Лепонекс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛЕПОНЕКС®

(LEPONEX®)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: clozapine;8-хлоро-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо-[b, е][1,4] діазепін;

основні фізико-хімічні властивості: округлі, пласкі, зі скошеними краями, з рискою посередині та літерами LO (25 мг), ZA (100 мг) з одного боку та SANDOZ – зіншого, жовтого кольору;

склад: 1 таблетка містить 25 мг або 100 мг клозапіну;

допоміжні речовини: магнію стеарат; силікагель колоїдний, безводний; тальк; полівінілпіролідон; крохмаль кукурудзяний; лактоза.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні препарати. Код АТС NО 5АН 02.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Лепонекс - антипсихотичнийпрепарат, що відрізняється від “класичних” нейролептиків.

Він виявляє слабку блокуючу дію на допамінові D₁-, D₂-,D₃- і D₅-рецептори і дуже сильну – на D4-рецептори, крімтого, має виражену адренолітичну, антихолінергічну, антигістамінну таантисеротонінергічну дію.

Лепонекс маєшвидкий і виражений седативний ефект і сильну антипсихотичну дію. Антипсихотичний ефект відзначається у хворих на шизофренію, резистентних долі кування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Лепонекс ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і симптомів випадіння. Уперші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини хворих, а при продовженні терапії до 12місяців – приблизно у 60% пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях також було показано, що у хворих, які отримували лікування Лепонексом, має місце зниження частоти самогубств і суїцидальних спроб майже у 7 разів порівняно з хворими на шизофренію, які не отримували даний препарат.

Лепонекспрактично не спричинює серйозних екстра пірамідних реакцій типу гострої дистонії. Паркінсоноподібні реакції та акатизія відзначаються дуже рідко. Навідміну від “класичних” нейролептиків, Лепонекс не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає змогу уникнути таких побічних ефектів, якгінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика. Всмоктування Лепонексу після прийому внутрішньо досягає 90 – 95%; ні швидкість, ні ступінь всмоктування не залежать від вживання їжі.

При першому проходженні через печінку клозапін незначною мірою зазнає метаболізму. Абсолютна біодоступність становить 50 – 60%. При рівноважному стані на фоні дворазового приймання препарату протягом тижня максимальні концентрації в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2год), об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми досягає приблизно 95%. Його виведення має двофазний характер, середній період напів виведення кінцевої фази становить 12 годин (діапазон коливань - від 6 до 26 год). Після одноразового прийому 75 мг препарату період напів виведеннятермінальної фази становить у середньому 7,9 години. Це значення зростає до 14,2 год при досягненні рівноважного стану внаслідок застосування препарату вдозі 75 мг на добу протягом не менше 7 днів. Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні добової дози препарату з 37,5 мг до 75 мг і 150 мг (у два прийоми) спостерігається лінійне дозозалежне збільшення площі підкривою “концентрація-час” (AUC), а також збільшення максимальних і мінімальних концентрацій у плазмі.

Перед виведенням клозапін майже повністю метаболізується. Активність має лише один із його основних метаболітів – дезметил-похідне. Його фармакологічні ефекти нагадують дію клозапіну, але виражені значно слабше іменш тривалі. У незміненому вигляді клозапін виявляється в сечі і калі лише услідовій кількості. Приблизно 50% від величини використаної дози препарату виділяється у вигляді метаболітів із сечею і 30% - з калом.

Показання для застосування.

Стійка дотерапії шизофренія.

Лікування тиххворих на шизофренію, в яких відсутній ефект від застосування “класичних”антипсихотиків або відзначається їх непереносимість.

Відсутність ефекту визначається як відсутність задовільного клінічного поліпшення, незважаючи на лікування мінімум двома антипсихотиками, які застосовувалися в адекватних дозах протягом необхідного періоду.

Непереносимість визначається як неможливість досягти достатнього клінічного поліпшення за допомогою “класичних” антипсихотиків через тяжкі побічні реакції, які не піддаються корекції (екстра пірамідні побічні явища або пізня дискінезія).

Ризик рецидивусуїцидальних спроб.

Лепонекспоказаний для зменшення ризику рецидиву суїцидальної поведінки у хворих на шизофренію або з шизоїд ними розладами, які схильні до хронічного ризику повторних суїцидальних спроб, основаних на історії хвороби та останніх клінічних данних. Суїцидальна поведінка відноситься до поведінки хворих, яка приводить його/її до збільшення ризику смерті.

Психози протягом терапії хвороби Паркінсона.

Лепонекс показаний при психічних порушеннях, які мали місце протягом лікування хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія була неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається відсутністю контролюпсихотичних симптомів та/чи початку функціонально неприйнятного погіршення, яке виникає після того, як були застосовані нижче наведені заходи:

відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти;

проведена спроба зменшити дозу антипаркінсонічних препаратів іздопамінергічним ефектом.

Спосіб застосування та дози. Дози препарату повинні підбиратися індивідуально. Кожному пацієнту слід застосовувати мінімальну ефективну дозу.

У пацієнтів, які отримують лікарські препарати, що взаємодіють із клозапіном (такі якбензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну), необхідні зміни у його дозуванні.

Стійка дотерапії шизофренія.

Початковий етап лікування: у перший день призначають по 12,5 мг (1/2 таблетки по 25 мг) 1 або 2 рази на день; на другий день – 1 або 2 таблетки препарату по 25 мг. У подальшому, за умови доброї переносимості, дозу препарату можна повільно підвищувати на 25 мг - 50 мг так, аби протягом 2 - 3 тижнів досягти добової дози, яка дорівнює 300 мг. Потім, за необхідності, добову дозу можна підвищувати і далі, на 50 мг - 100 мг кожні 3 - 4 дні або, краще, 7 днів.

Застосування для лікування дітей.

Безпека і ефективність лікування Лепонексом дітей не встановлені.

Застосування для лікування хворих похилого віку.

Рекомендується в цих випадках починати лікування з особливо низької дози препарату (у перший день - 12,5 мг одноразово), а для наступного підвищення обмежуватися дозою, що дорівнює 25 мг на день.

Терапевтичний діапазон доз. У більшості хворих настання антипсихотичної дії препарату можна очікувати при застосуванні добової дози Лепонексу 300 - 450 мг (у декілька прийомів). У деяких хворих ефективними можуть виявитися менші дози, іншим потрібні дози до 600 мг на добу. Добову дозу можна розподіляти на окремі прийоми нерівномірно, призначаючи її більшу частину перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким хворим потрібно призначення більш високих доз препарату. У цьому випадку доцільним є поступове збільшення дози (кожний раз не більше, ніж на 100 мг) до досягнення 900 мг на добу. Слід брати до уваги можливість частішого розвитку побічних дій (зокрема, появи судом) при використанні доз препарату, що перевищують 450 мг на добу.

Підтримуюча доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту у багатьох хворих є можливість перейти на використання підтримуючих доз. Зменшувати дозу препарату слід повільно і поступово. Підтримуюче лікування повинно проводитися не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, можна перейти на одноразовий вечірній прийом препарату.

Припинення терапії. У разі запланованого припинення лікуванняЛепонексом рекомендується поступове, протягом 1 – 2 тижнів, зменшення дози. За необхідності раптової відміни препарату (наприклад, у випадку лейкопенії) слід встановити пильне спостереження за хворим із-за можливого загостренняпсихотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічнимиефектами, такими як профузний піт, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Відновлення лікування. Якщо після останнього прийому Лепонексу пройшло понад 2 дні, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (1/2таблетки по 25 мг), яка приймається один або два рази протягом першого дня. Якщо ця доза препарату переноситься добре, то в подальшому підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, алепотім дозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, підвищення дозипри повторному призначенні препарату слід здійснювати з особливою обережністю.

Перехід з попереднього лікування антипсихотиками натерапію Лепонексом.

Коли лікування Лепонексом необхідно розпочати пацієнту, який вже приймає антипсихотик внутрішньо, рекомендується спочатку поступово знизити дозучи відмінити. Починати терапію Лепонексом за вищеописаною схемою можна нераніше, ніж через 24 години після повного припинення прийому антипсихотика.

Зменшення ризику суїцидальних спроб у хворих на шизофренію або з шизоїд ними розладами.

Дозування та призначення такі ж як і при лікуванні резистентної терапії шизофренії.

Курс лікування Лепонексом - мінімум 2 роки до пітримки зниження ризикусуїцидальних спроб.

Психотичні порушення, які виникають протягом терапії хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія була не ефективною.

Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (половина таблетки 25 мг), прийнята ввечері. Наступні збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням в 2 рази на тиждень до 50 мг, дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2 тижня. Всього щоденно потрібно приймати одну дозу ввечері.

Середня ефективна доза становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом тижня дозою 50 мг/добу не забезпечує позитивну терапевтичну реакцію, дозування, можливо, потрібно збільшити з приростом 12,5 мг/добу.

Дозу 50 мг/добу потрібно перевищувати тільки у виняткових випадках, максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Збільшення дози потрібно обмежити чи припинити, якщо виникаєортостатична гіпотензія чи сильний седативний ефект. Артеріальний тиск потрібноконтролю вати протягом перших тижнів терапії.

Коли настає зменшення психотичних симптомів протягом як мінімум 2тижнів, збільшення антипаркінсонічной терапії можливе, якщо базується намоторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичнихсимптомів, дозу препарату, можливо, потрібно збільшити з приростами 12,5 мг/добудо максимуму 100 мг/добу, в одній чи розділеній на дві дози.

Закінчувати терапію рекомендується поступово зменшуючи дозу на 12,5 мгза період як мінімум 1 тижня (краще 2).

Лікування повинно бути припинено негайно при виникненні нейтропенії чиагранулоцит озу. У цій ситуації уважний психічний контроль за пацієнтом потрібенз моменту поновлення симптомів.

Побічна дія. Несприятлива дія клозапіну найбільш часто передбачено базується на його фармакологічних властивостях за виняткомагранулоцит озу.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: “дуже часто” – (=>1/10), “часто” – (від =>1/100 до<1/10), “іноді” – (від =>1/1000 до <1/100), “рідко” – (від=>1/10000 до <1/1000), “дуже рідко” – (< 1/10000).

З боку кровоносної та лімфатичної систем

Часто: лейкопенія, нейтропенія, еозинофілі я, лейкоцитоз.

Іноді: агранулоцит оз.

Рідко: анемія.

Дуже рідко: тромбоцит опенія, тромбоцитемія.

Порушення обміну речовин

Часто: збільшення маси тіла.

Рідко: зменшена глюкозотолерантність, діабет.

Дуже рідко: кето ацидоз, гіперосмолярна кома, гостра гіперглікемія, гіперхолестеролемія, гіпертри гліцеридемія.

Порушення психіки

Рідко: схвильованість, збудження.

З боку нервової системи

Дуже часто: сонливість/седативний ефект, запаморочення.

Часто: нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність, акатизія, екстра пірамідальні симптоми, епілептичні напади, судомні посмикування.

Рідко: сплутаність свідомості, делірій.

Дуже рідко: пізня діскінезія.

З боку серцево-судинної системи

Дуже часто: тахікардія.

Часто: зміни в ЕКГ, гіпертензія, артеріальна гіпотензія, непритомність.

Рідко: серцево-судинна недостатність, аритмії, міокардити, перикардити, тромбоемболія.

Дуже рідко: кардіоміопатія.

З боку дихальної системи

Рідко: аспірація проковтненої їжі.

Дуже рідко: пригнічення/зупинка дихання.

З боку системи травлення

Дуже часто: запор, гіперсалівація.

Часто: нудота, блювання, сухий зів, підвищення печінкових ферментів.

Рідко: дисфагія, холестатична жовтуха, панкреатит.

Дуже рідко: стрімкий некроз печінки.

Шкірні та підшкірні порушення

Дуже рідко: шкірні реакції.

З боку сечостатевої системи

Часто: нетримання сечі, затримка сечі.

Дуже рідко: інтерстиальний нефрит, пріапізм.

Загальні порушення

Дуже часто: стомленість, доброякісна гіпертермія, порушення потовиділення.

Часто: нейролептичний злоякісний синдром.

Дуже рідко: раптова незрозуміла смерть.

Лабораторні показники

Рідко: збільшення креатинфосфокінази.

Ортостатична гіпотензія може виникати при лікуванні Лепонексом, є поодинокі ознаки, що можуть пов’язати ці явища із застосуванням Лепонексу. Пацієнти похилого віку, які вже мають порушену сердцево-судинну систему, можливо, частіше перебувають у групі ризику виникнення цих побічних явищ.

Також у пацієнтів похилого віку можуть спостерігатися такі побічні ефекти на цей препарат як затримка сечі та запор.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до клозапіну або будь-яких інших інгредієнтів препарату;

нездатність переносити регулярні тестування крові;

токсична або ідіосинкразична гранулоцит опенія або агранулоцит оз ванамнезі (за винятком розвитку гранулоцит опенії або агранулоцит озу внаслідок хіміотерапії, що застосовувалася раніше);

порушення функції кісткового мозку;

епілепсія, рефрактерна до адекватної терапії;

алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

судинний колапс і/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

тяжкі захворювання нирок або серця (міокардит);

активні захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, анорексієюабо жовтухою; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

паралітична непрохідність кишок.

Передозування.У разі гострого навмисного або випадкового передозування Лепонексу летальний кінець якого був зареєстрований, смертність становить приблизно 12%. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією івиникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Описані стани хворих, що одужали після передозування, викликаного прийманням понад 10000 мг препарату. Однак у декількох дорослих хворих, переважно у тих, хто раніше неотримував Лепонекс, прийом препарату всього лише в дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожували життю і в одному випадку - до летального кінця.

Скарги ісимптоми. Сонливість, летаргія, арефлексія, кома, сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій, екстра пірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору, коливання температури тіла; гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмії; аспірацій на пневмонія, задишка, пригнічення або зупинка дихання.

Лікування. У перші 6 годин після приймання препарату - промивання шлунка і/або введення активованого вугілля (перитонеальний діаліз і гемодіаліз, швидше за все, неефективні). Симптоматична терапія при безперервному контролі функцій серцево-судинної системи, підтриманні дихання, контролі електролітів ікислотно-лужною рівновагою. Для лікування артеріальної гіпотензії не рекомендується застосовувати адреналін через небезпеку розвитку парадоксального ефекту. Через можливості розвитку відстрочених реакцій пильне медичне спостереження слід здійснювати протягом щонайменше 5 днів.

Особливості застосування. У зв’язку з тим, що Лепонекс може спричинювати агранулоцит оз, обов’язковою умовою є дотримання нижчезазначених заходів безпеки.

Одночасно з Лепонексом не повинні застосовуватися лікарські препарати, які мають виражену пригнічу вальну дію на функцію кісткового мозку.Крім того, слід уникати одночасного застосування антипсихотичних препаратів тривалої дії у формі депо, які у зв’язку зі своєю потенційною мієлосупресивноюдією не можуть бути швидко виведені з організму в необхідних ситуаціях (наприклад, при виникненні гранулоцит опенії).

Пацієнтам, які мають в анамнезі первинне захворювання кісткового мозку, Лепонекс можна призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії перевищує ризик розвитку небажаних реакцій. Такі пацієнти перед початком лікування Лепонексом повинні бути пильно обстежені гематологом.

Особливу увагуслід приділяти хворим, які мають низьку кількість лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії. Лікування Лепонексом у таких випадках може бути розпочато після отримання згоди гематолога.

Регулярний контроль кількості лейкоцитів і абсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Лепонексомслід визначити кількість лейкоцитів і лейкоцитарну формулу, аби впевнитися втому, що препарат будуть отримувати тільки хворі з нормальними показниками (кількість лейкоцитів і 3500/мм³ і абсолютна кількість нейтрофілів і 2000 м³). Після початку терапії Лепонексом кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів слід контролю вати щотижня протягом 18 тижнів, у подальшому – не рідше одного разу на місяць протягом усього періоду застосування препарату і через 1 місяць після повного припинення застосування Лепонексу.

Під час кожного візиту лікар повинен нагадувати хворому про необхідність негайного звернення долікаря при виникненні будь-якої інфекції, підвищення температури тіла, болю вгорлі або інших грипоподібних симптомів. У разі виникнення будь-яких симптомів інфекції слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів і/або абсолютної кількості нейтрофілів. Якщо у перші 18 тижнів лікування Лепонексомкількість лейкоцитів знижується до 3500 – 3000/мм³ і/або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2000 – 1500/мм³, контроль цих показників слід проводити мінімум 2 рази на тиждень.

Після 18 тижнів терапіїЛепонексом гематологічний контроль з частотою мінімум 2 рази на тиждень необхідний у тому випадку, коли кількість лейкоцитів знижується до 3000 –2500/мм³ і/або абсолютна кількість нейтрофілів – до 1500 – 1000/мм³.

Крім того, якщо убудь-який період терапії Лепонексом відзначається істотне зниження кількості лейкоцитів порівняно з вихідним рівнем, слід провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. Зниження кількості лейкоцитів вважають “істотним” при його одноразовому зменшенні до 3000/мм³ інижче або у разі сумарного зменшення на 3000/мм³ або більше протягом трьох тижнів.

При зниженні кількості лейкоцитів у перші 18 тижнів терапії Лепонексом до < 3000/мм³і/або абсолютної кількості нейтрофілів до < 1500/мм³, а в період після 18 тижнів терапії Лепонексом, відповідно, до < 2500/мм³і/або до < 1000/мм³, препарат слід негайно відмінити. У цих випадках необхідне щоденне дослідження кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули і пильне спостереження за хворими щодо виникнення у них грипоподібних симптомів або інших ознак, що вказують на наявність інфекції. Гематологічний контроль проводиться до повної нормалізації гематологічних показників.

Якщо після відміни Лепонексу спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів нижче 2000/мм³ і/або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1000/мм³, лікування цього стану слід проводити під керівництвом досвідченого гематолога. Якщо можливо, хворий повинен бути переведений до спеціалізованого гематологічного відділення, в окремий бокс, і йому може бути призначено введення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора абогранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Терапію колонієстимулюючимфактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів дорівня, що перевищує 1000/мм³.

Хворі, які припинили прийом Лепонексу через лейкопенії і/або нейтропенії, не можна призначати препарат повторно.

Для підтвердження значень гематологічних показників рекомендується зробити наступного дня повторний аналіз крові, однак Лепонекс слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу.

Контроль крові протягом перших 18 тижнів терапії Лепонексом

Контроль крові після 18 тижнів терапії Лепонексом

Переривання терапії у зв’язку з не гематологічними причинами. Тим пацієнтам, у яких терапія Лепонексом, яка тривала понад 18 тижнів, була перервана більше ніж на 3 дні (але менше 4 тижнів), показаний щотижневий контроль числа лейкоцитів і, якщо можливо, нейтрофілів укрові протягом додаткових 6 тижнів. Якщо при цьому гематологічних змін не відзначається, подальший контроль гематологічних показників може здійснюватися не частіше, ніж один раз у 4 тижні. Якщо ж терапія Лепонексом була припинена на 4 тижні і більше, у наступні 18 тижнів лікування необхідний щотижневий гематологічний контроль.

У разі розвиткуеозинофілії припиняти прийом Лепонексу рекомендується у тому разі, коли кількість еозинофілів перевищує 3000/мм³, а відновлювати лікування можна тільки після зниження кількості еозинофілів менше 1000/мм³.

У разі розвиткутромбоцит опенії рекомендується припиняти прийом Лепонексу, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 50000/мм³.

На фоні прийманняЛепонексу може розвинутися ортостатична гіпотензія, що супроводжується або несу проводжується непритомністю. Рідко (приблизно в одного із 3000 хворих, що отримують Лепонекс) можливий розвиток тяжкого колапсу, який може супроводжуватися зупинкою серця і/або дихання. Імовірність розвитку таких ускладнень вища під час початкового підбору дози препарату, коли її збільшують надто швидко. Дуже рідко ці ускладнення розвивалися навіть після першого приймання препарату. У зв’язку з цим на початку лікування Лепонексом потрібне пильне медичне спостереження за хворими. Тахікардія, що виникає у спокої і супроводжується аритмією, задишкою та симптомами серцевої недостатності, можерідко виникати як протягом першого місяця приймання Лепонексу, так і наприкінці терапії. Поява цих симптомів потребує термінової діагностичної оцінки на наявність міокардиту. У разі підтвердження цього діагнозу прийом Лепонексу слід припинити.

Контроль артеріального тиску у положенні стоячита лежачи необхідно проводити протягом перших тижнів терапії у хворих нахворобу Паркінсона.

У хворих із судомами в анамнезі при наявності серцево-судинних захворювань або хвороб нирокдоза препарату, що призначається першого дня, не повинна перевищувати 12,5 мг одноразово; подальше збільшення дози слід проводити повільно, малими “кроками”.

Пацієнти із супровідними захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримуватиЛепонекс, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки впроцесі терапії. Якщо під час лікування Лепонексом розвиваються симптоми, якіможуть вказувати на порушення функції печінки (нудота, блювання і/абоанорексія), слід негайно зробити аналіз печінкових проб. У разі клінічно значимого підвищення цих показників або появи симптомів жовтухи, лікуванняЛепонексом слід припинити. Відновити лікування можна лише за умови нормалізації показників функції печінки. Після відновлення лікування необхідно продовжувати регулярно контролю вати показники функції печінки.

Пильне спостереження показано за пацієнтами зі збільшенням передміхурової залози іхворими на закрито кутову глаукому. Під час терапії Лепонексом можливе скороминуще підвищення температури тіла до 38°С і більше, причому частота цього явища найвища у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури має, звичайно, доброякісний характер. Іноді воно може супроводжуватися збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Хворих із підвищеною температурою необхідно пильно обстежити для виключення наявності інфекційного захворювання або розвитку агранулоцит озу. У разі високої температури слід пам’ятати про можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Оскільки Лепонексможе спричинювати седативний ефект і збільшення маси тіла, що підвищує ризик розвитку тромбоемболії, слід уникати імобілізації хворих.

Зрідка відзначається поява гіперглікемії високого ступеня, яка іноді призводить докето ацидозу у хворих, які мають первинну гіперглікемію в анамнезі. ДіяЛепонексу на рівень глюкози хворих на діабет не була вивчена. Можливі зміни толерантності до глюкози супроводжуються у пацієнтів появою полідипсії, поліурії, поліфагії та слабкістю. Під час стійкого прояву симптомів гіперглікемії прийом Лепонексу слід припинити.

Вагітність ілактація. При дослідженні ре продуктивності у тварин будь-яких ознак порушень фертильності або негативного впливу клозапіну на плід виявлено не було. Однак безпека застосування Лепонексу у вагітних жінок не встановлена, тому препарат слід призначати вагітним жінкам тільки у тому випадку, коли очікуваний ефект лікування чітко перевищує можливий ризик.

Дослідження, проведені у тварин, дають змогу припустити, що клозапін виводиться з грудним молоком; тому матері, що отримують Лепонекс, не повинні годувати груддю.

Жінки дітородного віку. Деякі жінки, які лікувалися антипсихотичнимипрепаратами, відмінними від Лепонексу, можуть мати аменорею. Повернення нормальної менструації може бути результатом переходу з інших антипсихотичнихпрепаратів на Лепонекс. Адекватні консервативні міри повинні бути забезпечені жінкам дітородного віку.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механічними пристроями. Узв’язку зі здатністю Лепонексу виявляти седативний вплив і знижувати поріг судомної готовності пацієнтам слід уникати керування автомобілем і механічними пристроями, особливо у перші тижні лікування.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Одночасно з Лепонексом не можна застосовувати препарати, які мають істотний пригнічу вальний вплив на функції кісткового мозку.

Лепонекс може посилювати центральну дію алкоголю, інгібіторів МАО та препаратів, що пригнічують ЦНС (засоби для наркозу, антигістамінні препарати табензодіазепіни).

Особливої обережності слід дотримуватись у тих випадках, коли лікуванняЛепонексом призначають хворим, які отримують (або нещодавно отримували) бензодіазепіни або будь-які інші психотропні препарати, оскільки при цьому підвищується ризик розвитку колапсу, який в деяких випадках може бути тяжкий і призводити до зупинки серця і/або дихання.

Через можливість адитивної дії слід з обережністю застосовувати одночасно препарати, які мають антихолінергічний, гіпотензивний ефекти, а також препарати, що пригнічують дихання.

Оскільки клозапін значною мірою зв’язується з білками плазми, призначення Лепонексу хворим, що приймають будь-який інший препарат, який маєвисоке зв’язування з білками (наприклад, варфарин), може призводити до збільшення концентрації цього препарату у крові і внаслідок цього - до виникнення характерних для нього побічних реакцій. І, навпаки, при використанні препаратів, які значною мірою зв’язуються з білками плазми, внаслідок витіснення клозапіну із зв’язку з білками, можуть розвинутися властиві йому побічні ефекти.

Оскільки метаболізм клозапіну опосередкований головним чином цитохромомР 450 1А 2 і, можливо, меншою мірою цитохромом Р 450 2D6, одночасне застосування препаратів, які мають спорідненість з одним або обома ферментами, може призвести до збільшення концентрації в плазмі клозапіну і/або препарату, який приймають одночасно. Однак при спільному застосуванні з клозапіном трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та анти аритмічних засобів І С класу, які характеризуються зв’язуванням з цитохромом Р 450 2D6, клінічно значущих взаємодій до цього часу не відзначено. Проте теоретично можливо, що клозапінможе підвищувати концентрації цих препаратів у плазмі, у зв’язку з чим не виключено, що їх слід у таких випадках застосовувати в менших дозах, ніж звичайно рекомендується.

Застосування циметидину або еритроміцину одночасно з високими дозамиЛепонексу призводило до збільшення концентрацій клозапіну в плазмі і розвитку побічних явищ.

Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну в сироватці крові ухворих, які отримували Лепонекс одночасно з флувоксаміном (до 10 разів) або зіншими селективними інгібіторами зворотного захвату серотоніну, такими якпароксетин, сертралін, флуоксетин або циталопрам (до 2 разів).

Лікарські препарати, яким властиво підвищувати активність ферментів системи цитохрому Р 450, можуть знижувати концентрації клозапіну в плазмі. Відміна карбамазепіну, який приймали одночасно, призводила до підвищення рівняклозапіну в плазмі. Показано, що одночасне застосування фенітоїну призводило до зниження концентрацій клозапіну в плазмі, що супроводжувалося зниженням ефективності Лепонексу.

Одночасне приймання літію або інших препаратів, що впливають на функціїЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому.

Завдяки своїй норадренолітичній дії, Лепонекс може ослаблюватигіпертензивну дію норадреналіну або інших препаратів з переважноюa-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну.

Застосовувати Лепонекс у комбінації з іншими нейролептиками не рекомендується.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30⁰С. Термін придатності – 5 років.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 25 мг, № 50

Прочие ингредиенты: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

№  UA/9717/01/01 от 02.06.2009 до 02.06.2014

табл. 100 мг, № 50

Прочие ингредиенты: магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, повидон, крахмал кукурузный, лактозы моногидрат.

№ UA/9717/01/02 от 02.06.2009 до 02.06.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Лепонекс — антипсихотический препарат, отличающийся от классических нейролептиков.
Препарат оказывает слабое блокирующее действие на допаминовые D₁-, D₂-, D₃- и D₅-рецепторы и очень сильное — на D₄-рецепторы, кроме того обладает выраженным адренолитическим, антихолинергическим, антигистаминным и антисеротонинергическими свойствами.
Клозапин вызывает быстрый и выраженный седативный эффект и оказывает сильное антипсихотическое действие. Антипсихотический эффект отмечают у больных шизофренией, резистентных к терапии другими лекарственными средствами. В таких случаях препарат эффективен в отношении как продуктивной симптоматики шизофрении, так и симптомов выпадения. В первые 6 нед после начала лечения клинически значимое улучшение отмечали примерно у трети пациентов, а при продолжении терапии до 12 мес — примерно у 60%. Кроме того, описана положительная динамика некоторых когнитивных расстройств. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют, что у больных, получавших лечение клозапином, отмечают почти семикратное снижение частоты самоубийств и суицидальных попыток по сравнению с пациентами с шизофренией, не получавших препарат.
Клозапин практически не вызывает серьезных экстрапирамидных реакций типа острой дистонии. Паркинсоноподобные реакции и акатизию отмечают весьма редко. В отличие от классических нейролептиков, не повышает или почти не повышает уровень пролактина, что позволяет избежать побочных действий (гинекомастия, аменорея, галакторея и импотенция).
После перорального приема препарат всасывается на 90–95%, ни скорость, ни степень всасывания не зависят от приема пищи.
При первом прохождении через печень клозапин в умеренной степени подвергается метаболизму. Абсолютная биодоступность — 50–60%. В равновесном состоянии на фоне двукратного в течение суток приема препарата максимальные концентрации в крови достигаются в среднем через 2,1 ч (0,4–4,2 ч), объем распределения составляет 1,6 л/кг массы тела. Связывание клозапина с белками плазмы крови составляет около 95%. Его выведение имеет двухфазный характер, средний период полувыведения конечной фазы составляет 12 ч (диапазон колебаний 6–26 ч). После однократного приема 75 мг препарата период полувыведения терминальной фазы составляет в среднем 7,9 ч. Это значение возрастает до 14,2 ч при достижении равновесного состояния в результате применения препарата в дозе 75 мг/сут в течение не менее 7 дней. Установлено, что в период равновесного состояния при повышении суточной дозы препарата с 37,5 до 75 и 150 мг (назначаемой в 2 приема) отмечается линейное дозозависимое увеличение AUC, а также повышение максимальных и минимальных концентраций в плазме крови.
Перед выведением клозапин почти полностью метаболизируется. Активностью обладает лишь один из его основных метаболитов — дезметил-производное. Его фармакологическое действие напоминает действия клозапина, но выражено значительно слабее и менее продолжительно. В неизмененном виде клозапин выявляют в моче и кале лишь в следовых количествах. Около 50% препарата выводится в виде метаболитов с мочой и 30% — с калом.

ПОКАЗАНИЯ:

устойчивая к терапии шизофрения. Показан для лечения только тех больных шизофренией, которые резистентны к терапии, то есть с отсутствующим эффектом от применения классических нейролептиков или с их непереносимостью.
Отсутствие эффекта определяется как отсутствие удовлетворительного клинического улучшения, несмотря на лечение по крайней мере двумя имеющимися в аптечной сети нейролептиками, назначаемыми в адекватных дозах в течение необходимого периода времени.
Непереносимость определяется как невозможность добиться достаточного клинического улучшения с помощью классических нейролептиков из-за тяжелых и не поддающихся коррекции неврологических побочных реакций (экстрапирамидные побочные явления или поздняя дискинезия).
Риск рецидива суицидальных попыток. Показан пациентам с шизофренией или с шизоидными расстройствами, склонным к повторным суицидальным попыткам (история болезни и последние клинические данные).
Психозы на протяжении терапии болезни Паркинсона. Показан при психических нарушениях, возникающих на протяжении терапии болезни Паркинсона, в случаях, когда стандартное лечение неэффективно.
Неэффективность стандартной терапии определяется как отсутствие контроля психотических симптомов и/или начала функционально неприемлемого ухудшения, возникающего после применения следующих мер:
отмена антихолинергических препаратов, включая трициклические антидепрессанты;
попытка снизить дозу антипаркинсонических препаратов с допаминергическим эффектом.

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозу следует подбирать индивидуально. Каждому пациенту необходимо применять минимальную эффективную дозу.
Больным, получающим препараты, взаимодействующие с Лепонексом (такие как бензодиазепины или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), необходима коррекция дозировки.
Устойчивая к терапии шизофрения.
Начальный этап лечения: в первый день назначают по 12,5 мг (¹/₂ таблетки по 25 мг) 1 или 2 раза в сутки; во второй день — 1 или 2 таблетки препарата по 25 мг. В дальнейшем, при условии хорошей переносимости, дозу препарата можно медленно повышать на 25–50 мг так, чтобы в течение 2–3 нед достичь суточной дозы — 300 мг. Затем, при необходимости, суточную дозу можно повышать на 50–100 мг каждые 3–4 дня или лучше 7 дней.
Применение у детей. Безопасность и эффективность Лепонекса у детей не установлены.
Применение у пациентов пожилого возраста. Рекомендуется начинать лечение с низкой дозы препарата (в первый день 12,5 мг однократно), а для последующего повышения ограничиваться дозой, составляющей 25 мг/сут.
Терапевтический диапазон доз. У большинства больных наступление антипсихотического действия препарата можно ожидать при применении суточной дозы Лепонекса 300–450 мг (в несколько приемов). У некоторых пациентов эффективными могут оказаться более низкие дозы, другим могут потребоваться дозы до 600 мг/сут. Суточную дозу можно распределять на отдельные приемы неравномерно, назначая ее большую часть перед сном.
Максимальная доза. Для достижения полного терапевтического эффекта некоторым больным требуются более высокие дозы препарата. В этом случае целесообразно постепенное повышение дозы (каждый раз не более чем на 100 мг) до достижения 900 мг/сут. Следует учитывать возможность более частого развития побочных действий (в частности появления судорог) при использовании доз препарата, превышающих 450 мг/сут.
Поддерживающая доза. После достижения максимального терапевтического эффекта многие пациенты могут перейти на использование поддерживающих доз. Снижать дозу препарата следует медленно и постепенно. Поддерживающее лечение следует продолжать не менее 6 мес. Если суточная доза препарата не превышает 200 мг, то можно перейти на однократный прием препарата (вечером).
Прекращение терапии. В случае запланированного прекращения лечения Лепонексом рекомендуется постепенное снижение дозы в течение 1–2 нед. При необходимости внезапной отмены препарата (например при лейкопении) следует установить тщательное наблюдение больных из-за возможного обострения психотической симптоматики или симптоматики, связанной с холинергическими эффектами, такими как профузный пот, головная боль, тошнота, рвота и диарея.
Возобновление лечения. Если после последнего приема Лепонекса прошло более 2 дней, лечение следует возобновлять, начиная с дозы 12,5 мг (¹/₂ таблетки по 25 мг), применяемой 1 или 2 раза в течение первого дня. Если эта доза переносится хорошо, то в последующем повышать дозу до достижения терапевтического эффекта можно быстрее, чем это рекомендуется для первоначального лечения. Однако, если у больного в первоначальный период лечения отмечали остановку дыхания или сердечной деятельности, но затем дозу препарата успешно довели до терапевтической, то при повторном назначении препарата повышать дозу следует с особой осторожностью.
Переход с предшествующего лечения нейролептиками на терапию Лепонексом. В случае, когда лечение Лепонексом необходимо начать у пациента, уже принимающего нейролептик внутрь, рекомендуется сначала постепенно (в течение приблизительно одной недели) его отменить. Начинать терапию Лепонексом по вышеописанной схеме можно не ранее чем через 24 ч после полной отмены нейролептика.
Снижение риска суицидальных попыток у больных шизофренией или с шизоидными расстройствами. Дозирование и назначение такое же, как и при резистентной терапии шизофрении. Курс терапии Лепонексом — минимум 2 года, до поддержания снижения риска суицидальных попыток.
Психотические нарушения, возникающие на протяжении терапии болезни Паркинсона при неэффективности стандартной терапии. Начальная доза не должна превышать 12,5 мг/сут (¹/₂ таблетки 25 мг), принимаемая вечером. Следующие повышения дозы должны быть на 12,5 мг, с максимальным увеличением в 2 раза в неделю до 50 мг. Всего ежедневно необходимо принимать одну дозу вечером.
Средняя эффективная доза составляет от 25 мг до 37,5 мг/сут. Если лечение на протяжении недели в дозе 50 мг/сут не обеспечивает положительную терапевтическую динамику, то ее необходимо повысить с приростом 12,5 мг/сут.
Дозу 50 мг/сут необходимо превышать только в исключительных случаях, максимальную дозу 100 мг/сут повышать нельзя.
Повышение дозы необходимо ограничить или отменить, если возникает ортостатическая гипотензия или сильный седативный эффект. АД необходимо контролировать на протяжении первых недель терапии.
При уменьшении выраженности психотических симптомов на протяжении минимум 2 нед, продолжение антипаркинсонической терапии возможно, если ее применение основано на моторном статусе. Если этот переход обусловливает рецидив психотических симптомов, дозу препарата необходимо повысить с приростом 12,5 мг/сут до максимальной — 100 мг/сут однократно или в два приема.
Заканчивать терапию рекомендуется постепенно снижая дозу на 12,5 мг за период как минимум 1 нед (лучше 2).
Лечение должно быть остановлено немедленно при возникновении нейтропении или агранулоцитозе. В этой ситуации внимательный психический контроль пациента необходим до тех пор, пока возобновляются симптомы.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к клозапину или другим компонентам препарата; неспособность переносить регулярные анализы крови; токсическая или идиосинкразическая гранулоцитопения или агранулоцитоз в анамнезе (за исключением развития гранулоцитопении или агранулоцитоза вследствие ранее применявшейся химиотерапии); нарушение функции костного мозга; эпилепсия, рефрактерная к адекватной терапии; алкогольный или другие токсические психозы, лекарственная интоксикация, коматозные состояния; сосудистый коллапс и/или угнетение ЦНС любой этиологии; тяжелые заболевания почек или сердца (миокардит); активные заболевания печени, сопровождающиеся тошнотой, анорексией или желтухой; прогрессирующие заболевания печени, печеночная недостаточность; паралитическая непроходимость кишечника.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

неблагопрятное действие клозапина более часто основано на его фармакологических свойствах за исключением агранулоцитоза.
При оценке частоты появления разных побочных реакций использовались следующие градации: очень часто — (≥1/10), часто — (от ≥1/100 до <1/10), иногда — (от ≥1/1000 до <1/100), редко — (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко — (<1/10 000).

Ортостатическую гипотензию могут отмечать при терапии Лепонексом, существуют единичные признаки, которые могут связать эти явления с применением Лепонекса. Пациенты пожилого возраста, у которых уже существуют нарушения сердечно-сосудистой системы, возможно, чаще попадают в группу риска с возникновением этих побочных реакций.
Так же у больных пожилого возраста могут отмечать такие побочные эффекты, как задержка мочи и запор.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

в связи с тем, что Лепонекс может вызывать агранулоцитоз, обязательное условие — соблюдение следующих мер предосторожности.
Одновременно с Лепонексом не следует применять препараты, оказывающие выраженное угнетающее действие на функцию костного мозга. Кроме того, следует избегать одновременного применения антипсихотических препаратов продолжительного действия в форме депо, которые в связи со своим потенциальным миелосупрессивным действием не могут быть быстро выведены из организма в необходимых ситуациях (например при возникновении гранулоцитопении).
Пациентам с первичным заболеванием костного мозга в анамнезе Лепонекс можно назначать только в том случае, когда ожидаемый эффект терапии превышает риск развития нежелательных реакций. Такие больные должны быть тщательно обследованы гематологом перед началом лечения Лепонексом.
Особое внимание следует уделять пациентам с небольшим количеством лейкоцитов вследствие доброкачественной этнической нейтропении. Лечение Лепонексом в таких случаях может быть начато после согласия гематолога.
Регулярный контроль количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов. За 10 дней до начала лечения Лепонексом следует определить количество лейкоцитов и лейкоцитарную формулу, чтобы убедиться в том, что препарат будут получать только больные с нормальными показателями (количество лейкоцитов ≥3500/мм³ и абсолютное количество нейтрофилов ≥2000 мм³). После начала терапии Лепонексом количество лейкоцитов и при возможности абсолютное количество нейтрофилов следует контролировать еженедельно на протяжении 18 нед, в последующем — не реже одного раза в месяц в течение всего срока приема препарата и через 1 мес после полной отмены Лепонекса.
Во время каждого визита лечащий врач должен напоминать больному о необходимости немедленного обращения при возникновении любой инфекции, повышении температуры тела, боли в горле или других гриппоподобных симптомах. В случае возникновения любых симптомов инфекции следует немедленно определить лейкоцитарную формулу крови.
Уменьшение количества лейкоцитов и/или абсолютного количества нейтрофилов. Если в первые 18 нед лечения Лепонексом количество лейкоцитов уменьшается до 3500–3000/мм³ и/или абсолютное количество нейтрофилов уменьшается до 2000–1500/мм³, контролировать такие показатели следует по крайней мере 2 раза в неделю.
После 18 нед терапии Лепонексом гематологический контроль с частотой минимум 2 раза в неделю необходим при уменьшении количества лейкоцитов до 3000–2500/мм³ и/или абсолютного количества нейтрофилов — до 1500–1000/мм³.
Если при терапии Лепонексом отмечают значительное уменьшение количества лейкоцитов по сравнению с исходным уровнем, следует провести повторное определение этого показателя и лейкоцитарной формулы. Уменьшение количества лейкоцитов считают существенным при его однократном уменьшении до 3000/мм³ и меньше или в случае суммарного уменьшения на 3000/мм³ или более в течение 3 нед.
При уменьшении количества лейкоцитов в первые 18 нед терапии Лепонексом до <3000/мм³ и/или абсолютного количества нейтрофилов до <1500/мм³, а после 18 нед — соответственно до <2500/мм³ и/или до <1000/мм³ препарат следует немедленно отменить. В этих случаях необходимо ежедневное определение количества лейкоцитов и лейкоцитарной формулы и тщательное наблюдение больных в отношении возникновения у них гриппоподобных симптомов или других признаков, указывающих на наличие инфекции. Гематологический контроль проводят до полной нормализации гематологических показателей.
Если после отмены Лепонекса отмечают дальнейшее уменьшение количества лейкоцитов меньше 2000/мм³ и/или абсолютного количества нейтрофилов меньше 1000/мм³, лечение следует проводить под руководством опытного гематолога. При возможности пациента следует перевести в специализированное гематологическое отделение и поместить в отдельный бокс, назначить введение гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора или гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.
Терапию колониестимулирующим фактором рекомендуется прекратить после увеличения количества нейтрофилов до уровня, превышающего 1000/мм³.
Больным, не принимающим Лепонекс из-за лейкопении и/или нейтропении, нельзя назначать его повторно.
Для подтверждения значений гематологических показателей рекомендуется проводить на следующий день повторный анализ крови, однако Лепонекс следует отменить уже после получения первого анализа.
Контроль крови на протяжении первых 18 нед терапии Лепонексом

Контроль крови после 18 нед терапии Лепонексом

Прерывание терапии в связи с негематологическими причинами. Тем пациентам, у которых терапия Лепонексом более 18 нед прервана на срок более 3 дней (но менее 4 нед), показан еженедельный контроль количества лейкоцитов и по возможности нейтрофилов в крови в течение дополнительных 6 нед. Если при этом гематологических изменений не отмечают, дальнейший контроль гематологических показателей можно осуществлять не чаще чем 1 раз в 4 нед. При прерывании терапии Лепонексом на 4 нед и более, в последующие 18 нед лечения требуется еженедельный гематологический контроль.
В случае развития эозинофилии отменять Лепонекс рекомендуется, если количество эозинофилов превышает 3000/мм³, а возобновлять — только после уменьшения количества эозинофилов менее 1000/мм³.
При возникновении тромбоцитопении рекомендуется отменять Лепонекс, если количество тромбоцитов менее 50 000/мм³.
На фоне приема Лепонекса может развиться ортостатическая гипотензия, сопровождающаяся обмороком или без него. В редких случаях (примерно у одного из 3000 больных, получающих Лепонекс) возможно развитие тяжелого коллапса, который может сопровождаться остановкой сердца и/или дыхания. Вероятность развития таких осложнений выше при первоначальном подборе дозы препарата, когда ее повышают слишком быстро. В очень редких случаях эти осложнения развивались даже после первого приема препарата. В связи с этим в начале лечения Лепонексом требуется внимательное медицинское наблюдение пациентов.
Тахикардия в состоянии покоя, сопровождающаяся аритмией, одышкой и симптомами сердечной недостаточности, может редко возникать в первый месяц приема Лепонекса и конце терапии. Появление этих симптомов требует срочной диагностической оценки с целью исключения миокардита. В случае подтверждения этого диагноза Лепонекс необходимо отменить.
Контроль АД в положении стоя и лежа необходим на протяжении первых недель терапии у пациентов с болезнью Паркинсона.
У больных с судорогами в анамнезе, при наличии сердечно-сосудистых заболеваний или заболеваний почек, доза препарата, назначаемая в 1-й день, должна составлять 12,5 мг 1 раз в сутки; дальнейшее повышение дозы следует проводить медленно.
Пациенты с сопутствующими заболеваниями печени стабильного течения могут получать Лепонекс, но необходимо регулярно контролировать показатели функции печени в процессе терапии. При развитии симптомов в период лечения Лепонексом, указывающих на нарушение функции печени (такие как тошнота, рвота и/или анорексия), следует немедленно провести анализ печеночных проб. В случае клинически значимого повышения этих показателей или при симптомах желтухи терапию Лепонексом следует прекратить. Возобновить лечение можно только при условии нормализации показателей функции печени. После возобновления лечения необходимо регулярно контролировать показатели функции печени.
Лепонекс обладает антихолинергической активностью, в связи с чем следует тщательно наблюдать пациентов с увеличением предстательной железы и закрытоугольной глаукомой. В период терапии Лепонексом возможно преходящее повышение температуры тела до 38 °С и более, причем наиболее часто в первые 3 нед лечения. Такое повышение температуры имеет обычно доброкачественный характер. Иногда оно может сопровождаться увеличением или уменьшением количества лейкоцитов в крови. Больных с лихорадкой необходимо тщательно обследовать для исключения наличия инфекционного заболевания или развития агранулоцитоза. При высокой температуре следует учитывать возможность развития злокачественного нейролептического синдрома.
Поскольку Лепонекс может вызывать седативный эффект и увеличение массы тела, что повышает риск развития тромбоэмболии, следует избегать иммобилизации больных.
Редко отмечается появление гипергликемии высокой степени, которая иногда приводит к кетоацидозу у пациентов с первичной гипергликемией в анамнезе. Действие Лепонекса на уровень глюкозы крови больных сахарным диабетом не изучено. У пациентов возможное изменение толерантности к глюкозе сопровождается появлением полидипсии, полиурии, полифагии и слабостью. В период стойкого проявления симптомов гипергликемии Лепонекс необходимо отменить.
Применение в период беременности и кормления грудью. При исследовании репродуктивности у животных каких-либо признаков нарушений фертильности или отрицательного воздействия клозапина на плод не выявлено. Однако безопасность применения Лепонекса в период беременности не установлена, поэтому его следует назначать только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск.
Исследования, проведенные у животных, позволяют предполагать, что клозапин проникает в грудное молоко; поэтому Лепонекс в период кормления грудью принимать нельзя.
Применение у женщин в репродуктивном возрасте. Иногда у женщин, получавших терапию антипсихотическими препаратами, возникает аменорея. В результате перехода с других антипсихотических препаратов на Лепонекс может произойти восстановление менструального цикла.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами. В связи со способностью Лепонекса оказывать седативное действие и понижать порог судорожной готовности, больным следует избегать вождения транспортных средств и работы с машинами и механизмами, особенно в первые недели лечения.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременно с Лепонексом нельзя применять препараты, оказывающие существенное угнетающее действие на функцию костного мозга.
Лепонекс может усиливать центральное действие алкоголя, ингибиторов МАО и препаратов, угнетающих ЦНС (таких как средства для наркоза, антигистаминные препараты и бензодиазепины).
Особую осторожность рекомендуется соблюдать при лечении Лепонексом больных, получающих (или недавно получавших) бензодиазепины или другие психотропные препараты, поскольку при этом повышается риск развития коллапса, который в редких случаях может быть тяжелым и приводить к остановке сердца и/или дыхания.
Из-за возможного аддитивного действия следует соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, проявляющих антихолинергический, гипотензивный эффект, а также угнетающих дыхание.
Поскольку клозапин в значительной степени связывается с белками плазмы крови, назначение Лепонекса больному, принимающему какой-либо другой препарат с высоким связыванием с белками плазмы крови (например варфарин), может обусловить повышение концентрации этого лекарственного средства в крови и к возникновению характерных для него побочных реакций. И наоборот, при использовании препаратов, в высокой степени связывающихся с белками плазмы крови, в результате вытеснения клозапина из связи с белками могут развиться свойственные ему побочные эффекты.
Поскольку метаболизм клозапина опосредуется главным образом цитохромом P450 1А2 и возможно в меньшей степени цитохромом P450 2D6, одновременное применение препаратов, обладающих сродством к одному или обоим ферментам, может привести к повышению концентрации в плазме крови клозапина и/или одновременно применяемого препарата. Однако при одновременном применении с клозапином трициклических антидепрессантов, фенотиазинов и антиаритмических средств I С класса, характеризующихся связыванием с цитохромом P450 2D6, клинически значимых взаимодействий до настоящего времени не отмечено. Однако теоретически возможно, что клозапин может повышать концентрации этих препаратов в плазме крови, в связи с чем не исключено, что их следует в таких случаях применять в более низких дозах, чем рекомендуют.
Применение циметидина или эритромицина одновременно с высокими дозами Лепонекса обусловило увеличение концентрации клозапина в плазме крови и развитие побочных явлений.
Сообщалось о повышении уровней клозапина в сыворотке крови у больных, получавших Лепонекс сочетанно с флувоксамином (до 10 раз) или с другими селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, такими как пароксетин, сертралин или флуоксетин или циталопрам (до 2 раз).
Препараты, повышающие активность ферментов системы цитохрома Р450, могут снижать концентрацию клозапина в плазме крови. Отмена сочетанно применяемого карбамазепина приводила к повышению уровня клозапина в плазме крови. Показано, что сочетанное применение фенитоина обусловило снижение концентрации клозапина в плазме крови, что сопровождалось снижением эффективности Лепонекса.
Одновременный прием лития или других препаратов, влияющих на функции ЦНС, может повысить риск развития злокачественного нейролептического синдрома.
Вследствие норадренолитического действия Лепонекс может ослаблять гипертензивное действие норэпинефрина или других препаратов с преимущественным α-адренергическим действием и устранять прессорное действие эпинефрина.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

при острой преднамеренной или случайной передозировке Лепонекса смертность составляет около 12%. Большинство летальных исходов обусловлены сердечной недостаточностью или аспирационной пневмонией и возникли после приема доз препарата, превышающих 2000 мг. Описаны случаи выздоровления больных после передозировки, вызванной приемом свыше 10 000 мг препарата. Однако у некоторых взрослых пациентов, ранее не получавших Лепонекс, прием препарата в дозе 400 мг привел к развитию угрожавших жизни коматозных состояний и в одном случае — к летальному исходу. У детей младшего возраста прием 50–200 мг Лепонекса оказывал сильное седативное действие или обусловливал развитие комы, но без летального исхода.
Симптомы. Сонливость, летаргия, арефлексия, кома, спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение, делирий, экстрапирамидные нарушения, повышение рефлексов, судороги; повышенное слюноотделение, расширение зрачков, нечеткость зрения, колебания температуры тела; гипотензия, коллапс, тахикардия, аритмии; аспирационная пневмония, одышка, угнетение или остановка дыхания.
Лечение. В первые 6 ч после приема препарата — промывание желудка и/или введение угля активированного (перитонеальный диализ и гемодиализ скорее всего неэффективны). Симптоматическая терапия при непрерывном мониторировании функций сердечно-сосудистой системы, поддерживании дыхания, контроле за электролитами и кислотно-щелочным равновесием. Для лечения артериальной гипотензии не рекомендуется использовать эпинефрин из-за опасности развития парадоксального эффекта. По причине возможности развития отсроченных реакций тщательное медицинское наблюдение следует осуществлять в течение как минимум 5 дней.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С.