Ламітрил - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЛАМІТРИЛ

(LAMITRIL)

Склад:

діюча речовина: ламотриджин (lamotrigine);

таблетки по 25 мг:

1 таблетка містить ламотриджину 25 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат;

таблетки по 100 мг:

1 таблетка містить ламотриджину 100 мг,

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат, барвник жовтий захід FCF (Е 110);

таблетки по 150 мг:

1 таблетка містить ламотриджину 150 мг,

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон, магнію стеарат, барвник заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Таблетки 25 мг: таблетки білого або майже білого кольору в формі щита, з відбитком «Р 25» з одного боку і з рискою – з іншого.

Таблетки 100 мг: таблетки світло-рожевого кольору (допустимі дрібні оранжеві вкраплення) у формі щита з відбитком «Р 100» з одного боку і з рискою – з іншого.

Таблетки 150 мг: таблетки майже білого або ледь жовтуватого кольору (допустимі дрібні світло-коричневі вкраплення) у формі щита, з відбитком «Р 150» з одного боку і з рискою – з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Протиепілептичні засоби. Ламотриджин. Код АТХ N03A X09.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ламотриджин – це протисудомний препарат, механізм дії якого пов’язаний із блокуванням потенціалзалежних натрієвих каналів пресинаптичних мембран нейронів у фазі повільної інактивації та пригніченням надлишкового вивільнення глутамату (амінокислоти, яка відіграє значну роль у розвитку епілептичного нападу).

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко та повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається приблизно через 2,5 години.

Ламотриджин активно метаболізується, головним метаболітом є N-глюкоронід. У середньому період напіввиведення у дорослих становить 29 годин. Ламітрил має лінійний фармакологічний профіль. Виводиться, головним чином, у вигляді метаболітів та частково у незміненому вигляді, переважно з сечею. У дітей період напіввиведення менший, ніж  у дорослих.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Епілепсія.

Дорослі та діти віком від 12 років:

– монотерапія та додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто.

Діти віком від 2 до 12 років:

– додаткова терапія епілепсії, зокрема парціальних та генералізованих нападів, включаючи тоніко-клонічні напади, а також асоційованих із синдромом Леннокса-Гасто (лікування розпочинають із додаткової терапії. Після досягнення контролю нападів прийом допоміжних препаратів можна припинити і продовжити терапію Ламітрилом);

– монотерапія типових малих епілептичних нападів.

Біполярні розлади.

Дорослі віком 18 років і старше:

– для запобігання випадкам емоційних порушень (депресія, манія, гіпоманія, змішані стани) у хворих на біполярні розлади.

Протипоказання.

Ламітрил протипоказаний хворим із підвищеною чутливістю до ламотриджину або до будь-якого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було встановлено, що уридиндифосфоглюкуронілтрансфераза – це фермент, який відповідає за метаболізм ламотриджину. Немає доказів того, що ламотриджин може спричинити клінічно значиму стимуляцію або пригнічення окисних ферментів печінки, що беруть участь у метаболізмі лікарських засобів, і малоймовірно, що може виникнути взаємодія між ламотриджином і лікарськими засобами, які метаболізуються цитохромними Р450 ферментами. Ламотриджин може індукувати власний метаболізм, але цей ефект помірний і не має значних клінічних наслідків.

Вплив інших лікарських засобів на печінкові ферменти

Лікарські засоби, які значно пригнічують печінкові ферменти	Лікарські засоби, які значно індукують печінкові ферменти	Лікарські засоби, які не пригнічують та не індукують печінкові ферменти
Вальпроат	Карбамазепін Фенітоїн Примідон Фенобарбітал Рифампіцин Лопінавір/ритонавір Атазановір/ритонавір* Комбінація етинілестрадіол/левоноргестрел**	Літій Бупропіон Оланзапін Окскарбазепін Фелбамат Габапентин Леветирацетам Прегабалін Топірамат Зонізамід Арипіпразол

* див. розділ «Спосіб застосування та дози»

** Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не вивчались, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з протиепілептичними препаратами.

Вальпроат, який гальмує глюкуронізацію ламотриджину, знижує метаболізм ламотриджину і збільшує середній період на півжиття приблизно в два рази.

Деякі протиепілептичні препарати (такі як фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал і примідон), що індукують печінкові ферменти, індукують метаболізм глюкуронізації ламотриджину та прискорюють метаболізм ламотриджину.

Є повідомлення про побічні явища з боку центральної нервової системи, що включали запаморочення, атаксію, диплопію, помутніння зору і нудоту, у пацієнтів, які отримували карбамазепін одночасно з ламотриджином. Ці явища звичайно зникають при зменшенні дози карбамазепіну. Подібний ефект було виявлено при дослідженні ламотриджину та окскарбазепіну 1 200 мг, було виявлено, що окскарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У ході досліджень за участю здорових дорослих добровольців, які приймали дозу ламотриджину 200 мг та дозу оксакарбазепіну 1 200 мг, було виявлено, що оксакарбазепін не змінював метаболізм ламотриджину, а ламотриджин, у свою чергу, не змінював метаболізм окскарбазепіну.

У ході досліджень за участю здорових добровольців було виявлено, що сумісне застосування фелбамату у дозі 1200 мг 2 рази на добу і ламотриджину у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 10 днів не мало клінічно значущого впливу на фармакокінетику останнього.

Відповідно до даних ретроспективного аналізу плазмових рівнів у пацієнтів, які застосовували ламотриджин із або без габапентину, було виявлено, що габапентин не змінює наявний рівень кліренсу ламотриджину.

Потенційна медикаментозна взаємодія між леветирацином та ламотриджином була вивчена шляхом оцінювання рівня концентрацій обох препаратів у сироватці крові під час плацебоконтрольованих клінічних досліджень. За цими даними, речовини не змінюють фармакокінетику один одного.

Стійка концентрація ламотриджину у плазмі крові не змінюється при сумісному застосуванні з прегабаліном (200 мг 3 рази на добу). Фармакокінетичної взаємодії між ламотриджином та прегабаліном немає.

Топірамат не впливає на плазмову концентрацію ламотриджину. Застосування ламотриджину на 15 % збільшує концентрацію топірамату.

За даними дослідження, застосування зонісаміду (200-400 мг/добу) разом з ламотриджином (150-500 мг/добу) протягом 35 днів для лікування епілепсії не мало суттєвого впливу на фармакокінетику ламотриджину.

Хоча описані випадки зміни концентрації інших протиепілептичних препаратів у плазмі крові, контрольні дослідження показали, що ламотриджин не впливає на концентрацію в плазмі крові супутніх протиепілептичних засобів. Результати досліджень in vitro засвідчили, що ламотриджин не витісняє інші протиепілептичні препарати з їхніх зв’язків з білками.

Взаємодія з іншими психотропними речовинами.

При одночасному прийомі 100 мг/день ламотриджину та 2 г глюконату літію, що застосовувався 2 рази на день протягом 6 днів 20 пацієнтами, фармакокінетика літію не змінилась.

Багаторазові пероральні дози бупропіону не мали статистично значимого впливу на фармакокінетику ламотриджину в ході досліджень за участю 12 пацієнтів, лише призвели до слабкого підвищення рівня глюкуроніду ламотриджину.

У ході дослідження за участю здорових дорослих добровольців 15 мг оланзапіну зменшували площу під кривою «концентрація-час» та С_max ламотриджину в середньому на 24 % та 20 %, відповідно. Такий високий ефект у клінічній практиці зустрічається рідко. 200 мг ламотриджину не впливає на фармакокінетику оланзапіну.

Багаторазові пероральні дози ламотриджину 400 мг на добу не спричиняли клінічно значущого впливу на фармакокінетику рисперидону при прийомі разової дози 2 мг у ході досліджень за участю 14 здорових дорослих добровольців. При сумісному застосуванні 2 мг рисперидону з ламотриджином у 12 з 14 добровольців повідомлялося про виникнення сонливості порівняно з

1 на 20 добровольців при застосуванні лише рисперидону. Не виявлено жодного випадку сонливості при застосуванні тільки ламотриджину.

У ході клінічного дослідження за участі 18 дорослих пацієнтів з біполярним розладом, які отримували ламотриджин (>/=100 мг/день), дозу арипіпразолу було збільшено з 10 мг/день до

30 мг/день протягом 7 днів та застосовано ще протягом 7 днів. Загалом спостерігалось приблизно 10 %  зменшення С_max та AUC ламотриджину. Не очікується, що ефект таких змін буде мати клінічні наслідки.

Експерименти in vitro показали, що на формування первинного метаболіту ламотриджину, 2-N-глюкуроніду, лише мінімально може впливати амітриптилін, бупропіон, клоназепам, флуоксетин, галоперидол або лоразепам. За даними вивчення метаболізму буфуралолу в мікросомах печінки людини можна визначити, що ламотриджин не зменшує кліренс препаратів, які метаболізуються,  головним чином, за допомогою CYP2D6. Результати  in vitro експериментів також дають можливість стверджувати, що на кліренс ламотриджину навряд чи можуть вплинути клозапін, фенелзин, рисперидон, сертралін або тразодон.

Взаємодія з гормональними контрацептивами.

Вплив гормональних контрацептивів на фармакокінетику ламотриджину.

У ході дослідження за участю 16 жінок-добровольців, які приймали таблетку ламотриджину з комбінацією етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг, було відзначено збільшення виведення ламотриджину приблизно в 2 рази, що, у свою чергу, спричинило зменшення площі під кривою «концентрація-час» та С_max ламотриджину в середньому на 52 % та 39 %, відповідно. Концентрація ламотриджину в сироватці крові поступово зростала протягом тижневої перерви, досягаючи в середньому приблизно у 2 рази вищої концентрації ближче до кінця тижневої перерви, ніж при сумісному застосуванні препаратів (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та розділ «Особливості застосування»).

Вплив ламотриджину на фармакокінетику гормональних контрацептивів.

За даними досліджень, у 16 жінок-добровольців незмінна доза ламотриджину 300 мг не впливала на фармакокінетику етинілестрадіолу, який є частиною комбінованої таблетки перорального контрацептиву. Спостерігалось постійне невелике збільшення виведення левоноргестрелу, що, у свою чергу, спричиняло зменшення площі під кривою «концентрація-час» та С_max левоноргестрелу в середньому на 19 % та 12 % відповідно. Вимірювання  сироваткового рівня фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону та естрадіолу протягом дослідження показало пригнічення яєчникової гормональної активності в деяких жінок, хоча виміри рівня прогестерону в сироватці крові виявили, що немає ніяких гормональних симптомів овуляції у жодної із 16 жінок. Вплив змін рівнів сироваткових фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів  та незначного збільшення виведення левоногестрелу на активність яєчникової овуляції невідомий (див. розділ «Особливості застосування»). Вплив ламотриджину в добовій дозі понад 300 мг не досліджувався. Дослідження інших гормональних контрацептивів також не проводились.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У ході досліджень за участю 10 чоловіків-добровольців, які приймали рифампіцин, збільшувався рівень виведення та зменшувався період напіврозпаду ламотриджину внаслідок індукції печінкових ферментів, відповідальних за глюкуронізацію. Для пацієнтів, які отримують супутню терапію рифампіцином, потрібно дотримуватися режиму лікування, рекомендованого для лікування ламотриджином і відповідними індукторами глюкуронізації (див. розділ «Особливості застосування»).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, лопінавір/ритонавір приблизно вдвічі знижують плазмову концентрацію ламотриджину шляхом індукції глюкуронізації. Для лікування пацієнтів, які вже застосовують лопінавір/ритонавір, слід дотримуватись режиму терапії, рекомендованого при застосуванні ламотриджину та індукторів глюкуронізації (див. розділ «Особливості застосування»).

За даними досліджень за участю здорових добровольців, застосування атазанавіру/ритонавіру (300 мг/100 мг) зменшувало AUC та С_max ламотриджину у плазмі крові (у дозі 100 мг) у середньому на 32 % та 6 % відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Дані вивчення in vitro впливу ламотриджину на органічні катіонні транспортери 2 (ОКТ 2) продемонстрували, що ламотриджин, але не N(2)-глюкуронід метаболіт, є інгібітором ОКТ 2 у потенційно клінічно значущих концентраціях. Ці дані демонструють, що ламотриджин є більш потужним інгібітором ОКТ 2, ніж циметидин, з ІС₅₀ показниками 53,8 µМ та 186 µМ відповідно (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія із залученням лабораторних тестів.

Повідомлялося про взаємодію ламотриджину з тестами, що застосовуються для швидкого визначення деяких лікарських засобів у сечі, результатом чого можуть стати хибнопозитивні показники, особливо при визначенні фенциклидину. Для підтвердження позитивних результатів необхідно застосувати альтернативний більш специфічний хімічний метод.

 

Особливості застосування.

Шкірні висипання.

Протягом перших 8 тижнів від початку лікування ламотриджином може виникати побічна дія з боку шкіри у вигляді висипань. У більшості випадків висипання є помірні і минають без лікування, однак повідомлялося про виникнення тяжких шкірних реакцій, що потребували госпіталізації та припинення лікування. До них належали випадки висипань, які потенційно загрожують життю, такі, як синдром Стівенcа-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз. У дорослих, які брали участь у дослідженнях із застосуванням сучасних рекомендацій з дозування ламотриджину, частота тяжких шкірних висипань становить приблизно 1 на 500 хворих на епілепсію. Приблизно у половини цих випадків діагностувався синдром Стівенcа-Джонсона

(1 на 1000).

Частота тяжких шкірних висипань у хворих на біполярні розлади становить 1 на 1000.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих.

За даними досліджень, частота випадків висипань, що призводили до госпіталізації, у дітей варіює від 1 на 300 до 1 на 100 хворих. У дітей перші ознаки шкірних висипань можуть бути помилково сприйняті за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної реакції на препарат у дітей, в яких виникають висипання і гарячка протягом перших

8 тижнів терапії.

Загальний ризик виникнення шкірних висипань, очевидно, тісно пов’язаний із високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз при терапії ламотриджином, а також із супутнім застосуванням вальпроату.

З обережністю слід застосовувати ламотриджин для лікування хворих, які мали алергію або висипання при застосуванні інших антиепілептичних препаратів в анамнезі, оскільки частота появи помірних висипань після лікування ламотриджином у цієї групи пацієнтів була у 3 рази вищою, ніж у групі без такого анамнезу.

При появі висипань на шкірі слід негайно оглянути пацієнта (як дорослого, так і дитину) та припинити прийом препарату, якщо немає доказів, що шкірні висипання не пов’язані з прийомом препарату. Не рекомендується повторно розпочинати лікування ламотриджином, коли воно було припинено через появу висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Також повідомлялось, що шкірні висипання є частиною синдрому гіперчутливості, який супроводжується різноманітними системними синдромами, що включають гарячку, лімфаденопатію, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки. Синдром може мати різні ступені тяжкості і зрідка може призводити до дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та поліорганної недостатності. Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад, гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть при відсутності шкірних висипань. При наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та, при відсутності інших причин, припинити прийом препарату.

Клінічні погіршення та суїцидальний ризик.

Від 25 до 50 % пацієнтів із біполярними розладами мають щонайменше одну суїцидальну спробу та вони можуть відчувати погіршення симптомів депресії та/або появу суїцидальних намірів та поведінки (суїцидальність), незалежно від того, застосовували вони препарати для лікування біполярного розладу, зокрема ламотриджин, чи ні. Також є дані, що пацієнти, хворі на епілепсію, мають підвищений ризик суїцидальності.

За пацієнтами, які лікуються ламотриджином із приводу біполярного розладу, необхідно уважно спостерігати при клінічному погіршенні (що включає появу нових симптомів) та при суїцидальності, особливо на початку курсу лікування або під час зміни дозування. У деяких пацієнтів, тих, хто має в анамнезі суїцидальну поведінку або думку, у молодих та пацієнтів, які демонстрували значною мірою суїцидальні наміри до початку лікування, може бути більший ризик появи суїцидальних думок або суїцидальних спроб, що буде вимагати уважного спостереження під час лікування.

Пацієнтів (та осіб, які доглядають за пацієнтами) необхідно попередити про необхідність спостереження за будь-яким погіршенням їхнього стану (включаючи появу нових симптомів) та/або появою суїцидальних намірів/поведінки або схильністю до самоушкодження для того, щоб негайно звернутись по медичну допомогу при виникненні цих симптомів.

При цьому слід оцінити ситуацію та внести відповідні зміни до терапевтичного режиму, що включає можливе припинення лікування у пацієнтів із проявами клінічного погіршення (включаючи появу нових симптомів) та/або появу суїцидальних намірів/поведінки, особливо якщо ці симптоми є тяжкими, виникають раптово і не є частиною вже існуючих симптомів.

Частота випадів суїцидальних намірів і поведінки була оцінена внаслідок сукупного аналізу плацебоконтрольованих клінічних досліджень ламотриджину із залученням загалом 6467 пацієнтів із низкою показань.

У підгрупі хворих із біполярними розладами частота таких випадків у числовому відношенні, але не статистично значимо, була більша при застосуванні ламотриджину (29/1212 [2,4 %]) порівняно з плацебо (19/1054 [1,8 %]). За даними сукупного аналізу психіатричних показань, такі випадки частіше виникали протягом першого місяця терапії у хворих, які лікувались ламотриджином. Поведінкові випадки частіше виникали в чоловіків.

У підгрупі хворих на епілепсію не було виявлено статистично значущої різниці в частоті таких випадків при застосуванні ламотриджину порівняно з плацебо. Незважаючи на те, що кількість випадків суїцидальних намірів і поведінки була досить низкою (6/1073 [0,6 %]) при застосуванні ламотриджину та 2/805 (0,3 %) – при застосуванні плацебо, щоб дозволити провести певне порівняння між групами лікування, відносний рівень, отриманий за даними цього аналізу ламотриджину, знаходиться у відповідності з можливим ефектом, притаманним цьому класу препаратів, про який було повідомлено Агенцією з лікарських засобів та продуктів харчування США (FDA) на основі проведеного цією Агенцією мета-аналізу 11 протисудомних препаратів, включаючи ламотриджин.

Гормональні контрацептиви.

Вплив гормональних контрацептивів на ефективність ламотриджину.

Були отримані дані, що комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг збільшує виведення ламотриджину приблизно вдвічі, що у свою чергу зменшує рівень ламотриджину. Для отримання максимального терапевтичного ефекту в більшості випадків треба буде  збільшити (шляхом титрації) підтримуючу дозу ламотриджину (вдвічі). У жінок, які ще не приймають препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину і вже приймають гормональні контрацептиви (з тижневою перервою між курсами), може спостерігатись поступове тимчасове підвищення рівня ламотриджину під час тижневої перерви. Це підвищення буде більшим, якщо дозу ламотриджину збільшити за день до або протягом тижневої перерви. Тому жінки, які розпочинають приймати пероральні контрацептиви або закінчують курс застосування пероральних контрацептивів, повинні  постійно перебувати під наглядом лікаря і в більшості випадків їм потрібна буде корекція дози ламотриджину.

Інші пероральні контрацептиви та гормонозамісні препарати не були вивчені, але вони можуть аналогічно впливати на фармакокінетичні властивості ламотриджину.

Вплив ламотриджину на ефективність гормональних контрацептивів.

За результатами клінічного дослідження щодо вивчення взаємодії, в якому брали участь

16 здорових добровольців, було виявлено незначне збільшення виведення левоноргестрелю та зміни рівня фолікулостимулюючого та лютеїнізуючого гормонів у сироватці крові  у випадку, коли ламотриджин застосовувався разом із гормональними контрацептивами (комбінація етинілестрадіол 30 мкг/левоноргестрель 150 мкг). Вплив цих змін на овуляцію яєчників невідомий. Але не можна відкидати можливості, що в деяких пацієнтів, які одночасно приймають ламотриджин і гормональні контрацептиви, ці зміни призводять до зниження ефективності останніх. Тому пацієнтам слід своєчасно повідомляти про зміни в менструальному циклі, наприклад, про появу раптової кровотечі.

Вплив ламотриджину на субстрати органічних катіонних транспортерів 2 (ОКТ 2).

Ламотриджин є інгібітором ниркової тубулярної секреції через білки органічних катіонних транспортерів. Це може спричиняти збільшення плазмового рівня деяких препаратів, що екскретуються головним чином вищенаведеним шляхом. Тому застосування Ламітрилу із субстратами ОКТ 2, що мають вузький терапевтичний індекс, наприклад з дофетилідом, не рекомендується.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Дигідрофолатредуктаза.

Ламітрил є слабким інгібітором дигідрофолатредуктази, тому при тривалому застосуванні можливий його вплив на метаболізм фолатів. Однак при тривалому застосуванні не відбувалося будь-яких істотних змін кількості гемоглобіну, середнього об’єму еритроцитів, концентрації фолатів у сироватці та еритроцитах протягом 1 року та концентрації фолатів в еритроцитах протягом 5 років.

Ниркова недостатність.

У дослідженнях одноразової дози в пацієнтів із термінальними стадіями ниркової недостатності концентрації ламотриджину в плазмі крові суттєво не змінювалися. Однак можлива акумуляція глюкуронідного метаболіту. Тому при лікуванні пацієнтів із ураженнями нирок необхідно дотримуватися обережності.

Пацієнти, які приймають інші препарати, що містять ламотриджин.

Ламітрил не призначають пацієнтам, які вже лікуються будь-яким іншим препаратом, що містить ламотриджин.

Епілепсія.

Раптове припинення прийому Ламітрилу, як і інших протиепілептичних засобів, може спровокувати збільшення частоти нападів. За винятком тих випадків, коли стан пацієнта вимагає раптового припинення прийому препарату (як, наприклад, при появі висипань), дозу препарату слід зменшувати поступово, не менше 2 тижнів.

За даними літератури, тяжкі епілептичні напади можуть спричиняти рабдоміоліз, поліорганну недостатність і синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові, інколи з летальним кінцем. Аналогічні випадки можливі і на тлі лікування Ламітрилом.

Біполярні розлади.

Діти і підлітки.

Лікування антидепресантами пов’язано з підвищеним ризиком суїцидальних намірів та поведінки у дітей та підлітків із великими депресивними розладами та іншими психічними розладами.

Фертильність.

Призначення Ламітрилу в репродуктивних дослідженнях на тваринах не порушувало фертильність. Даних про вплив Ламітрилу на фертильність людей немає.

Тератогенність.

Ламітрил є слабким інгібітором дигідрофолат-редуктази. Теоретично існує ризик уроджених вад плода людини, якщо під час вагітності жінка використовує для лікування препарати – інгібітори фолатів. Однак репродуктивні токсикологічні дослідження Ламітрилу на тваринах у дозах, що перевищували терапевтичні дози для людей, не виявили тератогенного ефекту.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ризик, пов’язаний із застосуванням протиепілептичних препаратів в цілому.

Жінкам дітородного віку слід звернутися за порадою до лікаря. Під час планування вагітності необхідність лікування протиепілептичними засобами слід переглянути. Жінкам, хворим на епілепсію, які вже лікуються, слід уникати раптового переривання протиепілептичної терапії, оскільки це може спричинити загострення нападів та мати тяжкі наслідки як для жінки так і для дитини.

Ризик виникнення вроджених аномалій у дітей матерів, які лікувались протиепілептичними лікарськими засобами, вищий порівняно з таким у загальній популяції приблизно на 3 %. Найпоширенішими дефектами, про які були повідомлення, становили розщелина губи (заяча губа), вади розвитку серцево-судинної системи та дефекти нервової трубки. Ризик виникнення вроджених вад вищий при комбінованій протиепілептичній терапії порівняно з монотерапією, тому слід де це можливо використовувати монотерапію.

Ризик, пов'язаний із застосуванням ламотриджину.

Були отримані постмаркетингові дані з кількох проспективних реєстрів за участю понад

2000 жінок, які отримували монотерапію ламотриджином у першому триместрі вагітності. Загалом за цими даними не було свідчень вагомого збільшення ризику виникнення більшості вроджених вад розвитку, однак за даними обмеженої кількості реєстрів повідомлялося про збільшений ризик виникнення такої вродженої вади, як ізольована розщелина ротової порожнини. За даними контрольного дослідження, не було продемонстровано збільшення ризику розвитку ізольованої розщелини ротової порожнини порівняно з іншими вадами після застосування ламотриджину. У разі необхідності терапії ламотриджином у період вагітності слід застосовувати найменші можливі терапевтичні дози.

Даних про застосування ламотриджину при комбінованій терапії недостатньо, щоб зробити висновок, чи має ламотриджин вплив на ризик виникнення  вад розвитку, асоційованих з іншими препаратами.

Як і інші препарати, ламотриджин призначають під час вагітності тільки у випадку, якщо очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода.

Ламотриджин має слабкий інгібіторний вплив на дигідрофолатредуктазу і тому теоретично може підвищити ризик порушення ембріонального розвитку шляхом зменшення рівня фолієвої кислоти (див. розділ «Особливості застосування»). Тому слід зважити на необхідність прийому фолієвої кислоти під час планування та у ранні строки вагітності.

Фізіологічні  зміни під час вагітності можуть впливати на рівень ламотриджину та/або його терапевтичний ефект. Були випадки зменшення рівня ламотриджину під час вагітності, що потенційно збільшувало ризик втрати контролю за нападами. Після народження дитини рівень ламотриджину може швидко збільшитись з потенційним ризиком виникнення дозозалежних побічних реакцій. Тому рівень ламотриджину у сироватці крові слід перевіряти перед, у період вагітності та після пологів. У разі необхідності дозу ламотриджину слід модифікувати для підтримки концентрації ламотриджину у сироватці крові на тому рівні, що був до вагітності, або адаптувати відповідно до клінічного стану. Додатково слід контролювати дозозалежні побічні реакції після народженні дитини.

Період годування груддю.

Повідомлялося, що ламотриджин виділяється у грудне молоко у варіабельних концентраціях. При цьому рівень ламотриджину у немовляти може досягати 50 % відповідного рівня матері. Тому у деяких дітей, які знаходились на грудному вигодовуванні, рівень ламотриджину у сироватці крові міг досягати рівнів, при яких був можливий фармакологічний ефект.

Тому користь від годування груддю повинна бути порівнянна з можливим ризиком виникнення побічної дії у дитини.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

У період лікування Ламітрилом можливі запаморочення та диплопія. Оскільки реакція на лікування протисудомними препаратами характеризується індивідуальними відмінностями, пацієнтам рекомендується проконсультуватися з лікарем стосовно можливості керування автомобілем і роботи з рухомими механізмами на тлі прийому Ламітрилу.

Спосіб застосування та дози.

Ламітрил приймати перорально незалежно від прийому їжі.

Не слід перевищувати рекомендовану початкову дозу ламотриджину, як і рекомендований об’єм збільшення дози. При швидкому підвищенні дози в процесі її підбору відзначається підвищення частоти серйозних дерматологічних ускладнень.

Епілепсія.

При монотерапії.

Дорослі та діти віком від 12 років (див. табл. 1).

Початкова доза ламотриджину становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім приймають по  50 мг/добу протягом наступних 2 тижнів, у подальшому  дозу підвищують на

50-100 мг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути потрібна доза 500 мг/добу.

Діти віком від 2 до 12 років (див. табл. 2).

Початкова доза ламотриджину для лікування типових малих епілептичних нападів становить

0,3 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім приймають 0,6 мг/кг/маси тіла/добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. У подальшому дозу підвищують на 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг/добу за 1 або 2 прийоми. Для деяких пацієнтів з типовими абсансами може бути потрібна більша доза.

Через ризик виникнення  висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не слід перевищувати.

При комбінованій терапії.

Дорослі та діти віком від 12 років(див. табл. 1).

Для пацієнтів, які приймають вальпроат (сам по собі або з іншими протиепілептичними препаратами), початкова доза ламотриджину становить 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – по 25 мг кожний день  протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 25-50 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або

2 прийоми.

Для пацієнтів, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати – індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза ламотриджину становить 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 100 мг/добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів. Потім дозу потрібно збільшувати (максимально на 100 мг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 200-400 мг/добу за 2 прийоми. Для деяких пацієнтів може бути необхідною доза 700 мг/добу.

Для пацієнтів, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза Ламітрилу становить 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому – 50 мг 1 раз на добу протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально на 50-100 мг/добу) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 100-200 мг/добу за 1 або 2 прийоми.

                                                                                                                                           Таблиця 1.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дорослих і дітей віком від 12 років.

Режим лікування		1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія		25 мг/добу (1 прийом)	50 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50-100 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незалежно від інших супутніх препаратів		12,5 мг/добу (прийом по 24 мг через день)	25 мг/добу (1 прийом)	100-200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 25-50 мг кожні 1-2 тижні
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг/добу (1 прийом)	100 мг/добу (2 прийоми)	200-400 мг/добу (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози на 100 мг кожні 1-2 тижні
	Цю схему лікування потрібно застосовувати щодо інших препаратів, які суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг/день (1 прийом)	50 мг/день (1 прийом)	100-200 мг/день (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози до 50-100 мг кожні 1-2 тижні

Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку саму схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

У зв’язку з ризиком виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого збільшення дози не слід перевищувати.

Діти від 2  до 12 років (див. табл. 2).

Дітям, які отримують вальпроат натрію у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них, початкова доза ламотриджину становить 0,15/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом 2 тижнів, потім – 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 прийом протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу  потрібно збільшувати (максимально – на 0,3 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Підтримуюча доза дорівнює 1-5 мг/кг маси тіла за 1 або 2 прийоми (максимальна – 200 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші протиепілептичні препарати або інші препарати-індуктори глюкуронізації ламотриджину у поєднанні з іншими протиепілептичними препаратами або без них (за винятком вальпроату натрію), початкова доза Ламітрилу становить 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми протягом 2 тижнів, потім – 1,2 мг/кг маси тіла на добу протягом наступних 2 тижнів. Далі дозу потрібно збільшувати (максимально на 1,2 мг/кг маси тіла) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Середня підтримуюча доза дорівнює 5-15 мг/кг маси тіла на добу за 2 прийоми (максимально – 400 мг/добу).

Для дітей, які приймають інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), початкова доза Ламітрилу становить 0,3 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом 2 тижнів, у подальшому – 0,6 мг/кг маси тіла на добу за 1 або 2 прийоми протягом наступних 2 тижнів. Після цього дозу потрібно збільшувати (максимально – на 0,6 мг/кг) кожні 1-2 тижні до досягнення оптимального терапевтичного ефекту. Звичайна підтримуюча доза дорівнює 1-10 мг/кг на добу за 1 або 2 прийоми. Максимальна доза – 200 мг/добу.

Для правильного розрахунку підтримуючої дози слід контролювати масу тіла дитини.

                                                                                                                                                                      Таблиця 2.

Рекомендована схема лікування епілепсії для дітей від 2 до 12 років, (загальна добова доза в мг/кг маси тіла на добу).

Режим лікування		1-й та 2-й тижні	3-й та 4-й тижні	Підтримуюча доза
Монотерапія типових малих епілептичних нападів		0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія з вальпроатом натрію, незалежно від інших супутніх препаратів		0,15 мг/кг * (1 прийом)	0,3 мг/кг (1 прийом)	1-5 мг/кг (за 1 або 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,3 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу
Комбінована терапія без вальпроату натрію	Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	0,6 мг/кг (2 прийоми)	1,2 мг/кг (2 прийоми)	5-15 мг/кг (за 2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 1,2 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 400 мг/добу
	Цю схему лікування потрібно застосовувати щодо інших препаратів, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину	0,3 мг/кг (1-2 прийоми)	0,6 мг/кг (1-2 прийоми)	1-10 мг/кг (за 1-2 прийоми) досягається поступовим збільшенням дози по 0,6 мг/кг кожні 1-2 тижні, максимум – 200 мг/добу

* Якщо розрахована доза менше 12,5 мг, приймати Ламітрил не рекомендується.

Дітям, які приймають протиепілептичні препарати, взаємодія яких з ламотриджином невідома, рекомендується застосовувати таку схему лікування, як для пацієнтів, які приймають ламотриджин з вальпроатом.

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.

Загальні рекомендації для лікування епілепсії.

У разі припинення приймання супутніх протиепілептичних препаратів для досягнення  монотерапії ламотриджином або у разі додаткового призначення інших протиепілептичних препаратів під час лікування ламотриджином слід зважити на вплив, що може виникнути при цьому, на фармакокінетику ламотриджину.

Біполярні розлади.

Дорослі (віком від 18 років).

Через ризик виникнення висипань початкову дозу та темп подальшого підвищення дози не потрібно перевищувати.

Ламітрил рекомендується для лікування пацієнтів з ризиком розвитку депресивного епізоду.

Слід дотримуватись наведеного нижче перехідного режиму застосування. Цей режим включає підвищення дози ламотриджину до досягнення підтримуючої стабілізаційної дози протягом

6 тижнів (див. табл. 3), після чого прийом інших психотропних та/або протиепілептичних препаратів можна припинити у разі клінічної доцільності (див. табл. 4).

Необхідно розглянути доцільність призначення додаткової терапії для попередження епізодів манії, оскільки ефективність Ламітрилу при манії остаточно не встановлена.

                                                                                                                                          Таблиця 3.

Рекомендована схема збільшення дози ламотриджину для досягнення підтримуючої стабілізаційної добової дози під час лікування дорослих (віком від 18 років) з біполярними розладами

Режим лікування	1-2-й тижні	3-4-й тижні	5-й тиждень	Стабілізаційна доза* (6-й тиждень)
Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом	12,5 мг (25 мг через день)	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми) (максимальна добова доза 200 мг)
Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	50 мг (1 раз на добу)	100 мг (за 2 прийоми)	200 мг (за 2 прийоми)	300 мг на 6-й тиждень, підвищуючи до 400 мг/день у разі необхідності на 7-й тиждень (за 2 прийоми)
Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія для пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	25 мг (1 раз на добу)	50 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	100 мг (1 раз на добу або за 2 прийоми)	200 мг (від 100 до 400 мг) (1 раз на добу або за 2 прийоми)

Примітка: Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати схему нарощування дози, яка рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

* Стабілізаційну дозу можна змінювати залежно від клінічної відповіді.

Додаткова терапія з інгібіторами глюкуронізації ламотриджину, наприклад з вальпроатом.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають як супутню терапію такий інгібітор глюкуронізації, як вальпроат, є 25 мг через день протягом 2 тижнів, потім – 25 мг 1 раз на добу наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 50 мг на добу (за 1 або 2 прийоми) на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 100 мг на добу ( за 1 або 2 прийоми). Однак дозу можна збільшити до максимальної – 200 мг/добу, залежно від клінічної відповіді.

Додаткова терапія з індукторами глюкуронізації ламотриджину для пацієнтів, які не приймають інгібітори, такі як вальпроат. Цю схему лікування потрібно застосовувати з фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом, примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину.

Початковою дозою для пацієнтів, які приймають препарати, що індукують глюкуронізацію ламотриджину, і не приймають вальпроат, є 50 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім – 100 мг/добу (за 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 200 мг/добу (за 2 прийоми) на 5-й тиждень. Дозу можна збільшити до 300 мг/добу на 6-й тиждень, однак звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 400 мг/добу (за 2 прийоми), яку можна призначати з 7-го тижня.

Монотерапія ламотриджином або додаткова терапія для пацієнтів, які застосовують інші препарати, що суттєво не індукують або пригнічують глюкуронізацію ламотриджину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Початковою дозою для цих пацієнтів є 25 мг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім 50 мг/добу (за 1 або 2 прийоми) наступні 2 тижні. Дозу потрібно збільшити до 100 мг/добу на 5-й тиждень. Звичайною дозою для досягнення оптимальної відповіді є 200 мг/добу (за 1 або 2 прийоми), однак під час клінічних досліджень застосовувались дози 100-400 мг.

Після досягнення необхідної підтримуючої стабілізаційної дози прийом інших психотропних препаратів можна припинити згідно з наведеною нижче схемою (див. табл. 4).

                                                                                                                                           Таблиця 4.

Підтримуюча стабілізаційна доза при біполярних розладах з подальшим припиненням прийому супутніх психотропних або протиепілептичних засобів.

Режим лікування	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня*
З подальшим припиненням прийому інгібіторів глюкуронізацї ламотриджину, напр.вальпроатуа	Подвоїти стабілізаційну дозу, не перевищуючи 100 мг/тиждень, тобто стабілізаційну дозу 100 мг на добу буде збільшено в 1-й тиждень до 200 мг/добу	Підтримувати цю дозу 200 мг/добу (розподілену на 2 прийоми)
З подальшою відміною індукторів глюкуронізації ламотриджину залежно від дози. Цю схему лікування потрібно застосовувати з:   - фенітоїном - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджинуб	400 мг	300 мг	200 мг
	300 мг	225 мг	150 мг
	200 мг	150 мг	100 мг
З подальшим припиненням прийому інших  препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджинув	Підтримувати дозу, отриману при підвищенні дози (200 мг/добу), розподілену на 2 прийоми (100-400 мг)

* Дозу можна збільшити при необхідності до 400 мг/добу.

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, при якому зберігається існуюча доза Ламітрилу і її корекція проводиться на основі клінічного стану.

^аНеобхідну стабілізаційну дозу ламотриджину потрібно подвоїти і зберігати на цьому рівні після припинення прийому вальпроату.

^бДозу ламотриджину потрібно поступово зменшувати протягом 3 тижнів після припинення прийому препаратів, що індукують глюкуронізацію;

^вПотрібно зберігати дозу, досягнуту після режиму ії підвищення.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом в разі додаткового призначення інших препаратів.

Клінічного досвіду зміни дозування ламотриджину у разі призначення інших препаратів немає, але, базуючись на даних щодо взаємодії лікарських засобів, можна рекомендувати нижченаведену схему (табл. 5).

                                                                                                                                                              Таблиця 5.

Зміна дозування ламотриджину для пацієнтів з біполярним розладом при додатковому призначенні інших препаратів

Режим лікування	Стабілізаційна доза ламотриджину (мг/добу)	1-й тиждень	2-й тиждень	з 3-го тижня
Додаткове призначення інгібіторів глюкуронізації ламотриджину, наприклад вальпроату, залежно від дози ламотриджину	200 мг	100 мг	Підтримувати цю дозу (100 мг/добу)
	300 мг	150 мг	Підтримувати цю дозу (150 мг/добу)
	400 мг	200 мг	Підтримувати цю дозу (200 мг/добу)
Додаткове призначення індукторів глюкуронізації ламотриджину хворим, які не приймають вальпроат, та залежно від дози ламотриджину. Цю схему лікування потрібно застосовувати з: - фенітоїном, - карбамазепіном, - фенобарбіталом, - примідоном або з іншими індукторами глюкуронізації ламотриджину	200 мг	200 мг	300 мг	400 мг
	150 мг	150 мг	225 мг	300 мг
	100 мг	100 мг	150 мг	200 мг
Додаткове призначення інших препаратів, що суттєво не пригнічують або індукують глюкуронізацію ламотриджину	Підтримувати дозу, досягнуту після режиму підвищення дози (200 мг/добу) (100-400 мг)

Примітка. Пацієнтам, які приймають протиепілептичні препарати з невідомим впливом на фармакокінетику ламотриджину, слід застосовувати режим лікування, який рекомендується для супутнього застосування вальпроату.

Припинення прийому ламотриджину пацієнтами з біполярними розладами.

Не відзначалось підвищення частоти, ступеня тяжкості або типу побічних реакцій після раптової відміни препарату, порівнюючи з плацебо. Тому припиняти прийом препарату можна одразу, без поступового зменшення дози.

Загальні рекомендації з дозування для особливих груп пацієнтів.

Жінки, які приймають гормональні контрацептиви.

Початок лікування ламотриджином пацієнток, які вже приймають гормональні контрацептиви.

Хоча пероральні контрацептиви збільшують кліренс ламотриджину, вносити корективи у схему збільшення дози ламотриджину у разі прийому лише гормональних контрацептивів потреби немає. Дозу збільшують за рекомендованою схемою у випадках, коли ламотриджин додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину або ламотриджин додається за відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину (див. табл. 1 та табл. 3).

Початок курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації  ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде збільшити у два рази. Рекомендується, щоб від початку лікування гормональними контрацептивами доза ламотриджину збільшувалась від 50 до 100 мг/день кожного тижня відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування. Збільшення дози не повинно перевищувати зазначеного рівня, якщо тільки згідно з клінічною відповіддю на лікування таке збільшення дози не буде необхідне.

Припинення курсу лікування гормональними контрацептивами пацієнток, які вже приймають підтримуючі дози ламотриджину і не приймають індуктори глюкуронізації ламотриджину.

Підтримуючу дозу ламотриджину у більшості випадків потрібно буде зменшити до 50 %. Рекомендується добову дозу ламотриджину зменшувати поступово від 50 до 100 мг кожного тижня (не більше 25 % загальної дози за тиждень) протягом 3 тижнів, якщо відповідно до індивідуальної клінічної відповіді на лікування не буде зазначено інакше.

Застосування разом з атазанавіром/ритонавіром.

Хоча застосування атазанавіру/ритонавіру зменшує концентрацію ламотриджину у плазмі крові, змінювати рекомендовані схеми збільшення дозування Ламітрилу не потрібно, з огляду на застосування атазанавіру/ритонавіру.

Збільшення дози препарату повинно базуватись на рекомендаціях залежно від схем застосування Ламітрилу: або Ламітрил додається до вальпроату (інгібітору глюкуронізації ламотриджину) або до індуктора глюкуронізації ламотриджину, або Ламітрил додається за відсутності вальпроату або індуктора глюкуронізації ламотриджину.

У пацієнтів, які вже застосовують підтримуючі дози Ламітрилу та не застосовують індуктори глюкуронізації, дозу Ламітрилу можна збільшувати, якщо додається лікування атазанавіром/ритонавіром, або зменшувати, якщо лікування атазанавіром/ритонавіром припиняється.

Хворі літнього віку (від 65 років).

Змінювати дозу не потрібно. Фармакокінетика ламотриджину у цій віковій групі не відрізняється від такої у пацієнтів молодшого віку.

Печінкова недостатність.

Початкову дозу, збільшення дози та підтримуючу дозу потрібно зменшити загалом на – 50 % для пацієнтів з помірною (шкала Чайльд-П’ю, ступінь В) та на 75 % - з тяжкою (шкала Чайльд-П’ю, ступінь С) печінковою недостатністю.

Збільшення дози та підтримуючу дозу коригують згідно з клінічним ефектом.

Ниркова недостатність.

При призначенні хворим з нирковою недостатністю слід дотримуватись обережності. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності початкова доза ламотриджину базується на індивідуальній схемі антиепілептичного лікування, для хворих зі значною нирковою недостатністю слід зменшувати підтримуючу дозу ламотриджину.

Повторний початок лікування.

Коли пацієнту, який припинив лікування, призначають повторний початок лікування, потрібно чітко встановити необхідність збільшення підтримуючої дози, тому існує ризик виникнення висипань через високу початкову дозу та перевищення рекомендованої схеми збільшення дози ламотриджину. Чим більший інтервал між часом прийому попередньої дози, тим більше уваги слід приділити режиму збільшення дози до рівня підтримуючої дози. Коли інтервал після припинення прийому ламотриджину перевищив у п’ять разів час напіввиведення, дозу ламотриджину збільшують до підтримуючої дози відповідно до існуючої схеми.

Не рекомендується повторно починати лікування ламотриджином, якщо лікування було припинено у зв’язку з появою висипань внаслідок попереднього лікування ламотриджином. У такому випадку при вирішенні питання щодо повторного призначення препарату необхідно зважити очікувану користь від лікування та можливий ризик.

Діти.

Препарат не рекомендується застосовувати дітям віком до 2 років. Ламітрил не призначати дітям та підліткам з біполярним розладом.

Ламітрил можна застосовувати для лікування дітей лише в тому випадку, якщо рекомендовані дози, які виходять із індивідуальних доз, будуть кратні доступним дозам таблеток. При цьому ці дози не повинні перевищувати доз, розрахованих на масу тіла хворих дітей. Дітям, яким діагноз епілепсія встановлено вперше, розпочинати з монотерапії Ламітрилом не рекомендується.

Передозування.

При одноразовому прийомі ламотриджину в дозах, що перевищують у 10-20 разів максимальні терапевтичні, спостерігають ністагм, атаксію, порушення свідомості, великі епілептичні напади, кому. При цьому необхідні госпіталізація, промивання шлунка, прийом активованого вугілля, застосування відповідної підтримуючої терапії.

Побічні реакції.

Побічні реакції при застосуванні ламотриджину мають слабко виражений характер, розвиваються протягом перших 2 тижнів терапії і минають після припинення прийому препарату. Оскільки ламотриджин, як правило, призначали у сполученні з іншими протиепілептичними препаратами, важко виділити ті побічні реакції, які пов'язані винятково з дією ламотриджину.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні висипання, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Іноді при застосуванні ламотриджину можуть розвиватися серйозні шкірні реакції, які найчастіше виникають протягом перших 8 тижнів з початку лікування та зникають після відміни препарату. Хоча найчастіше ці реакції минають після відміни препарату, у деяких випадках можуть зберігатися необоротні рубцеві зміни на шкірі та відзначено кілька летальних випадків.

У дітей ризик виникнення серйозних шкірних висипань вищий, ніж у дорослих. У дітей перші ознаки шкірних висипань можна помилково прийняти за інфекцію, тому лікарям слід приділити увагу можливості розвитку побічної дії на препарат у дітей, у яких протягом перших 8 тижнів терапії виникають висипання та пропасниця.

Дані клінічних спостережень свідчать про те, що шкірні реакції частіше розвиваються у хворих, які отримують вальпроєву кислоту або протиепілептичні препарати, що не є індукторами метаболізуючих ферментів печінки, і пов’язані з високими початковими дозами ламотриджину та перевищенням рекомендованої схеми збільшення доз.

З боку імунної системи: синдром гіперчутливості, включаючи такі симптоми як гарячка, лімфаденопатія, набряк обличчя, зміни крові та порушення функції печінки, дисемінована внутрішньосудинна коагуляція (ДВК) та поліорганна недостатність.

Важливо відзначити, що ранні ознаки гіперчутливості (наприклад гарячка та лімфаденопатія) можуть виникати навіть за відсутності шкірних висипань. За наявності таких симптомів пацієнта слід негайно оглянути та за відсутності інших причин припинити приймання Ламітрилу.

З боку системи  крові і лімфатичної системи: нейтропенія, лейкопенія, анемія, тромбоцитопенія, панцитопенія, апластична анемія, агранулоцитоз, лімфаденопатія.

Гематологічні відхилення можуть бути як пов’язані, так і не пов’язані з синдромом гіперчутливості.

Психічні порушення: дратівливість, агресивність, депресія, тривожний стан, тик, галюцинації та сплутаність свідомості.

З боку нервової системи - під час монотерапії (за даними клінічних досліджень): головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, тремор, атаксія, загострення судомних нападів, порушення координації, мовлення та пам’яті.

Ламотриджин може погіршувати симптоми паркінсонізму у пацієнтів, які мають цю хворобу. Є окремі повідомлення про екстрамірамідні ефекти та хореоатетоз у хворих на цю патологію.

За іншими клінічними даними: сонливість, атаксія, головний біль, запаморочення, ністагм, тремор, безсоння, асептичний менінгіт, тривожне збудження, втрата рівноваги, рухові розлади, загострення хвороби Паркінсона, екстрапірамідні ефекти, хореоатетоз, збільшення частоти нападів.

З боку органів зору: диплопія, зниження гостроти зору, кон’юнктивіт.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, сухість у роті, диспепсія, запор, хвороби зубів, біль у животі.

З боку печінки: підвищення показників функціональних печінкових тестів, порушення функції печінки, печінкова недостатність. Порушення функції печінки зазвичай зустрічається у зв’язку з реакціями гіперчутливості.

Порушення кістково-м’язової системи та сполучних тканин: міалгія, артралгія, випадкові травми, больові відчуття, біль у спині, у ділянці шиї, симптоми системного червоного вовчака.

Інші порушення: стомлюваність, пропасниця, інфекції, грипоподібний синдром, нездужання, риніт, фарингіт, порушення дихання, дисменорея, порушення менструального циклу, вагініт. Запаморочення, диплопія, атаксія і порушення зору частіше реєструються у хворих, які одержують карбамазепін у сполученні з ламотриджином. Розвиток цих побічних реакцій залежить від дози препарату. Зазначені симптоми можуть зникати при зниженні добової дози чи зміні схеми прийому супутніх препаратів.

Побічні реакції, пов’язані з припиненням лікування: шкірне висипання, запаморочення, головний біль, атаксія, нудота, диплопія, сонливість, загострення судомних нападів, астенія, порушення зору.

Серйозні побічні реакції, що потребують припинення лікування: серйозні шкірні прояви, астенія, головний біль, нудота, блювання. Такі ускладнення частіше зустрічалися, якщо збільшення дози проводилось у прискореному режимі, а також при сполучному застосуванні ламотриджину з вальпроєвою кислотою або протиепілептичними препаратами, що не є індукторами метаболізуючих ферментів печінки, синдром гіперчутливості, шкірне висипання, нудота, порушення координації, сонливість, депресія, нездужання.

У хворих літнього віку побічні реакції, що потребують відміни препарату, відзначалися з тією же самою частотою, що і в інших хворих.

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 С, в оригінальній упаковці.

Упаковка.

Таблетки по 25 мг по 30 таблеток у флаконах.

Таблетки по 100 мг або 150 мг по 60 таблеток у флаконах.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Фармасайнс Інк./Pharmascience Inc.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

6111 Роялмаунт Авеню, 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада/

6111 Royalmount Avenue 100, Montreal, Quebec, H4P 2T4, Canada.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Ламотриджин (INN — lamotriginum) — производное фенилтриазина. Противоэпилептическое средство, механизм действия которого связан с блокадой потенциалзависимых натриевых каналов пресинаптических мембран нейронов и угнетением окружающего высвобождения возбуждающих нейротрансмиттеров, прежде всего глутамата (аминокислоты, которая играет значительную роль в развитии эпилептического приступа).
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат быстро и полностью абсорбируется в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 2,5 ч. Прием пищи удлиняет это время, но не влияет на степень абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 55%. Ламотриджин подвергается интенсивному метаболизму, основным метаболитом является N-глюкуронид. T1/2 у взрослых в среднем составляет 29 ч. У детей T1/2 меньше, чем у взрослых. Метаболиты выделяются преимущественно почками (меньше 10% — в неизмененном виде), около 2% — с калом.

ПОКАЗАНИЯ:

Эпилепсия. В качестве монотерапии или дополнительной терапии парциальных и генерализованных припадков эпилепсии, включая тонико-клонические, а также припадков, связанных с синдромом Леннокса — Гасто.
Биполярные нарушения у взрослых старше 18 лет.
Для предотвращения развития эпизодов эмоциональных нарушений (депрессии, мании, гипомании, смешанных состояний).

ПРИМЕНЕНИЕ:

в связи с риском возникновения сыпи начальная доза и темп дальнейшего повышения дозы Ламотрина при лечении больных эпилепсией и биполярными расстройствами не должны превышаться.
Эпилепсия
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет
Рекомендованная схема лечения эпилепсии Ламотрином для взрослых и детей старше 12 лет представлена в табл. 1.
Таблица 1
Рекомендованная схема лечения эпилепсии у взрослых и детей
в возрасте старше 12 лет

Режим лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя Поддерживающая терапия Монотерапия 25 мг 1 раз в сутки 50 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Для достижения терапевтического эффекта суточную дозу повышают на 50–100 мг каждые 1–2 нед. В некоторых случаях для достижения терапевтического эффекта необходима доза 500 мг/сут Комбинированная терапия с вальпроатом натрия независимо от других сопутствующих препаратов 12,5 мг/сут (прием
по 25 мг через день) 25 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 25–50 мг каждые 1–2 нед Комбинированная терапия без вальпроата натрия Эту схему лечения следует применять с:
• фенитоином
• карбамазепином
• фенобарбиталом
• примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина 50 мг 1 раз в сутки 100 мг в сутки в 2 приема 200–400 мг/сут (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы максимум на 100 мг каждые 1–2 нед. Для некоторых пациентов может понадобиться доза 700 мг/сут Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина 25 мг 1 раз в сутки 50 мг 1 раз в сутки 100–200 мг/сут (в 1 или в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы максимум на 50–100 мг каждые 1–2 нед

Дети в возрасте 2–12 лет
Рекомендованная схема лечения эпилепсии Ламотрином для детей 2–12 лет представлена в табл. 2.
Таблица 2
Рекомендованная схема лечения эпилепсии у детей в возрасте 2–12 лет

Режим лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя Поддерживающая доза Монотерапия типичных малых эпилептических припадков 0,3 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) 0,6 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) 1–10 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,6 мг/кг каждые 1–2 нед. Для некоторых пациентов может быть необходимой более высокая доза. Максимальная доза — 200 мг/сут Комбинированная терапия с вальпроатом натрия независимо от других сопутствующих препаратов 0,15 мг/кг массы тела в сутки (в 1 прием) 0,3 мг/кг массы тела в сутки (в 1 прием) 1–5 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,3 мг/кг каждые 1–2 нед. Максимальная доза — 200 мг/сут Комбинированная терапия без вальпроата натрия Эту схему лечения следует применять с:
• фенитоином,
• карбамазепином,
• фенобарбиталом,
• примидоном или другими индукторами глюкуронизации ламотригина 0,6 мг/кг массы тела в сутки (2 приема) 1,2 мг/кг массы тела в сутки (2 приема) 5–15 мг/кг массы тела в сутки (в 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 1,2 мг/кг массы тела в сутки каждые 1–2 нед. Максимальная доза — 400 мг/сут Эту схему лечения следует применять в отношении других препаратов, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина 0,3 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) 0,6 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) 1–10 мг/кг массы тела в сутки (в 1 или 2 приема) достигается постепенным повышением дозы на 0,6 мг/кг массы тела в сутки каждые 1–2 нед. Максимальная доза — 200 мг/сут

Для правильного расчета поддерживающей дозы необходимо систематически контролировать массу тела ребенка и корригировать дозу в соответствии с массой тела. Для детей, масса тела которых не позволяет назначать таблетки 25 мг, следует рекомендовать применение другой лекарственной формы.
Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, фармакокинетическое взаимодействие которых с ламотриджином не известно, рекомендуют применять такую же схему лечения, как и у пациентов, принимающих ламотриджин с вальпроатом.
Дети в возрасте до 2 лет
Достаточная информация относительно применения ламотриджина для лечения детей в возрасте до 2 лет отсутствует, поэтому препарат не рекомендуется применять в этой возрастной категории.
Биполярные расстройства
Взрослые в возрасте ≥18 лет. Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении взрослых (≥18 лет) с биполярными расстройствами представлена в табл. 3.
Таблица 3
Рекомендованная схема повышения дозы ламотриджина для достижения поддерживающей стабилизирующей суточной дозы при лечении взрослых (≥18 лет) с биполярными расстройствами

Режим лечения 1–2-я неделя 3–4-я неделя 5-я неделя Стабилизирующая доза* (4-я неделя) Дополнительная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например с вальпроатом 12,5 мг (25 мг через день) 25 мг 1 раз в сутки 50 мг/сут в 1 или 2 приема 100 мг/сут в 1 или 2 приема (максимальная суточная доза — 200 мг) Дополнительная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, которые не принимают ингибиторы, такие как вальпроат.
Эту схему лечения следует применять с:
• фенитоином
• карбамазепином
• фенобарбиталом
• примидоном
или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина 50 мг 1 раз в сутки 100 мг/сут в 2 приема 200 мг/сут в 2 приема 300 мг/сут на 6-й неделе, повышая до 400 мг/сут в случае необходимости на 7-й 
неделе (в 2 приема) Монотерапия ламотриджином или дополнительная терапия у пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не индуцируют или угнетают глюкуронизацию ламотриджина 25 мг 1 раз в сутки 50 мг/сут в 1 или 2 приема 100 мг/сут в 1 или 2 приема 200 мг/сут (однако применяли дозы 100–400 мг/сут) в 1 или 2 приема

*Стабилизирующая доза может быть изменена в зависимости от клинического эффекта.
Следует придерживаться приведенного в табл. 3 переходного режима дозирования. Этот режим включает повышение дозы ламотриджина до достижения стабилизирующей дозы на протяжении 6 нед, после чего прием других психотропных и/или противоэпилептических препаратов может быть прекращен в случае клинической целесообразности. Схема отмены других психотропных или противоэпилептических средств при биполярных расстройствах представлена в табл. 4.
Таблица 4
Стабилизирующая доза ламотриджина при биполярных расстройствах с последующим прекращением приема сопутствующих психотропных или противоэпилептических средств

Режим лечения 1-я неделя 2-я неделя 3-я неделя С дальнейшим прекращением приема ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата Удвоить стабилизирующую дозу, не превышая 100 мг/нед (за 1 нед со 100 до 200 мг/сут) Поддерживать эту дозу 200 мг/сут (в 2 приема)* С дальнейшей отменой индукторов глюкуронизации ламотриджина в зависимости от дозы.
Эту схему лечения следует применять с:
• фенитоином
• карбамазепином
• фенобарбиталом
• примидоном
или другими индукторами глюкуронизации ламотриджина 400 мг/сут 300 мг/сут 200 мг/сут 300 мг/сут 225 мг/сут 150 мг/сут 200 мг/сут 150 мг/сут 100 мг/сут С дальнейшим прекращением приема других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Поддерживающая доза 200 мг/сут в 2 приема (от 100 до 400 мг)

*Доза может быть повышена при необходимости до 400 мг/сут.
Клинического опыта изменения дозирования ламотриджина при назначении других препаратов нет, но, базируясь на данных относительно взаимодействия лекарственных средств, может быть рекомендована следующая схема (табл. 5).
Таблица 5
Изменение дозирования ламотриджина для пациентов с биполярными расстройствами при дополнительном назначении других препаратов

Режим лечения Поддерживающая доза ламотриджина, мг/сут 1-я неделя, мг/сут 2-я неделя С 3-й недели Дополнительное назначение ингибиторов глюкуронизации ламотриджина, например вальпроата, в зависимости от дозы ламотриджина 200 100 Поддерживать эту дозу (100 мг/сут) 300 150 Поддерживать эту дозу (150 мг/сут) 400 200 Поддерживать эту дозу (200 мг/сут) Дополнительное назначение индукторов глюкуронизации ламотриджина больным, не принимающим вальпроат, в зависимости от дозы ламотриджина 200 200 300 мг/сут 400 мг/сут 150 150 225 мг/сут 300 мг/сут Эту схему лечения следует применять с:
• фенитоином
• карбамазепином
• фенобарбиталом
• примидоном
или другими индукторами глюкуронизации ламотригина 100 100 150 мг/сут 200 мг/сут Дополнительное назначение других препаратов, которые существенно не угнетают или индуцируют глюкуронизацию ламотриджина Поддерживать дозу, установленную после режима повышения дозы (200 мг/сут) в 2 приема (100–400 мг)

Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты с неизвестным влиянием на фармакокинетику ламотриджина, необходимо применять схему лечения, рекомендуемую для сопутствующего применения вальпроата.
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы
а) начало лечения ламотриджином у пациентов, которые уже принимают гормональные контрацептивы.
Хотя пероральные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, вносить коррективы в схемы повышения дозы ламотриджина в случае приема только гормональных контрацептивов нет необходимости. Дозу повышают по рекомендованной схеме в случаях комбинированной противоэпилептической терапии (см табл. 1 и табл. 3).
б) начало курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.
Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев следует повысить в 2 раза. Рекомендуется, чтобы от начала лечения гормональными контрацептивами доза ламотриджина повышалась от 50 до 100 мг/сут еженедельно в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение. Увеличение дозы не должно превышать указанный уровень, если только согласно клиническому ответу на лечение такое повышение дозы не будет необходимым.
в) прекращение курса лечения гормональными контрацептивами у пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы ламотриджина и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина.
Поддерживающую дозу ламотриджина в большинстве случаев необходимо будет снизить до 50%. Рекомендуется суточную дозу ламотриджина снижать постепенно от 50 до100 мг/сут еженедельно (не более 25% общей дозы за неделю) в течение 3 нед, если в соответствии с индивидуальным клиническим ответом на лечение не будет указано иное.
Повторное начало лечения
Когда пациенту, прекратившему терапию, повторно назначается лечение, следует четко установить необходимость повышения поддерживающей дозы, в связи с тем, что существует риск возникновения сыпи из-за высокой начальной дозы и превышения рекомендованной схемы повышения дозы ламотриджина. Чем больше интервал между временем приема предыдущей дозы, тем больше внимания следует уделить режиму повышения дозы до уровня поддерживающей дозы. Когда интервал после прекращения приема ламотриджина превысил в пять раз T1/2, дозу ламотриджина увеличивают к поддерживающей дозы согласно существующей схеме.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к компонентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

для оценки частоты возникновения побочных реакций использовали следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000).
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
Вероятность появления сыпи, очевидно, тесно связана с высокими начальными дозами ламотриджина, чрезмерно быстрыми темпами повышения доз и одновременным приемом вальпроата.
У детей риск возникновения тяжелой кожной сыпи выше, чем у взрослых. У детей первые признаки кожной сыпи могут быть ошибочно расценены как признаки инфекции, поэтому врачи должны особое внимание уделять возможности развития побочного действия на препарат у детей, у которых в течение первых 8 нед приема препарата появляются кожная сыпь и лихорадка.
Со стороны крови и лимфы: очень редко — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, панцитопения, апластическая анемия, агранулоцитоз, лимфаденопатия.
Гематологические отклонения могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности.
Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром повышенной чувствительности (высокая температура тела, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны печени и крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК) и полиорганная недостаточность).
Кожная сыпь может являться составной частью синдрома повышенной чувствительности, протекающего с разной степенью тяжести, иногда с развитием ДВК и полиорганной недостаточности.
Необходимо помнить, что ранние проявления повышенной чувствительности (например высокая температура тела, лимфаденопатия) могут возникать и без сыпи. При наличии этих симптомов необходимо повторно обследовать больного и прекратить лечение Ламотрином, если развитие симптомов нельзя объяснить другой причиной.
Психические нарушения: часто — раздражительность, нечасто — агрессивность, очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, сонливость, бессонница; нечасто — атаксия; очень редко — асептический менингит, тревожное возбуждение, потеря равновесия, двигательное расстройство, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз, учащение судорожных припадков.
Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия, снижение остроты зрения; редко — конъюнктивит.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, диарея, сухость во рту.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно связаны с реакциями гиперчувствительности, однако отмечены случаи без видимых признаков гиперчувствительности.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень редко — симптомы системной красной волчанки, часто — артралгия, боль в спине.
Общие нарушения: часто — утомляемость.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

если Ламотрин обеспечивает хороший контроль приступов, другие противоэпилептические препараты можно отменить.
При переходе на монотерапию Ламотрином или при дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении Ламотрином необходимо учитывать возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.
В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция в виде сыпи. В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены препарата. При появлении сыпи на коже следует немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и отменить прием Ламотрина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с приемом препарата. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления сыпи. При необходимости повторного назначения препарата необходимо оценить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
С осторожностью следует назначать Ламотрин пациентам, у которых была аллергия или сыпь при применении других антиэпилептических препаратов.
При лечении эпилепсии резкая отмена Ламотрина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует резкой отмены препарата (например при появлении сыпи), дозу Ламотрина необходимо снижать постепенно, на протяжении как минимум 2 нед.
После резкой отмены препарата у пациентов с биполярными расстройствами не отмечали повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому таким пациентам прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного снижения дозы.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Изменять дозу нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Почечная недостаточность. Применять препарат у пациентов с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью.
Печеночная недостаточность. Начальная доза, ее повышение и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной и на 75% — с тяжелой печеночной недостаточностью. Повышение доз и поддерживающая доза корригируются в соответствии с клиническим эффектом.
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Женщины, начинающие принимать гормональные контрацептивы или заканчивающие курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача для проведения корригирования поддерживающей дозы ламотриджина. (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Следует обратить внимание на возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов при их одновременном применении с ламотриджином. У некоторых пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, возможны изменения менструального цикла, о чем они должны своевременно информировать врача.
Клиническое ухудшение и суицидальный риск. У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами была хотя бы одна суицидальная попытка, и они могут чувствовать ухудшение симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли они препараты для лечения биполярных расстройств, в частности Ламотрин, или нет. Также есть данные, что у больных эпилепсией отмечают незначительное повышение риска суицидальности.
Пациентов, принимающих Ламотрин по поводу биполярных расстройств, необходимо внимательно наблюдать, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальных явлений, особенно в начале курса лечения или при изменении дозы. У пациентов, в анамнезе которых отмечено суицидальное поведение или подобные мысли, а также у тех, кто демонстрировал в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, риск появления суицидальных мыслей или попыток более высокий, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.
Пациенты и лица, присматривающие за пациентами, должны быть предупреждены о необходимости информирования в случае ухудшения состояния (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных намерений/попыток или склонности к самоповреждению для получения своевременной медицинской помощи.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим с возможным прекращением лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или при появлении суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются уже существующими симптомами.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с наследственной непереносимостью галактозы применять Ламотрин не рекомендуется.
Период беременности и кормления грудью. Информация о безопасности применения Ламотрина в период беременности недостаточна, при назначении препарата в период беременности необходимо оценить ожидаемую пользу для матери и возможный риск для плода.
Информация о безопасности применения Ламотрина в период кормления грудью ограничена.
Предварительные данные показывают, что ламотриджин проникает в грудное молоко в концентрации, достигающей 40–60% его концентрации в плазме крови. У некоторых детей грудного возраста, матери которых получали ламотриджин, его уровень в сыворотке крови достигал такового, при котором возможен фармакологический эффект. Потому польза от кормления грудью должна быть сопоставлена с возможным риском возникновения побочного действия у ребенка.
Дети. Не применяют у детей в возрасте до 2 лет.
У детей, которым диагноз эпилепсии установлен впервые, начинать лечение с монотерапии Ламотрином не рекомендуется.
Ламотрин можно применять для лечения детей только в том случае, если рекомендованные дозы будут кратны выпускаемым дозам таблеток. При этом они не должны превышать доз, рассчитанных на массу тела больных детей.
Ламотрин не назначают детям и подросткам с биполярными расстройствами в возрасте до 18 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В период лечения Ламотрином возможны головокружение и диплопия. Пациентам рекомендуется проконсультироваться с врачом относительно возможности управлять транспортными средствами и работать с механизмами на фоне приема Ламотрина, поскольку реакция на лечение противосудорожными препаратами характеризуется индивидуальными различиями.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

отсутствуют достоверные доказательства того, что ламотриджин может вызывать клинически значимую стимуляцию или угнетение окислительных ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарственных средств. Ламотриджин может индуцировать собственный метаболизм, однако этот эффект умеренный и не имеет значительных клинических последствий.
Вальпроат, угнетающий микросомальные ферменты печени, замедляет метаболизм ламотриджина и увеличивает его T1/2 приблизительно в 2 раза.
Противоэпилептические препараты (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), индуцирующие микросомальные ферменты печени, ускоряют метаболизм ламотриджина.
Есть сообщения о побочных явлениях со стороны ЦНС (головокружение, атаксия, диплопия, уменьшение остроты зрения и тошнота) у пациентов, принимавших карбамазепин одновременно с ламотригином. Эти явления обычно исчезают при снижении дозы карбамазепина. Похожие эффекты проявились при исследовании ламотриджина и окскарбазепина.
Противоэпилептические средства (окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонизамид), которые не угнетают и не индуцируют печеночные ферменты, не влияют на фармакокинетику ламотриджина.
Хотя описаны случаи изменения концентрации других противоэпилептических препаратов в плазме крови, контрольные исследования показали, что ламотриджин не влияет на концентрацию сопутствующих противоэпилептических средств в плазме крови. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не влияет на связывание других противоэпилептических препаратов с белками сыворотки крови.
При одновременном применении ламотриджина и глюконата лития фармакокинетика лития не изменялась.
Применение многократных пероральных доз бупропиона не имели статистически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина, при исследовании отмечали только слабое повышение уровня глюкуронида ламотриджина.
По данным исследований, оланзапин уменьшал АUС и снижал Cmax ламотриджина в среднем на 24 и 20% соответственно. Такой выраженный эффект в клинической практике отмечают редко. Многоразовые пероральные дозы ламотриджина не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона. При применении рисперидона с ламотриджином сообщалось о возникновении сонливости.
Ламотриджин не влияет на фармакокинетику оланзапина.
Результаты экспериментов in vitro показали, что на формирование первичного метаболита ламотриджина N-глюкуронида в минимальной степени оказывает влияние амитриптиллин, бупропион, хлоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам. По данным изучения метаболизма буфуралола в микросомах печени человека можно определить, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся главным образом с помощью CYP 2D6. Анализ результатов in vitro экспериментов дает возможность утверждать, что на клиренс ламотриджина не могут повлиять клозапин, фенелзин, рисперидон, серталин или тразодон.
Имеются данные, что комбинация этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что снижает уровень последнего и может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва приема контрацептивов.
Ламотриджин не изменяет концентрации этинилэстрадиола и незначительно снижает концентрацию левоноргестрела в плазме крови после приема пероральных контрацептивов. Влияние этих изменений на овуляцию яичников не известно.
Рифампицин влияет на уровень выведения (увеличивает) и T1/2 (уменьшает) ламотриджина вследствие индукции печеночных ферментов, ответственных за глюкуронизацию. По данным исследования, лопинавир/ритонавир приблизительно в 2 раза снижают плазменную концентрацию ламотриджина путем индукции глюкуронизации. У пациентов, получающих сопутствующую терапию рифампицином, лопинавиром/ритонавиром, следует применять режим лечения, рекомендованный для сопутствующего применения ламотриджина с соответствующими индукторами глюкуронизации.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

есть сообщения о случаях острой передозировки при приеме доз, в 10–20 раз превышающих максимальные терапевтические.
Симптомы: головокружение, головная боль, сонливость, рвота, атаксия, нистагм, нарушение сознания, кома.
Лечение: для уменьшения всасывания препарата следует промыть желудок и дать больному энтеросорбенты. Пациента необходимо госпитализировать в отделение интенсивной терапии для проведения соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.