Лейковорин - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЕЙКОВОРИН-ЛЕНС

(LEICOVORIN-LENS)

Склад:

Діюча речовина: calcium folinate;

1 флакон містить кальцію фолінату 54 мг у перерахунку на кислоту фолінієву (лейковорин) 50 мг;

допоміжні речовини: ніпагін (метилгідроксибензоат), ніпазол (пропілгідроксибензоат).

Лікарська форма.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що застосовуються для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії.

Код АТС V03A F03.                        

Клінічні характеристики.

Показання.

· Як антидот щодо токсичних ефектів метотрексату та інших препаратів антагоністів фолієвої кислоти.

· Як засіб, що попереджує токсичну дію метотрексату при застосуванні його в підвищених дозах.

· Як модифікатор біологічної дії 5-фтор урацилу при лікуванні пухлин кишечнику.

Протипоказання.

· Підвищена чутливість до кальцію фолінату або до будь-якої іншої речовини, що входить до складу препарату.

· Перніціозна анемія та інші мегалобластичні анемії, спричинені дефіцитом вітаміну В 12.

Спосіб застосування та дози.

Кальцію фолінат вводиться парентерально внутрішньом’язово або шляхом внутрішньо венних ін’єкцій та інфузій. Кальцію фолінат не можна застосовувати інтратекально.

Як захисний засіб від токсичних ефектів при терапії метотрексатом кальцію фолінат призначається парентерально дорослим пацієнтам із синдромом мальабсорбції або іншими розладами шлунково-кишкового тракту (при блюванні, діареї, неповній непрохідності кишечнику), коли ентеральна абсорбція препарату не гарантована. Дози понад 50 мг слід вводити тільки парентерально.

Розчин для інфузій готується безпосередньо перед використанням шляхом розведення розчину для ін’єкції. Розчин Лейковорину-ЛЕНС отримують шляхом розведення ліофілізату у 2 мл 0,9% розчину натрію хлориду. Для приготування розчину для інфузій отриманий розчин Лейковорину-ЛЕНС розводять розчином 5% глюкози або 0,9% розчином натрію хлориду. У разі розведення 5% розчином глюкози концентрація розчину для інфузій не повинна бути нижчою за 0,2 мг/мл (0,02% маса/об’єм).

Оскільки препарат містить кальцій у високій концентрації, швидкість внутрішньо венного введення препарату не повинна перевищувати 160 мг за хвилину.

Дози.

Кальціумфолінатний захист.

Дози і схеми лікування кальцію фолінатом залежать від доз і схем терапії середніми і високими дозами метотрексату, тому за відповідною інформацією доцільно звертатися до протоколу лікування метотрексатом.

Наведені нижче рекомендації можуть бути орієнтиром при визначенні доз і схеми кальціумфолінатного захисту.

При лікуванні середніми і високими дозами метотрексату кальціумфолінатний захист є необхідним, коли дози метотрексату перевищують 500 мг/м² поверхні тіла і бажаним, коли дози метотрексату становлять 100-500 мг/м² поверхні тіла.

Оскільки переносимість антагоністів фолієвої кислоти залежить від різних факторів, не може бути чітких рекомендацій щодо залежності між дозами метотрексату і кальцію фолінату.

Дози і тривалість терапії кальцію фолінатом повинні визначатися в першу чергу з урахуванням доз і схеми лікування метотрексатом, а також наявності токсичних ефектів. Звичайно перша доза кальцію фолінату становить 15 мг (6-12 мг/м² поверхні тіла) і вводиться через 12-24 години (найпізніше – через 24 години) від початку вливання метотрексату. Такі ж дози вводяться кожні 6 годин протягом 72 годин. Після декількох парентеральних введень можна перейти до перорального прийому препарату у вигляді капсул.

Через 48 годин від початку введення метотрексату проводиться вимір залишкової концентрації метотрексату у крові. Якщо вона становить >0,5 мкмоль/л, кальцію фолінат вводиться ще протягом 48 годин кожні 6 годин у таких дозах:

при концентрації метотрексату =>0,5 мкмоль/л – у дозі 15 мг/м² поверхні тіла;

при концентрації метотрексату =>1,0 мкмоль/л – у дозі 100 мг/м² поверхні тіла;

при концентрації метотрексату =>2,0 мкмоль/л – у дозі 200 мг/м² поверхні тіла.

Лікування коло ректального раку

Існують різні схеми комбінованої терапії 5-фтор урацилом і кальцію фолінатом коло ректального раку.

Наприклад, застосовуються такі схеми лікування дорослих:

Схема лікування 5-фтор урацилом і кальцію фолінатом у високих дозах

Кальцію фолінат у дозі 200 мг/м² поверхні тіла вводиться шляхом повільної внутрішньо венної ін’єкції протягом щонайменше трьох хвилин. Після цього вводиться 5‑ фтор урацил у дозі 370 мг/м² поверхні тіла шляхом внутрішньо венної ін’єкції.

Схема лікування 5-фтор урацилом і кальцію фолінатом у низьких дозах

Кальцію фолінат у дозі 20 мг/м² поверхні тіла вводиться шляхом внутрішньо венної ін’єкції. Після цього шляхом внутрішньо венної ін’єкції вводиться 5‑ фтор урацил у дозі 425 мг/м² поверхні тіла. 5‑ фтор урацил і кальцію фолінат слід вводити окремо, оскільки при їх змішуванні може утворюватися осад.

Лікування проводиться щоденно протягом 5 днів. Цей п’ятиденний курс лікування можна повторити 2 рази з інтервалом 4 тижні (28 днів), а потім повторювати кожні 4-5 тижнів (28-35 днів) за умови повного зникнення симптомів токсичних ефектів після попереднього курсу лікування. Під час наступних курсів терапії дози 5-фтор урацилу слід коригувати залежно від переносимості попереднього курсу (рекомендації щодо корекції доз 5-фтор урацилу у разі токсичних ефектів можна знайти в інструкції для медичного застосування 5-фтор урацилу).

Інструкції медичному персоналу

Дозволяється лише одноразовий відбір препарату з ампул і флаконів.

Можна використовувати лише прозорі розчини без механічних включень.

Невикористані розчини кальцію фолінату та матеріали, що використовувалися при роботі з препаратом, мають знищуватися згідно з процедурою, визначеною місцевими відповідними органами.

Побічні реакції.

Алергічні реакції у вигляді кропив’янки. Можливий розвиток анафілактичного шоку. Високі дози кальцію фолінату в поодиноких випадках можуть спричинити диспепсичні розлади, безсоння, збудження. Після внутрішньо венного введення у пацієнтів іноді розвивається пропасниця.

Передозування.

Кальцію фолінат нетоксичний. Навіть при застосуванні дуже високих доз ознак передозування не спостерігається.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Дослідження впливу кальцію фолінату у тварин і людей не проводились. Невідомо, чи спричиняє кальцію фолінат шкідливий вплив на плід.

Кальцію фолінат можна застосовувати в період вагітності лише за умови переваги потенційної користі для матері над потенційним ризиком для плоду.

Невідомо, чи екскретується   кальцію фолінат в материнське молоко. При застосуванні препарату в період лактації слід припинити годування дитини груддю.

Діти. Досвіду застосування у дітей немає, тому препарат призначають тільки дорослим.  

Особливості застосування.

Лікування метотрексатом і кальцію фолінатом, а також 5‑ фтор урацилом і кальцію фолінатом має проводити кваліфікований фахівець за наявності відповідної медичної апаратури.

Застосування Лейковорину-Ленс на фоні макроцитарної анемії, викликаної дефіцитом вітаміну В 12, може призвести до ремісії при одночасному прогресу ванні неврологічних розладів.

У хворих з кислою реакцією сечі, ексудативними випотами, порушенням функції нирок, непрохідністю кишечнику може застосовуватися вища доза Лейковорину-Ленс та/або більш тривале лікування, бо виведення метотрексату у цієї групи пацієнтів може бути сповільнене. Лейковорин-Ленс у цих випадках рекомендується застосовувати з обов’язковим визначенням концентрації метотрексату в плазмі крові.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Відповідна інформація відсутня. Малоймовірно, що кальцію фолінат може впливати на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами .

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії.

Сумісне застосування Лейковорну-Ленс з фенобарбіталом, фенітоїном та примі доном призводить до зниження їх проти епілептичної активності.

Лейковорин-Ленс може призвести до посилення як терапевтичної, так і токсичної дії 5-фтор урацилу, у зв’язку з чим при спільному застосуванні дози 5-фтор урацилу мають бути знижені.

Послаблює токсичний ефект метотрексату.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кальцію фолінат є відновленою формою фолієвої кислоти і використовується як антидот лікарських засобів, які діють як антагоністи фолієвої кислоти.

Антагоністи фолієвої кислоти, такі як метотрексат, пригнічують дигідрофолатредуктазу і, тим самим, перешкоджають утворенню з фолієвої кислоти тетрагідрофолату, який служить важливим фактором перенесенням одно вуглецевих залишків в біосинтезі нуклеїнових кислот. В результаті виникає блокування синтезу нуклеїнових кислот та клітинного поділу. Кальцію фолінат на відміну від фолінова кислоти не потребує відновлення дигідрофолатредуктази для перетворення її в тетрагідрофолат, що дозволяє при його застосуванні відновити порушений процес біосинтезу ДНК, РНК та білків. Захисна дія лейковорину виявляється тільки відносно здорових клітин. Таким чином, кальцію фолінат, що вводиться у відповідний момент, попереджує токсичну дію метотрексату на клітини кісткового мозку та шлунково-кишкового тракту, але не впливає суттєво на вже здійснений нефротоксичний ефект препарату.

Кальцію фолінат також посилює протипухлинну дію 5-фтор урацилу. При взаємодії цих двох препаратів утворюється стабільний комплекс трьох компонентів, що містить тимідилат синтетазу, що затримує синтез ДНК.

Фармакокінетика. Кальцію фолінат проникає через гематоенцефалічний бар’єр в помірних кількостях; більшою мірою накопи чується в печінці, де підлягає біо трансформації переважно в активний метаболіт 5-метилтетрагідрофолат. Максимальна концентрація відновленого фолату у сироватці крові досягається при внутрішньом’язовому введенні препарату в середньому через 40 хвилин. Період напів виведення при всіх шляхах введення становить приблизно 6 годин. 80-90% препарату виводиться нирками та 5-8% - з фекаліями.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості.

Пориста маса від світло-жовтого до жовтого кольору неоднорідного забарвлення; гігроскопічна.

Несумісність.

Розчини кальцію фолінату не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять бікарбонати, через їх хімічну нестабільність.

Термін придатності.  3 роки. Не застосовувати по закінченню терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Упаковка.

Ліофілізат для приготування розчину для внутрішньо венного та внутрішньом’язового введення по 50мг активної речовини у флаконах. По 5 флаконів пачці з перегородками чи спеціальними гніздами з картону.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ „ЛЕНС-Фарм”.

Місцезнаходження. 143033, Росія, Московська обл., Одинцовський район, п. Горки-Х, буд.30а.

Адреса виробництва та прийняття претензій: 601125, Росія, Володимирська обл.,

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

р-р д/ин. 10 мг/мл фл. 5 мл, № 1

р-р д/ин. 10 мг/мл фл. 10 мл, № 1

№ UA/5402/01/01 от 16.11.2006 до 16.11.2011

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Лейковорин-Тева — производное метаболита тетрагидрофолиевой кислоты, восстановленная форма фолиевой кислоты. Тетрагидрофолиевая кислота в качестве кофермента участвует в синтезе нуклеиновых кислот. Препарат применяют в качестве антидота лекарственных средств — ингибиторов дегидрофолатредуктазы (антагонистов фолиевой кислоты — метотрексата, пириметамина, триметоприма), поскольку метаболизм Лейковорина-Тева осуществляется без участия этого фермента. В связи с различиями в механизмах транспорта препарата через мембраны здоровых и опухолевых клеток защитное действие Лейковорина-Тева при терапии антиметаболитами проявляется избирательно в отношении здоровых клеток. Оказывает лечебный эффект при мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты.
Фармакокинетика. В организме Лейковорин-Тева быстро и интенсивно метаболизируется с образованием других производных тетрагидрофолиевой кислоты, включая 5-метилтетрагидрофолат, который является главной транспортной и депо-формой фолатов в организме. После в/м введения терапевтический эффект развивается через 10–20 мин, после в/в введения — менее чем через 5 мин; C_max в плазме крови — в среднем через 10 мин после введения. Парентеральное введение и прием внутрь оказывают одинаковый биологический эффект. Тетрагидрофолиевая кислота и ее дериваты распределяются во всех тканях; печень содержит почти половину общего количества фолатов в организме. Фолаты в умеренном количестве проникают через ГЭБ. Лейковорин метаболизируется в печени главным образом с образованием активного 5-метилтетрагидрофолата. В течение 30 мин после в/в введения метаболизируется 66%, после в/м — 72% Лейковорина-Тева. T_1/2 препарата после в/м, в/в введения составляет 6,2 ч. Продолжительность действия — 3–6 ч независимо от способа введения. Лейковорин выводится, в основном, с мочой (80–90% введенной дозы) в виде метаболитов. Около 5–8% препарата выводится с калом.

ПОКАЗАНИЯ:

в качестве антидота при лечении и профилактике интоксикации, вызванной антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, пириметамин или триметоприм), в том числе как протекторное средство после высокодозовой терапии метотрексатом у больных с остеогенной саркомой; при паллиативном лечении распространенного рака колоректального отдела кишечника (перед введением флуороурацила); лечение мегалобластной анемии, фолиеводефицитной анемии (в том числе у новорожденных).

ПРИМЕНЕНИЕ:

введение после инфузии метотрексата в высоких дозах (12–15 мг/м² в течение 4 ч):
•при нормальной элиминации метотрексата (уровень в плазме крови через 24 ч после инфузии — около 1 мкмоль, через 48 ч — 1 мкмоль, через 72 ч — менее 0,2 мкмоль) Лейковорин-Тева вводят в дозе 15 мг (около 10 мг/м²) каждые 4 ч 10 раз через 24 ч от начала инфузии метотрексата; при тошноте и рвоте Лейковорин-Тева вводят парентерально;
•при замедленном позднем выведении метотрексата (уровень в плазме крови через 72 ч после инфузии — более 0,2 мкмоль, через 96 ч — более 0,05 мкмоль) Лейковорин-Тева вводят в дозе 15 мг в/м или в/в каждые 6 ч до снижения уровня метотрексата ниже 0,05 мкмоль;
•при замедленном раннем выведении метотрексата и/или ОПН (через 24 ч уровень метотрексата в сыворотке крови 50 мкмоль или выше, через 48 ч — 5 мкмоль или выше; уровень креатинина в крови через 24 ч после введения метотрексата повышается на 100% или выше) Лейковорин-Тева вводят в дозе 150 мг в/в каждые 3 ч до снижения уровня метотрексата <1 мкмоль, затем по 15 мг в/в каждые 3 ч до снижения уровня метотрексата <0,05 мкмоль. Во время лечения определяют уровень креатинина и метотрексата в плазме крови не менее 1 раза в сутки. Введение Лейковорина-Тева, гидратацию и ощелачивание мочи (рН 7,0) продолжают до тех пор, пока уровень метотрексата не будет <0,05 мкмоль.
Дозу для детей определяют из расчета 10 мг/м².
В случае выраженных проявлений токсичности терапию Лейковорином-Тева продолжают дополнительно в течение 24 ч (всего 14 последовательных доз за 84 ч).
При фолиеводефицитной анемии (в том числе у новорожденных) Лейковорин-Тева вводят парентерально ежедневно в дозе 1 мг.
При мегалобластной анемии детям и взрослым Лейковорин-Тева вводят парентерально ежедневно в дозе 3–6 мг.
При раке колоректального отдела кишечника Лейковорин-Тева в дозе 200 мг/м² вводят в/в медленно непосредственно перед в/в введением флуороурацила в дозе 370 мг/м², ежедневно в течение 5 дней. Повторные курсы проводят с интервалом 4 нед, корректируя дозу флуороурацила в зависимости от переносимости препарата.
Для приготовления р-ра во флакон с препаратом добавляют 5 мл стерильной воды для инъекций, содержащей 0,9% бензилового спирта. Приготовленный р-р стабилен в течение 7 дней. Если для растворения используют обычную воду для инъекций, неизрасходованный р-р хранению не подлежит.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом витамина В₁₂, повышенная чувствительность к препарату.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

возможны крапивница, развитие анафилактического шока. Описаны случаи развития тромбоцитоза у пациентов, получавших Лейковорин-Тева в сочетании с в/а инфузией метотрексата.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

при передозировке антагонистов фолиевой кислоты лечение Лейковорином-Тева следует начинать как можно раньше, поскольку эффективность антитоксического действия препарата при назначении в поздний срок передозировки снижается.
Замедление элиминации метотрексата может быть обусловлено задержкой жидкости (отеки, асцит, плеврит), почечной недостаточностью или неадекватной гидратацией во время лечения. В таких случаях показано более длительное применение Лейковорина-Тева в высоких дозах. При назначении Лейковорина-Тева в дозах, превышающих рекомендуемые для перорального приема, препарат следует вводить в/в.
Лиофилизированная форма Лейковорина-Тева содержит в качестве консерванта бензиловый спирт и ее не следует применять у детей в возрасте до 1 года.
В период беременности препарат назначают только по абсолютным показаниям. С осторожностью назначают в период кормления грудью.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Лейковорин-Тева в высоких дозах может уменьшать выраженность противосудорожного действия фенобарбитала, фенитоина и примидона и повышать частоту эпилептических припадков, особенно у детей. Лейковорин-Тева может усиливать токсические эффекты флуороурацила, что требует коррекции дозы последнего. Лейковорин-Тева в высоких дозах может снижать эффективность метотрексата при его интралюмбальном введении.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

фолиевая кислота обладает низкой токсичностью; не отмечено побочных эффектов у взрослых после приема в дозе 400 мг/сут в течение 5 мес или 10 мг/сут в течение 5 лет. Передозировка Лейковорина-Тева может нивелировать химиотерапевтическое действие антагонистов фолиевой кислоты.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C.