный с проводившейся ранее терапией ингибитором АПФ; повышенная чувствительность к другим производным сульфонамида.

Ко-ренитек, как правило, хорошо переносят. Наиболее частыми побочными эффектами были головокружение и повышенная утомляемость, которые обычно проходили при снижении дозы и редко требовали отмены терапии.
Другими побочными эффектами (1–2%) были: мышечные судороги, тошнота, астения, ортостатические эффекты, включая артериальную гипотензию, головная боль, кашель, импотенция.
Редко отмечали следующие побочные эффекты:
со стороны сердечно-сосудистой системы — обморок, неортостатическая гипотензия, сердцебиение, тахикардия, боль в области груди;
со стороны ЖКТ — панкреатит, диарея, рвота, диспепсия, боль в животе, метеоризм, запор;
со стороны нервной системы и психики — бессонница, сонливость, парестезии, головокружение, повышенная возбудимость;
со стороны дыхательной системы — одышка;
со стороны кожных покровов — синдром Стивенса — Джонсона, сыпь, зуд, повышенная потливость;
прочие — нарушение функции почек, почечная недостаточность, снижение либидо, сухость во рту, шум в ушах, подагра, артралгия.
Отмечался комплекс симптомов, который может включать лихорадку, серозит, васкулит, миалгию и миозит, артралгию и артрит, положительную пробу на антинуклеарные антитела (ANA), ускорение СОЭ, эозинофилию и лейкоцитоз. Могут выявлять сыпь, фотосенсибилизацию и другие дерматологические проявления.
Повышенная чувствительность и ангионевротический отек
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани отмечали редко (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны лабораторных показателей
При назначении Ко-ренитека клинически значимые изменения лабораторных показателей выявляли редко.
В редких случаях отмечали гипергликемию, гиперурикемию и гипокалиемию, увеличение уровня мочевины крови, сывороточного креатинина, повышение активности печеночных ферментов и/или повышение уровня билирубина в сыворотке крови. После прекращения терапии Ко-ренитеком данные показатели обычно нормализовались. Сообщалось также о гиперкалиемии, снижении уровня гемоглобина и показателей гематокрита.

Гипотензия и нарушение водно-электролитного баланса
Как и при применении других антигипертензивных препаратов, у некоторых пациентов возможно развитие симптоматической гипотензии. Пациенты должны быть обследованы с целью определения клинических признаков нарушения водно-электролитного баланса, то есть дегидратации, гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, гипомагнеимии или гипокалиемии, которые могут возникнуть вследствие преходящей диареи или рвоты. У таких пациентов следует периодически определять уровень электролитов в сыворотке крови с соответствующим временным интервалом.
Особенно внимательным должен быть подход к лечению пациентов с ИБС или цереброваскулярной патологией, поскольку резкое снижение АД может привести к развитию инфаркта миокарда или инсульта у таких больных.
При развитии артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение, при необходимости в/в ввести изотонический р-р натрия хлорида. Преходящая гипотензия при приеме препарата не является противопоказанием к дальнейшему его применению. После нормализации АД и ОЦК терапию можно возобновить в несколько сниженных дозах либо назначить каждый из компонентов препарата в отдельности.
Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия
Как и все вазодилататоры, ингибиторы АПФ следует с осторожностью назначать пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка.
Почечная недостаточность
Тиазиды могут оказаться недостаточно эффективными диуретиками для лечения пациентов с нарушением функции почек и неэффективны при клиренсе креатинина от 30 мл/мин и ниже (то есть при умеренной или выраженной почечной недостаточности).
Ко-ренитек не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤80 мл/мин), пока подбор отдельных компонентов препарата не покажет, что необходимое их количество для данного пациента совмещено в данной лекарственной форме (таблетке с комбинированным составом).
У некоторых больных с АГ, у которых не диагностировали заболевания почек до начала лечения, при терапии эналаприлом в сочетании с диуретиком может возникнуть незначительное и преходящее увеличение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови. В таких случаях лечение Ко-ренитеком следует прекратить. В дальнейшем можно возобновить терапию в сниженных дозах либо назначить каждый из компонентов препарата в отдельности.
У некоторых пациентов с билатеральным стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки при лечении ингибиторами АПФ отмечали повышение содержания мочевины и креатинина в сыворотке крови. Как правило, эти изменения носили обратимый характер и исчезали после прекращения лечения.
Заболевания печени
Тиазиды следует применять с осторожностью при нарушении функции печени или прогрессирующем заболевании печени, поскольку даже небольшие изменения водно-электролитного баланса могут привести к печеночной коме.
Хирургические вмешательства/анестезия
Во время хирургических операций большого объема и анестезии с использованием соединений, вызывающих гипотензию, эналаприлат блокирует образование ангиотензина II вторично по отношению к компенсаторному высвобождению ренина. Если при этом развивается артериальная гипотензия, объясняемая подобным механизмом, ее можно корригировать с помощью увеличения объема жидкости.
Метаболические и эндокринные эффекты
Тиазиды способны уменьшать толерантность к глюкозе. Может потребоваться коррекция доз противодиабетических препаратов, включая инсулин.
Тиазиды могут уменьшать экскрецию кальция с мочой, что приводит к незначительному и преходящему повышению концентрации кальция в сыворотке крови. Выраженная гиперкальциемия может быть признаком латентного гиперпаратиреоидизма. Прием тиазидов должен быть прекращен перед проведением исследования функции паращитовидных желез.
Повышение уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови также может быть связано с терапией тиазидным диуретиком. Однако при применении в дозе 12,5 мг, содержащейся в Ко-ренитеке, такое повышение не отмечено или было минимальным.
Терапия тиазидными диуретиками может привести к развитию гиперурикемии и/или подагры у некоторых пациентов, однако эналаприл может увеличивать выделение мочевой кислоты с мочой и тем самым ослаблять гиперурикемический эффект гидрохлоротиазида.
Гиперчувствительность/ангионевротический отек
При лечении больных ингибиторами АПФ, включая эналаприла малеат, описаны отдельные случаи развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. Это может произойти в любой период лечения.
В таких случаях необходимо немедленно отменить препарат и установить строгое врачебное наблюдение за состоянием больного с целью контроля клинических симптомов. Только после их полного исчезновения медицинский контроль можно прекратить. В случаях когда отек распространяется только на область лица и губ, терапия антигистаминными препаратами оказывает положительный эффект. Ангионевротический отек гортани может привести к смертельному исходу. В случаях когда отек локализуется в области языка, голосовой щели или гортани, что может привести к обтурации дыхательных путей, следует немедленно ввести п/к р-р адреналина 1:1000 (0,3–0,5 мл) и провести соответствующие лечебные мероприятия.
У пациентов негроидной расы при приеме ингибиторов АПФ ангионевротический отек развивался чаще по сравнению с другими пациентами. Больные с указаниями в анамнезе на ангионевротический отек, не связанный с применением ингибиторов АПФ, подвержены риску возникновения ангионевротического отека на фоне терапии ингибиторами АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
У пациентов, получающих тиазидные диуретики, аллергические реакции могут возникать как при наличии в анамнезе аллергических состояний или БА, так и без таковых. Сообщалось о рецидиве или о более тяжелом течении системной красной волчанки у больных, получавших тиазиды.
Анафилактоидные реакции при проведении гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых
В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, развивались тяжелые анафилактоидные реакции при проведении гипосенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых. Во избежание развития подобных реакций рекомендуется временно прекратить лечение ингибиторами АПФ до проведения гипосенсибилизации.
Пациенты, находящиеся на гемодиализе
Анафилактоидные реакции отмечали у пациентов, находящихся на гемодиализе с использованием мембран высокой пропускной способности (например AN69) и одновременно получающих ингибитор АПФ. Поэтому у таких пациентов рекомендуется применение диализных мембран другого типа или гипотензивных препаратов другой группы.
Кашель
Наблюдались случаи развития кашля на фоне терапии ингибиторами АПФ. Обычно кашель непродуктивный, носит постоянный характер и прекращается после окончания лечения. Кашель, индуцируемый ингибитором АПФ, необходимо учитывать при дифференциальной диагностике кашля.
Применение в период беременности
При установлении беременности прием Ко-ренитека следует немедленно прекратить, если только препарат не применяется по жизненным показаниям для матери. Ингибиторы АПФ могут вызвать заболевание или гибель плода или новорожденного при их приеме во II и III триместр беременности. Применение ингибиторов АПФ в эти сроки сопровождалось отрицательным влиянием на плод и новорожденного, вызывало развитие артериальной гипотензии, почечной недостаточности, гиперкалиемии и/или гипоплазии черепа у новорожденных. Возможно развитие олигогидроамниона у матери вследствие снижения функции почек плода. Это осложнение может привести к появлению контрактур конечностей, черепно-лицевой деформации и гипоплазии легких. Подобные побочные эффекты, как правило, не возникали в I триместр беременности в связи с ограниченным внутриматочным влиянием ингибиторов АПФ.
Традиционное применение диуретиков у практически здоровых женщин в период беременности не рекомендуется, поскольку это подвергает мать и плод излишнему риску, включая желтуху плода и новорожденного, тромбоцитопению и, возможно, другие побочные эффекты, которые описаны у взрослых пациентов.
В случае применения Ко-ренитека в период беременности пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. В тех редких случаях, когда применение препарата в период беременности считается необходимым, нужно проводить повторные УЗИ для оценки околоплодной среды. В случае выявления олигогидрамниона прием Ко-ренитека должен быть прекращен, за исключением случаев, когда его назначают по жизненным показаниям. Как врач, так и пациентка должны знать о том, что олигогидроамнион может развиться уже после появления у плода необратимых повреждений. Новорожденные, матери которых принимали Ко-ренитек, должны быть тщательно обследованы для исключения артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. Эналаприл, проникающий через плацентарный барьер, может быть выведен из кровообращения новорожденного с помощью перитонеального диализа с некоторым благоприятным клиническим эффектом; теоретически эналаприл также может быть удален с помощью обменного переливания крови. Пока нет клинического опыта по выведению гидрохлоротиазида из кровообращения плода; этот препарат также проникает через плацентарный барьер.
Применение в период кормления грудью
Эналаприл и тиазиды проникают в грудное молоко. В случае если использование препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.
Применение в педиатрии
Безопасность и эффективность препарата при лечении детей не установлены.
Применение у пациентов пожилого возраста
В клинических исследованиях эффективность и переносимость эналаприла малеата и гидрохлоротиазида, назначаемых одновременно, были сравнимы у пациентов с АГ как пожилого, так и молодого возраста.

другие антигипертензивные препараты
При назначении эналаприла малеата в сочетании с другими антигипертензивными препаратами может наблюдаться усиление гипотензивного эффекта.
Калий сыворотки крови
Потеря калия при лечении диуретиками тиазидного ряда снижается под действием эналаприла; содержание калия в сыворотке крови обычно остается в пределах нормы. Применение калиевых добавок, калийсберегающих диуретиков или солей калия, особенно у пациентов с почечной недостаточностью, нецелесообразно, поскольку может привести к существенному увеличению содержания калия в сыворотке крови.
Препараты лития
Препараты лития, как правило, не следует назначать с диуретиками или ингибиторами АПФ, поскольку последние уменьшают выведение лития с мочой и повышают риск развития литиевой интоксикации. Необходимо изучить инструкцию по применению препаратов лития до их назначения.
НПВП
У некоторых пациентов с нарушением функции почек, которые принимают НПВП, одновременное назначение ингибиторов АПФ может привести к дальнейшему снижению функции почек. Эти нарушения, как правило, имеют обратимый характер.
Недеполяризирующие миорелаксанты
Тиазиды могут повышать чувствительность к тубокурарину.

Симптомы: артериальная гипотензия, тошнота, слабость, головокружение на фоне электролитного дисбаланса.
При случайной передозировке необходимо промыть желудок (при недавнем приеме таблеток), проводить коррекцию дегидратации, электролитных нарушений и артериальной гипотензии в соответствии с общепринятыми методами.
Лечение передозировки Ко-ренитека симптоматическое и поддерживающее. Пациент должен находиться под строгим врачебным контролем, прием препарата следует прекратить.
Эналаприла малеат
Наиболее характерными симптомами передозировки эналаприла, согласно существующим данным, являются выраженная артериальная гипотензия вследствие блокады ренин-ангиотензиновой системы, которая проявляется в течение 6 ч после приема препарата, и ступор. Уровень эналаприла в плазме крови в 100 и 200 раз превышающий максимальный уровень, который достигается при приеме в терапевтических дозах, наблюдался при приеме 300 и 440 мг эналаприла малеата соответственно.
Для лечения передозировки рекомендуется в/в инфузия физиологического р-ра натрия хлорида. Введение ангиотензина ІІ оказывает положительный эффект. Эналаприлат может быть выведен из системного кровообращения путем гемодиализа.
Гидрохлоротиазид
Наиболее часто развиваются симптомы, обусловленные потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и дегидратация вследствие избыточного диуреза. Если одновременно назначают препараты дигиталиса, гипокалиемия может усиливать аритмию.

при температуре 15–30 °С.