Мабкампат - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МабКампат

(MabCampath)

Склад.

Діюча речовина: alemtuzumab;

1 мл концентрату   містить 30 мг алемтузумабу;

1 флакон містить 30 мг алемтузумабу;

допоміжні речовини: динатрію едетат, полісорбат 80, розчин фізіологічний, буферизований фосфатом, який складається з калію хлориду, калію дигідро фосфату, натрію хлориду, натрію гідро фосфат безводний, води для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична   група. Протипухлинні засоби. Моноклональне антитіло.

Код АТС  L01X C.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів із хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ).

Протипоказання.

• Відома гіпер чутливість або анафілактична реакція на мишачі білки або на будь-який компонент препарату;

• наявність у пацієнта активних системних інфекцій;

• наявність у пацієнта ВІЛ-інфекції;

• наявність у пацієнта активних вторинних злоякісних пухлин;

• вагітність та період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

МабКампат потрібно вводити під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення   протипухлинної терапії.

Розчин МабКампату має бути приготовлений відповідно до інструкцій, наведених нижче. Препарат вводиться шляхом внутрішньо венної інфузії   протягом приблизно 2 годин, незалежно від дози.

Пацієнтам слід проводити премедикацію перорально або внутрішньо венно стероїдами, відповідними антигістамінними та аналгетичними препаратами за 30-60 хв перед кожною інфузією МабКампат при збільшенні дози та за наявності клінічних показань (див. розділ “Особливості застосування”).

Під час всього курсу лікування та після нього всім пацієнтам слід рутинно призначати антибіотики та противірусні препарати (див. розділ “Особливості застосування”).

Дорослі

Протягом першого тижня лікування МабКампат слід вводити у зростаючих дозах:

3 мг - у 1-й день, 10 мг -   у 2-й день   та 30 мг -   у 3-й день за умови, що кожна доза добре переноситься. Після цього рекомендована доза становить 30 мг на добу, вводиться тричі на тиждень, через день, максимум до 12 тижнів.

У більшості пацієнтів збільшення дози до 30 мг відбувається за 3 - 7 днів. Проте, якщо при введенні МабКампату у дозі 3 мг або 10 мг через вивільнення цитокінів виникають гострі побічні реакції від помірного до тяжкого ступеня тяжкості (гіпотензія, лихоманка, гарячка, задишка, озноб, висипання і бронхоспазм), то наступне введення препарату проводиться в тій же дозі щоденно, доки не буде досягнуто доброї переносимості перед спробами подальшого збільшення дози (див. розділ “Особливості застосування”).

Медіана тривалості лікування становила 11,7 тижнів для пацієнтів першої лінії і 9 тижнів – для пацієнтів, які отримували попередню терапію. Як тільки за лабораторними та клінічними критеріями досягнуто повної ремісії, лікування   МабКампатом слід припинити, а пацієнт повинен перебувати під наглядом. Якщо під час лікування спостерігається покращення стану (тобто досягнуто часткової ремісії або стабілізації стану), а потім протягом 4 чи більше тижнів стан пацієнта залишається стабільним без подальшого покращення, терапію МабКампатом також слід припинити, а пацієнт повинен перебувати під наглядом. Лікування слід припинити також при наявності ознак прогресу вання хвороби.

У разі виникнення тяжкого інфекційного ускладнення або гематологічної токсичності тяжкого ступеня лікування МабКампатом слід припинити до зникнення цих проявів. При зниженні кількості тромбоцитів < 25 000/мкл або абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) < 250/мкл рекомендується припинити лікування препаратом МабКампат. Введення МабКампату можна відновити після усунення ознак інфекційного процесу або токсичності. Лікування слід припинити у разі виникнення ауто імунної анемії або ауто імунної тромбоцит опенії, що пов’язані із введенням препарату МабКампат. У таблиці наводяться рекомендовані зміни дози при виникненні гематологічної токсичності під час лікування:

*У разі, якщо лікування було припинено більше ніж на 7 днів, необхідно відновити введення МабКампату шляхом поступового збільшення дози.

За наявності лімфопенії тяжкого ступеня не рекомендується змінювати дози з огляду на механізм дії препарату МабКампат.

Люди літнього віку (старше 65 років)

Рекомендації такі ж самі, як і наведені вище рекомендації для дорослих. Слід вести ретельне спостереження за станом здоров'я пацієнтів (див. розділ “Особливості застосування”).

Приготування розчину для інфузій

При приготуванні розчину МабКампату для внутрішньо венного введення рекомендується використовувати асептичне обладнання і методи, а розведений для інфузії розчин слід вводити не пізніше ніж через 8 годин після його приготування. Необхідну кількість вмісту флакона потрібно додати до 100  мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. Для перемішування розчину пакет слід обережно перевернути. Слід бути обережним, щоб гарантувати стерильність приготованого розчину, оскільки препарат не містить жодних антимікробних консервантів.

Побічні реакції.

Передбачається, що у понад 80 % пацієнтів, які отримували попередню терапію, можуть виникати побічні реакції. Зазвичай реакції, про які найчастіше повідомляється (або дуже поширені побічні реакції),   виникають протягом першого тижня лікування.

Передбачається, що у понад 97 % пацієнтів першої лінії терапії можуть виникати побічні реакції. Зазвичай реакції, про які найчастіше повідомляється (або дуже поширені побічні реакції) виникають протягом першого тижня лікування.

У наведеній нижче таблиці   побічні негативні реакції зазначені відповідно до систем організму і органів та у порядку зменшення її тяжкості та   частоти виникнення  (на підставі даних клінічних досліджень).

Побічні ефекти у пацієнтів першої лінії терапії.

У ході рандомізованого, контрольованого дослідження брали участь 147 пацієнтів першої лінії терапії з хронічним лімфолейкозом. МабКампат вводився внутрішньо венно у вигляді моно терапії в дозі 30 мг тричі на тиждень упродовж 12 тижнів, включаючи період підвищення дози.

Побічні ефекти у пацієнтів, які отримували попереднє лікування

Дані щодо пацієнтів з хронічним лімфолейкозом, які отримували попереднє лікування, базуються на 149 пацієнтах, що брали участь у дослідженнях препарату МабКампат.

Пост маркетингові дані

Наведені нижче побічні реакції зазначені на підставі пост маркетингових даних (даних,   отриманих після надходження препарату у продаж). Їх частота грунтується на звітах про побічні ефекти: дуже поширені (> 1/10), поширені (≥ 1/100 - < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), дуже   рідко поширені (< 1/10000).

Реакції, пов’язані із введенням. Дуже частими зареєстрованими реакціями (через вивільнення цитокінів) були гострі реакції, пов’язані із введенням, такі як гарячка, лихоманка, нудота, блювання, гіпотензія, втома, висипання, кропив’янка, задишка, головний біль, свербіж та діарея. Більшість цих реакцій слабкого та помірного ступеня тяжкості. У зв’язку з вивільненням цитокінів виникали серйозні реакції, включаючи бронхоспазм, гіпоксію, непритомність, легеневі інфільтрати, синдром гострої дихальної недостатності, зупинку дихання, інфаркт міокарда, аритмії, гостру серцеву недостатність і зупинку серця, які у поодиноких випадках призводили до летального кінця. Гострі реакції, пов’язані із введенням, зазвичай реєструються протягом першого тижня лікування, і згодом значно зменшуються. Після першого тижня лікування інфузійні реакції 3 або 4 ступеня,   є не частими. Зрідка повідомлялось про розвиток анафілактичних реакцій та інших реакцій гіпер чутливості тяжкого ступеня, включаючи анафілактичний шок та ангіо невротичний набряк після введення препарату МабКампат. Такі реакції можна зменшити або уникнути їх шляхом проведення премедикації та застосування поступового збільшення дози (див. розділ “Особливості застосування”).

Інфекційні ускладнення та інвазії.

Серед пацієнтів першої лінії терапії повідомлялося про розвиток нижченаведених побічних реакцій 3 ступеня тяжкості упродовж періоду лікування: часто реєструвалися ускладнення (інфекція/віремія), спричинені цитомегаловірусом, та пневмонія. Бронхопневмонія, оперізувальний лишай, кандидомікоз статевих органів, сепсис, туберкульоз та інфекційне захворювання   сечовивідних шляхів не були поширеними. Не повідомлялося про жодне інфекційне ускладнення або інвазію 4 ступеня тяжкості , пов’язані з препаратом,.

У пацієнтів, які отримували попереднє лікування, дуже часто повідомлялося про інфекційні ускладнення  3 або 4 ступеня тяжкості, у тому числі простий герпес (Herpes simplex) та пневмонію 3 або 4 ступеня тяжкості. Часто розвиваються інфекційні ускладнення, спричинені умовно-патогенними мікро організмами, у тому числі внаслідок ре активації інфекції (наприклад, пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (РСР), цитомегаловірусна інфекція (CMV), пневмонія, спричинена Aspergillus та оперізувальний лишай). Повідомлялося, але нечасто, про розвиток рино церебрального мукоромікозу. Інші серйозні та інколи фатальні вірусні (наприклад, аденовірус, парагрип, гепатит В, багато фокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія), бактеріальні (у тому числі туберкульоз і атипові мікобактеріози, нокардіоз), протозойні (наприклад, токсоплазмоз) та грибкові інфекції, в тому числі ускладнення внаслідок ре активації латентних інфекцій, спостерігались протягом пост маркетингового дослідження. Очевидно, для зменшення ризику інфекційних захворювань РСР і оперізувального лишаю є ефективним проведення рекомендованих проти інфекційних профілактичних заходів  (див. розділ “Особливості застосування”). Тривале зменшення популяції Т-лімфоцитів, що може бути асоційоване із лікуванням препаратом МабКампат, може зумовлювати підвищення ризику ре активації латентного вірусу Епштейна-Барра (ЕБВ). У поодиноких випадках у пацієнтів з імунними порушеннями спостерігалася трансформація інфекції/ре активації ЕБВ у лімфопроліферативні захворювання, пов’язані з ЕБВ.    

Порушення кровоносної та лімфатичної системи. У пацієнтів першої лінії терапії, які застосовували МабКампат, не спостерігалося жодної пов’язаної з препаратом реакції панцитопенії/гіпоплазії кісткового мозку.

У пацієнтів, які отримували попереднє лікування, часто повідомлялося про виникнення сильної кровотечі при терапії МабКампатом. Часто повідомлялося про розвиток панцитопенії, яка може бути 3 або 4 ступеня тяжкості або мати тяжкий перебіг.

Імунні порушення.

У жодного з пацієнтів першої лінії терапії, які отримували лікування препаратом МабКампат, не розвинулась автоімунна тромбоцит опенія, і не було жодного повідомлення про випадок автоімунної гемолітичної анемії.

Нечасто повідомлялось про розвиток автоімунних захворювань під час або після лікування препаратом МабКампат (наприклад, автоімунної гемолітичної анемії, автоімунної тромбоцит опенії,   а пластичної анемії, синдрому Гійєна-Барре (Guillain Barre) та його хронічної форми, хронічної запальної демієлінізуючої полірадикулонейропатії), які у поодиноких випадках загрожували життю або призводили до летального кінця.

Поширеним явищем є позитивний тест Кумбса.

Розлади системи обміну речовин та аліментарної системи. У поодиноких випадках спостерігався синдром лізису пухлини з летальним кінцем.

Порушення нервової системи. У поодиноких випадках спостерігалися внутрішньо черепні крововиливи у пацієнтів з тромбоцит опенією, що призводили до летального кінця.

Серцеві порушення. Нечасто у пацієнтів, які в попередній період застосовували потенційно кардіотоксичні засоби, спостерігалися застійна серцева недостатність, кардіоміопатія та зниження фракції викиду.    

Передозування.

Пацієнти отримували повторні разові дози МабКампату до 240 мг. Можливо, частота побічних негативних реакцій 3 або 4 ступеня, таких як гарячка, гіпотензія та анемія, у цих пацієнтів може бути вищою. Дотепер специфічний антидот при передозуванні МабКампатом невідомий. Лікування полягає у припиненні застосування МабКампату та у проведенні підтримуючої терапії.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Під час лікування та протягом 6 місяців після завершення лікування МабКампатом чоловікам та жінкам репродуктивного віку слід користуватися ефективними контрацептивними засобами.

• Вагітність

В період вагітності застосування МабКампату протипоказане. Відомо, що IgG людини проникає крізь плацентарний бар’єр; МабКампат також може проникати крізь плацентарний бар’єр і, таким чином, потенційно призводити до зменшення кількості В- та Т-лімфоцитів плода. Дослідження розмноження тварин при застосуванні МабКампату не проводилися. Дотепер невідомо, чи може МабКампат завдати шкоду плоду при введенні препарату вагітній жінці та чи може він впливати на репродуктивну функцію.

• Період годування груддю

В період годування груддю застосування МабКампату протипоказане. Не відомо, чи виділяється МабКампат у материнське молоко. Під час лікування та протягом принаймні 4 тижнів після лікування МабКампатом годування груддю необхідно припинити.

Діти.

Жодних досліджень не проводилось (див. розділ “Особливості застосування”).

Особливі заходи безпеки

Інструкції щодо застосування препарату

Перед введенням вміст флакона слід перевірити на наявність у ньому механічних включень та зміни кольору. У разі присутності механічних включень або зміни забарвлення концентрату флакон використовувати не слід.

Вагітним жінкам або жінкам, які намагаються завагітніти, не можна працювати з препаратом МабКампат.

Слід дотримуватися процедур правильного поводження та утилізації. Будь-яку кількість розлитого препарату або відходи слід знищити шляхом спалення.

Слід бути особливо уважним при приготуванні розчину МабКампату та поводженні з ним. Щоб уникнути контакту з препаратом при розбитті флакона або у випадку іншого випадкового розлиття, рекомендується використовувати латексні рукавички та захисні окуляри.

Особливості застосування.

Гострі побічні реакції, які можуть мати місце під час початкового збільшення дози внаслідок вивільнення цитокінів, включають гіпотензію, лихоманку, гарячку, задишку, озноб та висипання. Крім того, можуть спостерігатися нудота, кропив’янка, блювання, втома, диспное, головний біль, свербіж, діарея та бронхоспазм. Частота пов’язаних із введенням препарату реакцій була найвищою у перший тиждень терапії, та знизилась упродовж другого або третього тижнів лікування препаратом МабКампат у пацієнтів першої лінії терапії та в пацієнтів, які отримували попереднє лікування.

Якщо ступінь прояву цих ефектів варіює від помірного до тяжкого, то в такому випадку дозу препарату слід залишати на тому ж рівні з обов’язковим проведенням премедикації, доки кожна доза не буде добре переноситися, і тільки потім підвищувати дозу препарату. У разі, якщо лікування було припинено більше ніж на 7 днів, необхідно відновити введення МабКампату шляхом поступового збільшення дози.

У пацієнтів, які отримують МабКампат, може розвинутись транзиторна гіпотензія. Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця, стенокардією та/або пацієнтів, які приймають гіпотензивні   препарати. У цієї групи пацієнтів спостерігались інфаркт міокарда і зупинка серця, пов’язані з інфузією МабКампату.

У пацієнтів, які раніше застосовували потенційно кардіотоксичні засоби, слід розглянути питання про оцінку та регулярний моніторинг серцевої функції (наприклад, ехокардіографі я, контроль серцевого ритму та маси тіла).

Всім хворим рекомендується проводити премедикацію перорально або внутрішньо венно стероїдами за 30-60 хв до кожної інфузії МабКампату при збільшенні дози і за наявності   клінічних показань. Застосування стероїдів може бути припинене при нарощуванні дози препарату МабКампат (досягненні збільшення дози). Крім цього, можуть призначатися антигістамінні засоби у таблетках, наприклад, 50 мг димедролу і аналгетики, наприклад, 1 г парацетамолу. У випадку, якщо тяжкі побічні ефекти, пов’язані з інфузією, не проходять, рекомендується збільшити її тривалість до 8 годин, починаючи з моменту приготування розчину для інфузії препарату.

Під час лікування неминуче відбувається значне довготривале зменшення кількості лімфоцитів, що є передбачуваною фармакологічною дією препарату МабКампат. Кількість Т-лімфоцитів СD4 та CD8 починає зростати, починаючи з 8-12 тижнів упродовж лікування і продовжує відновлюватись протягом декількох місяців після припинення лікування. У пацієнтів, які отримують МабКампат як першу лінію терапії, середній час для досягнення рівня, що становить 200 клітин СD4+/мкл, становить 6 місяців після завершення терапії, проте через 2 місяці після закінчення лікування медіана становила 183 клітини СD4+/мкл. У   пацієнтів, які отримували попереднє лікування, при лікуванні препаратом МабКампат середній час для досягнення рівня, що становить 200 клітин СD4+/мкл, становить 2 місяці після останньої інфузії МабКампат, але кількість Т-лімфоцитів може наближуватися до початкових рівнів 12 місяців або довше. Цей процес може призвести до підвищення ризику розвитку ускладнень у пацієнтів, спричинених умовно-патогенними мікро організмами. Наполегливо рекомендується під час лікування МабКампатом розпочати проти інфекційну профілактику (наприклад, триметоприм/сульфаметоксазол, 1 таблетка двічі на добу, 3 рази на тиждень або інші профілактичні засоби проти пневмонії Pneumocystis jiroveci (РСР) та ефективний пероральний протигерпетичний препарат, такий як фамцикловір, 250 мг двічі на добу) та проводити її не менше 2 місяців після закінчення лікування МабКампатом або доти, доки кількість лімфоцитів СD4+ не відновиться до рівня 200 клітин/мкл або вищого.

Через потенційну можливість розвитку реакції “трансплантат проти хазяїну” (GVHD) у пацієнтів з лімфопенією тяжкого ступеня, препарати крові повинні опромінюватись перед застосуванням до зникнення лімфопенії і, особливо, до відповідного відновлення популяції Т-клітин до рівня, що становить, принаймні 200 клітин/мкл або вищого.

Позитивні результати аналізу на цитомегаловірус за відсутності симптомів захворювання не обов’язково повинні розглядатися як серйозне інфекційне ускладнення, що потребує припинення терапії. Слід проводити клінічне обстеження на наявність симптомів цитомегаловірусної інфекції упродовж лікування   препаратом МабКампат і щонайменше протягом 2 місяців після закінчення терапії.  

На 5 - 8 тижні після початку лікування часто розвивається транзиторна нейтропенія 3 або 4 ступеня. Протягом перших 2 тижнів лікування дуже часто розвивається транзиторна тромбоцит опенія 3 або 4 ступеня тяжкості, а потім кількість тромбоцитів починає підвищуватись у більшості хворих. З огляду на це всім хворим, які отримують лікування МабКампатом, повинен проводитись гематологічний   моніторинг. У разі розвитку гематологічної токсичності лікування МабКампатом слід припинити до відновлення показників гемопоезу та поновити після зникнення проявів гематологічної токсичності (див. розділ “Спосіб застосування та дози”). Лікування слід повністю припинити у разі виникнення автоімунної анемії або автоімунної тромбоцит опенії, що пов’язані із введенням препарату МабКампат.

Через рівні проміжки часу під час лікування МабКампатом і частіше у пацієнтів, у яких розвивається цитопенія, слід робити розгорнутий аналіз крові з визначенням кількості тромбоцитів.

Лікування слід припинити за наявності ознак прогресу вання хвороби.

Не рекомендується проводити регулярний та систематичний моніторинг експресії CD52 як рутинну клінічну практику. Проте у разі, якщо розглядається питання про повторне лікування, може бути доцільним підтвердити наявність експресії CD52. У результаті досліджень обох груп пацієнтів, що застосовували препарат як першу лінію терапії, у період, близький до прогресії захворювання або смерті, не спостерігалося припинення експресії CD52.  

У пацієнтів можуть спостерігатися алергійні реакції та підвищена чутливість до МабКампату та до мишачих або химерних моноклональних антитіл.

Рекомендується тримати напоготові засоби невідкладної допомоги або відповідні медикаменти для лікування реакцій гіпер чутливості.

Не проводилося жодних досліджень, спеціально спрямованих на вивчення дії та токсичності МабКампату залежно від вікового фактору. Взагалі, пацієнти літнього віку (старше 65 років) гірше переносять лікування цито токсичними засобами, ніж молодші пацієнти. Оскільки хронічний лімфолейкоз у більшості випадків спостерігається в цій старшій віковій групі, за станом здоров'я таких пацієнтів слід ретельно спостерігати

(див. розділ “Спосіб застосування та дози”). У дослідженнях першої лінії терапії та за участю пацієнтів, які отримували попереднє лікування, не спостерігалося значних відмінностей безпеки та ефективності, пов’язаних із віком, проте ці дані обмежені.

Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю

Не проводилося жодних досліджень щодо вивчення безпеки та ефективності МабКампату у дітей та у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботу з іншими механізмами.

Не проводилося жодних досліджень з вивчення впливу на здатність пацієнтів керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак слід бути обережними, оскільки серед побічних ефектів зареєстровані сплутаність свідомості та сонливість.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Не проводилося жодних офіційних досліджень з вивчення взаємодії МабКампату з іншими лікарськими препаратами. На цей час невідомі жодні клінічно важливі взаємодії препарату МабКампат з іншими лікарськими препаратами. Проте рекомендується не застосовувати МабКампат протягом 3 тижнів від часу лікування іншими хіміотерапевтичними засобами.

Хоча це питання ще не досліджувалося, рекомендується, щоб пацієнти не одержували живі вірусні вакцини протягом принаймні 12 місяців після лікування препаратом МабКампат. Ще не досліджувалася здатність препарату МабКампат спричинювати первинну або анамнестичну гуморальну реакцію на будь-які вакцини.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Алемтузумаб – гуманізоване моноклональне антитіло IgG1 каппа, створене шляхом генної інженерії. Дане антитіло   є специфічним до 21-28 kD глікопротеїну поверхні лімфоцитів (CD52), що екс пресується, головним чином, на поверхні нормальних та патологічних В- та Т-лімфоцитів периферичної крові. Алемтузумаб був створений шляхом введення шести ділянок, які визначають компліментарність, із моноклонального антитіла IgG2а щурів в імуноглобулінову молекулу IgG1 людини.

Алемтузумаб спричинює лізис лімфоцитів шляхом зв’язування з немодулюючим антигеном CD52 з високою експресією,   що присутній   на поверхні,   по   суті,   всіх   В- та    

Т- лімфоцитів, а також моноцитів, тимоцитів та макрофагів. Дія антитіла, що обумовлює лізис лімфоцитів, полягає у комплемент залежній та антитіло залежній клітинній цитотоксичності. Цей антиген був виявлений на невеликій кількості (< 5%) гранулоцитів, але його не виявлено на еритроцитах або тромбоцитах. Не встановлено, чи пошкоджує алемтузумаб гемопоетичні стовбурові клітини або клітини попередниці кровотворення.

Пацієнти з В-ХЛЛ першої лінії терапії.

Ефективність та безпека застосування   препарату МабКампат оцінювались у Фазі 3 відкритого, рандомізованого, порівняльного дослідження пацієнтів з В-ХЛЛ стадії I-IV (за Rai) першої лінії (які не отримували попереднього лікування). Було доведено, що ефективність МабКампат є вищою   порівняно з хлорамбуцилом за первинним показником виживання без прогресу вання (ВБП).

Вторинні показники включали повну відповідь (ПВ)   та загальний показник відповіді (ПВ або часткову відповідь (ЧВ)) з використанням критеріїв NCIWG, тривалість відповіді, час до альтернативного лікування та безпеку у двох групах пацієнтів.

Підсумок та результати лікування у групи пацієнтів першої лінії терапії.

Пацієнти з В-ХЛЛ, які отримували попереднє лікування

Визначення ефективності МабКампату базується на загальній відповіді на терапію та виживанні. У наведеній нижче таблиці підсумовані дані трьох неконтрольованих досліджень щодо В-клітинного хронічного лімфолейкозу (В-ХЛЛ).

НД = не досягнуто

Фармакокінетика. Фармакокінетика вивчалася у пацієнтів з В-клітинним хронічним лімфолейкозом (В-ХЛЛ), які у минулому не отримували лікування алемтузумабом і для яких була неефективною попередня терапія аналогами пурину. Алемтузумаб вводився шляхом 2-годинної внутрішньо венної інфузії при рекомендованому дозуванні, починаючи з дози 3 мг та збільшуючи її до 30 мг, 3 рази на тиждень протягом щонайбільше 12 тижнів. Фармакокінетика алемтузумабу підкоряється 2-частинній моделі і демонструє нелінійну кінетику елімінації. Після введення останньої дози 30 мг середній об’єм розподілу у рівноважному стані становив 0,15 л/кг (діапазон: 0,1-0,4 л/кг), показуючи, що розподіл головним чином відбувався у позаклітинну рідину і плазму. Загальний кліренс зменшується з повторним введенням через знижений опосередкований рецептором кліренс (тобто втрату CD52-рецепторів у периферичній крові). При повторному введенні і подальшій акумуляції концентрації в плазмі швидкість елімінації досягала кінетики нульового порядку. Фактично, період напів виведення з організму становив 8 годин (діапазон: 2-32 години) після першої дози 30 мг і 6 днів (діапазон:1-14 днів) після останньої дози 30 мг. Рівноважні концентрації досягались приблизно після 6 тижнів лікування. Не спостерігалось ні помітного розходження у фармакокінетиці між чоловіками і жінками, ні залежності від віку.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

безбарвний концентрат для приготування розчину для інфузій.

Несумісність.

Цей медичний препарат не слід розводити іншими розчинниками, крім тих, які зазначені у розділі “Спосіб застосування та дози”.

Невідома жодна несумісність з іншими медичними препаратами. Не можна додавати у розчин МабКампату для інфузії інші медичні препарати або одночасно вводити їх через ту ж саму систему для внутрішньо венного введення.

Не виявлено несумісності між препаратом МабКампат та пакетами для інфузії з полівінілхлориду або наборами для введення з поліетиленовими деталями чи фільтрами з низьким зв’язуванням білків.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Фабрично приготовлений розчин:

Зберігати при температурі 2 - 8°С (у холодильнику), не заморожувати, захищати від потрапляння прямих сонячних променів.

Готовий до застосування розчин: МабКампат повинен бути використаний протягом 8 годин після розведення. Розчини можна зберігати при температурі 15-30 °С або заморожувати. Це дозволяється лише в тому випадку, якщо приготування розчину здійснюється при строгому дотриманні асептичних умов та якщо розчин захищений від світла.

Упаковка. Картонна коробка з 3 флаконами ємністю 2 мл, які містять по 1 мл безбарвного концентрату.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Джензайм Європа БВ, Нідерланди.

Місцезнаходження.   Гооімеер 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди (Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, the Netherlands).

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

конц. д/п инф. р-ра 30 мг/мл фл. 1 мл, № 3

№  UA/3627/01/01 от 22.07.2008 до 22.07.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Алемтузумаб — гуманизованное моноклональне антитело IgGl каппа, созданное путем генной инженерии. Данное антитело является специфическим к 21–28 kd гликопротеина поверхности лимфоцитов (CD52), который экспрессируется, в основном, на поверхности нормальных и патологических В- и Т-лимфоцитов периферической крови. Алемтузумаб был создан путем введения шести участков, определяющих комплиментарность, из моноклонального антитела IgG2a крыс в имуноглобулиновую молекулу IgGl человека.
Алемтузумаб вызывает лизис лимфоцитов путем связывания с немодулирующим антигеном CD52 с высокой экспрессией, который присутствует на поверхности, практически всех В- и Т-лимфоцитов, а также моноцитов, тимоцитов и макрофагов. Действие антитела, обусловливающего лизис лимфоцитов, состоит в комплементзависимой и антитилозависимой клеточной цитотоксичности. Этот антиген выявлен на небольшом количестве (<5%) гранулоцитов, но не выявлен на эритроцитах или тромбоцитах. Не установлено, повреждает ли алемтузумаб гемопоэтические стоволовые клетки или клетки предшественницы кроветворения.
Пациенты с В-клеточным хроническим лимфолейкозом (В-ХЛЛ) первой линии терапии. Эффективность и безопасность применения препарата МабКампат оценивались в фазе III открытого, рандомизированного, сравнительного исследования пациентов с В-ХЛЛ стадии I–IV (по Rai) первой линии (которые не получали предыдущего лечения). Доказано, что эффективность МабКампата выше по сравнению с хлорамбуцилом по первичному показателю выживания без прогрессирования (ВБП).
Вторичные показатели включали полный ответ (ПО) и общий показатель ответа или частичный ответ (ЧО) с использованием критериев NCIWG, продолжительность ответа, время до альтернативного лечения и безопасность в двух группах пациентов.
Итоги и результаты лечения в группе пациентов первой линии терапии.

Пациенты с В-ХЛЛ, применявшие предыдущее лечение. Определение эффективности МабКампата базируется на общем ответе на терапию и выживании. В приведенной ниже таблице подитожены данные 3 неконтролируемых исследований относительно В-клеточного хронического лимфолейкоза (В-ХЛЛ).

НД — не достигнуто.
Фармакокинетика. Фармакокинетика изучалась у пациентов с В-ХЛЛ, которые в прошлом не получали лечения алемтузумабом и для которых была неэффективной предыдущая терапия аналогами пурина. Алемтузумаб вводили путем 2-часовой в/в инфузии при рекомендованном дозировании, начиная с дозы 3 мг и повышая ее до 30 мг 3 раза в неделю на протяжении максимум 12 нед. Фармакокинетика алемтузумаба подчиняется 2-частичной модели и демонстрирует нелинейную кинетику элиминации. После введения последней дозы 30 мг средний объем распределения в равновесном состоянии составлял 0,15 л/кг массы тела (диапазон: 0,1–0,4 л/кг), свидетельствуя, что распределение в основном происходило во внеклеточную жидкость и плазму крови. Общий клиренс уменьшается с повторным введением в связи со снижением рецепторопосредованного клиренса (то есть потерю С 052-рецепторов в периферической крови). При повторном введении и дальнейшей аккумуляции концентрации в плазме крови скорость элиминации достигала кинетики нулевого порядка. Фактически T_1/2 из организма составлял 8 ч (диапазон: 2–32 ч) после первой дозы 30 мг и 6 дней (диапазон: 1–14 дней) после последней дозы 30 мг. Равновесные концентрации достигались приблизительно после 6 нед лечения. Не наблюдалось ни заметного расхождения в фармакокинетике между мужчинами и женщинами, ни зависимости от возраста.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ).

ПРИМЕНЕНИЕ:

МабКампат следует вводить под наблюденим квалифицированного врача, имееющего опыт проведения противоопухолевой терапии.
Р-р МабКампата должен быть приготовлен согласно нижеприведенной инструкции. Препарат вводится путем в/в инфузии на протяжении приблизительно 2 ч, независимо от дозы.
Пациентам необходимо проводить премедикацию перорально или в/в стероидами, соответствующими антигистаминными и анальгетическими препаратами за 30–60 мин перед каждой инфузией МабКампата, при повышении дозы и при наличии клинических показаний (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Во время всего курса лечения и после него всем пациентам следует рутинно назначать антибиотики и противовирусные препараты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
На протяжении 1-й недели лечения МабКампат следует вводить в возрастающих дозах: 3 мг — в 1-й день, 10 мг — во 2-й день и 30 мг — в 3-й день при условии, что каждая доза хорошо переносится. После этого рекомендованная доза составляет 30 мг/сут, вводится 3 раза в неделю, через день, максимум до 12 нед.
У большинства пациентов повышение дозы до 30 мг происходит за 37 дней. Однако, если при введении МабКампата в дозе 3 мг или 10 мг в связи с высвобождением цитокинов возникают острые побочные реакции умеренной или тяжелой степени (гипотензия, лихорадка, одышка, озноб, кожная сыпь и бронхоспазм), то следующее введение препарата проводится в той же дозе ежедневно, пока не будет достигнуто хорошей переносимости перед попыткой дальнейшего повышения дозы.
Медиана продолжительности лечения составляла 11,7 нед для пациентов первой линии и 9 нед — для пациентов, получавших предыдущую терапию. Как только по данным лабораторных и клинических критериев достигнута полная ремиссия, лечение МабКампатом следует прекратить, а пациент должен находиться под наблюдением. Если во время лечения наблюдается улучшение состояния (то есть достигнута частичная ремиссия или стабилизации состояния), а потом на протяжении ≥4 нед состояние пациента остается стабильным без дальнейшего улучшения, терапию МабКампатом также прекращают, а пациент должен находиться под наблюдением. Лечение следует прекратить также при наличии признаков прогрессирования болезни.
В случае возникновения тяжелого инфекционного осложнения или гематологической токсичности тяжелой степени лечение МабКампатом требуется прекратить до исчезновения этих проявлений. При уменьшении количества тромбоцитов <25 000/мкл или абсолютного количества нейтрофилов (АКН) <250/мкл рекомендуется прекратить лечение препаратом МабКампат. Введение МабКампата можно восстановить после устранения признаков инфекционного процесса или токсичности. Терапию следует прекратить в случае возникновения аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, что связанно с введением препарата МабКампат. В таблице приведены рекомендованные изменения дозы при возникновении гематологической токсичности во время лечения:

*В случае, если лечение было прекращено больше чем на 7 дней, необходимо восстановить введение МабКампата путем постепенного повышения дозы.
При наличии лимфопении тяжелой степени не рекомендуется изменять дозу, учитывая механизм действия препарата МабКампат.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет).
Рекомендации те же, как и в вышеприведенных рекомендациях для взрослых. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациентов.
Приготовление р-ра для инфузий.
Приготовление р-ра МабКампата для в/в введения рекомендуется проводить в асептических условиях, а разбавленный для инфузии р-р вводить не позже, чем через 8 ч после его приготовления. Необходимое количество содержимого флакона следует добавить в 100 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Для перемешивания р-ра пакет осторожно перевернуть. Поскольку препарат не содержит никаких антимикробных консервантов, требуется строгое соблюдение стерильности при его приготовлении.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

•известная гиперчувствительность или анафилактические реакции на мышиный белок или любой компонент препарата;
•наличие у пациента активных системных инфекций; наличие у пациента ВИЧ-инфекции;
•наличие у пациента активных вторичных злокачественных опухолей;
•период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

предполагается, что у более 80% пациентов, получавших предыдущую терапию, могут возникать побочные реакции. Обычно реакции, о которых чаще всего сообщается (или очень распространенные по частоте побочные реакции), возникают на протяжении 1-й недели лечения.
Предполагается, что у более 97% пациентов первой линии терапии могут возникать побочные реакции. Обычно реакции, о которых чаще всего сообщается (или очень распространенные побочные реакции) возникают на протяжении 1-й недели лечения.
В нижеприведенной таблице побочные негативные реакции указаны согласно органам и системам организма и в порядке снижения их тяжести и частоты возникновения (на основании данных клинических исследований).
Побочные эффекты у пациентов первой линии терапии.
В ходе рандомизованного контролируемого исследования принимали участие 147 пациентов первой линии терапии с хроническим лимфолейкозом. МабКампат вводили в/в в виде монотерапии в дозе 3 мг 3 раза в неделю в течение 12 нед, включая период повышения дозы.

Побочные эффекты у пациентов, ранее применявших лечение. Данные относительно пациентов с хроническим лимфолейкозом, получавших предыдущее лечение, базируются на данных исследования 149 пациентов, которые принимали участие в исследованиях препарата МабКампат.

Постмаркетинговые данные.
Нижеприведенные побочные реакции указаны на основании постмаркетинговых данных (полученных после поступления препарата в продажу). Их частота основывается на отчетах о побочных эффектах: очень часто (>1/10), часто (>1/100 — <1/10), иногда (>1/1000 — <1/100), редко (>1/10 000 — <1/1000), очень редко (<1/10 000).
Реакции, связанные с введением. Очень часто зарегистрированными реакциями (в связи с высвобождением цитокинов) были острые реакции, связанные с введением препарата, такие как лихорадка, тошнота, рвота, гипотензия, утомляемость, кожная сыпь, крапивница, одышка, головная боль, зуд и диарея. Большинство этих реакций слабые и умеренные. В связи с высвобождением цитокинов возникали серьезные реакции, включая бронхоспазм, гипоксию, потерю сознания, легочные инфильтраты, синдром острой дыхательной недостаточности, остановку дыхания, инфаркт миокарда, аритмию, острую сердечную недостаточность и остановку сердца, которые в единичных случаях приводили к летальному исходу. Острые реакции, связанные с введением, как правило, регистрируются на протяжении 1-й недели лечения и со временем значительно уменьшаются. После 1-й недели лечения инфузионные реакции ІІІ или IV степени являются редкими. Изредка сообщалось о развитии анафилактических реакций и других реакций гиперчувствительности тяжелой степени, включая анафилактический шок и ангионевротический отек после введения препарата МабКампат. Такие реакции можно уменьшить или избежать их путем проведения премедикации и применения постепенного повышения дозы (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Инфекционные осложнения и инвазии.
Среди пациентов, принимавших терапию первой линии, сообщалось о развитии следующих побочных реакций ІІІ степени в течение периода лечения: часто регистрировались осложнения (инфекция/виремия), вызванные цитомегаловирусом, и пневмония. Бронхопневмония, опоясывающий лишай, кандидомикоз половых органов, сепсис, туберкулез и инфекционное поражение мочевыводящих путей не были распространенными. Не сообщалось о каком-либо инфекционном осложнении или инвазии IV степени, связанном с препаратом.
У пациентов, получавших предыдущее лечение, очень часто сообщалось об инфекционных осложнениях ІІІ или IV степени, в том числе заболевании простым герпесом (Herpes simplex) и пневмонией. Часто развиваются инфекционные осложнения, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, в том числе вследствие реактивации инфекции (например пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ССР), цитомегаловирусная инфекция (CMV), пневмония, вызванная Aspergillus и опоясывающий лишай). Сообщалось, но нечасто, о развитии риноцеребрального мукоромикоза. Другие серьезные и иногда фатальные вирусные (например аденовирус, парагрипп, гепатит В, многофокальна прогрессирующая лейкоэнцефалопатия), бактериальные (в том числе туберкулез и атипичные микобактериозы, нокардиоз), протозойные (например токсоплазмоз) и грибковые инфекции, в том числе осложнения вследствие реактивации латентных инфекций, наблюдались на протяжении постмаркетингового исследования. Очевидно, снижения риска развития инфекционных заболеваний ССР и опоясывающего лишая эффективным является проведение рекомендованных противоинфекционных профилактических мер (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Продолжительное снижение популяции Т-лимфоцитов, что может быть ассоциировано с лечением препаратом МабКампат, может определять повышение риска реактивации латентного вируса Эпштейна — Барр (ЭБВ). В единичных случаях у пациентов с иммунными нарушениями наблюдалась трансформация инфекции/реактивации ЭБВ в лимфопролиферативные заболевания, связанные с ЭБВ.
Нарушения кроветворной и лимфатической системы. У пациентов первой линии терапии, которые применяли МабКампат, не наблюдалось никакой связанной с препаратом реакции панцитопении/гипоплазии костного мозга.
У пациентов, получавших предыдущее лечение, часто сообщалось о возникновении сильного кровотечения при терапии МабКампатом. Часто отмечали развитие панцитопении, которая может быть средней и тяжелой степени или иметь тяжелое течение.
Иммунные нарушения.
Ни у одного из пациентов первой линии терапии, получавших лечение препаратом МабКампат, не развилась аутоиммунная тромбоцитопения. Не было ни одного сообщения о случае аутоиммунной гемолитической анемии.
Нечасто сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний во время или после лечения препаратом МабКампат (например аутоиммунной гемолитической анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, апластической анемии, синдрома Гийена — Барре (Guillain — Barre) и его хронической формы, хронической воспалительной демиелинизирующей полирадикулонейропатии), которые в единичных случаях угрожали жизни или приводили к летальному исходу.
Распространенным является положительный тест Кумбса.
Расстройства системы обмена веществ. В единичных случаях наблюдался синдром лизиса опухоли с летальным исходом.
Нарушения со стороны ЦНС. В единичных случаях отмечали внутричерепное кровоизлияние у пациентов с тромбоцитопенией, приводившее к летальному исходу.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы. Нечасто у пациентов, в предыдущий период применявших потенциально кардиотоксические средства, наблюдались застойная сердечная недостаточность, кардиомиопатия и снижение фракции выброса.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

острые побочные реакции, возможные во время начального повышения дозы вследствие высвобождения цитокинов, включают гипотензию, лихорадку, одышку, озноб и кожную сыпь. Кроме того, могут развиться тошнота, крапивница, рвота, утомляемость, диспноэ, головная боль, зуд, диарея и бронхоспазм. Частота связанных с введением препарата реакций была наиболее высокой в 1-ю неделю терапии, и снизилась в течение 2-й или 3-й недели лечения препаратом МабКампат у пациентов первой линии терапии и у пациентов, получавших предыдущее лечение.
Если степень проявления этих эффектов варьирует от умеренной до тяжелой, то в таком случае дозу препарата следует оставлять на том же уровне с обязательным проведением премедикации, пока каждая доза не будет хорошо переноситься, и только потом повышать дозу препарата. В случае, если лечение было прекращено больше чем на 7 дней, необходимо восстановить введение МабКампата путем постепенного повышения дозы.
У пациентов, получающих МабКампат, может развиться транзиторная гипотензия. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца, стенокардией и/или принимающих гипотензивные препараты. У этой группы пациентов отмечали инфаркт миокарда и остановку сердца, связанные с инфузией МабКампата.
У больных, ранее применявших потенциально кардиотоксические средства, следует рассмотреть вопрос об оценке и регулярном мониторинге сердечной функции (например эхокардиография, контроль ЧСС и массы тела).
Всем больным рекомендуется проводить премедикацию перорально или в/в стероидами за 30–60 мин перед каждой инфузией МабКампата при повышении дозы и при наличии клинических показаний. Применение стероидов может быть прекращено при повышении дозы препарата МабКампат (достижение повышения дозы). Кроме этого, могут назначаться антигистаминные средства в таблетках, например 50 мг дифенгидрамина и анальгетики, например 1 г парацетамола. В случае, если тяжелые побочные эффекты, связанные с инфузией, удерживаются, рекомендуется повысить ее продолжительность до 8 ч, начиная с момента приготовления р-ра для инфузии препарата.
Во время лечения неизбежно происходит значительное продолжительное снижение количества лимфоцитов, это явление предполагается фармакологическим действием препарата МабКампат. Количество Т-лимфоцитов CD4 и CD8 начинает возрастать, начиная с 8–12-й недели в течение лечения и продолжает восстанавливаться на протяжении нескольких месяцев после прекращения терапии. У пациентов, получающих МабКампат как первую линию терапии, среднее время для достижения уровня, составляющего 200 клеток СЭ4+/мкл, — 6 мес после завершения терапии, однако через 2 мес после окончания лечения медиана составляла 183 клетки С04+/мкл.
У пациентов, получавших предыдущее лечение, при лечении препаратом МабКампат среднее время для достижения уровня, составляющего 200 клеток С04+/мкл, — 2 мес после последней инфузии МабКампата, но количество Т-лимфоцитов может приближаться к начальному уровню ≥12 мес. Этот процесс может привести к повышению риска развития осложнений у пациентов, вызванных патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. Настойчиво рекомендуется во время лечения МабКампатом начать противоинфекционную профилактику (например триметоприм/сульфаметоксазол, 1 таблетка 2 раза в сутки, 3 раза в неделю или другие профилактические средства против пневмонии Pneumocystis jiroveci (ССР) и эффективный пероральный противогерпетический препарат, такой как фамцикловир, 250 мг 2 раза в сутки) и проводить ее не меньше 2 мес после окончания лечения МабКампатом или до тех пор, пока количество лимфоцитов CD4+ не восстановится до уровня 200 клеток/мкл или выше.
В связи с потенциальной возможностью развития реакции трансплантат против хозяина (GVHD) у пациентов с лимфопенией тяжелой степени, препараты крови должны облучаться перед применением до исчезновения лимфопении и, особенно, до соответствующего восстановления популяции Т-клеток до уровня, составляющего не менее 200 клеток/мкл или выше.
Положительные результаты анализа на цитомегаловирус при отсутствии симптомов заболевания не обязательно должны рассматриваться как серьезное инфекционное осложнение, требующее прекращения терапии. Следует проводить клиническое обследование на наличие симптомов цитомегаловирусной инфекции в течение лечения препаратом МабКампат и по меньшей мере на протяжении 2 мес после окончания терапии.
На 5–8-й неделе от начала лечения часто развивается транзиторная нейтропения ІІІ или IV степени. На протяжении первых 2 нед лечения очень часто развивается транзиторная тромбоцитопения ІІІ или IV степени, а в дальнейшем количество тромбоцитов начинает повышаться у большинства пациентов. Учитывая это, всем больным, получающим лечение МабКампатом, необходимо проводить гематологический мониторинг. В случае развития гематологической токсичности лечение МабКампатом следует прекратить до восстановления показателей гемопоэза и возобновить после исчезновения проявлений гематологической токсичности (см. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ). Лечение необходимо полностью прекратить в случае возникновения аутоиммунной анемии или аутоиммунной тромбоцитопении, связанных с введением препарата МабКампат.
С определенной частотой во время лечения МабКампатом и чаще у пациентов, у которых развивается цитопения, необходимо проводить развернутый анализ крови с определением количества тромбоцитов.
Лечение требуется прекратить при наличии признаков прогрессирования болезни.
Не рекомендуется проводить регулярный и систематический мониторинг экспрессии CD52 как рутинную клиническую практику. Однако в случае, если рассматривается вопросы о повторном лечении, может быть целесообразным подтвердить наличие экспрессии CD52. В результате исследований обеих групп пациентов, применявших препарат как первую линию терапии, в период, близкий к прогрессии заболевания или смерти, не наблюдалось прекращения экспрессии CD52.
У пациентов могут наблюдаться аллергические реакции и повышенная чувствительность к МабКампату и мышиным или химерным моноклональным антителам.
Рекомендуется держать наготове средства неотложной помощи или соответствующие медикаменты для лечения реакций гиперчувствительности.
Не проводилось никаких исследований, специально направленных на изучение действия и токсичности МабКампата в зависимости от возрастного фактора. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) хуже переносят лечение цитотоксическими средствами, чем пациенты молодого возраста. Поскольку хронический лимфолейкоз в большинстве случаев наблюдается в этой старшей возрастной группе, за состоянием таких пациентов нужно тщательно наблюдать.
В исследованиях первой линии терапии и при участии пациентов, получали предыдущее лечение, не наблюдалось значительных отличий безопасности и эффективности, связанных с возрастом, однако эти данные ограничены.
Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью. Не проводилось никаких исследований относительно изучения безопасности и эффективности МабКампата у детей и пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.
Особые меры безопасности
Инструкции относительно применения препарата
Перед введением содержимого флакона требуется проверить наличие в нем механических включений и изменения цвета. При наличии механических включений или изменении окраски р-ра флакон использовать не следует.
Беременным или женщинам, желающим забеременеть, нельзя работать с препаратом МабКампат.
Необходимо соблюдать процедуру правильного обращения и утилизации препарата. Любое количество разлитого р-ра или отходы следует уничтожить путем сожжения.
Требуется особенное внимание при приготовлении р-ра МабКампата и обращении с ним. Во избежание контакта с препаратом в случае, если флакон разобьется или если он будет случайно разлит, рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки.
Применение в период беременности и кормления грудью. Во время лечения и на протяжении 6 мес после завершения лечения МабКампатом мужчинам и женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства.
В период беременности применения МабКампата противопоказано. Известно, что IgG человека проникает через плацентарный барьер; МабКампат также может проникать через плацентарный барьер и, таким образом, потенциально приводит к снижению количества В- и Т-лимфоцитов плода. Исследование размножения животных при применении МабКампата не проводились. До настоящего времени неизвестно, м