Літак - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛІТАК

(LITAK)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: сladribine;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин, без запаху;

склад: 1 мл розчину містить кладрибіну 2 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Структурні аналоги пурину.  

Код АТС L01B B04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Кладрибін є аналогом пуринового нуклеозиду, який діє як антиметаболіт. Заміна водню на хлор у позиції 2 відрізняє кладрибін від природного аналога 2'-дезоксіаденозину і робить молекулу стійкою до дезамінування аденозиндеаміназою.

Клітинна резистентність та чутливість

Кладрибін є про препаратом, який швидко поглинається клітинами після парентерального введення та внутрішньоклітинно фосфорилюється в активний нуклеотид 2-хлородезоксіаденозин-5'трифосфат (СdАТР) дезоксицитидинкіназою (dСК). Акумуляція активного СdАТР спостерігається переважно у клітинах з високою активністю dСК та низькою активністю дезоксинуклеотидази, зокрема у лімфоцитах та в інших гематопоетичних клітинах. Цито токсичність кладрибіну дозозалежна. Не гематологічні тканини не ушкоджуються, що пояснює низький рівень його не гематологічної токсичності.

На відміну від інших нуклеозидних аналогів кладрибін є токсичним як для активнопроліферуючих клітин, так і для клітин, що знаходяться у стані спокою. Цитотоксичний ефект кладрибіну не спостерігається у клітинних лініях солідних пухлин. Механізм дії кладрибіну пов’язаний із включенням СdАТР у ДНК-ланцюжки: синтез нової ДНК у клітинах, що діляться, блокується та пригнічується механізм відновлення ДНК внаслідок чого розриваються ДНК-ланцюги та зменшується концентрація нікотинамід аденіндинуклеотиду і АТР навіть у клітинах у стані спокою. До того ж СdАТР інгібує рибонуклеотидредуктазу – фермент, який конвертує рибонуклеотиди в дезоксирибонуклеотиди. Загибель клітин відбувається через вичерпання енергії та апоптозу.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Кладрибін виявляє повну біодоступність після парентерального введення.

Розподіл

Після підшкірної болюсної ін’єкції препарату максимальна концентрація в плазмі (С_max), яка становить 91 нг/мл, досягається в середньому тільки після 20 хв (доза – 0,14 мг/кг маси тіла на добу). В іншому дослідженні при дозі 0,1 мг/кг маси тіла на добу, максимальна концентрація в плазмі крові (С_max) після підшкірної болюсної ін’єкції становила 51 нг/мл (t_max – 25 хв). Клінічна релевантність різних піків концентрації в плазмі крові після підшкірного введення кладрибіну не досліджувалась.

Внутрішньоклітинна концентрація кладрибіну перевищує концентрацію препарату в плазмі крові від 128 до 375 разів.

Середній об’єм розподілу кладрибіну – 9,2 л/кг. Зв’язок з білками плазми становить у середньому 25 % із широкими міжвидовими варіаціями (5 - 50 %). В окремому дослідженні одного пацієнта, при підшкірному болюсному введенні препарату інтратекальна концентрація через 2 год досягала 8,75% від концентрації в плазмі крові, але не вимагає подальшого дослідження.

Метаболізм

Кладрибін у клітині метаболізується переважно дезоксицитидинкіназою у                                              2-хлородезоксіаденазин-5'-моно фосфат, який в подальшому фосфорилюється у дифосфат нуклеозидним моно фосфатом кінази, а нуклеозиддифосфаткіназою - в активний метаболіт                    2-хлородеоксіаденозин-5'-трифосфат СdАТР.

Виведення

Результати фармакокінетичних досліджень показали, що крива концентрації кладрибіну в плазмі відповідає 2- або 3-етапній моделі з a- та b-періодами напів виведення, які становлять в середньому 35 хв і 6,7 год відповідно. Внутрішньоклітинний час утримання кладрибіну в нуклеотидах in vivo безумовно триваліший порівняно з часом утримання в плазмі: для лейкозних клітин був визначений період напів виведення (t_1/2), який спочатку становив 15 годин, а з часом – більше 30 годин.  

Кладрибін виводиться, головним чином, нирками. Ниркове виведення неметаболізованого кладрибіну відбувається протягом 24 год та становить 18 % дози після   підшкірного   введення. Доля залишків препарату не відома. Середній плазмовий кліренс становить до 814 мл/хв після підшкірної болюсної ін’єкції в дозі 0,1 мг/кг маси тіла на добу.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Немає ніяких даних щодо застосування препарату у хворих з ураженнями печінки або нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Особливості застосування»). Клінічні дані дуже обмежені, а безпека застосування препарату в цій групі пацієнтів добре не вивчена. Препарат протипоказаний хворим з тяжкими захворюваннями печінки і нирок.

Застосування препарату у дітей не досліджувалось.

Пацієнти літнього віку повинні проходити курс лікування за індивідуальною схемою. У таких хворих необхідно контролю вати показники крові та функції нирок і печінки. Оцінка ризику повинна бути зроблена в кожному окремому випадку.

Показання для застосування. Ворсинчастоклітинний лейкоз.Фолікулярна неходж кінська лімфома І або ІІ ступеня, хронічна лімфоцитарна лейкемія або лімфоплазмацитарна лімфома (макроглобулінемія Вальденстрема) як препарат другого ряду у пацієнтів з рецидивами або з рефрактерністю при низькому ступені злоякісності лімфопроліферативних захворювань).

Спосіб застосування та дози. Препарат призначений для підшкірних болюсних ін’єкцій. Вводиться тільки кваліфікованим фахівцем із досвідом лікування раку хіміотерапією!

Підшкірне введення

Літак – готовий для застосування розчин для ін’єкцій. Рекомендована доза вводиться без розведення безпосередньо заповненим шприцом. Перед застосуванням розчин слід нагріти до кімнатної температури.

Ворсинчастоклітинний лейкоз

Підшкірні ін’єкції: рекомендований режим застосування для лікування ворсинчастоклітинного лейкозу – це один курс введення препарату в дозі 0,14 мг/кг маси тіла на добу протягом 5 днів у вигляді підшкірної болюсної ін’єкції.

Фолікулярна неходж кінська лімфома І або ІІ ступеня, хронічна лімфоцитарна лейкемія, лімфоплазмацитарна лімфома (макроглобулінемія Вальденстрема).

Підшкірна ін’єкція: рекомендована доза – 0,1 мг/кг маси тіла на день протягом 5 днів поспіль з інтервалом в 1 місяць. Досвід проведення більше 3 курсів лікування обмежений.

Відхилення від встановленого режиму застосування не рекомендується (див. розділ «Передозування»).

Досвід застосування препарату у пацієнтів старше 75 років обмежений. Пацієнти літнього віку повинні проходити курс лікування за індивідуальною схемою. У таких хворих необхідно контролю вати показники крові та функції нирок і печінки. Оцінка ризику повинна бути зроблена в кожному окремому випадку.

Дані щодо застосування препарату Літак у пацієнтів з ураженням печінки або нирок відсутні.

Літак протипоказаний хворим з помірним або тяжким ступенем ураження нирок (кліренс креатині ну ≤ 50  мл/хв) або печінки (показник Чайлд-П’ю ≥ 4) (див розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

Застосування в педіатрії

Літак протипоказаний пацієнтам до 18 років.

Побічна дія. Спостерігалися різні ускладнення, у   пацієнтів з ворсинчастоклітинним лейкозом – мієлосупресія, особливо тяжка нейтропенія, тяжка тромбоцит опенія, тяжка анемія, тяжка імуносупресія/лімфопенія, інфекції, пропасниця.

Бактеріологічно негативна гарячка з’являється у 10 - 40 % пацієнтів із ворсинчастоклітинним лейкозом і зрідка зустрічається у пацієнтів з іншими неопластичними розладами. Висипи на шкірі мають слабко виражений характер у більшості випадків, і, в основному, спостерігаються у пацієнтів як реакція на застосування антибіотиків та алопуринолу. З боку травного тракту відмічались: нудота, блювання, діарея, також були повідомлення про   втомлюваність, головний біль, зменшення апетиту.

Літак не спричиняє алопецію: помірну і перехідну алопецію протягом кількох днів було відмічено у 4/523 пацієнтів при застосуванні Літаку, але зв’язок з кладрибіном не доведений.

Детальніше побічні явища наведені в таблиці нижче.

Прийняті   такі   визначення:   дуже   часто  (>  1/10),   часто    (>  1/100,  < 1/10),   не часто  (> 1/1000,  <  1/100),   рідко  (> 1/10 000,  < 1/1000), дуже рідко (> 1/10 000), включаючи ізольовані звіти.

* дивись розділ далі.

Не гематологічні несприятливі реакції виражені помірно. Лікування нудоти анти блювотними засобами не потрібно. Несприятливі реакції, пов’язані зі шкірою і підшкірною тканиною, головним чином, помірні або оборотні у межах 30 днів.

Застосування препаратів, що стимулюють гемопоез, не сприяє відновленню кількості нейтрофілів та при цьому не зменшує вірогідність розвитку гіпертермічної реакції.

Застосування лікарських засобів, що стимулюють гемопоез, не покращують відновлення нейтрофілів, і при цьому це не знижує ймовірності розвитку підвищеної температури тіла.

Хоча пацієнти з гострим ворсинчастоклітинним лейкозом зазвичай мають низькі показники   вмісту формених елементів крові, особливо кількості нейтрофілів, у той же час, більш ніж у 90 % випадках явище значної нейтропенії (< 1 × 10⁹/л) було короткочасне. Спостерігається значна тромбоцит опенія (< 50 × 10⁹/л) приблизно у 20 – 30 % пацієнтів. Лімфоцитопенія триває декілька місяців та призводить до імуносупресії з підвищеним ризиком розвитку очікуваних інфекцій. Відновлення цитотоксичних Т-лімфоцитів та природних клітин-кілерів відбувається протягом 3 - 12 місяців. Повне відновлення Т-клітин-хелперів та В-лімфоцитів відбувається за період до 2 років.

Кладрибін спричиняє значне та довготривале зниження CD4+   та CD8+ Т-лімфоцитів. На сьогодні немає досвіду щодо можливих довготривалих наслідків цієї імуносупресії.

Інколи спостерігалися випадки гострої довго тривалої лімфоцитопенії, що, однак, не можуть розглядатись як асоційовані з пізніми інфекційними ускладненнями. Найчастіші серйозні ускладнення з нечастими летальними наслідками пов’язані з опортуністичними інфекціями (наприклад, пневмоцитоз, токсоплазмоз, лістеріоз, кандидоз, герпес-вірусні, цитомегаловірусні інфекції та інфекції, спричинені атиповими мікобактеріями). 40 % пацієнтів, які застосовували Літак у дозах 0,7 мг/кг маси тіла, протягом курсу лікування страждали від інфекцій. В основному це були значно тяжчі інфекції порівняно з тими, що спостерігалися у 27 % пацієнтів, які приймали знижену дозу 0,5 мг/кг маси тіла протягом усього курсу лікування.

43 % пацієнтів з ворсинчастоклітинним лейкозом мали інфекційні ускладнення при стандартному дозовому режимі. 1/3 цих інфекцій слід вважати тяжкими (наприклад, септицемія, пневмонія). Були повідомлення про 10 випадків гострої ауто імунної гемолітичної анемії. Всім пацієнтам застосовано кортикостероїди та отримано позитивний терапевтичний результат.

Тяжкі побічні реакції такі, як кишкова непрохідність, тяжка печінкова та ниркова недостатність, серцева недостатність, мерехтіння передсердь, декомпенсація серцевої діяльності, апоплексія,   неврологічні розлади мови та ковтання, синдром лізису пухлин зі значною нирковою недостатністю, гомологічна хвороба, пов’язана з переливанням крові, синдром Стівенса-Джонсона/синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз), гемолітична анемія, гіпереозинофілі я (з еритематозними висипами на шкірі, свербіж та набряк обличчя) зустрічаються рідко.

Більшість летальних випадків, пов’язаних із медичним препаратом, спричинені інфекційними ускладненнями. Причиною подальших поодиноких випадків із фатальними наслідками, що надані у звітах щодо хіміотерапії препаратом, були вторинні пухлини, інсульт та інфаркт, гомологічна хвороба, спричинена багаторазовими інфузіями неопроміненої крові, також як і синдромом лізису пухлин з гіперурикемією, метаболічний ацидоз та гостра ниркова недостатність.

Протипоказання. Гіпер чутливість до активної субстанції або до інших допоміжних речовин.

Вагітність і період годування груддю.

Пацієнти віком до 18 років.

Для пацієнтів з помірним або тяжким ступенем ураження нирок (кліренс креатині ну ≤ 50  мл/хв) або печінки (показник Чайлд-П’ю ≥ 4) (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування інших мієлосупресивних лікарських засобів.

Передозування. Загальними симптомами передозування є нудота, блювання, діарея, значне пригнічення функції   кісткового мозку (включаючи анемію, тромбоцит опенію, лейкопенію та агранулоцит оз), гостра ниркова недостатність, а також симптоми необоротної нейротоксичності (парапарез/квадри парез, синдром Жуліана Баре (Guillan-Barré syndrome) та синдром Брауна Секард (Brown-Séquard syndrome). Гостра, необоротна нейро- та ниркова токсичність спостерігалась в окремих пацієнтів, які приймали препарат у дозі у ≥ 4 рази вищій, ніж рекомендована для лікування ворсинчастоклітинного лейкозу.

Специфічного антидоту немає. При передозуванні кладрибіну показане негайне припинення лікування, ретельний нагляд та проведення відповідних підтримуючих заходів  (переливання крові, діаліз, гемофільтрація, проти інфекційна терапія тощо). У пацієнтів, у яких було передозування кладрибіну, необхідно проводити гематологічний контроль щонайменше протягом 4-х тижнів.

Особливості застосування. Кладрибін – антинеопластична та імунодепресивна речовина, яка може спричинити   значні токсичні негативні ефекти, такі як мієло- та імуносупресія, довготривала лімфоцитопенія та опортуністичні   інфекції. Пацієнти, які застосовують кладрибін, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи як гематологічної, так і не гематологічної токсичної дії препарату.

Особливо ретельно слід оцінити співвідношення ризик/користь при призначенні кладрибіну пацієнтам із підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, значним пригніченням функції кісткового мозку, а також пацієнтам, яким застосовували мієлосупресивне лікування, та пацієнтам із підозрою або наявним ураженням нирок чи печінки. Пацієнти з активним інфекційним захворюванням   мають бути виліковані перед тим, як застосовувати кладрибін. Проти інфекційна профілактика не рекомендована взагалі. Вона може бути корисною тільки для пацієнтів з ослабленим імунітетом перед початком лікування кладрибіном або для пацієнтів з агранулоцит озом без клінічних проявів.

Якщо з’явились прояви тяжкої токсичності, лікар повинен розглянути необхідність відкласти або призупинити лікування препаратом до зникнення цих ускладнень. У разі появи інфекції, має бути призначено лікування антибіотиками.

Рекомендовано, щоб пацієнти, які застосовують кладрибін, отримували опромінені компоненти крові для запобігання хвороби, пов’язаної з переливанням (Ta-GVHD).

Вторинна   малігнізація

Лікування кладрибіном, а також з іншими нуклеозидними аналогами, спричиняє   мієлодепресію, можливістю розвитку вторинних злоякісних пухлин. Очікується, що вторинні злоякісні пухлини можуть з’явитись у пацієнтів з ворсинчастоклітинним лейкозом. Їх частота коливається від 2 % до 21 %. Пік ризику припадає на  2 рік після встановлення діагнозу, в середньому між 40 та 66 місяцями. Далі частота виникнення вторинних пухлин становить 5 %, 10 - 12 % та 13 - 14 % відповідно через 5, 10 та 15 років після встановлення діагнозу ворсинчастоклітинного лейкозу. Після застосування кладрибіну ймовірність виникнення вторинної пухлини варіювала від 0 % до 9,5 % за період спостереження у середньому 2,8 - 8,5 років. Частота виявлення вторинної пухлини після лікування препаратом становила 3,4 % у 232 пацієнтів з діагнозом ворсинчастоклітинного лейкозу, які протягом 10-річного періоду отримували лікування. Найвищий показник частоти виникнення вторинної пухлини при застосуванні Літаку становив в середньому 6,5% після 8,4 років лікування. Таким чином, пацієнти, які застосовують кладрибін, мають регулярно проходити обстеження.

Гематологія

Протягом першого місяця наступного курсу лікування найбільш помітна мієлодепресія, тому може виникнути необхідність переливання еритоцитарної маси або тромбоцитів. У пацієнтів з симптомами пригнічення функції кісткового мозку при лікуванні слід дотримуватися обережності, щоб не сприяти подальшому розвитку цього процесу. Терапевтичні ризики/користь мають бути ретельно оцінені для пацієнтів з активними інфекційними захворюваннями або з підозрою на інфекції. Ризик тяжкої мієлосупресії і тривалої імуносупресії збільшений у пацієнтів з ураженням кісткового мозку або з попереднім лікуванням мієлосупресантами.

Препарат застосовувся у пацієнтів, які перенесли ауто логічну пересадку кісткового мозку, і в інших групах ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи при цьому явищ мієлотоксичності. В цих випадках потрібно знизити дозу та здійснювати постійний нагляд за пацієнтом. Вираженість аплазії кісткового мозку має дозозалежний характер, а панцитопенія, зазвичай, може мати зворотній процес. Очікується підвищення випадків опортуністичних інфекцій протягом 6 місяців після лікування кладрибіном. Необхідно регулярно контролю вати склад периферичної крові в період лікування, а також протягом 2 - 4 місяців після його закінчення для виявлення потенційно негативних реакцій та ускладнень (анемія, нейтропенія, тромбоцит опенія, інфекції, гемоліз або кровотеча) і контролю вати гемопоез. У пацієнтів, які проходять лікування з приводу ворсинчастоклітинного лейкозу, переважно протягом перших 4 тижнів терапії часто виникає гарячка невідомого походження. Походження гарячкових станів повинно бути дослідженим у відповідній лабораторії та радіологічними тестами. Менш як 1/3 гарячкових станів пов’язана з   інфекцією. У разі, коли гарячка спричинена інфекціями або агранулоцит озом, призначається лікування антибіотиками.

Функції нирок та печінки 

Відсутні дані щодо застосування препарату Літак пацієнтами з порушеннями функції нирок або печінки. Клінічні дослідження дуже обмежені та безпека препарату для цих пацієнтів не визначена (див. розділ «Фармакокінетика»).

З особливою обережністю слід проводити лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів з наявною або з підозрою на ниркову чи печінкову дисфункцію. У всіх пацієнтів, які застосовують препарат   Літак, необхідно періодично контролю вати функцію нирок та печінки.

Запобігання синдрому лізису пухлин

Пацієнтам із великою пухлинною масою рекомендується проводити профілактичну терапію алопуринолом для контролю рівня сечової кислоти в сироватці крові разом з адекватною або збільшеною гідратацією, яка повинна розпочинатися за 24 години до хіміотерапії.

Рекомендована добова доза становить 100  мг алопуринолу перорально,   тривалість лікування – 2 тижні. У випадку перевищення нормального рівня сечової кислоти в сироватці, доза алопуринолу може бути збільшена до  300 мг на добу.

Пригнічення репродуктивної функції

Чоловікам, які застосовують кладрибін, рекомендується застосовувати засоби контрацепції протягом 6 місяців після лікування та бажано законсервувати сперму перед лікуванням, оскільки є вірогідність безпліддя після лікування кладрибіном.

Педіатрія

Застосування препарату у дітей не досліджувалось.

Вагітність і період годування груддю

Кладрибін спричиняє значні вроджені вади розвитку плода, якщо застосовувати його у період вагітності. Дослідження на тваринах та in vitro з клітинами людини продемонстрували тератогенний та мутагенний ефекти кладрибіну. Кладрибін протипоказаний протягом вагітності. Жінки дітородного віку мають застосовувати ефективні засоби контрацепції протягом лікування кладрибіном. У разі настання вагітності під час лікування препаратом жінка має бути проінформована про потенційну шкоду для плода.

Не відомо, чи екскретується кладрибін у грудне молоко. Оскільки існує ризик розвитку тяжких побічних реакцій у немовлят, застосування кладрибіну протипоказано у період годування груддю. Таким чином, годування груддю протипоказано до і після лікування кладрибіном.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами

Кладрибін може сильно послабити увагу пацієнта. У разі сонливості або запаморочення треба відмовитись від керування автомобілем та роботи зі складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Через потенційне збільшення гематотоксичності та пригнічення функції кісткового мозку, кладрибін не можна застосовувати разом з іншими мієлосупресивними медичними препаратами. Перехресна реакція з іншими протипухлинними засобами in vitro (наприклад, доксорубіцин, вінкристин, цитарабін, циклофосфамід) та in vivo не спостерігались. Однак, у ході досліджень in vitro виявлено резистентність між кладрибіном та нітроген мустином (хлорметином); описаний випадок in vivo перехресної реакції з цитарабіном без втрати активності. Через подібний внутрішньоклітинний метаболізм може виникнути перехресна резистентність з іншими нуклеозидними аналогами, такими як флударабін або                                   2-дезоксикоформіцин. Тому одночасне введення нуклеозидних аналогів з кладрибіном не рекомендується. Кортикостероїди підвищують ризик виникнення тяжких інфекцій при застосуванні   в   поєднанні   з   кладрибіном,   тому їх не можна застосовувати разом. Оскільки може

виникати взаємодія з ліками, які впливають на процеси внутрішньоклітинного фосфорилювання, такими як противірусні засоби або з інгібіторами синтезу аденозину, не рекомендується їх одночасне застосування з кладрибіном.

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі від 2 ^oC до 8 ^oC (у холодильнику). Не заморожувати. Термін придатності – 4 роки.

Після відкриття флакона препарат слід негайно застосувати.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. 5 флаконів, кожний з яких місить по 5  мл розчину. Скляний типу I флакон ємністю 10  мл з гумовою пробкою (бромбутил) та алюмінієвою кришкою.

Кожний флакон містить 10 мг кладрибіну у 5 мл розчині для ін’єкцій або інфузій.

Виробник. ЛІПОМЕД АГ, Швейцарія.

Адреса. СН-4144, м. Арлесхайм, вул. Фабрікматенвег, 4, Швейцарія.

Інструкція відсутня