Кубіцин - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КУБІЦИН

(CUBICIN®)

Склад:

діюча речовина: daptomicyn;

1 флакон містить 350 мг або 500 мг даптоміцину;

допоміжна речовина: натрію гідроксид.

Лікарська форма. Порошок для концентрату для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Код АТС J01X X09.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування бактеріємії, спричиненої Staphylococcus aureus, включаючи правосторонні інфекційні ендокардити.

• Ускладнені інфекції шкіри та підшкірних тканин.

Кубіцин активний тільки проти грам позитивних бактерій. При лікуванні захворювань, спричинених змішаними інфекціями, Кубіцин слід призначати у складі комбінованої терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до даптоміцину або до допоміжних речовин. Дитячий вік до 18 років.

Не застосовується для лікування пневмонії.

Спосіб застосування та дози.

Кубіцин вводять шляхом повільної внутрішньо венної інфузії протягом більше 30 хв.

Бактеріємія, спричинена Staphylococcus aureus, включаючи правосторонні ендокардити. Рекомендована доза для дорослих становить 6 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 - 6 тижнів,   залежно від діагнозу та особливостей перебігу захворювання.

Ускладнені   інфекції   шкіри   та   підшкірних   тканин. Рекомендована доза для дорослих становить 4 мг/кг маси тіла один раз на добу протягом 7 - 14 діб.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатині ну > 30 мл/хв). Пацієнтам з кліренсом креатині ну > 30 мл/хв не потребується коригування дози препарату Кубіцин. Необхідно ретельно контролю вати реакцію на лікування та ниркову функцію у пацієнтів із нирковою недостатністю.

Пацієнти з нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30 мл/хв). Інтервали між окремими дозами мають бути збільшені до 48 годин у пацієнтів з кліренсом креатині ну < 30 мл/хв. Клінічну відповідь на лікування та стан ниркової функції слід ретельно контролю вати у таких пацієнтів. Таке ж саме коригування дози рекомендоване для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі або безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнтам літнього віку з тяжкою нирковою недостатністю застосовувати Кубіцин не рекомендується.  

Печінкова недостатність. Пацієнтам з печінковою недостатністю середнього ступеня не потребується коригування дози препарату Кубіцин. Немає даних для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).

Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку приймають ліки у рекомендованих дозах.

Побічні реакції.

Інфекції та інвазії: грибкові інфекції, інфекції сечостатевих шляхів.

Порушення крові та лімфатичної системи: анемія, еозинофілі я, тромбоцит ози.

Порушення метаболізму та харчування: зниження апетиту, гіперглікемія.

Психічні порушення: тривога, безсоння.

Порушення з боку нервової системи: запаморочення, головний біль, парестезія, порушення смаку.

Порушення слуху та лабіринту: вертиго.

Порушення з боку серця: суправентрикулярна аритмія.

Васкулярні порушення: припливи, артеріальна гіпертензія, гіпотензія.

Шлунково-кишкові порушення: біль у животі, запор, діарея, диспепсія, нудота, блювання.

Гепатобіліарні порушення: жовтяниця.

Порушення шкіри та підшкірних тканин: висип, свербіж, кропив’янка.

Порушення з боку скелетно-м’язової системи та сполучних тканин: артралгія, м’язовий біль, м’язова слабкість.

Порушення з боку нирок та сечової системи: ниркова недостатність.

Порушення з боку репродуктивної системи: вагініти.

Загальні порушення та стан місця введення: стомлюваність, гіпертермія, озноб, слабкість,   реакції у місці введення.

Лабораторні аналізи: порушення електролітного балансу, збільшення креатинфосфокінази, збільшення креатині ну, порушення показників печінкових тестів (збільшення рівня аспартатамінотрансфер ази, аланін амінотрансфер ази та лужної фосфатази), збільшення рівня молочної дегідрогенази.

Порушення з боку імунної системи: реакції підвищеної чутливості, анафілаксія, легенева еозинофілі я.

Порушення у скелетних м’язах, сполучній тканині та кістках: рабдоміоліз.

Передозування.

Симптоми передозування не описані. У випадку підозри щодо передозування проводять відповідну симптоматичну терапію. Даптоміцин повільно виводиться з організму шляхом гемодіалізу (приблизно 15 % дози, що застосовується, виводиться понад 4 години) або шляхом перитонеального діалізу (приблизно 11 % дози, що застосовується, виводиться понад 48 годин).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Під час вагітності Кубіцин слід застосовувати лише у випадках, коли очікувана користь для матері переважає потенційну небезпеку для плода.

Немає даних про проникнення даптоміцину в грудне молоко. Жінкам, які годують груддю, необхідно на час застосування препарату припинити годування груддю.

Діти.

Дослідження у дітей віком до 18 років не проводилося. Тому Кубіцин не рекомендується застосовувати пацієнтам цієї вікової категорії.

Особливості застосування.

Загальні.

Застосування антибіотиків може зумовити розвиток резистентних до препарату мікро організмів. Якщо суперінфекція виникає протягом терапії, необхідно вжити відповідних заходів.

Доповідалося про асоційовані з застосуванням антибіотиків коліти та псевдомембранозні коліти від помірного до тяжкого ступеня тяжкості практично для   всіх антибактеріальних засобів. Це важливо для пацієнтів, у яких на даний момент є або можлива діарея.

Пацієнти з глибоко локалізованою інфекцією якнайшвидше мають отримувати необхідну хірургічну допомогу (наприклад, хірургічна обробка рани, видалення протезів, хірургічна заміна клапана).

Клінічне вивчення показало, що Кубіцин не є ефективним у лікуванні пневмоній у зв’язку зі зв’язуванням сурфактантом та наступною інактивацією.

Креатинфосфокіназа та міопатія.

Є повідомлення про збільшення у плазмі рівнів креатинфосфокінази (КФK), що асоціюється з м'язовими болем, слабкістю та/або гострим некрозом скелетних м'язів у процесі лікування Кубіцином.

Рекомендовано, щоб:

рівень плазмової КФK вимірювався по базовій лінії і через регулярні інтервали (принаймі один раз на тиждень) у процесі лікування у всіх пацієнтів. У пацієнтів із нез'ясованими підвищення ми КФК або з нез'ясованим м'язовим болем, болючістю, слабкістю рівень КФК необхідно контролю вати частіше, ніж один раз на тиждень.

КФК необхідно контролю вати частіше, ніж один раз на тиждень   у пацієнтів з високим ризиком розвитку міопатії. До цієї групи пацієнтів включають пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) та   пацієнтів, які застосовують інше лікування у зв'язку з міопатією (напр., інгібітори   ГМГ-КoA-редуктази).

За пацієнтами треба регулярно спостерігати в процесі терапії на наявність ознак або симптомів міопатії.

Прийом   Кубіцину необхідно припинити пацієнтам із нез'ясованими м'язовими симптомами при зростанні рівня   КФК вище, ніж 1000 Од/л (приблизно в 5 разів вище за норму) або пацієнтам без вказаних симптомів, у яких відзначали зростання рівнів КФК вище, ніж  2000 Од/л (≥ 10 вищого ліміту норми).

Нейропатія.

Треба ретельно контролю вати пацієнтів протягом лікування на наявність ознак або симптомів нейропатії.

Ниркова недостатність.

Стан пацієнтів з нирковою недостатністю як з дисфункцією, так і з підвищенням рівнів КФК, треба контролю вати частіше.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальні рекомендації відсутні.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Даптоміцин   не впливає на метаболізм, опосередкований цитохромом   Р 450 (CYP450).

Дані щодо спільного застосування інгібіторів   ГМГ-КoA-редуктази та Кубіцину обмежені; отже, пацієнтам, які застосовують Кубіцин, необхідно тимчасово припинити використання   інгібіторів   ГМГ-КoA-редуктази.

Вивчали лікарські взаємодії Кубіцину з азтреонамом, тобраміцином, варфарином, симв астатином та пробенецидом. Кубіцин не впливає на біодоступність азтреонаму, варфарину та пробенециду. Клінічно значуща взаємодія між Кубіцином та тобраміцином невідома. Необхідно з обережністю застосовувати Кубіцин у поєднанні з тобраміцином. Клінічні дані щодо спільного застосування Кубіцину з симв астатином (інгібітором   ГМГ-КoA-редуктази) обмежені, тому пацієнтам, які застосовують Кубіцин, необхідно тимчасово припинити застосування   інгібіторів   ГМГ-КoA-редуктази.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Даптоміцин є антибактеріальним препаратом нового класу антибіотиків − циклічних ліпопептидів. Даптоміцин – це натуральний продукт, який застосовують для лікування інфекцій, спричинених грам позитивними бактеріями. Даптоміцин зберігає активність проти антибіотико резистентних   грам позитивних бактерій, включаючи культури, стійкі до метициліну, ванкоміцину та лінезоліду.

Механізм дії.

Механізм дії даптоміцину відмінний від будь-яких інших антибіотиків. Даптоміцин зв'язується з клітинними мембранами бактерій та спричиняє швидку деполяризацію мембранного потенціалу клітин як у фазі росту, так і в стаціонарній фазі. Ця втрата мембранного потенціалу спричиняє інгібіцію протеїну, ДНК та синтезу РНК, внаслідок чого відбувається загибель бактеріальної клітини з її незначним лізисом.

Фармакокінетика.

Загальні характеристики.

Фармакокінетика даптоміцину зазвичай лінійна та дозонезалежна в діапазоні доз від 4 до 12 мг/кг, що вводяться один раз на день протягом 14 діб. Стійка терапевтична концентрація досягається на третій день.

Розподіл.

Стійкий об'єм розподілу даптоміцину становить приблизно 0,1 л/кг у здорових дорослих добровольців з розподілом в основному у міжклітинному просторі. Даптоміцин переважно розподіляється у високоваскуляризованих тканинах та незначною мірою проникає через гематоенцефалічний   та плацентарний бар'єри при однократній та багаторазових дозах.

Даптоміцин зворотно зв'язується з білками плазми (в середньому 90 -  93 %, незалежно від концентрації) у здорових добровольців. Цей показник незначно знижується (83,5 - 87,6) у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв або на діалізі).

Біо трансформація. Дослідження in vitro продемонструвало, що печінковий мікросомальний метаболізм даптоміцину у пацієнтів відсутній або обмежений, а залучення CYP450 до метаболізму даптоміцину мінімальне. Вивчення in vitro визначило, що даптоміцин не впливає на активність клінічно значимих ізоформ CYP людини  (1А 2, 2А 6, 2С 9, 2С 19, 2D6,2Е 1, 3А 4).

Не спостерігалося метаболітів у плазмі у пацієнтів, які отримували дозу даптоміцину         6 мг/кг, що є підтвердженням того, що метаболізм незначний та несистемний.

Виведення. Даптоміцин виводиться переважно нирками. Плазмовий кліренс даптоміцину становить приблизно від 7 до 9 мл/год/кг, а нирковий кліренс − від 4 до 7 мл/год/кг.

При використанні радіо активної мітки 78 % застосованої дози виділялося с сечею, при цьому приблизно 52 % діючої речовини виділялося в незмінному   стані. Приблизно 5 % застосованої дози виводилося з калом.

Спеціальні групи пацієнтів.

Люди літнього віку. Для цієї категорії пацієнтів немає потреби в корегуванні дози. Необхідно оцінювати ниркову функцію та відповідно знижувати дозу, якщо має місце тяжка ниркова недостатність.

Діти та підлітки віком до 18 років. Фармакокінетика даптоміцину у дітей та підлітків віком до 18 років не вивчалася.

Пацієнти з надлишковою вагою. У порівнянні з пацієнтами, які не страждають на ожиріння, системна експозиція даптоміцину збільшувалася на 28 % у пацієнтів із середньою надмірною вагою (індекс маси тіла 25 - 40 кг/м²) та на 42 % у пацієнтів з екстремальною надмірною вагою (індекс маси тіла більше 40 кг/м²). Проте коригування дози з урахуванням надмірної маси пацієнта не потрібне.

Стать. Ніяких істотних відмінностей у фармакокінетиці даптоміцину залежно від статі пацієнта не спостерігалося.

Ниркова недостатність. При режимі дозування − 4 мг/кг або 6 мг/кг даптоміцину для пацієнтів з різним ступенем ниркової недостатності кліренс   даптоміцину знижувався, а системна експозиція (AUC – площа під фармакокінетичною кривою) зростала. У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну < 30 мл/хв) та в термінальній стадії захворювання AUC та період напів виведення зростали у 2-3 рази порівняно зі здоровими суб’єктами.

Печінкова недостатність. Фармакокінетика даптоміцину при застосуванні   разової дози   4 мг/кг не відрізняється у пацієнтів з помірною та середньою печінковою недостатністю (клас В за шкалою цирозів Чайлд-П’ю). Фармакокінетика даптоміцину у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою цирозів Чайлд-П’ю) не оцінювалася.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: ліофілізований порошок від блідо-жовтого до світло-коричневого кольору.

Несумісність.

Кубіцин несумісний з розчинниками, що містять глюкозу.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі 2 - 8 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Концентрат для приготування розчину для інфузій у флаконах та розведений розчин в ін фузійних пакетах стабільні протягом 12 годин при температурі  25 ^оС   або 48 годин при температурі 2 - 8 ^оС. Загальний час зберігання (відновлений розчин у флаконах та розведений розчин в ін фузійних пакетах) при температурі 25 ^оС не має перевищувати 12 годин (або 24 години при 2 - 8 ^оС).

Упаковка.

По 350 мг або 500 мг порошку ліофілізованого даптоміцину у скляних прозорих флаконах, закупорених гумовими кришками, обтиснутих алюмінієвими ковпачками з пластиковою захисною кришкою жовтого кольору – для дозування 350 мг та синього кольору – для дозування 500 мг; по 1 флакону   у коробці з картону пакувального.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Каталент Фарма Солюшинз ЛЛС., США.

Хоспіра Інк., США (лише для дозування 500  мг).

Каталент ЮК Пекеджинг Лімітед, Великобританія.

Місцезнаходження:

Хоспіра Інк.: 1776 Н. Центенніал Драйв МакФерсон, Канзас 67460, США.

Каталент Фарма Солюшинз ЛЛС.: 4272 Баллун Парк Рд. НЕ Альбукверк, Нью Мехіко 87109,

Кубицин

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/п конц. д/р-ра д/инф. 350 мг фл., № 1

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид.

№ UA/9886/01/01 от 28.07.2009 до 28.07.2014

пор. д/п конц. д/р-ра д/инф. 500 мг фл., № 1

Прочие ингредиенты: натрия гидроксид.

№ UA/9886/01/02 от 28.07.2009 до 28.07.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Даптомицин — антибактериальный препарат нового класса антибиотиков — циклических липопептидов. Даптомицин — антибиотик природного происхождения, применяется для лечения инфекций, вызванных грамположительными бактериями. Даптомицин активен в отношении антибиотикорезистентных грамположительных бактерий, включая микроорганизмы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду.
Механизм действия. Механизм действия даптомицина отличается от такового у любых других антибиотиков. Даптомицин связывается с клеточными мембранами бактерий и вызывает быструю деполяризацию мембранного потенциала клеток, как в фазе роста, так и в стационарной фазе. Потеря мембранного потенциала вызывает ингибирование протеина ДНК и синтеза РНК, вследствие чего происходит гибель бактериальной клетки с ее незначительным лизисом.
Фармакокинетика.
Общие характеристики. Фармакокинетика даптомицина, как правило, линейная и дозозависимая в диапазоне доз 4–12 мг/кг массы тела 1 раз в сутки на протяжении 14 сут. Равновесная терапевтическая концентрация препарата достигается к 3-му дню лечения.
Распределение. Объем распределения даптомицина составляет приблизительно 0,1 л/кг у здоровых взрослых добровольцев с распределением в основном в межклеточном пространстве. Даптомицин преимущественно распределяется в высоковаскуляризированных тканях и в незначительной степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер при одно- и многократном применении.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы крови (в среднем 90–93% независимо от концентрации) у здоровых добровольцев. Этот показатель незначительно снижается (83,5–87,6%) при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин или у пациентов, находящихся на диализе).
Биотрансформация. В исследовании in vitro продемонстрировано, что печеночный микросомальный метаболизм даптомицина ограничен или отсутствует, а вовлечение CYP 450 в метаболизм даптомицина минимально. В изучении in vitro определено, что даптомицин не влияет на активность клинически значимых изоформ CYP человека (1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1, 3А4).
Не выявлены метаболиты в плазме крови у пациентов, получавших даптомицин в дозе 6 мг/кг, что является подтверждением того, что метаболизм даптомицина незначительный и несистемный.
Выведение. Даптомицин выводится преимущественно почками. Клиренс даптомицина составляет 7–9 мл/ч/кг, а почечный клиренс — 4–7 мл/ч/кг. При использовании радиоактивной метки 78% препарата выводилось с мочой, при этом приблизительно 52% вещества — в неизмененном виде, 5% даптомицина выводилось с калом.
Специальные группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. После введения разовой дозы Кубицина 4 мг/кг средний общий клиренс даптомицина у пациентов пожилого возраста (≥75 лет) был примерно на 35% ниже, а средняя AUC_0-∞ примерно на 58% выше, чем у молодых здоровых добровольцев (в возрасте 18–30 лет). Разницы в C_max не было. Отмеченная разница объясняется скорее всего обычным ухудшением функции почек, характерным для лиц пожилого возраста.
Дети. Фармакокинетика даптомицина у детей не изучалась.
Пациенты с избыточной массой тела. По сравнению с пациентами без ожирения системная экспозиция даптомицина увеличивалась на 28% у пациентов со средней избыточной массой тела (индекс массы тела 25–40 кг/м²) и на 42% у пациентов с экстремальной избыточной массой тела (индекс массы тела >40 кг/м²). Однако коррекции дозы с учетом избыточной массы тела пациента не требуется.
Пол. Не наблюдалось существенных отличий в фармакокинетике даптомицина в зависимости от пола пациента.
Почечная недостаточность. При режиме дозирования даптомицина — 4 мг/кг или 6 мг/кг у пациентов с разной степенью почечной недостаточности клиренс даптомицина снижался, а системная экспозиция (AUC) увеличивалась. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин и в терминальной стадии) AUC и Т_½ увеличивались в 2–3 раза по сравнению со здоровыми добровольцами.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика даптомицина при применении разовой дозы 4 мг/кг у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной и средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью) не отличается. Фармакокинетика даптомицина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

ПОКАЗАНИЯ:

• Осложненные инфекции кожи и подкожных тканей.
• Правосторонний инфекционный эндокардит, обусловленный Staphylococcus aureus.
• Лечение бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, в случаях ассоциации с правосторонним инфекционным эндокардитом или осложненной инфекцией кожи и подкожных тканей.

Кубицин проявляет активность только в отношении грамположительных бактерий. При лечении заболеваний, вызванных смешанными инфекциями, Кубицин следует назначать в составе комбинированной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Кубицин применяют в виде медленной в/в инфузии на протяжении более 30 мин.
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей. Рекомендуемая доза для взрослых — 4 мг/кг массы тела 1 раз в сутки на протяжении 7–14 сут или пока инфекция не будет устранена.
Диагностированный или при подозрении на правосторонний инфекционный эндокардит, обусловленный Staphylococcus aureus. Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг массы тела 1 раз в сутки. Продолжительность терапии устанавливают в соответствии с рекомендациями врача.
Бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, сочетанная с правосторонним инфекционным эндокардитом или осложненной инфекцией кожи и подкожных тканей. Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг 1 раз в сутки в течение 2 нед и более в зависимости от диагноза и особенностей течения заболевания.
Кубицин применяют внутривенно в 0,9% р-ре хлорида натрия. Кубицин не следует применять чаще, чем 1 раз в сутки.
Пациенты с почечной недостаточностью. Даптомицин выделяется преимущественно почками.
Коррекция дозы для пациентов с почечной недостаточностью в зависимости от показаний и клиренса креатинина

Клинический ответ на лечение и состояние функции почек у таких пациентов следует тщательно контролировать. Такая же коррекция дозы рекомендуется для пациентов, находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе.
Пациенты с тяжелой почечной недостаточностью. Пациентам пожилого возраста с тяжелой почечной недостаточностью применять Кубицин не рекомендуется.
Печеночная недостаточность. Пациентам с печеночной недостаточностью средней степени не требуется коррекция дозы препарата Кубицин. Нет данных для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью).
Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста следует применять препарат в рекомендуемых дозах, за исключением лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Поскольку данные о безопасности и эффективности даптомицина для пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены, таким пациентам следует применять препарат с осторожностью.
Дети. Из-за отсутствия данных по безопасности и эффективности Кубицин не рекомендуется применять детям и подросткам.
Приготовление р-ра для инфузий требует дополнительного разведения, как описано ниже.
Введение Кубицина в виде 30-минутной в/в инфузии
Концентрацию Кубицина 50 мг/мл для инфузии получают путем восстановления лиофилизированного препарата с 7 мл р-ра хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций.
Растворение лиофилизированного препарата длится примерно 15 мин. Полностью восстановленный препарат — это прозрачный р-р, возможно небольшое количество мелких пузырьков или пена по краям флакона. Восстанавливать лиофилизированный Кубицин необходимо в асептических условиях.
Для приготовления Кубицина для в/в инфузии необходимо выполнять следующие инструкции:
1. Удалить полипропиленовый колпачок так, чтобы центральная часть резиновой пробки была свободной. Отобрать 7 мл р-ра хлорида натрия 9 мг/мл (0,9%) для инъекций в шприц и медленно ввести через центр резиновой пробки во флакон, направив иглу на стенку флакона.
2. Флакон следует осторожно поворачивать, чтобы обеспечить полное смачивание препарата, а затем дать постоять 10 мин.
3. Затем флакон следует осторожно поворачивать/переворачивать в течение нескольких минут до получения прозрачного восстановленного р-ра. Энергичного встряхивания/взбалтывания необходимо избегать, чтобы предотвратить вспенивание препарата.
4. Восстановленный р-р следует тщательно осмотреть, чтобы убедиться, что препарат перешел в р-р, и визуально проверить на отсутствие твердых частиц перед применением. Диапазон цвета восстановленного р-ра Кубицина может быть от бледно-желтого до светло-коричневого.
5. Восстановленный р-р необходимо разбавить хлоридом натрия 9 мг/мл (0,9%) (стандартный объем 50 мл).
6. Перевернуть флакон, чтобы дать р-ру перетечь к пробке. Используя новый шприц, вставить иглу в перевернутый флакон. Во время забора р-ра в шприц, держа флакон перевернутым, кончик иглы разместить во флаконе в самой нижней части р-ра. Перед удалением иглы из флакона потянуть поршень обратно в конец шприца, чтобы выбрать весь р-р из перевернутого флакона.
7. Заменить иглу на новую иглу для в/в инфузии.
8. Удалить воздух, крупные пузырьки и любой избыток р-ра, чтобы получить необходимую дозу.
9. Восстановленный и разбавленный р-р необходимо ввести в/в в течение 30 мин.
С р-ром для инфузии, содержащим Кубицин, показана совместимость таких препаратов, как азтреонам, цефтазидим, цефтриаксон, гентамицин, флуконазол, левофлоксацин, допамин, гепарин и лидокаин.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам. Не применяется для лечения пневмонии.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

приведены побочные реакции, отмеченные в период лечения и последующего наблюдения, и их частота: часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000).
В каждой группе частота нежелательных явлений представлена в порядке уменьшения серьезности.

*По данным постмаркетинговых сообщений. Поскольку нет возможности определить размер популяции и влияние сопутствующих факторов, невозможно надежно оценить частоту явлений и их причинно-следственную связь с препаратом.
¹В некоторых случаях миопатии с повышением КФК и мышечными симптомами у пациентов также отмечалось повышение уровня трансаминаз. Такое повышение трансаминаз, вероятно, было связано с влиянием на скелетные мышцы. Повышение трансаминаз, в основном, соответствовало степени 1–3 токсичности и проходило после прекращения лечения.
² По полученным клиническим данным, примерно 50% случаев отмечено у пациентов с уже имеющейся почечной недостаточностью или у тех, кто получает сопутствующие препараты, способные вызвать рабдомиолиз.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

если после начала терапии Кубицином определена другая локализация инфекции в организме, кроме осложненной инфекции кожи и подкожных тканей или правостороннего инфекционного эндокардита, следует рассмотреть применение альтернативной антибактериальной терапии, которая была эффективной для лечения такого типа инфекции.
При применении Кубицина сообщалось об анафилактических реакциях. В случае возникновения аллергической реакции на Кубицин его применение прекращается и назначается надлежащая терапия.
Клинические данные по применению Кубицина для лечения инфекционного эндокардита с поражением правых отделов сердца, вызванного Staphylococcus aureus, ограничены.
Эффективность Кубицина для пациентов с инфекциями протезного клапана или инфекционным эндокардитом с поражением левых отделов сердца, вызванным Staphylococcus aureus, не установлена.
Недостаточно доказательств относительно возможной клинической эффективности Кубицина против инфекций, вызванных энтерококками, в том числе Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium
Общие указания. При применении антибиотиков может развиваться резистентность микроорганизмов к препарату. При возникновении суперинфекции во время терапии принимают соответствующие меры.
Имеются сообщения об ассоциированных с применением практически всех групп антибактериальных средств случаев колита и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени, что следует учитывать у пациентов с установленной или вероятной диареей.
При глубоколокализованном очаге инфекции необходимо комплексное лечение, включающее хирургическую помощь (хирургическая обработка раны, удаление протезов, замена клапана и т.д.)
Клиническое изучение Кубицина показало, что препарат неэффективен при пневмонии, поскольку он связывается сурфактантом и инактивируется.
Креатинфосфокиназа и миопатия. Есть сообщения о повышении в плазме крови уровня КФК, что связано с мышечной болью, слабостью и/или острым некрозом скелетных мышц при терапии Кубицином.
Рекомендуется:

• плазменные уровни КФК измерять до начала лечения и регулярно через равные промежутки времени (по крайней мере 1 раз в неделю) во время терапии у всех пациентов;
• КФК измерять чаще (например каждые 2–3 дня минимум в течение первых 2 нед лечения) у пациентов с повышенным риском развития миопатии. Например, пациенты с любой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <80 мл/мин), в том числе те, которые находятся на гемодиализе или длительном амбулаторном перитонеальном диализе, и пациенты, которые принимают другие лекарственные средства, способные вызвать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, фибраты и циклоспорин).

Нельзя исключать, что у пациентов с уровнями КФК, более чем в 5 раз выше верхней границы нормы, перед началом лечения может быть повышен риск дальнейшего повышения уровня КФК при применении даптомицина. Это следует иметь в виду, начиная терапию даптомицином, и если даптомицин применяется, мониторинг уровня КФК у этих пациентов следует проводить чаще, чем 1 раз в неделю.
Кубицин не следует применять у пациентов, принимающих другие лекарственные средства, способные вызвать миопатию, кроме случаев, когда считается, что польза для пациента превышает потенциальный риск.
Пациентов следует регулярно обследовать в период лечения относительно каких-либо признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о миопатии.
Уровни КФК следует проверять каждые 2 дня у всех пациентов, у которых развились мышечная боль, болезненность, слабость или судороги неизвестной этиологии. При наличии необъяснимых мышечных симптомов необходимо прекратить применение Кубицина, если уровень КФК более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы.
Нейропатия. Необходимо тщательно контролировать у пациентов наличие признаков или симптомов нейропатии в течение терапии.
Почечная недостаточность. Состояние пациентов с почечной недостаточностью как с дисфункцией, так и с повышением уровня КФК необходимо контролировать чаще. У пациентов с клиренсом креатинина <30 мл/мин необходимо применять препарат только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Рекомендуется осторожность при применении Кубицина, если клиренс креатинина <80 мл/мин до начала лечения. Рекомендуется регулярный мониторинг функции почек. Регулярный мониторинг функции почек также рекомендуется в течение сопутствующего применения потенциально нефротоксических препаратов, независимо от предыдущего состояния функций почек пациента.
Ожирение. Информация о безопасности и эффективности даптомицина для пациентов со значительным ожирением ограничена, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность. Однако в настоящее время нет доказательств необходимости снижения дозы у данной группы пациентов.
Период беременности и кормления грудью. В период беременности Кубицин применяют только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Нет данных о проникновении даптомицина в грудное молоко. На время применения препарата прекращают кормление грудью.
Дети. Исследования с участием детей не проводились, поэтому Кубицин не рекомендуется применять у пациентов этой возрастной категории.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с механизмами. Специальных рекомендаций нет.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

даптомицин не влияет на метаболизм, опосредованный цитохромом Р450 (CYP450). Изучалось лекарственное взаимодействие Кубицина с азтреонамом, тобрамицином, варфарином, симвастатином и пробенецидом. Хотя небольшие изменения фармакокинетики даптомицина и тобрамицина отмечали при одновременном применении Кубицина в дозе 2 мг/кг, однако изменения не были статистически значимыми. Взаимодействие между даптомицином и тобрамицином при утвержденной дозе Кубицина неизвестно. Внимание оправдано, когда Кубицин применяется вместе с тобрамицином.
Опыт сочетанного применения Кубицина и варфарина ограничен. Исследования Кубицина с другими антикоагулянтами, кроме варфарина, не проводились. В первые несколько дней после начала терапии Кубицином у пациентов, получающих Кубицин и варфарин, следует проводить мониторинг антикоагулянтной активности.
Опыт одновременного применения даптомицина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию (например ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы), ограничен. Однако в некоторых случаях отмечены повышение уровня КФК и проявление рабдомиолиза у пациентов, принимающих одно из этих лекарственных средств на фоне терапии Кубицином. Рекомендуется, если это возможно, временно прекратить применение лекарственных средств, способных вызвать миопатию в период лечения Кубицином, если только польза от сопутствующего применения превышает риск. Если одновременного применения избежать невозможно, следует контролировать уровень КФК чаще 1 раза в неделю, и пациенты должны внимательно следить за любыми признаками или симптомами, которые могут свидетельствовать о миопатии.
Клинические данные относительно одновременного применения Кубицина с симвастатином (ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы) ограничены, поэтому пациентам, которые применяют Кубицин, необходимо временно прекратить применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.
Даптомицин выводится преимущественно путем почечной фильтрации, поэтому его плазменные уровни могут быть повышенными при одновременном применении препаратов, уменьшающих почечную фильтрацию (например НПВП и ингибиторы ЦОГ-2). Кроме того, при одновременном применении может быть фармакодинамическое взаимодействие из-за аддитивных эффектов на почки. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении даптомицина с любым другим лекарственным средством, способным уменьшать почечную фильтрацию.
Несовместимость. Кубицин несовместим с растворителями, содержащими глюкозу.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы передозировки не описаны. При подозрении относительно передозировки проводят симптоматическую терапию. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (приблизительно 15% препарата элиминируется более 4 ч) или путем перитонеального диализа (около 11% препарата элиминируется более 48 ч).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре 2–8 °C.
Концентрат для приготовления р-ра для инфузий во флаконах и разведенный р-р в инфузионных пакетах стабильны на протяжении 12 ч при температуре 25 °C или 48 ч при температуре 2–8 °C. Общий срок хранения (восстановленный р-р во флаконах и разведенный р-р в инфузионных пакетах) при температуре 25 °C не должен превышать 12 ч (или 24 ч при 2–8 °C).