Меліпрамін - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕЛІПРАМІН^®

(MELIPRAMIN^®)

Склад.

Діюча речовина: іміпрамін;

2 мл розчину містять іміпраміну гідро хлориду 25 мг;

допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію мета бісульфіт (Е 223), натрію сульфіт безводний (Е 221), кислота аскорбінова, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Неселективні інгібітори зворотного захоплення моно амінів. Код АТС N06A A02.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Усі форми депресії (з тривожністю чи без неї): глибока депресія, депресивна фаза біполярних розладів, депресії з атиповим перебігом, депресивні стани, дистимія);

• панічні розлади;

• нічний енурез у дітей віком старше 6 років; як засіб тимчасової допоміжної терапії, якщо органічні причини виключені.

Протипоказання.

• Відома гіпер чутливість до будь-якого компонента препарату або до інших трициклічних антидепресантів дибензоазепінового ряду;

• лікування інгібіторами моноамін оксидази (дивись розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

• інфаркт міокарда в анамнезі, порушення провідності, серцева аритмія;

• маніакальні епізоди;

• тяжкі захворювання нирок та/або печінки;

• затримки сечі;

• вузько кутова глаукома.

• дитячий вік до 6 років;

• періоди вагітності та годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Меліпрамін^® розчин для ін’єкцій застосовується для лікування хворих на депресію у стані сильного збудження або, коли пероральний спосіб застосування не є можливим. Розчин для ін’єкцій застосовується на початку лікування, а потім переходять на застосування таблеток, як тільки дозволить стан хворого. Препарат слід вводити глибоко внутрішньом’язово.

Добову дозу слід визначати індивідуально, залежно від тяжкості та природи симптомів. Початкова доза препарату становить 25 мг (2 мл) 1-3 рази на добу, яку можна підвищити до максимальної добової дози – 100 мг (4 мл).

Як і при застосуванні інших антидепресантів, для досягнення необхідного   терапевтичного ефекту потрібний 2-4-тижневий курс лікування (іноді 6-8-тижневий). Лікування слід   розпочинати з низьких доз препарату, які слід поступово підвищувати, щоб визначити найменшу ефективну, а потім підтримуючу дозу. Для досягнення ефективної дози титрування дози слід проводити з особливою обережністю у літніх хворих.

Діти.

Для лікування   нічного енурезу у дітей рекомендується застосовувати Меліпрамін^®, драже. Якщо пероральне застосування з якихось причин неможливо, тоді переходять до парентерального введення лікарського засобу.

Препарат можна застосовувати лише дітям старше 6 років   і виключно   для тимчасового, допоміжного лікування нічного енурезу, якщо виключені органічні зміни.

Рекомендовані дози:

діти 6 – 8 років (маса тіла –  20-25 кг)  - 25 мг/добу;

діти 9 – 12 років (маса тіла – 25-35 кг) - 25-50 мг/добу;

діти старше 12 років (маса тіла > 35 кг) - 50-75 мг/добу.

Вищі із рекомендованих доз препарату виправдані лише в тому випадку, якщо через один тиждень лікування більш нижчими дозами задовільного ефекту не досягнуто.  

Добова доза для дітей не повинна перевищувати 2,5 мг/кг маси тіла.

Рекомендується застосовувати найнижчу дозу в межах зазначеного вище діапазону доз. Добову дозу бажано призначати за один прийом, перед сном. Якщо ж енурез має місце рано ввечері, добову дозу рекомендовано розділити на два прийоми (одна частина дози дається дитині вдень, інша – перед сном). Тривалість курсу лікування не повинна перевищувати 3 місяці.

Залежно від змін клінічної картини підтримуюча доза може бути зменшена. Наприкінці терапії Меліпрамін® слід відміняти поступово.

Побічні реакції.

Частота побічних ефектів оцінюється таким чином:

дуже часто (≥ 10 %),

часто (≥ 1 %, < 10 %),

нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %),

рідко (≥ 0,01 %, < 1%),  

дуже рідко, включаючи окремі випадки (< 0,01 %).

Психічні розлади: нечасто - стомленість, сонливість, неспокій, посилення тривоги, ажитація, порушення сну, стан від депресії до гіпоманії або манії, сплутаність свідомості (особливо в пацієнтів літнього віку та пацієнтів з хворобою Паркінсона), дезорієнтація та галюцинації; рідко - активація психотичних симптомів; дуже рідко -   агресивність.

З боку нервової системи: часто - тремор, парестезії, головний біль, запаморочення; рідко – епілептичні напади; дуже рідко -   зміни на ЕКГ, міоклонус, слабкість, екстра пірамідні симптоми, атаксія, порушення мовлення, гіперпірексія.

З боку серцево-судинної системи: часто - синусова тахікардія та зміни на ЕКГ (зміни інтервалу T і ST) у хворих з нормальним станом серця, постуральна гіпотензія;  нечасто -   аритмії, порушення провідності (розширення комплексу QRS та інтервалу PR), міжшлуночкова блокада), тремор; дуже рідко – підвищення артеріального тиску, серцева недостатність, периферичні вазоспастичні реакції.

Антихолінергічні реакції: часто - ксеростомія, пітливість, запор, порушення акомодації, нечіткість зору, припливи крові; нечасто - порушення сечовипускання; дуже рідко - мідріаз, глаукома, паралітична непрохідність кишечнику.

З боку травної системи: нечасто - нудота, блювання, анорексія; дуже рідко -   стоматит, ураження язика, шлунково-кишкові розлади.

З боку   гепатобіліарної системи: нечасто -  підвищення рівня трансаміназ; дуже рідко -   гепатит без жовтяниці.

Шкірні реакції: нечасто -  алергічні шкірні реакції (шкірні висипання, кропив’янка); дуже рідко - набряк (місцевий або генералізований), фото чутливість, свербіж, петехії, алопеція.

З боку ендокринної   системи та метаболізму: часто - збільшення маси тіла; нечасто - зниження лібідо та потенції; дуже рідко – збільшення молочних залоз, галакторея, SIADH (синдром зниження секреції антидіуретичного гормону), підвищення або зниження рівня цукру в крові, зниження маси тіла.

Реакції гіпер чутливості:  дуже рідко – алергічний альвеоліт (пневмоніт), що супроводжується еозинофілією або без неї, системні   анафілактичні реакції, включаючи артеріальну гіпотензію.

З боку системи крові: дуже рідко - еозинофілі я, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія, пурпура.

З боку   органів чуття: шум у вухах.

Передозування.

Симптоми: з боку центральної нервової системи - запаморочення, сонливість, затьмарення свідомості, кома, атаксія, збудження, хвилювання, посилення рефлексів, ригідність м’язів, атетоїдні та хореєподібні рухи, судоми; з боку серцево-судинної системи – артеріальна гіпотензія, тахікардія, аритмія, порушення провідності, шок, серцева недостатність, дуже рідко – зупинка серця; інші – пригнічення дихання, ціаноз, блювання, пропасниця, пітливість, мідріаз, олігурія, анурія.

Лікування. У разі будь-якої підозри на передозування іміпраміну необхідна негайна госпіталізація і пильний нагляд за пацієнтом протягом щонайменше 72 годин. Специфічного антидоту немає. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Оскільки внаслідок антихолінергічного ефекту препарату може затримуватися (на 12 годин і більше) випорожнення шлунка, перш за все пацієнту необхідно промити шлунок або викликати блювання (якщо пацієнт знаходиться у повній свідомості) і якнайшвидше дати активоване вугілля. Повинен проводитися моніторинг показників серцево-судинної функції, а також газового та електролітного складу крові. Як симптоматичну терапію   можна застосувати проти судомну терапію (внутрішньо венно - діазепам, фенітоїн, фенобарбітал, а також інгаляційний наркоз + м’язовий релаксант), штучну вентиляцію легенів, встановити тимчасовий штучний водій ритму, ввести плазмозамінники, допамін або добутамін шляхом внутрішньо венної краплинної інфузії. У виняткових випадках можуть бути необхідними   реанімаційні заходи.   Гемодіаліз або перитонеальний діаліз не ефективні через низьку концентрацію іміпраміну в плазмі. Форсований діурез також не є ефективним через великий об’єм розподілу препарату. Із застосуванням фізостигміну пов’язували тяжку брадикардію, асистолію та епілептичні напади; таким чином, при передозуванні іміпраміну його застосування не рекомендовано.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Оскільки взаємозв’язок між застосуванням трициклічних антидепресантів і вадами розвитку плода у деяких випадках був можливим, застосування препарату в період вагітності протипоказано.

Іміпрамін виділяється в грудне молоко, тому застосування препарату під час годування груддю протипоказано.

Діти.

Препарат застосовують дітям старше 6 років і тільки для лікування нічного енурезу.

Особливості застосування.

Розчин для ін’єкцій Меліпрамін^® застосовують на початку лікування з послідуючим переходом на пероральну форму, як тільки дозволить стан хворого. Терапевтичний ефект Меліпраміну не може очікуватися раніше, як через 2-4 тижні від початку лікування.   Як і при застосуванні інших антидепресантів, пізнє настання терапевтичного ефекту пояснюється тим, що суїцидальна поведінка пацієнта   не полегшується негайно, тому пацієнт потребує пильного спостереження з боку лікаря до досягнення істотного поліпшення стану пацієнта.    

Підтримуюче лікування слід продовжувати щонайменше протягом 6 місяців. Припиняти застосування Меліпрамін^®у необхідно поступово, оскільки   раптове припинення лікування може призвести до виникнення симптомів відміни ( нудоти, головного болю, нездужання, неспокою, тривоги,   розладів сну, аритмії, екстра пірамідних симптомів),   особливо у дітей.

При біполярній депресії іміпрамін може спричинити манію. Препарат не слід застосовувати під час маніакальних епізодів.  

Як і інші трициклічні антидепресанти,   іміпрамін   зменшує судомний поріг, тому за хворими з епілепсією і пацієнтами, у яких в анамнезі зазначені спазмофілія та епілепсія,   слід встановити пильний медичний контроль і призначити відповідну проти судомну терапію.

Меліпрамін підвищує ризик електрошокової терапії, тому його не рекомендується застосовувати в цей період.

Як парадоксальна реакція, у пацієнтів з панічними розладами, які лікувалися трициклічними антидепресантами, у перші дні терапії може посилюватися стан тривоги. Стан тривоги зазвичай минає спонтанно в межах 1 - 2 тижнів, але за необхідності його можна лікувати похідними бензодіазепінів.

На початку лікування трициклічними антидепресантами у пацієнтів з психозами можуть посилюватися такі реакції, як занепокоєння, тривога та   ажитація.

Внаслідок антихолінергічного ефекту іміпраміну рекомендується пильний медичний контроль при застосуванні його у хворих з глаукомою, гіпертрофією передміхурової залози та тяжким запором, оскільки може збільшуватися тяжкість цих   симптомів.

У хворих, які носять контактні лінзи, знижене утворення слізної рідини та накопичення слизу може призводити до ушкодження епітелію рогівки.

З обережністю слід застосовувати іміпрамін у пацієнтів з ішемічною хворобою серця,   печінковою і нирковою недостатністю та цукровим діабетом (зміна рівня цукру в   крові).

Необхідно з обережністю застосовувати іміпрамін у пацієнтів з пухлинами надниркових залоз (феохромоцитома), оскільки іміпрамін може спровокувати гіпертензивний криз.

Лікування пацієнтів з гіпертиреозом і тих, які застосовують   препарати   щитоподібної залози, потребує пильного медичного контролю через ризик посилення побічних ефектів з боку серця у цих пацієнтів.

Внаслідок потенційно підвищеного ризику розвитку аритмії та артеріальної гіпотензії під час загальної анестезії, перед операцією слід поінформувати   анестезіолога про застосування іміпраміну.

В окремих випадках при лікуванні іміпраміном спостерігалися еозинофілі я, лейкопенія, агранулоцит оз, тромбоцит опенія та пурпура, тому в цей період необхідно регулярно робити   аналіз крові.  

При тривалій терапії іміпраміном відзначалася підвищена частота   розвитку карієсу, тому рекомендується регулярна перевірка зубів.  

Побічні реакції можуть бути тяжчими у літніх пацієнтів та в молодих осіб, тому, особливо на початку лікування,   слід застосовувати нижчі дози препарату.

Іміпрамін спричиняє   фото чутливість, тому під час   лікування препаратом слід уникати інтенсивного сонячного проміння. У   схильних та/або літніх пацієнтів іміпрамін може спричиняти   антихолінергічний (деліріозний) психосиндром, який   нормалізується в межах декількох днів після припинення лікування.  

Протягом усього курсу лікування Меліпрамін^®ом забороняється вживати алкогольні напої.

Перед початком і регулярно протягом терапії рекомендується перевіряти такі параметри:

0. Артеріальний тиск (особливо у хворих з нестабільним кровообігом або артеріальною     гіпотензією).

1. Функцію печінки (особливо у пацієнтів з гепатитом).

2. Визначення лейкоцитарної формули (негайно - у разі розвитку пропасниці, ларингіту, оскільки це може бути ознакою лейкопенії або агранулоцит озу, в інших випадках - на початку і регулярно протягом лікування).

3. ЕКГ (у літніх пацієнтів і хворих із серцево-судинними захворюваннями.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами

При лікуванні Меліпрамін^®ом не можна керувати автомобілем та іншими механічними засобами або займатися діяльністю, що пов’язана з підвищеним ризиком нещасних випадків.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інгібітори МАО. Протипоказано одночасне застосування Меліпрамін^®у та інгібіторів МАО, оскільки ці препарати діють синергічно і можуть підвищувати ризик розвитку побічних ефектів з боку центральної та периферичної нервових систем (гіпертензивний криз, гіперпірексія, міоклонус, занепокоєння, судоми, делірій, кома). З цієї причини лікування іміпраміном слід розпочинати не раніше, як через 3 тижні після завершення терапії інгібіторами МАО (за винятком моклобеміду, зворотного інгібітора МАО, коли достатній інтервал – 24 год.). 3-тижнева перерва потрібна і в разі переходу з терапії іміпраміном   на лікування інгібіторами МАО. Новий курс лікування чи іміпраміном, чи інгібітором МАО слід розпочинати з маленьких доз, які можна поступово збільшувати під пильним контролем клінічних ефектів.

Інгібітори печінкових ферментів. При сумісному застосуванні з іміпраміном інгібітори ізоензиму цитохрому P₄₅₀ 2D6 можуть зменшувати метаболізм і таким чином підвищувати концентрацію іміпраміну в плазмі крові.   До інгібіторів цього типу належать   препарати, які не є субстратами CYP2D6 (циметидин, метилфенідат), а також і ті, які метаболізуються за допомогою цього ферменту (наприклад, інші антидепресанти, фенотіазини, анти аритмічні засоби типу 1с (пропафенон, флекаїнід)). Незважаючи на те, що їхня активність змінюється, всі атидепресанти типу SSRI є інгібіторами CYP2D6. Тому слід дотримуватись обережності при застосуванні іміпраміну одночасно з цими препаратами, а також при переведенні пацієнта з терапії антидепресантом типу SSRI на іміпрамін (і навпаки), особливо коли це флуоксетин (через тривалий період напів виведення цього препарату). Трициклічні антидепресанти можуть підвищувати концентрацію нейролептичних засобів у плазмі крові (внаслідок конкурентної взаємодії з   печінковими ферментами).

Пероральні протизаплідні засоби, естрогени. При сумісному застосуванні пероральних протизаплідних засобів або естрогенів з трициклічним антидепресантами у жінок спорадично спостерігалось зменшення антидепресивної дії та розвиток токсичних ефектів препарату. Тому слід дотримуватись обережності при одночасному застосуванні цих препаратів, і в разі появи токсичних ефектів зменшити дозу того чи іншого препарату.    

Індуктори ферментів печінки (алкоголь, нікотин, мепробамат, барбітурати, проти епілептичні засоби) посилюють метаболізм іміпраміну і знижують його рівень у плазмі крові, зменшуючи таким чином вираженість антидепресивного ефекту.

Антихолінергічні засоби (похідні фенотіазину, протипаркінсонічні засоби, антигістамінні препарати, атропін, біпериден): одночасне застосування будь-якого з цих препаратів та іміпраміну може призвести до виникнення антихолінергічних впливів, а також до посилення побічних ефектів (наприклад, паралітичної кишкової непрохідності). Пацієнти, які отримують таку комбіновану терапію, повинні перебувати під постійним наглядом, а дози для них підбиратися з обережністю.

Депресанти центральної нервової системи (ЦНС): комбінація іміпраміну з депресантами ЦНС (наприклад, опіатами, бензодіазепінами, барбітуратами, засобами для загальної анестезії) та алкоголем помітно посилює ефекти   та побічні дії цих препаратів.  

Нейролептичні   препарати можуть підвищувати концентрацію трициклічних антидепресантів у плазмі крові, посилюючи таким чином їхню дію та побічні ефекти. Може знадобитися зниження дози. Сумісне призначення з тіоридазином може спричинити тяжку аритмію.

Тиреоїдні гормони можуть посилювати антидепресивну дію іміпраміну, а також його побічні ефекти з боку серця, тому сумісне призначення цих препаратів потребує дотримання обережності.

Блокатори анти адренергічних засобів. Іміпрамін може зменшувати вираженість гіпотензивного ефекту блокаторів анти адренергічних засобів (наприклад,   гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину та α-метилдопи). Тому пацієнтам, які потребують комбінованого лікування артеріальної гіпертензії, слід призначати гіпотензивні засоби різних груп (наприклад, сечогінні засоби, вазодилататори або β-блокатори).

Симпатоміметики (в основному, епінефрин, норепінефрин, ізопреналін, ефедрин, фенілефрин): одночасне застосування з іміпраміном може призвести до посилення впливів цих препаратів на серцево-судинну систему.

Фенітоїн: іміпрамін зменшує проти судомний ефект фенітоїну.

Хінідин: слід уникати одночасного призначення цього анти аритмічного засобу та трициклічних антидепресантів. Під час сумісного застосування цих препаратів   існує підвищений ризик порушення проведення серцевих імпульсів, а також виникнення аритмії.

Пероральні антикоагулянти: трициклічні антидепресанти можуть пригнічувати метаболізм пероральних антикоагулянтів та подовжувати період їх напів виведення, що підвищує ризик розвитку кровотечі.   Рекомендоване пильне спостереження за пацієнтом   та частий контроль рівня протромбіну в плазмі крові.

Антидіабетичні засоби: у процесі лікування іміпраміном концентрація глюкози в крові може змінюватися. Тому на початку та при завершенні лікування іміпраміном, а також при підбиранні дози рекомендований регулярний моніторинг вмісту цукру в крові.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм терапевтичної дії іміпраміну повністю не з’ясований. Іміпрамін, похідне дибензоазепіну, є   трициклічним антидепресантом.   Він інгібує зворотне захоплення норадреналіну та серотоніну у синапсі, які вивільняються   у відповідь на подразнення нервових клітин, що сприяє норадренергічній та   серотонінергічній передачі. Іміпрамін пригнічує також мускаринові та гістамінові (Н₁) рецептори, завдяки чому виявляє антихолінергічну та помірну заспокійливу дію.

Антидепресивна дія розвивається поступово: оптимальний терапевтичний ефект настає через 2-4 (можливо через 6-8) тижнів після початку лікування.

Фармакокінетика.

Препарат зазнає інтенсивного метаболізму першого проходження в печінці: його основний фармакологічно активний метаболіт, дезипрамін (дезметил-іміпрамін) утворюється шляхом диметилювання. Концентрації іміпраміну й дезипраміну в плазмі дуже коливаються.   Через 10 днів лікування із застосуванням іміпраміну в дозі 50 мг 3 рази на добу рівноважна концентрація іміпраміну в плазмі коливалася від 33 до 85 нг/мл,   а концентрація дезипраміну – від 43 до 109 нг/мл. Внаслідок зниженого метаболізму концентрація препарату в плазмі зазвичай вище у літніх пацієнтів, ніж у молодих.

Уявний об’єм розподілу іміпраміну – 10 – 20 л/кг.

Обидві   активні сполуки значною мірою зв’язуються з білками плазми (іміпрамін: 60 – 96%, дезипрамін: 73 – 92 %).

Іміпрамін   виводиться з сечею (майже  80 %) і калом (майже 20 %) переважно у вигляді неактивних метаболітів. Виведення з сечею і калом незміненого іміпраміну та його активного метаболіту, дезипраміну становить 5-6 % від прийнятої дози. Після застосування разової дози період напів виведення іміпраміну становить приблизно  19 годин і варіює між 9 і 28 год., і може значно збільшуватися в осіб літнього віку та   при передозуванні.  

Іміпрамін проникає крізь плацентарний бар”єр і виділяється з грудним молоком.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 15 - 25 ^оС   у захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 2 мл розчину в ампулах; по 5 ампул в   контурній чарунковій упаковці, по 2 чарункові упаковки у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ВАТ Фармацевтичний завод ЕГІС.

Місцезнаходження. EGIS Pharmaceuticals PLC, 1106 Budapest, Kereszturi ut 30-38, HUNGARY.