Копегус - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КОПЕГУС

(COPEGUS)

Склад:

діюча речовина: ribavirin;

1 таблетка містить 200 мг рибавірину;

допоміжні речовини: крохмаль преже латинізований, натрію крохмальгліколят, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат;

оболонка: OPADRY рожевий 03А 14309 (гідроксипропіл целюлоза, тальк, титану діоксид, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний), етилцелюлози водна дисперсія (тверда), триацетин.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05А В 04.

Клінічні характеристики.

Показання. У комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а для лікування хронічного гепатиту С у дорослих пацієнтів, у сироватці крові яких визначається позитивний результат дослідження на РНК вірусу гепатиту С (РНК - ВГС), включаючи хворих з цирозом у стадії компенсації. Як моно терапія Копегус не призначається.

Комбіноване лікування з пегінтерфероном альфа-2а також показане пацієнтам з ко-інфекцією       ВІЛ-ВГС зі стабільним перебігом ВІЛ інфекції, в тому числі при компенсованому цирозі.

Комбінована терапія Копегусом і пегінтерфероном альфа-2а хворих, у яких попереднє лікування інтерфероном альфа (пегільованим чи непегільованим) у моно терапії чи в комбінації з рибавірином було неефективним.

Протипоказання. Підвищена чутливість до рибавірину та інших компонентів препарату; вагітність (лікування Копегусом може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування) і період годування груддю; тяжка патологія серця в анамнезі, в тому числі нестабільна та неконтрольована патологія серця протягом попередніх шести місяців; тяжкі порушення функції печінки чи некомпенсований цироз печінки; гемоглобінопатії (таласемії, серпоподібно клітинна анемія); лікування пегінтерфероном альфа-2а протипоказане     ВІЛ-ВГС ко-інфікованим пацієнтам з цирозом за шкалою Чайлд-П’ю ≥ 6.

Спосіб застосування та дози. Таблетки Копегус призначають дорослим внутрішньо у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а. Перед початком лікування слід детально ознайомитися з інструкцією на ці препарати.

Лікування у комбінації з Пегасісом (пегінтерфероном альфа-2а).

Рекомендовані дози та тривалість лікування Копегусом у комбінації з Пегасісом залежать від маси тіла хворого та генотипу вірусу С.

Препарат приймають двічі на добу (вранці та ввечері) під час вживання їжі.

Хронічний гепатит С

При комбінованій терапії тривалість лікування і доза рибавірину залежать від генотипу вірусу    (табл. 1).

Для пацієнтів з 1 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК–ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 48 тижнів. Лікування протягом 24 тижнів рекомендоване пацієнтам з 1 генотипом ВГС з низьким вихідним вірусним навантаженням (≤ 800 000 МО/мл) і пацієнтам, інфікованим 4 генотипом ВГС, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається РНК–ВГС, котра залишається негативною через 24 тижні терапії. Однак в цілому при лікуванні протягом 24 тижнів ризик рецидиву більш вищий порівняно з лікуванням протягом 48 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю призначати скорочений курс лікування пацієнтам з 1 генотипом ВГС і високим вихідним вірусним навантаженням                        (> 800 000 МО/мл), у яких через 4 тижні терапії не визначається РНК–ВГС, яка залишається негативною через 24 тижні лікування.

У пацієнтів з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії виявляється РНК–ВГС незалежно від рівня вірусного навантаження до лікування, його тривалість має становити 24 тижні. Лікування протягом 16 тижнів рекомендоване пацієнтам з 2 та 3 генотипом ВГС з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається ВГС. Однак в цілому при лікуванні протягом 16 тижнів ризик рецидиву вищий порівняно з лікуванням протягом 24 тижнів. Для таких пацієнтів при вирішенні питання про тривалість застосування необхідно враховувати переносимість комбінованої терапії та додаткові прогностичні фактори, зокрема ступінь фіброзу. З обережністю слід призначати скорочений курс лікування пацієнтам з 2 та 3 генотипом ВГС, у яких через 4 тижні терапії не визначається ВГС. Питання про скорочення тривалості лікування у пацієнтів з 2 та 3 генотипами ВГС, з низьким вихідним вірусним навантаженням, у яких при дослідженні через 4 тижні терапії не визначається ВГС, необхідно розглядати з великою обережністю, оскільки скорочення тривалості лікування може мати суттєвий негативний вплив на стійку вірусологічну відповідь.

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з 5, 6 генотипами вірусу становить                             1000 – 1200 мг/добу протягом 48 тижнів.

Таблиця 1.

Режим дозування Пегасісу і рибавірину

Генотип	Добова доза Копегусу	Тривалість лікування	Кількість таблеток по 200 мг
Генотип 1, низьке вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1, високе вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 4 зі швидкою вірусною відповіддю*	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	24 тижні чи 48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 1 чи 4 без швидкої вірусної відповіді	<75 кг = 1000 мг ³75 кг = 1200 мг	48 тижнів	5 (2 вранці; 3 ввечері) 6 (3 вранці; 3 ввечері)
Генотип 2, 3, низьке вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю**	800 мг (незалежно від маси тіла)	16 тижнів чи 24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2, 3, високе вірусне навантаження зі швидкою вірусною відповіддю**	800 мг (незалежно від маси тіла)	24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)
Генотип 2, 3, без швидкої вірусної відповіді	800 мг (незалежно від маси тіла)	24 тижні	4 (2 вранці; 2 ввечері)

* Швидка вірусна відповідь – відсутність РНК–ВГС при визначенні через 4 тижні і через 24 тижні лікування.

** Швидка вірусна відповідь – негативна РНК–ВГС при визначенні через 4 тижні.

Низьке вірусне навантаження – ≤ 800 000 МО/мл. Високе вірусне навантаження – > 800 000 МО/мл.

Лікування хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною.

Рекомендована доза 1000 мг/добу при масі тіла <75 кг і 1200 мг/добу при масі тіла ≥75 кг у комбінації з 180 мкг пегінтерферону альфа-2а протягом 72 тижнів при 1 і 4 генотипі та 48 тижнів – при 2 і 3 генотипі. Застосовувати Копегус рекомендовано під час вживання їжі.

Ко-інфекція вірусом гепатиту С та вірусом імунодефіциту людини

Копегус 800 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а 180 мкг один раз на тиждень протягом 48 тижнів незалежно від генотипу. Безпека та ефективність комбінованої терапії рибавірину в дозі більше 800 мг з пегінтерфероном альфа-2а і тривалістю менше 48 тижнів не вивчена.

Лікування у комбінації з Рофероном-А (інтерфероном альфа-2а).

Рекомендовані дози Копегусу в комбінації з розчином для ін’єкцій інтерфероном альфа-2а залежать від маси тіла хворого (див. табл. 2).

Тривалість лікування: пацієнтам слід проводити комбіновану терапію протягом 6 місяців. Хворим на вірусний гепатит С 1 генотипу слід проводити комбіновану терапію протягом 48 тижнів. Хворим на вірусний гепатит С інших генотипів можна подовжити терапію до 48 тижнів за наявності інших патогенетичних факторів (висока концентрація вірусу, чоловіча стать, вік більше 40 років, поширений фіброз).

Таблиця 2.

Режим дозування Роферону-А і рибавірину

Маса тіла	Добова доза Копегусу	Тривалість лікування	Кількість таблеток по 200 мг
< 75 кг	1000 мг	24 чи 48 тижнів	5 (2 вранці, 3 ввечері)
≥ 75 кг	1200 мг	24 чи 48 тижнів	6 (3 вранці, 3 ввечері)

Спеціальні рекомендації по дозуванню при виникненні побічних реакцій

Якщо під час комбінованого лікування Копегусом із пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а розвинулися тяжкі небажані реакції або погіршились лабораторні показники, необхідно змінювати дозу до повного зникнення небажаних реакцій (див. корекції дози в табл. 3). Якщо виникли ознаки непереносимості препарату після коригування дози, лікування слід припинити.

Таблиця 3.

Вказівки щодо корекції дози

Лабораторні показники	Знизити тільки дозу Копегусу до 600 мг на добу, якщо 1)	Припинити застосування Копегусу, якщо 2)
Гемоглобін: пацієнти без серцевих захворювань в анамнезі	< 100 г/л	< 85 г/л
Гемоглобін: пацієнти зі стійкими серцевими захво- рюваннями в анамнезі	Зниження гемоглобіну >20 г/л Протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (тривале зниження дози)	< 120 г/л після зниження дози протягом 4 тижнів

по 1 таблетці (200 мг) вранці та по 2 таблетки (200 мг) ввечері;

2. після зникнення небажаних реакцій дозу Копегусу можна відновити до 600 мг на добу, потім підвищити до 800 мг на добу. Подальше підвищення дози не рекомендується.

Застосування при порушенні функції нирок. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми (залежно від маси тіла) у хворих з порушенням функції нирок супроводжується значним підвищенням концентрації препарату в плазмі крові. Не достатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв, які перебувають чи не перебувають на гемодіалізі. Тому рибавірин може застосовуватись у даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування.

Лікування Копегусом можуть отримувати хворі з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на хронічному гемодіалізі. У таких хворих, більшість з яких отримують гемопоетичні фактори росту, Копегус може з безпекою застосовуватися у дозі 200 мг на добу. У хворих з термінальною стадією захворювання нирок, які перебувають на хронічному гемодіалізі і отримують добову дозу Копегусу 200 мг, плазмова експозиція рибавірину приблизно на 20% нижча порівняно з хворими з нормальною функцією нирок, які отримували стандартну добову дозу                         Копегусу 1000/1200 мг.

Застосування при печінковій недостатності. Функція печінки не впливає на фармакокінетику рибавірину. Тому корекція дози Копегусу для пацієнтів з порушеною функцією печінки не потрібна.

Застосування пегінтерферону альфа-2а і інтерферону альфа-2а протипоказане у хворих з декомпенсованим захворюванням печінки.

Застосування у людей літнього віку (старше 65 років). Значимого впливу віку на фармакокінетику рибавірину не виявлено. Однак, перед застосуванням Копегусу необхідно дослідити функцію нирок.

Застосування у дітей (віком до 18 років). У зв’язку з недостатніми даними з безпеки та ефективності рибавірину в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та інтерфероном альфа-2а у дітей лікування Копегусом не рекомендується.

Побічні реакції. Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 1 % та < 10 % пацієнтів з вірусним гепатитом С та при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ, які застосовували Пегасіс/Копегус чи моно терапію Пегасісом.

Інфекційні захворювання: герпес простий, інфекції сечостатевої системи, бронхіт, кандидоз ротової порожнини.

Порушення з боку кровотворної та лімфатичної системи: лімфаденопатія, анемія, тромбоцит опенія.

Ендокринні порушення: гіпотиреоїдизм, гіпертиреоїдизм.

Порушення з боку нервової системи та психічні розлади: погіршення пам’яті, порушення смаку, парестезія, гіпоестезія, тремор, слабкість, зміни настрою, нервозність, агресія, зниження лібідо, мігрень, сонливість, гіперестезія, втрата свідомості, кошмарні сновидіння.

Порушення з боку органа зору: затуманення зору, ксерофтальмія, запальні захворювання очей, біль в очах.

Порушення з боку органа слуху: вертиго, біль у вухах.

Серцево-судинні порушення: пальпітація, периферичні набряки, тахікардія, гіперемія.

Порушення з боку дихальної системи: біль у грудній клітці, риніт, назофарингіт, утруднене дихання, напруження, носові кровотечі.

Розлади з боку травного тракту: блювання, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, виразки порожнини рота, кровоточивість ясен, стоматит, дисфагія, глосит.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: висипання, почервоніння, екзема, псоріаз, кропив’янка, реакції фото чутливості, підвищена пітливість, нічна пітливість.

Порушення з боку опорно-рухової системи: біль у кістках, судоми м’язів, м’язова слабкість, артрити, біль у спині, біль у шиї.

Порушення з боку репродуктивної   системи: імпотенція.

Загальні реакції: грипоподібні захворювання, загальна слабкість, апатія, гарячка, біль у грудній клітці, відчуття спраги.

Зміна лабораторних показників: зниження рівня гемоглобіну. Найчастіше спостерігається на початку лікування та відновлюється одночасно з компенсаторним збільшенням ретикулоцитів. Гемоліз є специфічним проявом токсичності терапії рибавірином. Зниження рівня гемоглобіну      <10 г/л спостерігалось у 15% хворих, які отримували комбіноване лікування Копегусом 1000/1200 мг і пегінтерфероном альфа-2а протягом 48 тижнів, і у 19% хворих, які отримували комбіноване лікування Копегусом та інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні Копегусу 800 мг і пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів гемоглобін знизився до <10 г/дл у 3% хворих.

Інші побічні реакції, що зустрічались у ≥ 1% та ≤ 2% випадків пацієнтів, які застосовували Пегасіс/Копегус при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ: гіперлактацидемія, молочний ацидоз, грипоподібні захворювання, пневмонія, апатія, дзвін у вухах, біль у горлі, хейліт, набута ліподистрофія та хроматурія.

Як і при застосуванні інших інтерферонів, у хворих, які отримували комбіноване лікування Пегасісом/Копегусом або моно терапію Пегасісом, були зафіксовані окремі випадки побічних явищ: інфекції нижніх дихальних шляхів, інфекції шкіри, зовнішній отит, ендокардит, самогубство, передозування, порушення функції печінки, жирова інфільтрація печінки, холангіт, злоякісне новоутворення печінки, пептична виразка, шлунково-кишкова кровотеча, панкреатит, аритмія, миготлива аритмія, перикардит, ауто імунні розлади (ідіопатична тромбоцит опенічна пурпура, тиреоїдит, псоріаз, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак), міозит, периферична нейропатія, саркоїдоз, інтерстиційний пневмоніт з фатальним наслідком, легенева емболія, виразка рогівки, кома і внутрішньо мозковий крововилив, тромботична тромбоцит опенічна пурпура, психотичні розлади, галюцинації.

Вкрай рідко інтерферони альфа, в тому числі Пегасіс, при застосуванні в режимі моно терапії чи в комбінації з рибавірином можуть асоціюватись з панцитопенією, в тому числі а пластичною анемією.

Комбінована терапія Копегус + пегінтерферон альфа-2а у хворих з хронічним гепатитом С, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною, достатньо не вивчалась у хворих, у яких попереднє лікування було припинене внаслідок гематологічних побічних ефектів. При лікуванні таких хворих необхідно враховувати ризики і переваги повторного лікування.

Зміна лабораторних показників у пацієнтів при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ: нейропенія, тромбоцит опенія, анемія.

Побічні ефекти, що спостерігаються у ≥ 10% пацієнтів з вірусним гепатитом С, в тому числі у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною, та при ко-інфекції вірусного гепатиту С та ВІЛ, які застосовували Пегасіс/Копегус чи моно терапію Пегасісом.

Порушення метаболізму і харчування: анорексія, зниження маси тіла.

Порушення з боку психіки: безсоння, подразливість, депресія, порушення концентрації.

Порушення з боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

Порушення з боку дихальної системи, грудної клітки, середостіння: задишка, кашель.

Розлади з боку травного тракту: нудота, діарея, абдомінальний біль.

Порушення з боку шкіри та підшкірної жирової клітковини: алопеція, свербіж, дерматит, сухість шкіри.

Порушення з боку опорно-рухової системи: біль у м’язах, біль у суглобах.

Загальні реакції: слабкість, гарячка, озноб, реакція в місці введення, астенія, біль.

Хронічний гепатит С у хворих, у яких попередня інтерферонотерапія була неефективною

У клінічному дослідженні, в яке були включені хворі, у яких була неефективною попередня терапія пегільованим інтерфероном альфа-2b/рибавірином, які отримували повторне лікування протягом 72 і 48 тижнів, пегінтерферон альфа-2а був передчасно відмінений у 12 % хворих, Копегус – у 13 % хворих внаслідок розвитку побічних ефектів чи відхилень лабораторних показників у пацієнтів, які лікувались протягом 72 тижнів. У групі з 48-тижневим лікуванням пегінтерферон альфа-2а   передчасно був відмінений у 6 %, Копегус – у 7 % хворих. У хворих з цирозом печінки частота передчасної відміни пегінтерферону альфа-2а і Копегусу була вище в групі пацієнтів, які лікувались протягом 72 тижнів (13 % і 15 %), порівняно з групою 48-тижневого лікування (6 % і 6 %, відповідно). Пацієнти, яким була відмінена попередня терапія через гематологічну токсичність, не включались у дослідження.

В іншому клінічному дослідженні хворі з вираженим фіброзом чи цирозом печінки (3 - 6 балів за шкалою Ishak), нечутливі до попередньої терапії, включались у дослідження з вихідною кількістю тромбоцитів 50 000/мм³ і отримували лікування протягом 48 тижнів. У зв’язку з високою частотою вираженого фіброзу/цирозу і низьким вихідним рівнем тромбоцитів у хворих в цьому дослідженні, частота гематологічних лабораторних відхилень від норми в перші 20 тижнів дослідження була такою: гемоглобін <10 г/дл, 26,3 %; абсолютна кількість нейтрофілів <750/мм³, 30 % і тромбоцити <50 000/мм³, 13 %.

Побічні ефекти, зареєстровані в після реєстраційному періоді: мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, червоно клітинна аплазія, гомоцидні ідеї. При комбінованому застосуванні Копегусу з альфа-інтерферонами була зареєстрована дегідратація, тяжкі випадки відшарування сітківки. Як і при застосуванні інших альфа-інтерферонів, при застосуванні Пегасісу в моно терапії чи в комбінації з Копегусом повідомлялись випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Передозування. Відсутні випадки передозування при клінічному дослідженні препарату. У осіб, які отримували дози, що перевищують більше ніж у 4 рази максимальні рекомендовані дози, спостерігалась гіпокальціємія і гіпомагнезіємія. У багатьох із вказаних випадків рибавірин вводився внутрішньо венно. Гемодіаліз не ефективний для виведення препарату.

Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю. Копегус не слід застосовувати в період вагітності. Лікування Копегусом може бути розпочате лише після отримання негативного тесту на вагітність безпосередньо перед початком лікування.

Необхідно уникати вагітності у жінок-партнерок чоловіків, які отримують Копегус. Рибавірин накопи чується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. У дослідженнях у тварин рибавірин викликав зміни у спермі в дозах, які нижчі порівняно з клінічними. Не відомо, чи рибавірин, який міститься у спермі, чинить тератогенну дію на запліднення яйцеклітини.

У зв'язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Копегусу жінкам та чоловікам необхідна надійна контрацепція двома методами одночасно під час лікування і протягом 4 місяців після закінчення. Жінкам-партнеркам чоловіків-пацієнтів, які отримують лікування рибавірином, необхідна надійна контрацепція двома методами одночасно під час лікування і протягом 7 місяців після закінчення. Тест на вагітність необхідно проводити один раз на місяць під час лікування. При виникненні вагітності під час лікування та протягом 4 місяців після його закінчення пацієнтів необхідно проінформувати про суттєвий ризик виникнення тератогенної дії

Не відомо, чи виділяється Копегус у грудне молоко, тому лікарю слід ретельно зіставити потенційний ризик впливу препарату на новонародженого та можливу користь для матері.

Діти. Не рекомендовано застосовувати Копегус дітям віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність застосування препарату у комбінації з інтерфероном альфа у даної категорії пацієнтів не встановлені.

Особливості застосування.

Психіка та центральна нервова система: тяжкі ефекти з боку центральної нервової системи, особливо депресія, гомоцидні ідеї та спроби самогубства були зареєстровані у деяких хворих під час комбінованого лікування Копегусом і пегінтерфероном альфа-2 чи інтерфероном альфа-2а і навіть протягом 6 місяців після припинення лікування. При застосуванні альфа-інтерферонів була зареєстрована агресивна поведінка (інколи направлена проти інших), сплутаність та порушення психічного стану. Хворих необхідно пильно спостерігати на предмет симптомів психічних порушень. При виникненні таких симптомів необхідно враховувати серйозність побічних реакцій та прийняти рішення про відповідну терапевтичну корекцію. При збереженні чи погіршенні симптомів чи виявленні гомоцидних ідей рекомендується припинення лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а та спостереження хворого із застосуванням психіатричної допомоги у разі необхідності.

Хворі з наявними психічними порушеннями чи психічними порушеннями в анамнезі: при прийнятті рішення про необхідність призначення Копегусу в комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а хворим з наявними психічними порушеннями чи психічними порушеннями в анамнезі, початок лікування можливий лише після підбору індивідуальної тактики діагностики та медикаментозного лікування психічних порушень.

Перед початком лікування необхідно також ознайомитись з інструкцією для медичного застосування пегінтерферону альфа-2а та інтерферону альфа-2а.

Перед включенням у дослідження хронічного гепатиту С всім пацієнтам проводилась біопсія печінки. Однак у певних випадках (хворі з 2 чи 3 генотипом) лікування можливе без гістологічного підтвердження. Рішення про проведення біопсії печінки перед початком лікування слід приймати на основі сучасних рекомендацій по лікуванню.

У хворих з нормальним рівнем АЛТ прогресу вання фіброзу відбувається повільніше, ніж у хворих з підвищеним рівнем АЛТ. При вирішенні питання про лікування цей факт потрібно приймати до уваги із врахуванням інших факторів (генотип ВГС, вік, поза печінкові прояви, ризик передачі та інші).

Ризик тератогенної дії (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»): перед початком лікування Копегусом пацієнти повинні бути проінформовані про тератогенну дію рибавірину, необхідність застосування надійної та тривалої контрацепції, про імовірність неефективності методів контрацепції та можливі наслідки вагітності у разі її виникнення під час лікування рибавірином.

Канцерогенність: у деяких дослідженнях генотоксичності in vivo та in vitro була виявлена мутагенна дія рибавірину. Потенційна канцерогенна дія рибавірину не може бути виключена.

Гемодіаліз і серцево-судинна система: зниження рівня гемоглобіну до < 100 г/л було зареєстроване у 15% хворих, які отримували лікування протягом 48 тижнів Копегусом в дозі 1000/1200 мг у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а та у 19% хворих – у комбінації з інтерфероном альфа-2а. При комбінованому застосуванні рибавірину в дозі 800 мг та пегінтерферону альфа-2а протягом 24 тижнів у 3% хворих рівень гемоглобіну зменшився до < 100 г/л. Ризик розвитку анемії вищий у жінок. Хоча рибавірин не чинить безпосередньої дії на серцево-судинну систему, анемія, асоційована із застосуванням Копегусу, може погіршувати серцеву функцію чи призводити до загострення ішемічної хвороби серця. Тому Копегус слід з обережністю застосовувати у хворих із захворюваннями серця. Кардіальний статус необхідно оцінювати до початку лікування і здійснювати клінічний моніторинг протягом лікування. При погіршенні серцевого статусу лікування рибавірином слід припинити. Хворих із застійною серцевою недостатністю, інфарктом міокарда в анамнезі і/чи аритміями в анамнезі чи в даний час необхідно ретельно спостерігати. У хворих із захворюваннями серця рекомендується проводили електрокардіографію до і під час курсу лікування. Серцеві аритмії (переважно над шлуночкові), як правило, відповідають на стандартне лікування, однак може виникнути необхідність у припиненні лікування.

Комбіноване лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а хворих з хронічним гепатитом С, у яких попередня терапія була неефективна, достатньо не вивчалось у хворих, у яких попереднє лікування було припинене через гематологічні побічні явища. При вирішенні питання про повторне лікування необхідно ретельно оцінити переваги та ризик.

Тяжкі реакції підвищеної чутливості: при тяжких алергійних реакціях (кропив’янка, ангіо невротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Транзиторні висипання не вимагають переривання лікування.

Функція печінки: при розвитку печінкової недостатності лікування Копегусом у комбінації з пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а слід припинити. При прогресуючому та клінічно значимому підвищенні рівня АЛТ, незважаючи на зниження дози, чи при одночасному підвищенні рівня прямого білірубіну лікування необхідно припинити.

Порушення функції нирок. Фармакокінетика рибавірину змінюється у хворих з порушенням функції нирок зі зниженням кліренсу.

Перед застосуванням Копегусу рекомендовано дослідити функцію нирок у всіх хворих, бажано оцінювати за кліренсом креатині ну. Застосування рибавірину відповідно до рекомендованої схеми    (залежно від маси тіла) у хворих з порушенням функції нирок з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв супроводжується значним підвищенням концентрації препарату в плазмі крові. Не достатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. Тому рибавірин може застосовуватись у даної категорії хворих лише у разі необхідності. Лікування слід розпочинати (чи продовжувати у випадку розвитку ниркової недостатності під час лікування) з особливою обережністю і ретельним моніторингом рівня гемоглобіну та з заходами корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування. Рівень гемоглобіну необхідно ретельно моні торувати під час лікування та застосовувати заходи корекції у разі необхідності протягом всього періоду лікування.

Зміни з боку органа зору: Копегус застосовується в комбінації з альфа-інтерферонами. При комбінованому застосуванні з альфа-інтерферонами зареєстровані окремі випадки ретинопатії, яка включала крововиливи у сітківку, хлопко подібні плями, набряк диска зорового нерва, невропатія зорового нерва, обструкція артерії чи вени сітківки, яка може призвести до втрати зору. Перед застосуванням Копегусу рекомендовано провести обстеження очей. При зниженні чи втраті зору хворому слід негайно провести повне обстеження очей. Хворим з наявними порушеннями з боку органа зору (наприклад, діабетична чи гіпертензивна ретинопатія) необхідно проводити періодичне офтальмологічне обстеження під час комбінованого лікування альфа-інтерферонами. Комбіноване лікування з альфа-інтерфероном необхідно припинити у хворих з порушеннями з боку органа зору, які вперше виникли, та з погіршенням порушень з боку органа зору.

Пацієнти після трансплантації: безпека та ефективність застосування комбінованої схеми Пегасіс плюс Копегус не встановлена у пацієнтів з трансплантацією печінки та інших органів. Як і при застосуванні інших альфа-інтерферонів, при застосуванні Пегасісу як моно терапії чи в комбінації з Копегусом повідомлялись випадки відторгнення трансплантата печінки і нирок.

Ко-інфекція ВІЛ-ВГС: необхідно звернутись до інструкцій для медичного застосування антиретровірусних препаратів, які приймаються одночасно з лікуванням хронічного гепатиту С з метою ознайомлення та корекції токсичних явищ, характерних для кожного препарату, а також можливої перехресної токсичності з пегінтерфероном альфа-2а з чи без рибавірину. У дослідженні NR15961 у хворих, які отримували лікування ставудином та інтерфероном з чи без рибавірину, частота виникнення панкреатиту і/чи лактоцидозу становить 3%.

У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик серйозних побічних ефектів (лактоцидоз, периферична невропатія, панкреатит).

У хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та поширеним цирозом, які отримують високоефективну антиретровірусну терапію, може бути підвищений ризик декомпенсації функцій печінки та, можливо, летального наслідку при комбінованому застосуванні з Копегусом та інтерферонами. Вихідні фактори хворих з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС та цирозом, які можуть асоціюватись з декомпенсацією функцій печінки: підвищення рівня білірубіну в сироватці крові, зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня лужної фосфатази чи зменшення числа тромбоцитів, лікування диданозином. Слід виявляти обережність при вирішенні питання про одночасне застосування пегінтерферону альфа-2а і Копегусу з високо ефективною антиретровірусною терапією.

Одночасне лікування рибавірином та зидовудином не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком анемії.

Під час лікування ко-інфікованих хворих необхідно моні торувати показник Чайлд-П’ю та негайно припинити лікування при досягненні показника Чайлд-П’ю 7 чи більше.

Одночасне призначення Копегусу та диданозину не рекомендується в зв’язку з ризиком мітохондріальної токсичності. Необхідно уникати одночасного призначення Копегусу та ставудину з метою зниження ризику перехресної мітохондріальної токсичності.

Лабораторні показники: перед початком лікування, на 2 і 4 тижні, а потім регулярно, за необхідності, треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатині ну в сироватці, рівень сечової кислоти).

Рекомендовані норми лабораторних показників при лікуванні:

гемоглобін: ≥ 120 г/л (у жінок); ≥ 130 г/л (у чоловіків);

тромбоцити: ≥ 90000/мм³;

нейтрофіли: ≥ 1500/мм³;

для пацієнтів з ко-інфекцією вірусного гепатиту С та вірусу імунодефіциту людини:

CD4+ ≥ 200/мкл чи CD4+ ≥ 100/мкл – < 200/мкл і HIV-1 РНК < 5000 копій/мл, використовуючи Амплікор HIV-1 Монітор Тест, v 1,5.

У літературі описане виникнення панцитопенії (анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія) і пригнічення кісткового мозку протягом 3-7 тижнів після супутнього застосування рибавірину та азатіоприну. Вказані прояви мієлотоксичності були зворотними протягом 4-6 тижнів після відміни противірусної терапії і супутньо призначеного азатіоприну, і не повторювались після продовження лікування окремо кожним із препаратів.

У жінок дітородного віку необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність. Жінкам-партнеркам чоловіків, які отримують лікування Копегусом, необхідно щомісячно під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення проводити рутинні тести на вагітність.

Рівень сечової кислоти може підвищуватися при застосуванні Копегусу внаслідок гемодіалізу. Тому у пацієнтів зі схильністю необхідно ретельно моні торувати рівень сечової кислоти на предмет розвитку подагри.

Порушення з боку зубів та періодонту: при комбінованому застосуванні Копегусу та пегінтерферону альфа-2а були зареєстровані порушення з боку зубів та періодонту, які можуть призвести до втрати зубів. Під час тривалого лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а сухість у роті може чинити пошкоджуючу дію на зуби та слизові оболонки. Хворим рекомендується ретельно чистити зуби двічі на день та регулярно відвідувати стоматолога. Окрім того, у деяких хворих може виникати блювання, після якого рекомендується ретельно ополіскувати ротову порожнину.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» за наявності такої.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Копегус не впливає на здатність керувати авто транспортом або працювати зі складними механізмами. Однак при застосуванні у комбінації з інтерфероном альфа можливий деякий вплив. Тому пацієнти, у яких розвинулися втомлюваність, сонливість або сплутаність свідомості протягом лікування, повинні бути попереджені про необхідність утримуватись від керування авто транспортом та роботи з точними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Концентрації рибавірину є порівнянними при моно терапії чи в комбінації з пегінтерфероном           альфа-2а чи інтерфероном альфа-2b.

Після закінчення лікування Копегусом період потенціальної взаємодії триває до 2 місяців (5 періодів напів виведення рибавірину) у зв’язку з тривалим періодом напів виведення.

Результати досліджень in vitrо при застосуванні препаратів мікросом печінки людини і печінки щурів свідчать про те, що метаболізм рибавірину не опосередкований цитохромом Р₄₅₀. Рибавірин не пригнічує ферменти системи цитохрому Р₄₅₀. Рибавірин не є індуктором печінкових ферментів. У зв’язку з цим існує мінімальний потенціал взаємодій, пов’язаних із системою ферментів Р₄₅₀.

Антацидні засоби. Прийом антацидних засобів, що містять алюміній, метикон і магній, знижує біодоступність препарату. AUC_tf зменшувалась на 14%. Можливо, що зниження біодоступності в даному дослідженні відбулось у результаті відстроченого транзиту рибавірину чи модифікованого рН. Така взаємодія вважалась клінічно не значимою.

Нуклеозидні аналоги. Приймання Копегусу під час лікування зидовудином та/або ставудином при наявній ВІЛ-інфекції супроводжується зниженням фосфорилування цих препаратів, що може призвести до ВІЛ-віремії і вимагати зміни схеми лікування. Тому рекомендується ретельний моніторинг рівня РНК вірусу імунодефіциту людини у пацієнтів, які отримують одночасне лікування Копегусом і зидовудином та/або ставудином. При збільшенні рівня РНК вірусу імунодефіциту людини питання про одночасне застосування Копегусу з інгібіторами зворотної транскриптази необхідно переглянути.

Диданозин. Не рекомендується одночасний прийом рибавірину та диданозину. Під дією рибавірину підвищується рівень диданозину чи його активних метаболітів in vitro. Сумісне застосування цих препаратів може призвести до печінкової недостатності з летальним кінцем, периферичної нейропатії, панкреатиту та симптоматичної гіперлактатемії чи молочного ацидозу.

Хворі з ко-інфекцією ВІЛ-ВГС. Не виявлено взаємодії Копегусу і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ламівудин, зидовудин, ставудин).

Посилення анемії, асоційованої з лікуванням рибавірином, спостерігалось при одночасному застосуванні зидовудину в схемі терапії ВІЛ інфекції, хоча точний механізм цього явища не відомий. Одночасне застосування рибавірину та зидовудину не рекомендується у зв’язку з підвищеним ризиком виникнення анемії. При виникненні анемії під час одночасного застосування рибавірину та зидовудину необхідно розглянути питання про заміну зидовудину в комбінованій антиретровірусній схемі. Це особливо важливо у хворих з анамнезом анемії, індукованої зидовудином.

Азатіоприн. Рибавірин, пригнічуючи інозинмоно фосфатдегідрогеназу, може впливати на метаболізм азатіоприну, що може призвести до кумуляції 6-метилтіоінозин моно фосфату, який асоціювався з мієлотоксичністю у хворих, які отримували азатіоприн.

В окремих випадках при переважанні користі одночасного застосування рибавірину і азатіоприну над потенційним ризиком рекомендується ретельний моніторинг гематологічних показників з метою виявлення токсичності, при розвитку якої лікування даними препаратами необхідно припинити.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Копегус – це синтетичний аналог нуклеозиду, який in vitro активний щодо деяких РНК- і ДНК-вірусів. Механізм, за яким рибавірин у комбінації з інтерфероном альфа чи пегінтерфероном альфа-2а чинить дію щодо вірусу гепатиту С, не відомий.

Копегус не чинить суттєвого впливу на вихідну вірусну кінетику протягом перших 4-6 місяців у хворих, які отримують комбіноване лікування Копегусом та пегінтерфероном альфа-2а чи інтерфероном альфа-2а.

Моно терапія рибавірином не впливає на елімінацію вірусу гепатиту (РНК-РНК) або на покращення гістології печінки після 6 – 12 місяців лікування та протягом 6 наступних місяців спостереження.

Клінічні дослідження показали, що рибавірин у комбінованій терапії з інтерфероном альфа ефективний при лікуванні хворих на хронічний гепатит С, включаючи пацієнтів з цирозом печінки у стадії компенсації.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Рибавірин швидко всмоктується при внутрішньому прийомі звичайної дози (в середньому за 1 – 2 години). Середня термінальна фаза напів виведення після прийому разової пероральної дози рибавірину становить від 140 до 160 годин. Відповідно до літературних даних щодо рибавірину відбувається суттєве всмоктування препарату з виділенням з фекаліями близько 10% міченої ізотопом дози.

Оскільки абсолютна біодоступність становить приблизно 45 – 65 %, що спостерігається при первинному метаболізмі, існує пряма залежність між дозою та рівнем всмоктування при застосуванні звичайних доз рибавірину від 200 до 1200 мг.

Середній кліренс після прийому разової пероральної дози 600 мг Копегусу становить від 22 до 29 літрів/годину. Об’єм розподілу становить близько 4500 л.

Була виявлена висока фармакокінетична інтер- та інтрааріабельність у осіб після прийому разової пероральної дози Копегусу (варіабельність серед осіб ≤ 25% для площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації), що може бути пов’язане з інтенсивним метаболізмом першого проходження.

Вплив їжі.

Біодоступність разової пероральної дози рибавірину (600 мг) підвищувалася при одночасному вживанні їжі, багатої на жири. Час всмоктування та концентрація рибавірину підвищувалися відповідно на 42 % та 66 % при застосуванні препарату з їжею, збагаченою жирами. Клінічне значення цього явища не відоме. Щоб досягти максимальної концентрації рибавірину в плазмі, бажано застосовувати його під час вживання їжі.

Розподіл.

Рибавірин швидко і стабільно надходить до всіх клітин з уявним об’ємом розподілу 850 л. Цей розподіл залежить від нуклеозиду, який містить натрій, і присутній у всіх типах клітин. Це зумовлює накопичення рибавірину в еритроцитах, яйцеклітинах і сперматозоїдах. Такий вид транспорту зумовлює високий об’єм розподілу рибавірину.

Рибавірин не зв’язується з білками плазми.

Метаболізм.

Рибавірин має два шляхи метаболізму:

1. Шлях зворотного фосфорилування.

2. Шлях перетворення, який включає дерибозилювання та гідроліз аміду з утворенням метаболіту карбонової кислоти триазолу.

Триазол карбонової кислоти і триазолу карбоксамід – основні метаболіти. Система ферменту цитохрому Р₄₅₀ не бере участі в метаболізмі рибавірину.

Виведення.

Ниркова екскреція та метаболізм є головними шляхами елімінації рибавірину у тварин та в організмі людини. У людини близько 61 % міченого радіоізотопом рибавірину в дозі 600 мг при прийомі внутрішньо виводилося з сечею за 336 годин, з них рибавірин у незміненому вигляді становив 17 %. Метаболіти рибавірину, карбоксамід і карбонова кислота також виводилися з сечею.

При застосуванні дози 600 мг двічі на добу доза насичення була досягнута протягом 4 тижнів. Доза насичення визначалась при концентрації препарату в плазмі 2,2 нг/мл. При багаторазовому застосуванні рибавірин накопи чується у 6 разів інтенсивніше, ніж при одноразовому. Внаслідок інтенсивного розподілу максимальний період напіврозпаду одноразової пероральної дози становить приблизно 140 - 160 годин. При багаторазовому прийманні препарату період напіврозпаду подовжується до 300 годин.

Хворі з порушенням функції нирок.

Фармакокінетика рибавірину після прийому разової дози змінювалась (збільшення площі під кривою «концентрація-час» та максимальної концентрації) у хворих з порушенням функції нирок порівняно з контрольними особами, кліренс креатині ну був більше 90 мл/хв. Кліренс рибавірину значно зменшувався у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. Недостатньо даних з безпеки та ефективності рибавірину щодо корекції дози у хворих з рівнем креатині ну в сироватці крові > 2 мг/дл чи кліренсом креатині ну < 50 мл/хв. Гемодіаліз не впливає на концентрацію рибавірину в плазмі.

Хворі з порушеннями функції печінки.

Фармакокінетика після одноразового прийому у хворих з печінковою недостатністю легкого, помірного та тяжкого ступеня не відрізняється від такої у пацієнтів контрольної групи.

Особи літнього віку (старше 65 років).

Дослідження особливостей фармакокінетики у хворих літнього віку не проводилося. Хоча при дослідженні фармакокінетики у всій групі пацієнтів вік не був ключовим фактором у кінетиці рибавірину, ниркова функція є визначальним фактором.

Хворі віком до 18 років.

У хворих віком до 18 років особливості фармакокінетики не були оцінені повною мірою. Копегус у комбінації з інтерфероном альфа призначають для лікування хронічного гепатиту С тільки пацієнтам старше 18 років.

Популяційна фармакокінетика

Маса тіла та раса були статистично значимими незалежними перемінними в моделі кліренсу рибавірину, однак лише вплив маси тіла був клінічно значимим. Кліренс збільшувався як функція маси тіла та варіював від 17,7 до 24,8 л/годину залежно від діапазону маси тіла від 44 до 155 кг. Кліренс креатині ну (при мінімальному рівні 34 мл/хв) не впливав на кліренс рибавірину.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, пласкі, овальної форми, від світло-рожевого до рожевого кольору, з відбитком „RIB” з одного боку та „200” і „ROCHE” – з іншого.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30° С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. Таблетки по 200 мг у флаконі № 42 або № 168 у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Хоффманн-Ля Рош Інк., США для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

                        Патеон Інк., Канада для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження. вул. Кінгсленд 340, Натлі, Нью Джерсі, 07110 США.

2100 Синтекс Корт, Міссіссауга, Онтаріо, Канада.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 200 мг, № 42, № 168

Рибавирин

200 мг

№ UA/8616/01/01 от 22.07.2008 до 22.07.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Копегус — синтетический аналог нуклеозида, который in vitro активен относительно некоторых РНК- и ДНК-содержащих вирусов. Механизм, по которому рибавирин в комбинации с интерфероном альфа или пегинтерфероном альфа-2а оказывает действие против вируса гепатита С (HCV), неизвестен.
Копегус не оказывает существенного влияния на исходную вирусную кинетику на протяжении первых 4–6 мес у больных, которые получали комбинированное лечение Копегусом и пегинтерфероном альфа–2а или интерфероном альфа–2а.
Монотерапия рибавирином не влияет на элиминацию вируса гепатита (HCV-РНК) или на улучшение морфологической картины печени с 6 до 12 мес лечения и на протяжении последующих 6 мес наблюдения.
Результаты клинических исследований свидетельствуют, что рибавирин в комбинированной терапии с интерфероном альфа эффективен в лечении больных хроническим гепатитом С, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.
Фармакокинетика
Всасывание. Рибавирин быстро всасывается при приеме внутрь; время достижения максимальной концентрации в плазме крови — 1–2 ч. Средняя терминальная фаза полувыведения после приема однократной пероральной дозы составляет от 140 до 160 ч. По данным исследований всасывание рибавирина достигает приблизительно 10% меченой изотопом дозы. Поскольку абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45–65%, что наблюдается при первичном метаболизме, существует прямая зависимость между дозой и уровнем всасывания при применении рибавирина в обычных дозах от 200 до 1200 мг.
Средний клиренс Копегуса после приема разовой пероральной дозы 600 мг составляет от 22 до 29 л/ч. Объем распределения — 4500 л.
Была установлена высокая фармакокинетическая интер– и интравариабельность у лиц после приема разовой пероральной дозы Копегуса (вариабельность среди лиц ≤ 25% для AUC и максимальной концентрации), что может быть связано с интенсивным метаболизмом при первичном прохождении.
Влияние пищи. Биодоступность рибавирина при разовом приеме внутрь в дозе 600 мг повышалась при одновременном употреблении пищи, богатой жирами. Время всасывания и концентрация рибавирина повышались соответственно на 42 и 66% при применении препарата с пищей, обогащенной жирами. Для достижения максимальной концентрации рибавирина в плазме крови желательно принимать его во время еды.
Распределение. Рибавирин быстро и стабильно распределяется во все клетки с кажущимся объемом распределения 850 л. Это распределение зависит от нуклеозида, который содержит натрий, и присутствует во всех типах клеток. Это предопределяет накопление рибавирина в эритроцитах, яйцеклетках и сперматозоидах. Такой вид транспорта предопределяет высокий объем распределения рибавирина.
Рибавирин не связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Два пути метаболизма рибавирина.
1. Путь обратимого фосфорилирования.
2. Путь преобразования, включающий дерибозилирование и гидролиз амида с образованием метаболита карбоновой кислоты триазола.
Триазол карбоновой кислоты и триазола карбоксамид — основные метаболиты. Система фермента цитохрома Р450 не принимает участия в метаболизме рибавирина.
Выведение. Почечная экскреция и метаболизм являются основными путями элиминации рибавирина у животных и в организме человека. У человека около 61% меченного радиоизотопом рибавирина при приеме внутрь в дозе 600 мг выводилось с мочой за 336 ч, из них рибавирин в неизмененном виде составлял 17%. Метаболиты рибавирина, карбоксамид и карбоновая кислота также выводились с мочой.
При применении в дозе 600 мг 2 раза в сутки равновесное состояние достигалось на протяжении 4 нед. Насыщение достигалось при концентрации препарата в плазме крови 2,2 нг/мл. При многократном применении рибавирин накапливается в 6 раз интенсивнее, чем при однократном. Вследствие интенсивного распределения максимальный период полувыведения при однократном пероральном приеме составляет приблизительно 140—160 ч. При многократном приеме препарата период полувыведения увеличивается до 300 ч.
Больные с нарушением функции почек. При однократном введении рибавирина его фармакокинетика изменялась (повышались значения AUC и максимальной концентрации) у больных с нарушением функции почек по сравнению с контрольной группой пациентов с клиренсом креатинина >90 мл/мин. Клиренс рибавирина значительно снижался у пациентов с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Недостаточно данных о безопасности и эффективности рибавирина относительно коррекции дозы у больных с уровнем креатинина в плазме крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Гемодиализ не влияет на концентрацию рибавирина в плазме крови.
Больные с нарушениями функции печени. Фармакокинетика после однократного приема у пациентов с легкой, умеренно выраженной и тяжелой печеночной недостаточностью не отличается от таковой в контрольной группе.
Лица пожилого возраста (старше 65 лет). Специальных исследований у лиц пожилого возраста не проводили. Хотя при исследовании фармакокинетики во всей популяции возраст не был ключевым фактором в кинетике рибавирина, определяющим фактором является функция почек.
Больные в возрасте младше 18 лет. У больных в возрасте младше 18 лет особенности фармакокинетики не были изучены в полном объеме. Копегус в комбинации с интерфероном альфа назначают для лечения пациентов с хроническим гепатитом С только в возрасте старше 18 лет.
Фармакокинетика в популяциях
Масса тела и раса были статистически значимыми независимыми переменными в модели клиренса рибавирина, однако только влияние массы тела было клинически значимым. Клиренс увеличивался от диапазона массы тела и варьировал от 17,7 до 24,8 л/час в зависимости от массы тела от 44 до 155 кг. Клиренс креатинина (при минимальном уровне 34 мл/мин) не влиял на клиренс рибавирина.

ПОКАЗАНИЯ:

Копегус показан в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а для лечения хронического гепатита С у взрослых пациентов, в сыворотке крови которых определяли РНК HCV, включая больных с циррозом печени в фазе компенсации.
Комбинированное лечение с пегинтерфероном альфа–2а пациентов с коинфекцией ВИЧ–ВГС с клинически стабильным течением ВИЧ–инфекции, в том числе при компенсированном циррозе.
Комбинированная терапия Копегусом и пегинтерфероном альфа–2а больных, у которых предыдущее лечение интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) при монотерапии или в комбинации с рибавирином было неэффективным.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Копегус назначают внутрь взрослым в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а. Перед началом лечения необходимо подробно ознакомиться с инструкцией по применению препаратов пегинтерферона альфа-2а или интерферона альфа-2а.
Лечение в комбинации с Пегасисом (пегинтерфероном альфа-2а)
Рекомендуемые дозы Копегуса в комбинации с Пегасисом зависят от массы тела больного.
Суточную дозу препарата распределяют на два приема (утром и вечером) и принимают во время еды.
Хронический гепатит С
При комбинированной терапии продолжительность лечения и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (табл. 1).
Для пациентов с 1 генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии определяется РНК—ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки до лечения, продолжительность терапии должна составлять 48 нед. Лечение на протяжении 24 нед рекомендовано пациентам с 1 генотипом ВГС с низкой исходной вирусной нагрузкой (≤ 800 000 МЕ/мл) и пациентам, инфицированным 4 генотипом ВГС, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется РНК–ВГС, и которая остается негативной через 24 нед терапии. Однако при лечении на протяжении 24 нед риск рецидива более высокий в сравнении с лечением на протяжении 48 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень развития фиброза. С осторожностью назначают сокращенный курс лечения пациентам с 1 генотипом ВГС и высокой исходной вирусной нагрузкой (> 800 000 МЕ/мл), у которых через 4 нед терапии не определяется РНК–ВГС, и которая остается негативной через 24 нед лечения.
У пациентов со 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии определяется РНК–ВГС независимо от уровня вирусной нагрузки к лечению, его продолжительность должна составлять 24 нед. Лечение на протяжении 16 нед рекомендовано пациентам со 2 и 3 генотипом ВГС и низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется ВГС. Однако при лечении на протяжении 16 нед риск рецидива выше по сравнению с лечением на протяжении 24 нед. Для таких пациентов при решении вопроса о продолжительности применения необходимо учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, в частности степень развития фиброза. С осторожностью нужно назначать сокращенный курс лечения пациентам со 2 и 3 генотипом ВГС, у которых через 4 нед терапии не определяется ВГС. Вопрос о сокращении продолжительности лечения у пациентов со 2 и 3 генотипами ВГС, с низкой исходной вирусной нагрузкой, у которых при исследовании через 4 нед терапии не определяется ВГС, необходимо рассматривать с большой осторожностью, поскольку сокращение продолжительности лечения может иметь существенное негативное влияние на стойкий вирусологический ответ.
Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с 5 и 6 генотипами вируса составляет 1000–1200 мг/сут на протяжении 48 нед.
Таблица 1
Режим дозирования Пегасиса и рибавирина

Генотип	Суточная доза Копегуса	Продолжительность лечения	Количество таблеток по 200 мг
Генотип 1, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом*	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	24 нед или 48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом*	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 4 с быстрым вирусным ответом*	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	24 нед или 48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 1 или 4 без быстрого вирусного ответа	<75 кг = 1000 мг (75 кг = 1200 мг	48 нед	5 (2 утром; 3 вечером) 6 (3 утром; 3 вечером)
Генотип 2, 3, низкая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом**	800 мг (независимо от массы тела)	16 нед или 24 нед	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, высокая вирусная нагрузка с быстрым вирусным ответом**	800 мг (независимо от массы тела)	24 нед	4 (2 утром; 2 вечером)
Генотип 2, 3, без быстрого вирусного ответа	800 мг (независимо от массы тела)	24 нед	4 (2 утром; 2 вечером)

* Быстрый вирусный ответ — отсутствие РНК–ВГС при определении через 4 нед и через 24 нед лечения.
** Быстрый вирусный ответ — негативная РНК–ВГС при определении через 4 нед.
Низкая вирусная нагрузка — ≤ 800 000 МЕ/мл. Высокая вирусная нагрузка — > 800 000 МЕ/мл.
Лечение больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной.
Рекомендованная доза 1000 мг/сут при массе тела <75 кг и 1200 мг/сут при массе тела ≥75 кг в комбинации с 180 мкг пегинтерферона альфа–2а на протяжении 72 нед при 1 и 4 генотипе и 48 нед — при 2 и 3 генотипе. Применять Копегус рекомендовано во время приема пищи.
Сочетанная инфекция вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека
Копегус 800 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а 180 мкг 1 раз в неделю на протяжении 48 нед независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии рибавирином в дозе >800 мг с пегинтерфероном альфа-2а и продолжительностью <48 нед не установлена.
Лечение в комбинации с Рофероном-А (интерфероном альфа-2а)
Рекомендованные дозы Копегуса в комбинации с р–ром для инъекций интерфероном альфа-2а зависят от массы тела больного (см.таблицу 2).
Продолжительность лечения: пациентам необходимо проводить комбинированную терапию на протяжении 6 мес. Больным вирусным гепатитом С 1-го генотипа следует проводить комбинированную терапию на протяжении 48 нед. Больным вирусным гепатитом С других генотипов можно продлить терапию до 48 нед при наличии других патогенетических факторов (высокая концентрация вируса, мужской пол, возраст >40 лет, распространенный фиброз).
Таблица 2
Режим дозирования Роферона-А и рибавирина

Масса тела, кг	Суточная доза Копегуса, мг	Продолжительность лечения, нед	Количество таблеток по 200 мг
<75	1000	24 или 48	5 (2 утром, 3 — вечером)
≥75	1200	24 или 48	6 (3 утром, 3 — вечером)

Если в период комбинированного лечения Копегусом с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а развились тяжелые нежелательные реакции или ухудшились лабораторные показатели, необходимо изменять дозу до полного исчезновения нежелательных реакций (см. коррекции дозы в табл. 3). Если возникли признаки непереносимости препарата после корректирования дозы, лечение необходимо прекратить.
Таблица 3
Указания относительно коррекции дозы

Лабораторный показатель, г/л	Снизить только дозу Копегуса до 600 мг/сут, если1	Прекратить применение Копегуса, если2
Гемоглобин: пациенты без сердечных заболеваний в анамнезе	<100	<85
Гемоглобин: пациенты с хроническими сердечными заболеваниями в анамнезе	Снижение уровня гемоглобина ≥20 г/л на протяжении любых 4 нед во время лечения (продолжительное снижение дозы)	<120 после снижения дозы на протяжении 4 нед

¹По 1 таблетке (200 мг) утром и по 2 таблетки (200 мг) вечером; ²после исчезновения побочных эффектов дозу Копегуса можно восстановить до 600 мг/сут, потом повысить до 800 мг/сут. Дальнейшее повышение дозы не рекомендуется.
Применение при нарушении функции почек
Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме (в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Не достаточно данных по безопасности и эффективности рибавирина относительно коррекции дозы у больных с уровнем креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин, которые находятся или не находятся на гемодиализе. Поэтому рибавирин может применяться у данной категории больных лишь в случае необходимости. Лечение нужно начинать ( или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и с мерами коррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения.
Терапия Копегусом возможна в терминальной стадии заболевания почек, которые находятся на постоянном гемодиализе. У таких больных, большинство из которых получают гемопоэтический фактор роста, Копегус может с безопасностью применяться в дозе 200 мг/сут. У больных с терминальной стадией заболевания почек, которые находятся на постоянном гемодиализе и получают суточную дозу Копегуса 200 мг, плазмовая экспозиция рибавирина приблизительно на 20% ниже в сравнении с больными без нарушения функции почек, которые получали стандартную суточную дозу Копегуса 1000/1200 мг.
Применение при печеночной недостаточности
Коррекции дозы Копегуса у пациентов с нарушенной функцией печени не требуется.
Применение у лиц пожилого возраста (старше 65 лет)
Перед применением Копегуса необходимо оценить функцию почек.
Применение у пациентов в возрасте моложе 18 лет
Безопасность и эффективность Копегуса в комбинации с интерфероном альфа у этой группы пациентов не оценивали. Не рекомендуется применять Копегус у пациентов в возрасте младше 18 лет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата; период беременности и кормления грудью; тяжелая патология сердца в анамнезе, в том числе нестабильная и неконтролируемая патология сердца на протяжении предыдущих шести месяцев; тяжелые нарушения функции печени или некомпенсированный цирроз печени; гемоглобинопатии (талассемия, серповидно-клеточная анемия); лечение пегинтерфероном альфа–2а противопоказано при сочетанной инфекции ВИЧ–ВГС с циррозом печени по шкале Чайлд—Пью ≥6.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

ниже указаны эффекты, отмечаемые в ≥1%, но <10% случаев у пациентов с вирусным гепатитом С и при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека, которые получали терапию комбинацией Пегасис/Копегус или монотерапию Пегасисом.
Инфекционные заболевания: простой герпес, инфекции мочевыводящей системы, бронхит, кандидоз слизистой оболочки полости рта.
Нарушения со стороны кроветворения и лимфатической системы: лимфаденопатия, анемия, тромбоцитопения.
Эндокринные заболевания: гипотиреоидизм, гипертиреоидизм.
Нарушения со стороны нервной системы, психические нарушения: ухудшение памяти, нарушение вкуса, парестезия, гипестезия, тремор, слабость, нарушение настроения, повышенная возбудимость, агрессивность, снижение либидо, мигрень, сонливость, гиперестезия, потеря сознания.
Нарушения со стороны органа зрения: ксерофтальмия, воспалительные заболевания глаз, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха: вертиго, боль в ушах.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: пальпитация, периферические отеки, тахикардия, гиперемия.
Нарушения со стороны респираторной системы: боль в груди, ринит, назофарингит, одышка при нагрузке, носовые кровотечения.
Нарушения со стороны пищеварительного тракта: тошнота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту, язвы слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, стоматит, дисфагия, глоссит.
Нарушения со стороны кожных покровов: эритема, экзема, псориаз, крапивница, фотосенсибилизация, повышенная потливость, ночная потливость.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в костях, судороги мышц, мышечная слабость, артрит.
Репродуктивная система: импотенция.
Общие проявления: гриппоподобные проявления, общая слабость, апатия, лихорадка, боль в грудной клетке, ощущение жажды.
Нарушения со стороны лабораторных показателей: снижение уровня гемоглобина. Чаще всего возникают в начале лечения и устраняются одновременно с компенсаторным увеличением количества ретикулоцитов.
Гемолиз является специфическим проявлением токсичности терапии рибавирином. Снижение уровня гемоглобина <10 г/л наблюдалось у 15% больных, которые получали комбинированное лечение Копегусом 1000/1200 мг и пегинтерфероном альфа–2а на протяжении 48 нед, и у 19% больных, которые получали комбинированное лечение Копегусом и интерфероном альфа–2а. При комбинированном применении Копегуса 800 мг и пегинтерферона альфа–2а на протяжении 24 нед гемоглобин снизился до <10 г/дл у 3% больных.
Другие побочные эффекты, отмеченные у ≥1%, но ≤2% случаев у пациентов, применявших Пегасис/Копегус при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и ВИЧ: гиперлактацидемия, молочный ацидоз, гриппоподобная симптоматика, пневмония, апатия, звон в ушах, боль в области глотки и гортани, хейлит, приобретенная липодистрофия и хроматурия.
Как и при применении других интерферонов, у больных, которые получали комбинированное лечение Пегасисом/Копегусом или монотерапию Пегасисом, были зафиксированы единичные случаи побочных явлений: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции кожи, наружный отит, эндокардит, суицид, передозировка, нарушение функции печени, жировая инфильтрация печени, холангит, злокачественные новообразования печени, пептическая язва, желудочно–кишечные кровотечения, панкреатит, аритмия, мерцающая аритмия, перикардит, аутоиммунные нарушения (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тиреоидит, псориаз, ревматоидний артрит, СКВ), миозит, периферическая нейропатия, саркоидоз, интерстициальный пневмонит с фатальным исходом, легочная эмболия, язва роговицы, кома и внутримозговое кровоизлияние, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, психотические нарушения, галлюцинации.
Крайне редко интерфероны альфа, в том числе Пегасис, при применении в режиме монотерапии или в комбинации с рибавирином могут ассоциироваться с панцитопенией, в том числе апластической анемией.
Комбинированная терапия Копегус + пегинтерферон альфа–2а у больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, и у которых предыдущее лечение было прекращено вследствие гематологических побочных эффектов, достаточно не изучалась. При лечении таких больных необходимо учитывать риски и преимущества повторного лечения.
Нарушения со стороны лабораторных показателей у пациентов при сочетанной инфекции вирусом гепатита С и вирусом иммунодефицита человека: нейтропения, тромбоцитопения, анемия.
Побочные эффекты, которые наблюдаются у ≥10% пациентов с вирусным гепатитом С, в том числе у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной, и при сочетанной инфекции вирусного гепатита С и ВИЧ, которые применяли Пегасис/Копегус или монотерапию Пегасисом.
Нарушение метаболизма и питание: анорексия, снижение массы тела.
Со стороны психики: бессонница, раздражительность, депрессия, нарушение концентрации внимания.
Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение.
Со стороны дыхательной системы и органов середостения: одышка, кашель.
Со стороны ЖКТ: тошнота, диарея, абдоминальная боль.
Со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: алопеция, зуд, дерматит, сухость кожи.
Со стороны опорно–двигательной системы: миалгия, артралгия.
Общие нарушения: слабость, лихорадка, озноб, реакция в месте введения, астения, боль.
Хронический гепатит С у больных, у которых предыдущая интерферонотерапия была неэффективной
В клиническом исследовании, в которое включены больные, у которых была неэффективная предыдущая терапия пегилированным интерфероном альфа–2b/рибавирином, получавших повторное лечение на протяжении 72 и 48 нед, пегинтерферон альфа-2а был преждевременно отменен у 12% больных, Копегус — у 13% больных вследствие развития побочных эффектов или отклонений лабораторных показателей у пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед. В группе с 48-недельной терапией пегинтерферон альфа-2а преждевременно был отменен у 6%, Копегус — у 7% больных. У больных с циррозом печени частота преждевременной отмены пегинтерферона альфа-2а и Копегуса была выше в группе пациентов, которые лечились на протяжении 72 нед (13 и 15%), по сравнению с группой 48-недельной терапии (6 и 6% соответственно). Пациенты, которым была отменена предыдущая терапия из-за гематологической токсичности, не включались в исследование.
В другом клиническом исследовании больные с выраженным фиброзом или циррозом печени (3–6 баллов по шкале Ishak), нечувствительные к предыдущей терапии, включались в исследование с исходным количеством тромбоцитов 50 000/мм³ и получали лечение на протяжении 48 нед. В связи с высокой частотой выраженного фиброза/цирроза и низким исходным уровнем тромбоцитов у больных в этом исследовании, частота гематологических лабораторных отклонений от нормы в первые 20 нед исследования была такой: гемоглобин <10 г/дл, 26,3%; абсолютное количество нейтрофилов <750/мм³, 30% и тромбоциты <50 000/мм³, 13 %.
Побочные эффекты, зарегистрированные в пострегистрационный период: мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, красноклеточная аплазия, гомоцидные мысли. При комбинированном применении Копегуса с альфа-интерферонами были зарегистрированы дегидратация, отслоение сетчатки. Как и при применении других альфа-интерферонов, при применении Пегасиса в монотерапии или в комбинации с Копегусом сообщалось о случаях отторжения трансплантата печени и почек.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

психика и ЦНС: тяжелые эффекты со стороны ЦНС, особенно депрессия, гомоцидные мысли и попытки самоубийства были зарегистрированы у некоторых больных во время комбинированного лечения Копегусом и пегинтерфероном альфа-2 или интерфероном альфа-2а и даже на протяжении 6 мес после прекращения лечения. При применении альфа-интерферонов было зарегистрировано агрессивное поведение (иногда направленное против других), спутанность сознания и нарушения психического состояния. Больных необходимо постоянно контролировать на предмет симптомов психических нарушений. При возникновении таких симптомов необходимо учитывать серьезность побочных реакций и принять решение о соответствующей терапевтической коррекции. При сохранении или ухудшении симптомов или выявлении гомоцидных мыслей рекомендуется прекращение лечения Копегусом и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа–2а и наблюдение больного с применением психиатрической помощи в случае необходимости.
Больные с имеющимися психическими нарушениями или психическими нарушениями в анамнезе: при принятии решения о необходимости назначения Копегуса в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а больным с имеющимися психическими нарушениями или психическими нарушениями в анамнезе, начало лечения возможно лишь после подбора индивидуальной тактики диагностики и медикаментозного лечения психических нарушений.
Перед началом лечения необходимо также ознакомиться с инструкцией для медицинского применения пегинтерферона альфа-2а и интерферона альфа-2а.
Перед включением в исследования хронического гепатита С всем пациентам проводилась биопсия печени. Однако в определенных случаях (больные с 2 или 3 генотипом) лечение возможно без гистологического подтверждения. Решение о проведении биопсии печени перед началом лечения нужно принимать на основании современных рекомендаций по лечению.
У больных с нормальным уровнем АлАТ прогрессирование фиброза происходит медленнее, чем у больных с повышенным уровнем АлАТ. При решении вопроса о лечении этот факт нужно принимать во внимание с учетом других факторов (генотип ВГС, возраст, внепеченочные проявления, риск передачи и прочие).
Риск тератогенного действия: перед началом лечения Копегусом пациенты должны быть проинформированы о тератогенном действии рибавирина, необходимость применения надежной и продолжительной контрацепции, о вероятности неэффективности методов контрацепции и возможные последствия в период беременности в случае ее возникновения во время лечения рибавирином.
Канцерогенность: в некоторых исследованиях генотоксичности in vivo и in vitro выявлено мутагенное действие рибавирина. Потенциальное канцерогенное действие рибавирина не может быть исключено.
Гемодиализ и сердечно–сосудистая система: снижение уровня гемоглобина к <100 г/л было зарегистрировано у 15% больных, которые получали лечение на протяжении 48 нед Копегусом в дозе 1000/1200 мг в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а и у 19% больных — в комбинации с интерфероном альфа-2а. При комбинированном применении рибавирина в дозе 800 мг и пегинтерферона альфа-2а на протяжении 24 нед у 3% больных уровень гемоглобина уменьшился до <100 г/л. Риск развития анемии выше у женщин. Хотя рибавирин не оказывает непосредственного действия на сердечно-сосудистую систему, анемия, ассоциированная с применением Копегуса, может ухудшать сердечную функцию или приводить к обострению ИБС. Поэтому Копегус нужно с осторожностью применять у больных с заболеваниями сердца. Кардиальный статус необходимо оценивать до начала лечения и осуществлять клинический мониторинг на протяжении лечения. При ухудшении сердечного статуса лечение рибавирином необходимо прекратить. Больных с застойной сердечной недостаточностью, инфарктом миокарда и/или аритмиями в анамнезе или на время терапии необходимо тщательно наблюдать. У больных с заболеваниями сердца рекомендуется проводить ЭКГ до и во время курса лечения. Сердечные аритмии (преимущественно наджелужочковые), как правило, отвечают на стандартное лечение, однако может возникнуть необходимость в прекращении лечения.
Комбинированное лечение Копегусом и пегинтерфероном альфа-2а больных с хроническим гепатитом С, у которых предыдущая терапия была неэффективная, и у которых предыдущее лечение было прекращено из-за гематологических побочных явлений, достаточно не изучалось. При решении вопроса о повторном лечении необходимо тщательно оценить преимущества и риск.
Тяжелые реакции повышенной чувствительности: при тяжелых аллергических реакциях (кропивница, ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилаксия) препарат нужно отменить и назначить соответствующее лечение. Транзиторные высыпания не требуют прерывания лечения.
Функция печени: при развитии печеночной недостаточности лечение Копегусом в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2а следует прекратить. При прогрессирующем и клинически значимом повышении уровня АлАТ, несмотря на снижение дозы, или при одновременном повышении уровня прямого билирубина лечение необходимо прекратить.
Нарушение функции почек. Фармакокинетика рибавирина изменяется у больных с нарушением функции почек со снижением клиренса.
Перед применением Копегуса рекомендуется исследовать функцию почек у всех больных, желательно оценивать по клиренсу креатинина. Применение рибавирина согласно рекомендованной схеме ( в зависимости от массы тела) у больных с нарушением функции почек с уровнем креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин сопровождается значительным повышением концентрации препарата в плазме крови. Не достаточно данных по безопасности и эффективности рибавирина относительно коррекции дозы в больных с уровнем креатинина в сыворотке крови >2 мг/дл или клиренсом креатинина <50 мл/мин. Поэтому рибавирин может применяться у данной категории больных лишь в случае необходимости. Лечение нужно начинать (или продолжать в случае развития почечной недостаточности во время лечения) с особой осторожностью и тщательным мониторингом уровня гемоглобина и с коррекцией в случае необходимости на протяжении всего периода лечения. Необходим постоянный мониторинг уровня гемоглобина во время лечения и применять меры коррекции в случае необходимости на протяжении всего периода лечения.
Изменения со стороны органа зрения: при комбинированном применении с альфа–интерферонами зарегистрированы частные случаи ретинопатии, которая включала кровоизлияния в сетчатку, хлопкоподобные пятна, отек диска зрительного нерва, невропатию зрительного нерва, обструкцию артерий или вен сетчатки, которая может привести к потери зрения. Перед применением Копегуса рекомендовано провести обследование органов зрения. При снижении или потере зрения больному нужно немедленно провести полное обследование глаз. Больным с имеющимися нарушениями со стороны органа зрения (например диабетическая или гипертензивная ретинопатия) необходимо проводить периодическое офтальмологическое обследование во время комбинированного лечения альфа-интерферонами. Комбинированное лечение с альфа-интерфероном необходимо прекратить у больных с нарушениями со стороны органа зрения, которые впервые возникли, и с прогрессированием нарушений со стороны органа зрения.
Пациенты после трансплантации: безопасность и эффективность применения комбинированной схемы Пегасис плюс Копегус не установлена у пациентов с трансплантацией печени и других органов. Как и при применении других альфа-интерферонов, при применении Пегасиса как монотерапии или в комбинации с Копегусом сообщались случаи отторжения трансплантата печени и почек.
Сочетанная инфекция ВИЧ–ВГС: в исследовании NR15961 у больных, которые получали лечение ставудином и интерфероном с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактоцидоза составляет 3%.
У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, может быть повышен риск серьезных побочных эффектов (лактоцидоз, периферическая невропатия, панкреатит).
У больных с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС и распространенным циррозом, которые получают высокоэффективную антиретровирусную терапию, повышается риск декомпенсации функций печени и возможности летального исхода при комбинированном применении с Копегусом и интерферонами. Исходные факторы больных с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС и циррозом, которые могут ассоциироваться с декомпенсацией функций печени: повышение уровня билирубина в плазме крови, снижение уровня гемоглобина, повышение уровня щелочной фосфатазы или уменьшение числа тромбоцитов, лечение диданозином. Необходимо проявлять осторожность при одновременном применении пегинтерферона альфа-2а и Копегуса с высокоэффективной антиретровирусной терапией.
Одновременное лечение рибавирином и зидовудином не рекомендуется в связи с повышенным риском анемии.
Во время лечения больных с сочетанной инфекцией необходим постоянный мониторинг показателя Чайлд-Пью и в случае достижения показателя Чайлд-Пью 7 и более, немедленно прекратить лечение.
Одновременное назначение Копегуса и диданозина не рекомендуется в связи с риском развития митохондриальной токсичности. Необходимо избегать одновременного применения Копегуса и ставудина с целью снижения риска перекрестной митохондриальной токсичности.
Лабораторные показатели: перед началом лечения, на 2 и 4 нед, а потом регулярно, по необходимости, следует проводить контрольные лабораторные исследования (клинический анализ крови, анализ электролитов, функциональные пробы печени, содержание креатинина в плазме крови, уровень мочевой кислоты).
Рекомендованные нормы лабораторных показателей при лечении:
гемоглобин: ≥120 г/л ( у женщин); ≥130 г/л ( у мужчин);
тромбоциты: ≥90000/мм³;
нейтрофилы: ≥1500/мм³;
для пациентов с сочетанной инфекцией вирусного гепатита С и вируса иммунодефицита человека:
CD4+ ≥200/мкл или CD4+≥ 100/мкл — <200/мкл и HIV-1 РНК <5000 копий/мл, используя Ампликор HIV–1 Монитор Тест, v 1,5.
В литературе описано возникновение панцитопении (анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и угнетение функции костного мозга на протяжении 3–7 нед после одновременного применения рибавирина и азатиоприна. Указанные проявления миелотоксичности были обратными на протяжении 4–6 нед после отмены противовирусной терапии и сопутствующего применения азатиоприна, и не повторялись после продолжения лечения отдельно каждым из препаратов.
У женщин детородного возраста необходимо ежемесячно во время лечения и на протяжении 4 мес после окончания проводить тест на беременность. Женщинам — партнерам мужчин, которые получают лечение Копегусом, необходимо ежемесячно во время лечения и на протяжении 4 месяцев после окончания проводить постоянные тесты на беременность.
Уровень мочевой кислоты может повышаться при применении Копегуса вследствие гемодиализа. Поэтому необходим постоянный мониторинг уровня мочевой кислоты на предмет развития подагры.
Нарушения со стороны зубов и периодонта: при комбинированном применении Копегуса и пегинтерферона альфа-2а были зарегистрированы нарушения со стороны зубов и периодонта, которые могут привести к потере зубов. Во время продолжительного лечения Копегусом и пегинтерфероном альфа-2а возникает сухость во рту, оказывая повреждающее действие на зубы и слизистые оболочки ротовой полости. Больным рекомендуется тщательно чистить зубы 2 раза в день и регулярно посещать стоматолога. Кроме того, у некоторых больных может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательное ополаскивание ротовой полости.
Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: контакт препарата с внешней средой необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов.
Применение в период беременности и кормления грудью. Копегус не следует применять в период беременности. Лечение Копегусом может быть начато лишь после получения негативного теста на беременность непосредственно перед началом лечения. Необходимо избегать беременности у женщин — партнерш мужчин, которые получают Копегус. Рибавирин скапливается внтуриклеточно и выводится из организма очень медленно. В исследованиях у животных рибавирин вызвал изменения в сперме в дозах, которые ниже по сравнению с клиническими. Неизвестно, оказывает ли рибавирин, который содержится в сперме, тератогенное действие на оплодотворение яйцеклетки.
В связи с возможным тератогенным и эмбриотоксическим действием Копегуса женщинам и мужчинам необходима надежная контрацепция двумя методами одновременно во время лечения и на протяжении 4 мес после окончания. Женщинам — партнершам мужчин-пациентов, которые получают лечение рибавирином, необходима надежная контрацепция двумя методами одновременно во время лечения и на протяжении 7 мес после окончания. Тест на беременность необходимо проводить один раз в месяц во время лечения. При возникновении беременности во время лечения и на протяжении 4 мес после его окончания пациентов необходимо проинформировать о существенном риске возникновения тератогенного действия.
Неизвестно, выделяется ли Копегус в грудное молоко, поэтому врачу следует тщательно сопоставить потенциальный риск влияния препарата на новорожденного и возможную пользу для матери.
Дети. Не рекомендовано применять Копегус детям в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата в комбинации с интерфероном альфа у данной категории пациентов не установлены.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами
Копегус не влияет или почти не влияет на способность к управлению транспортным средством или работе с механизмами. Однако при применении в комбинации с интерфероном альфа такое влияние возможно. Поэтому пациентам, у которых возникает повышенная утомляемость, сонливость или спутанность сознания на протяжении лечения, следует воздерживаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

концентрации рибавирина являются сравнимыми при монотерапии или в комбинации с пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа-2b.
После завершения курса терапии Копегусом период потенциального взаимодействия длится до 2 мес в связи с продолжительным Т_½. Результаты исследований in vitrо при применении препаратов микросом печени человека и печени крыс свидетельствуют о том, что метаболизм рибавирина не опосредствован цитохромом P450. Рибавирин не подавляет ферменты системы цитохрома P450. Рибавирин не является индуктором печеночных ферментов. В связи с этим существует минимальный потенциал взаимодействий, связанных с системой ферментов P450.
Антацидные препараты. Прием антацидных средств, содержащих алюминий, магний и симетикон, снижает биодоступность препарата. Снижение биодоступности связано с отсроченным транзитом рибавирина или модифицированного pH. Такое взаимодействие считается клинически малозначимым.
Нуклеозидные препараты. Применение Копегуса в период лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при имеющейся ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что может привести к виремии ВИЧ и будет требовать изменения схемы лечения. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня РНК ВИЧ у пациентов, которые получают одновременное лечение Копегусом и зидовудином и/или ставудином. При увеличении уровня РНК ВИЧ вопрос об одновременном применении Копегуса с ингибиторами обратной транскриптазы необходимо пересмотреть.
Диданозин. Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и диданозина. Под действием рибавирина повышается уровень диданозина или его активных метаболитов в крови. Комбинированный прием этих препаратов может обусловить развитие фатальной печеночной недостаточности, периферической нейропатии, панкреатита и гиперлактатемии или молочно-кислого ацидоза.
Больные с сочетанной инфекцией ВИЧ–ВГС. Не выявлено взаимодействия Копегуса и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ламивудин, зидовудин, ставудин).
Ухудшение клинической картины анемии, ассоциированной с лечением рибавирином, наблюдалось при одновременном применении зидовудина в схеме терапии ВИЧ инфекции, хотя точный механизм этого явления не известный. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется в связи с повышенным риском возникновения анемии. При возникновении анемии во время одновременного применения рибавирина и зидовудина необходимо рассмотреть вопрос о замене зидовудина в комбинированной антиретровирусной схеме лечения. Это особенно важно у больных с анамнезом анемии, индуцированной зидовудином.
Азатиоприн. Рибавирин, подавляя инозинмонофосфатдегидрогеназу, может влиять на метаболизм азатиоприна, что может привести к кумуляции 6–метилтиоинозин монофосфата, который ассоциируется с миелотоксичностю у больных, которые получали азатиоприн. В отдельных случаях при преобладании пользы одновременного применения рибавирина и азатиоприна над потенциальным риском рекомендуется тщательный мониторинг гематологических показателей с целью выявления токсичности, при развитии которой лечение данными препаратами необходимо прекратить.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

случаи передозировки при клиническом исследовании препарата не описаны. У лиц, которые получали дозы превышающие более чем в 4 раза максимальные рекомендованные дозы, наблюдалась гипокальциемия и гипомагниемия. У многих из указанных случаев рибавирин вводился в/в.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия. Гемодиализ неэффективен.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 30 °С.