Методжект - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МЕТОДЖЕКТ

(METOJECT)

Загальна характеристика:

міжнародна назвa:  methotrexate;

основні фізико-хімічні властивості:  прозорий жовтий розчин;

склад:   1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін’єкцій.          

Форма випуску.   Розчин для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти.

Код АТС L01B A01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протипухлинний, цитостатичний засіб групи антиметаболітів, пригнічує дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту (носій вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних). Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз. Особливо чутливі до його дії швидкопроліферуючі тканини: клітини злоякісних пухлин, кісткового мозку, ембріональні клітини, епітеліальні клітки слизової оболонки кишечнику, сечового міхура, порожнини рота. Поряд із протипухлинною також має імунодепресивну дію.

Фармакокінетика. Приблизно 50% метотрексату зв'язується в сироватці з білками плазми. Час досягнення максимальної концентрації (Сmax) 30-60 хв. Їжа уповільнює всмоктування препарату. Кінцевий період напів виведення в середньому становить 6 – 7 годин і залежно від дози та стану хворого може значно коливатися (3 – 17 годин). Період напів виведення може бути подовжений у 4 рази у пацієнтів, що мають третій простір розподілу (плевральний випот, асцит).

Приблизно 10% прийнятої дози метотрексату метаболізується в печінці. Основний продукт метаболізму - 7-гідроксиметоткрексат.

Виведення відбувається, головним чином, у незмінному стані, в основному за допомогою нирок шляхом клуб очкової фільтрації і активної канальцевої секреції.

Приблизно 5 – 20% метотрексату і 1 – 5 % 7-гідроксиметотрексату виводяться за допомогою жовчі. Спостерігається добре виражена ентерогепатична циркуляція.

У випадку ниркової недостатності виведення з організму затримується значним чином. Недостатнє виведення з організму при печінковій недостатності не відомо.

Показання для застосування.

Гостра   форма ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів.

Полі артритна гостра форма ідіопатичного (ювенільного) артриту у випадку неадекватної реакції на не стероїдні протизапальні лікарські засоби.

Гостра і загальна форма псоріазу вульгарного, особливо зі зміною стерильної плями,   а також псоріатичний артрит у дорослих пацієнтів, що несприйнятливі до звичайної терапії.

Спосіб застосування та дози. Методжект необхідно приймати тільки за призначенням лікаря, який ознайомлений з особливостями застосування лікарського засобу і способом його дії.

Методжект вводиться у вигляді ін'єкції один раз на тиждень.

Ін’єкція Методжекту може вводитися внутрішньом’язово, внутрішньо венно та підшкірно.

Загальна тривалість лікування визначається індивідуально.

Примітка:

Можливим є додавання фолієвої кислоти у відповідності із схемою лікування.

Дозування для дорослих пацієнтів із захворюванням на ревматоїдний артрит:

Початкова доза, що рекомендується, становить 7,5 мг метотрексату 1 раз на тиждень, що вводиться підшкірно, або внутрішньом’язово, або внутрішньо венно. Залежно від захворювання пацієнта і переносимості препарату пацієнтом, початкова доза може поетапно збільшуватися на 2,5 мг у тиждень. Тижнева доза в 25 мг не повинна перевищуватися. Поява відповідної реакції на лікування передбачається через 4 – 8 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного результату доза повинна поступово зменшуватися до найменшого об’єму, необхідного для підтримки можливої дії лікарського засобу.

Дозування для пацієнтів із захворюванням на псоріаз вульгарний:

Рекомендується, щоб тестова доза 5 – 10 мг була введена парентерально за один тиждень до проведення терапії з метою визначення алергічної побічної дії. Початкова доза, що рекомендується, становить 7,5 мг метотрексату один раз на тиждень, що вводиться підшкірно або внутрішньом’язово, або внутрішньо венно. Доза повинна поступово збільшуватися, але не повинна, загалом, перевищувати тижневої дози обсягом у 25 мг метотрексату. Поява відповідної реакції на лікування передбачається через 2 – 6 тижнів. Після досягнення бажаного терапевтичного результату доза повинна поступово зменшуватися до найменшого рівня, необхідного для підтримки можливої дії лікарського засобу.

Пацієнти з нирковою недостатністю:

Пацієнти з нирковою недостатністю повинні застосовувати Методжект з обережністю. Доза повинна визначатися в такий спосіб:

Кліренс креатині ну (мл/хв.)

>5             100%

20 – 50        50%

<20             Методжект не повинен застосовуватися

Пацієнти з печінковою недостатністю:

Методжект призначають з обережністю пацієнтам з поточними або перенесеними захворюваннями печінки, особливо якщо ці захворювання спричинені вживанням алкоголю. Якщо рівень білірубіну становить >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л), застосування Методжекту протипоказане.

Застосування пацієнтами літнього віку:

У зв'язку зі зниженою печінковою і нирковою діяльністю в пацієнтів літнього віку, як і із зниженим змістом фолієвої кислоти, доза для них повинна бути зменшена.

Дозування для дітей віком до 16 років, що страждають на полі артритну форму ювенільного ідіопатичного артриту:

Доза, що рекомендується, дорівнює 10 - 15 мг/м² поверхні тіла/тиждень. У випадку недостатньої дії тижнева доза може бути збільшена до 20 мг/м² поверхні тіла/тиждень. Препарат застосовується   внутрішньом’язово.

Побічна дія.

Най поширенішою побічною дією є пригнічення системи гемопоезу й ушкодження шлунково-кишкового тракту.

Для позначення частоти виникнення побічних дій використовується наступна термінологія:

Дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), нечасто (≥1/1.000; <1/100), рідко (≥1/10.000; <1/1.000) і дуже рідко (<1/10.000).

Шлунково-кишкові розлади

Дуже часто: стоматит, розлад травлення, нудота, втрата апетиту.

Часто: виразки в ротовій порожнині, діарея.

Нечасто: фарингіт, запалення тонких кишок, блювання.

Рідко: виразки в шлунково-кишковому тракті.

Дуже рідко: криваве блювання, мелена (гематурія).

Запалення шкіри

Часто: шкірний висип, почервоніння шкіри, свербіж.

Нечасто: підвищена чутливість до дії світла, випадіння волосся, збільшення ревматичних вузлів, оперізуючий лишай, васкуліт, висипання на шкірі, подібне до герпесу, кропив'яна гарячка.

Рідко: підвищена пігментація.

Дуже рідко: сидром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), збільшення пігментаційних змін нігтів, гостре запалення навколо нігтьових тканин.

Загальні розлади

Рідко: алергічні реакції, анафілактичний шок, алергічний васкуліт, гарячка, кон’юнктивіт, інфекція, сепсис, порушення загоєння дрібних поранень, плевральний випот, перикардіальна тампонада, гіпогаммаглобулінемія.

Розлади нервової системи

Часто: головний біль, утома, сонливість.

Нечасто: нудота, дезорієнтація, депресія.

Дуже рідко: порушення зору, біль, ослаблення м'язів або оніміння кінцівок, зміна відчуття смаку (присмак металу), конвульсії, псевдо менінгіт, параліч.

Гепатобіліарні розлади

Дуже часто: підвищення трансаміназ (АлАТ, лужної фосфатази).

Нечасто: цироз печінки, фіброз і жирове переродження печінки.

Респіраторні розлади

Часто: альвеоліт/пневмонія. Наступні симптоми, що вказують на можливе серйозне ушкодження легень (пневмонія): сухий кашель без відхаркування, задишка і гарячка.

Рідко: фіброз легень, пневмонія, що викликана pneumocystis carinii, глибока задишка і бронхіальна астма.

Розлади крові

Часто: лейкопенія, анемія, тромбопенія.

Дуже рідко: агранулоцит оз, тяжка форма пригнічення функції кісткового мозку.

Розлади ниркової, сечової і репродуктивної систем

Не часто: запалення й утворення виразок сечового міхура або піхви, порушення функції нирок. Порушення сечовипускання.

Рідко: ниркова недостатність. Олігурія, анурія, порушення електролітного балансу.

Дуже рідко: втрата лібідо, імпотенція, олігоспермія, порушення менструального циклу, виділення з піхви.

Скелетно-м'язові і кісткові порушення

Не часто: артралгія, міалгія, остеопороз.

Новоутворення

Дуже рідко: були відзначені окремі випадки пухлини лімфатичної тканини, що зменшувалися в більшості випадків при припиненні лікування метотрексатом. В останніх дослідженнях не було встановлено, що терапія метотрексатом збільшує ймовірність появи пухлини лімфатичної тканини.

Поява і ступінь серйозності побічних дій залежить від дози і частоти застосування метотрексату. Однак, оскільки серйозні побічні дії можуть виникати навіть при використанні малих доз, обов'язковим є постійне спостереження лікарем пацієнтів через короткі часові інтервали.

Коли метотрексат уводиться внутрім'язовим шляхом, у місці ін'єкції можуть бути місцеві побічні дії (відчуття печіння шкіри) або ушкодження (утворення стерильного абсцесу, руйнування жирової тканини).

Протипоказання.

Препарат протипоказаний, якщо:

• підвищена чутливість до метотрексату або до кожного з компонентів;

• печінкова недостатність;

• зловживання алкоголем;

• ниркова недостатність (кліренс креатині ну складає менш 20 мл/хв.);

• лейкопенія, тромбоцит опенія або анемія;

• гострі активні форми хронічних інфекцій, таких як туберкульоз і ВІЛ, виразки слизової оболонки ротової порожнини і відомі гострі шлунково-кишкові виразкові захворювання;

• вагітність, період годування груддю;

• вакцинація живою вакциною.

Передозування.

а) Симптоми передозування.

Токсичність метотрексату проявляється, головним чином, впливом на гемопоез.

б) Лікувальні заходи у разі передозування.

Кальцій фолінат є спеціальним антидотом для нейтралізації токсичної небажаної дії метотрексату.

При випадковому передозуванні одна доза кальцію фолінату, що дорівнює або перевищує прийняту дозу метотрексату, повинна бути уведена внутрішньо венно або внутрішньом’язово протягом однієї години, далі необхідно продовжувати введення доти, доки рівень метотрексату в сироватці стане нижчим за 10^-7 моль/л.

У випадку масивного передозування можуть бути необхідні гідратація і алкалізація сечі для запобігання відкладенню метотрексату і/або продуктів його розпаду в ниркових канальцях. Ні гемодіаліз, ні пери тональний діаліз не продемонстрували поліпшення виведення метотрексату. Ефективне очищення організму від метотрексату спостерігалося при критичному, нестійкому гемодіалізі з використанням діалізатора з високою щільністю потоку.

Особливості застосування.

Метотрексат є цитотоксичним препаратом, тому в застосуванні необхідно дотримуватися обережності.

При введенні високих доз метотрексата необхідний ретельний контроль за хворим для раннього виявлення перших ознак токсичних реакцій.

Під час терапії метотрексатом у підвищених і високих дозах, необхідно стежити за рН сечі: у день введення й у наступні 2-3 доби реакція сечі повинна бути лужною. Це досягається внутрішньо венним краплинним уведенням суміші, що складає з 40 мл 4,2% розчину гідро карбонату натрію і 400-800 мл   ізотонічного розчину хлориду натрію напередодні, у день лікування й у наступні 2-3 доби.

Лікування метотрексатом у підвищених і   високих дозах необхідно поеднувати з посиленою гідратацією до 2 л рідини на добу.

Уведення метотрексату дозою 2 г/м² й вище здійснюють під контролем його концентрації в сироватці крові. Нормальним вважається зниження змісту метотрексата в сироватці крові через 22 години після введення в 2 рази в порівнянні з вихідним рівнем. Підвищення рівня креатини ну на 50% і більш первісного змісту і/або зростання рівня білірубіну вимагають інтенсивної дезінтоксикаційної терапії.

Для виявлення токсичної дії в процесі лікування метотрексатом необхідно проводити аналіз крові 1 раз на тиждень для визначення кількості лейкоцитів і тромбоцитів та біохімічних показників функції нирок та печінки.

Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування метотрексатом і як мінімум протягом 3 місяців після варто застосовувати надійні методи контрацепції.

Годування груддю: метотрексат виділяється з грудним молоком у таких концентраціях, що становлять ризик для дитини і, відповідно, годування груддю повинно бути перерване до початку і під час лікування.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механічними засобами

Під час лікування може виникати утома і запаморочення. Метожект має мінімальний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механічними засобами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Алкоголь, гепатотоксичні лікарські засоби, гематотоксичні лікарські засоби

Імовірність прояву метотрексатом гепатотоксичної дії збільшується при регулярному вживанні алкоголю й у випадку одночасного застосування інших гепатотоксичних лікарських засобів. Пацієнти, що приймають інші супутні гепатотоксичні лікарські засоби (наприклад, лефлюномід), повинні бути під ретельним наглядом. Те саме стосується й випадків одночасного застосування гематотоксичних лікарських засобів (наприклад, лефлюноміду). Частота виникнення панцитопенії і гепатотоксичності збільшується в тому випадку, коли лефлюномід комбінується з метотрексатом.

Антибіотики

Антибіотики, такі як тетрациклін, хлорамфенікол, і широкий спектр антибіотиків, що не всмоктуються в шлунково-кишковому тракті, можуть впливати на ентерогепатичну циркуляцію шляхом пригнічення кишкової флори або послаблення бактеріального метаболізму.

Антибіотики, такі як пеніцилін, глікопептиди і цефалотин, можуть в окремих випадках сповільнювати виведення метотрексату через нирки, таким чином, може відбуватися збільшення концентрації метотрексату в сироватці та посилення токсичної дії препарату.

Пробенецид, слабкі органічні кислоти, піразол і не стероїдні протизапальні засоби

Пробеницид, слабкі органічні кислоти, такі як петльові діуретики і піразоли (фенілбутазон), можуть сповільнювати виведення метотрексату, таким чином може відбуватися підвищення його концентрації в сироватці, що призводить до підвищення гематологічної токсичності. Також існує можливість збільшення токсичності при комбінуванні малих доз метотрексату з не стероїдними протизапальними лікарськими засобами або саліциловою кислотою.

Лікарські засоби, що провокують побічні впливи на кістковий мозок

У випадку лікування за допомогою лікарського засобу, що може мати побічну дію на кістковий мозок (наприклад, сульфонаміди, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфенікол, піриметамін), необхідно звернути увагу на можливість порушень при утворенні кров'яних тілець.

Лікарські засоби, що провокують недостатність фолатів

Супутнє застосування лікарських засобів, що провокують недостатність фолатів (наприклад, сульфонаміди, триметроприм-сульфаметоксазол), може призводити до збільшення токсичності метотрексату. Рекомендуються часткові запобіжні заходи при недостатності фолієвої кислоти.

Сульфасалазин

Незважаючи на те, що комбінація метотрексату із сульфазалазином може призвести до збільшення дії метотрексату і у результаті - небажаних ефектів через пригнічення синтезу фолієвої кислоти за рахунок сульфаласину, такий побічний ефект спостерігався тільки в окремих випадках в декількох дослідженнях.

Інгібітори „про тонового насоса”

Супутнє застосування інгібіторів „про тонового насоса”, таких як омепразол або пантопразол, може викликати такі взаємодії: супутнє застосування метотрексату й омепразолу веде до затримки ниркового виведення метотрексату. При комбінуванні з пантопразолом в одному випадку спостерігався метаболізм 7-гідроксиметротрексату, що супроводжувався болем у м'язах і ознобом.

Напої, що містять кофеїн або теофілін

Необхідно уникати збільшеного вживання напоїв, що містять кофеїн або теофілін (кава, безалкогольні напої з кофеїном, чорний чай) під час терапії метотрексатом.

Умови та термін зберігання.

Зберігати в   захищеному від світла та   недоступному для дітей місці при температурі

до 25 ⁰С.

Термін придатності - 2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці з метою запобігання проникненню сонячного світла.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності,   зазначеного на флаконі.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.   По 0,75 мл (7,5 мг), або по 1,0 мл (10мг), або по 1,5 мл ( 15 мг), або по 2,0 мл

(20 мг), або по 2,5 мл ( 25 мг) у шприці; по 1 шприцу   у картонній коробці.

Виробник.     медак ГмбХ.

Адреса.     Феландштрасе, 3, Д-20354 Гамбург. Нiмеччина.

Состав Методжект

1 мл раствора содержит 10 мг метотрексата;
Вспомогательные вещества: натрия гидроксид, натрия хлорид, вода для инъекций.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика
Противоопухолевый, цитостатический препарат группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазы, участвующий в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (носитель углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных). Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особенно чувствителен к действию швидкопролиферуючих тканей: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым также иммунодепрессивное действием.

Фармакокинетика Примерно 50% метотрексата связывается в сыворотке с белками плазмы. Время достижения максимальной концентрации (Сmax) 30-60 мин. Пища замедляет всасывание препарата. Конечный период полувыведения в среднем составляет 6 - 7 часов и в зависимости от дозы и состояния больного может значительно колебаться (3 - 17 часов). Период полувыведения может быть продлен в 4 раза у пациентов, имеют третий пространство распределения (плевральный выпот, асцит).

Примерно 10% дозы метотрексата метаболизируется в печени. Основной продукт метаболизма - 7-гидроксиметоткрексат.

Выведение происходит, главным образом, в неизменном состоянии, в основном с помощью почек путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Примерно 5 - 20% метотрексата и 1 - 5% 7-гидроксиметотрексату выводятся с помощью желчи. Наблюдается хорошо выраженная энтерогепатическая циркуляция.

В случае почечной недостаточности выведение из организма задерживается значительно. Недостаточное выведение из организма при печеночной недостаточности не известно.

Показания к применению Методжект.

Острая форма ревматоидного артрита у взрослых пациентов.
Полиартритна острая форма идиопатического (ювенильного) артрита в случае неадекватной реакции на нестероидные противовоспалительные лекарственные средства.

Острая и общая форма псориаза вульгарного, особенно со сменой стерильной пятна, а также псориатический артрит у взрослых пациентов, невосприимчивы к обычной терапии.

Способ применения Методжект и дозы.

Методжект необходимо принимать только по назначению врача, ознакомлен с особенностями применения лекарственного средства и способом его действия.
Методжект вводится в виде инъекции один раз в неделю.
Длительность лечения определяется индивидуально.

Примечание:
Возможно добавление фолиевой кислоты в соответствии со схемой лечения.
Дозировка для взрослых пациентов с заболеванием ревматоидным артритом:
Начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата 1 раз в неделю, вводимая внутримышечно или внутривенно. В зависимости от заболевания пациента и переносимости препарата пациентом, начальная доза может поэтапно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Недельная доза в 25 мг не должна превышаться. Появление реакции на лечение предполагается через 4 - 8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата доза должна постепенно уменьшаться до наименьшего объема, необходимого для поддержания возможного действия лекарственного средства.

Дозирование Методжекта для пациентов с заболеванием псориаз вульгарный:
Рекомендуется, чтобы тестовая доза объемом в 5 - 10 мг была введена парентерально за неделю до проведения терапии с целью определения аллергической побочного действия. Начальная доза составляет 7,5 мг метотрексата раз в неделю, вводится внутримышечно или внутривенно. Доза должна постепенно увеличиваться, но не должна, в общем, превышать недельной дозы объемом в 25 мг метотрексата. Появление реакции на лечение предполагается через 2 - 6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата доза должна постепенно уменьшаться до наименьшего уровня, необходимого для поддержания возможного действия лекарственного средства.

Пациенты с почечной недостаточностью
Пациенты с почечной недостаточностью должны применять Методжект с осторожностью. Доза должна определяться следующим образом:
Клиренс креатинина (мл / мин.)
> 5100%
20 - 5050%
<20 -Методжект не должен применяться

Пациенты с печеночной недостаточностью:
Пациенты с текущими или перенесенными заболеваниями печени, особенно из-за употребления алкоголя, должны применять Методжект только в том случае, если вообще принимается решение о его применении. Если билирубин равна> 5 мг / дл (85,5 мкмоль / л), применение Методжекту противопоказано.

Применение Методжект пациентами пожилого возраста:
В связи с пониженной печеночной и почечной деятельностью у пациентов пожилого возраста, как и с пониженным содержанием фолиевой кислоты, доза для них должна быть уменьшена.

Дозировка Методжекта для детей до 16 лет, страдающих полиартрическую форму ювенильного идиопатического артрита:

Доза, равна 10 - 15 мг/м2 поверхности тела / неделя. В случае недостаточного действия недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела / неделя. Препарат применяется внутришньоьязово.

Побочное действие.

Самой распространенной побочным действием является подавление гематопоэтической системы и повреждения желудочно-кишечного тракта.
Для обозначения частоты возникновения побочных действий используется следующая терминология:

Очень часто (≥ 1 / 10), часто (≥ 1 / 100; <1 / 10), нечасто (≥ 1/1.000; <1 / 100), редко (≥ 1/10.000; <1/1.000) и очень редко (<1/10.000).

Желудочно-кишечные расстройства
Очень часто: стоматит, расстройство пищеварения, тошнота, потеря аппетита.
Часто: язвы в ротовой полости, диарея.
Нечасто: фарингит, воспаление тонких кишок, рвота.
Редко: язвы в желудочно-кишечном тракте.
Очень редко: кровавая рвота, мелена (гематурия).

Воспаление кожи
Часто: кожная сыпь, покраснение кожи, зуд.
Нечасто: повышенная чувствительность к свету, выпадение волос, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, васкулит, кожная сыпь, вроде герпеса, крапивная горячка.
Редко: повышенная пигментация.Очень редко сидром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), увеличение пигментацийних изменений ногтей, острое воспаление околоногтевой тканей.

Общие нарушения
Редко: аллергические реакции, анафилактический шок, аллергический васкулит, лихорадка, конъюнктивит, инфекция, сепсис, нарушение заживления мелких ранений, плевральный выпот, перикардиальная тампонада, гипогаммаглобулинемия.

Расстройства нервной системы
Часто: головная боль, усталость, сонливость.
Нечасто: тошнота, дезориентация, депрессия.
Очень редко: нарушение зрения, боли, ослабление мышц или онемение конечностей, изменение ощущения вкуса (привкус), конвульсии, псевдоменингит, паралич.

Гепатобилиарные расстройства
Очень часто: повышение трансаминаз (АЛТ, щелочной фосфатазы).
Нечасто: цирроз печени, фиброз и жировое перерождение печени.

Респираторные расстройства
Часто альвеолит / пневмония. Следующие симптомы, указывающие на возможное серьезное поражение легких (пневмония): сухой кашель без отхаркивания, одышка и лихорадка.
Редко - фиброз легких, пневмония, вызванная pneunocystis carinii, глубокая одышка и бронхиальная астма.

Расстройства крови
Часто: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
Очень редко: агранулоцитоз, тяжелая форма угнетения функции костного мозга.

Расстройства почечной, мочевой и репродуктивной систем
Нечасто воспаление и образование язв мочевого пузыря или влагалища, нарушение функции почек. Нарушение мочеиспускания.
Редко - почечная недостаточность. Олигурия, анурия, нарушение электролитного баланса.
Очень редко: потеря либидо, импотенция, олигоспермия, нарушения менструального цикла, выделения из влагалища.

Скелетно-мышечные и костные нарушения
Не часто: артралгия, миалгия, остеопороз.

Новообразования
Очень редко были отмечены отдельные случаи опухоли лимфатической ткани, уменьшались в большинстве случаев при прекращении лечения метотрексатом (методжектом). В последних исследованиях не было установлено, что терапия метотрексатом(методжектом) увеличивает вероятность появления опухоли лимфатической ткани.

Появление и степень серьезности побочных действий зависит от дозы и частоты применения метотрексата. Однако, поскольку серьезные побочные действия могут возникать даже при малых дозах, обязательно постоянное наблюдение врачом пациентов через короткие интервалы.

Когда метотрексат вводиться внутримышечным путем, в месте инъекции могут быть местные побочные действия (жжение кожи) или повреждения (образование стерильного абсцесса, разрушение жировой ткани).

Противопоказания.

Препарат противопоказан, если:
- Повышенная чувствительность к метотрексата или к любому из компонентов;
- Печеночная недостаточность;
- Злоупотребление алкоголем;
- Почечная недостаточность (клиренс креатинина составляет менее 20 мл / мин); - Лейкопения, тромбоцитопения или анемия;
- Острые активные формы хронических инфекций, таких как туберкулез и ВИЧ, изъязвления слизистой оболочки ротовой полости и известные острые желудочно-кишечные язвенные заболевания;
- Беременность, период кормления грудью;
- Вакцинация живой вакциной.

Передозировки Методжектом.

а) Симптомы передозировки.
Токсичность метотрексата проявляется, главным образом, влиянием на гематопоэтические систему.

б) Лечебные мероприятия при передозировке.
Кальций фолинат является специальным антидотом для нейтрализации токсического нежелательного действия метотрексата.

При случайной передозировке препаратом методжект одна доза кальция фолината, равной или превышающей принятую дозу метотрексата, должна быть введена внутривенно или внутримышечно в течение одного часа, далее необходимо продолжать введение до тех пор, пока уровень метотрексата в сыворотке станет ниже 10-7 моль / л.

В случае массивного передозировки могут потребоваться гидратация и алкализации мочи для предотвращения отложения метотрексата и / или продуктов его распада в почечных канальцах. Ни гемодиализ, ни перитональные диализ не продемонстрировали улучшения вывода метотрексата. Эффективное очищение организма от метотрексата наблюдалось при критическом, неустойчивом гемодиализе с использованием диализатора с высокой плотностью потока.

Особенности применения Методжект.

Метотрексат является цитотоксических препаратов, поэтому в применении необходимо соблюдать осторожность.

При введении высоких доз метотрексата необходим тщательный контроль за больным для раннего выявления первых признаков токсических реакций.
Во время терапии метотрексатом в повышенных и высоких дозах, необходимо следить за рН мочи: в день введения и в последующие 2-3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4,2% раствора гидрокарбоната натрия и 400-800 мл изотонического раствора хлорида натрия накануне, в день лечения и в последующие 2-3 суток.

Лечения метотрексатом(методжектом) в повышенных и высоких дозах необходимо поеднуваты с усиленной гидратацией до 2 л жидкости в сутки.
Ввод метотрексата дозой 2 г/м2 и выше осуществляют под контролем его концентрации в сыворотке крови. Нормальным считается снижение содержания метотрексата в сыворотке крови через 22 часа после введения в 2 раза по сравнению с исходным уровнем. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания и / или рост уровня билирубина требуют интенсивной дезинтоксикационной терапии.

Для профилактики токсичности в процессе лечения метотрексатом (методжектом) необходим периодический анализ крови (1 раз в неделю), определение содержания лейкоцитов и тромбоцитов, проведение печеночных и почечных функциональных тестов.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Кормление грудью: метотрексат выделяется с грудным молоком в таких концентрациях, представляющие риск для ребенка и, соответственно, кормление грудью должно быть прервано до начала и во время лечения.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами
Симптомы центральной нервной системы, такие как усталость и головокружение, могут происходить во время лечения. Методжект имеет минимальный или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Алкоголь, гепатотоксические лекарственные средства, гематотоксични лекарственные средства.

Вероятность проявления метотрексатом гепатотоксического действия увеличивается при регулярном употреблении алкоголя и в случае одновременного применения других гепатотоксических лекарственных средств.

Пациенты, принимающие другие сопутствующие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлюномид), должны находиться под тщательным наблюдением. То же касается и случаев одновременного применения гематотоксичних лекарственных средств (например, лефлюномида).

Частота возникновения панцитопении и гепатотоксичности увеличивается в том случае, когда лефлюномид комбинируется с метотрексатом.

Антибиотики
Антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол, и широкий спектр антибиотиков, не всасываются в желудочно-кишечном тракте и могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию путем угнетения желудочно-кишечной флоры или ослабления бактериального метаболизма.

Антибиотики, такие как пенициллин, гликопептиды и цефалотин, могут в отдельных случаях снижать почечное очищение метотрексата(методжекта), таким образом, может происходить увеличение концентрации метотрексата в сыворотке с одновременной гематологической и желудочно-кишечной токсичностью.

Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразол и нестероидные противовоспалительные средства

Пробенецидом, слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразола (фенилбутазон), могут снижать выведение метотрексата, таким образом может происходить повышение его концентрации в сыворотке, что приводит к повышению гематологической токсичности. Также существует возможность увеличения токсичности при комбинировании малых доз метотрексата с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами или салициловой кислотой.

Лекарственные средства, провоцирующие побочное влияние на костный мозг
В случае лечения с помощью лекарственного средства, которое может иметь побочное действие на костный мозг (например, сульфаниламиды, триметроприм-сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин), необходимо обратить внимание на возможность нарушений при образовании кровяных телец.

Лекарственные средства, провоцирующие недостаточность фолатов

Сопутствующее применение лекарственных средств, провоцирующих недостаточность фолатов (например, сульфаниламиды, триметроприм-сульфаметоксазол), может приводить к увеличению токсичности метотрексата. Рекомендуются частичные меры предосторожности при недостаточности фолиевой кислоты.

Сульфасалазин

Несмотря на то, что комбинация метотрексата с сульфазалазина может привести к увеличению действия метотрексата и в итоге - нежелательных эффектов через подавление синтеза фолиевой кислоты за счет сульфаласину, такой побочный эффект наблюдался только в отдельных случаях в нескольких исследованиях.

Ингибиторы "протоновой помпы"

Сопутствующее применение ингибиторов "протоновой помпы", таких как омепразол или пантопразол, может вызывать такие взаимодействия: сопутствующее применение методжекта и омепразола ведет к задержке почечного выведения метотрексата. При комбинировании с пантопразолом в одном случае наблюдался метаболизм 7-гидроксиметротрексату, сопровождавшийся болью в мышцах и ознобом.

Напитки, содержащие кофеин или теофиллин

Необходимо избегать увеличенного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки с кофеином, черный чай) во время терапии метотрексатом.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре до 25 0С.Срок годности - 2 года.
Хранить в оригинальной упаковке с целью предотвращения проникновения солнечного света.
Не применять после истечения срока годности, указанного на флаконе.