Мігралгін - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІГРАЛГІН

(MIGRALGIN)

Склад:

діюча речовина: парацетамол / кислота ацетилсаліцилова / кофеїн;

1 таблетка містить парацетамолу 250 мг, кислоти ацетилсаліцилової 250 мг та кофеїну 50 мг.

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота стеаринова.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Білі або майже білі двоопуклі продовгуваті таблетки розміром приблизно 16 × 8 мм без розподільчих рисок.

Фармакотерапевтична група.

Аналгетики та антипіретики. Кислота ацетилсаліцилова, комбінації без психолептиків.

Код ATХ N02B A51.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Парацетамол

Парацетамол – це аналгетик, антипіретичний засіб, але з досить слабкою протизапальною дією. Механізм дії до кінця не з'ясований. Було виявлено, що парацетамол виявляє набагато більший ефект інгібування церебрального, ніж периферичної синтезу простагландинів. Парацетамол також інгібує дію ендогенних пірогенів на гіпоталамічний терморегуляційний центр, що, найімовірніше, корелює з його антипіретичною дією.

Ацетилсаліцилова кислота

Ацетилсаліцилова кислота, як представник групи саліцилатів належить до групи фармацевтичних субстанцій нестероїдних аналгетиків/протизапальних препаратів. Ацетилсаліцилова кислота як складний ефір саліцилової кислоти є речовиною з аналгетичною, жарознижувальною та протизапальною дією. Механізм дії описується як інгібування циклооксигенази, що призводить до інгібування утворення простаноїдів простагландину E₂, простагландину I₂ і тромбоксану A₂. Ацетилсаліцилова кислота чинить виражену необоротну дію, що полягає у інгібуванні агрегації тромбоцитів.

Кофеїн

Кофеїн є похідним ксантину, який діє в основному як антагоніст аденозинових рецепторів при застосуванні в терапевтичних дозах. Ця дія призводить до зменшення інгібіторної дії аденозину на ЦНС. Це нейтралізує симптоми підвищеної втомлюваності протягом короткого періоду часу і стимулює розумову/психічну мотивацію та діяльність.

Ацетилсаліцилова кислота і парацетамол мають різні комплементарні механізми дії, і обидва мають приблизно однакову тривалість дії. Результати різних експериментальних досліджень на тваринах продемонстрували адитивну аналгетичну, а також жарознижувальну дію. Результати фармакологічного дослідження у людей виявили адитивну знеболювальну дію в експериментальних умовах. Мігралгін з комбінацією діючих речовин в його складі (парацетамол, ацетилсаліцилова кислота і кофеїн) є більш ефективним, ніж окрема речовина (парацетамол або ацетилсаліцилова кислота, або кофеїн) чи подвійна комбінація (парацетамол і ацетилсаліцилова кислота) для купіруваня больового синдрому. Повідомлялося, що відносна інтенсивність знеболювальної дії комбінації ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу та кофеїну порівняно з аналогічною кількістю ацетилсаліцилової кислоти та парацетамолу становить від 1,3 до 1,7 (тобто 1,0, коли кожен з них використовується окремо), отже, відповідно, зменшується необхідна доза аналгетиків. За даними різних досліджень, час до початку настання знеболювальної дії парацетамолу в присутності кофеїну, як повідомляється, зменшується на 19-45% (середні значення за результатами цих досліджень). Час досягнення максимальної знеболювальної дії ацетилсаліцилової кислоти знижується до 50% під дією кофеїну.

Фармакокінетика.

Парацетамол

Парацетамол при пероральному прийомі у людини швидко (час до досягнення максимального рівня в плазмі крові становить 0,5 - 1,5 години) і повністю всмоктується.

Ступінь зв'язування з білками плазми низький, хоча це може призвести до передозування, але майже ніколи не перевищує 50%. Ферментативне перетворення відбувається головним чином в печінці, переважно шляхом безпосередньої кон'югації з глюкуроновою і сірчаною кислотами (55% і 35% відповідно). Виникаючі невеликі кількості токсичних метаболітів p-амінофенолу і N-ацетил-p-бензохіноніміну (через N-гідроксилювання) зв'язуються глутатіоном і цистеїном.

Метаболіти виводяться нирками. Період напіввиведення з плазми крові становить 1,5-2,5 години, повна елмінація відбувається протягом 24 годин. Максимальний ефект і середня тривалість ефекту (4-6 годин) корелюють з рівнем препарату в плазмі крові приблизно.

Ацетилсаліцилова кислота

До, під час і після абсорбції ацетилсаліцилова кислота перетворюється на саліцилову кислоту, її основний активний метаболіт. Зв'язування з білками плазми у людини залежить від концентрації; було виявлено значення від 66% до 98% (саліцилова кислота). Після її введення ацетилсаліцилова кислота була виявлена в спинномозковій та синовіальній рідинах. Абсолютна біодоступність знеболювальних/жарознижувальних доз після перорального прийому становить 60-70%.

Саліцилова кислота та її метаболіти переважно виводяться нирками. Основні метаболіти є її сполуками з гліцином (саліцилурова кислота) і її сполуками з глюкуроновою кислотою (саліциловий фенольний глюкуронід і саліциловий ацильний глюкуронід), а також гентизиновою кислотою, яка виникає в результаті окислення саліцилової кислоти і її гліцинового кон'югату. Ацетильна група ацетилсаліцилової кислоти вже частково відділена шляхом гідролізу при проходженні через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Максимальні рівні у плазмі крові досягаються через 0,3-2 години (загальний саліцилат). Елімінаційна фармакокінетика ацетилсаліцилової кислоти значною мірою залежить від дози, оскільки метаболізм ацетилсаліцилової кислоти обмежений (період напіввиведення, що коливається від 2 до 30 годин).

Кофеїн

Період напівабсорбції кофеїну становить 2-13 хвилин, і після перорального введення він майже повністю всмоктується. При застосуванні препарату в дозі 5 мг відмічається C_max 9-10 мкг/мл протягом 30-40 хвилин. Біодоступність кофеїну при пероральному прийомі майже повна. Його здатність до зв'язування з білками плазми крові становить від 30 % до 40 %, а його об’єм розподілу становить 0,52 - 1,06 л/кг. Кофеїн розподіляється в усіх камерах, швидко проникає як через гематоенцефалічний бар'єр, так і через плацентарний бар'єр, і також секретується в грудне молоко. Період напіввиведення кофеїну з плазми крові становить від 4,1 до 5,7 год, хоча відмічаються сильні між- і внутрішньо–індивідуальні коливання. Також були визначені значення 9-10 год. Кофеїн і його метаболіти виводяться переважно нирками. У сечі, зібраній за 48 годин, було виявлено до 86% від введеної дози, з яких лише 1,8 % був кофеїн у незміненому вигляді. Основними метаболітами є 1-метилсечова кислота (12-38 %), 1-метилксантин (8-19 %) і 5-ацетиламіно-6-аміно-3-метил-урацил (15 %). Вміст у фекаліях становив лише 2-5 % введеної дози. Основним метаболітом була 1,7-диметилсечова кислота, що становила 44 % загальної кількості.

Відмічалися зіставні рівні абсорбції і часу до досягнення максимальних рівнів у плазмі крові ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу. Їх етапи біотрансформації не справляють взаємного негативного впливу, і обидві речовини не продемонстрували взаємного негативного впливу під час елімінації нирками.

Виходячи зі спостережень, наявних на даний час, немає відповідного взаємного негативного впливу трьох сполук в комбінації з точки зору фармакокінетичних характеристик.

Клінічні характеристики.

Показання.

Головний біль легкого та помірного ступеня (у т.ч. головний біль напруження). Напади мігрені з аурою або без аури.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу, кофеїну, інших похідних ксантинів (теофілін, теобромін), будь-якої з допоміжних речовин або інших саліцилатів; бронхіальна астма, спричинена застосуванням саліцилантів або інших нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) в анамнезі; вроджена гіпербілірубінемія; вроджена недостатність глюкозо-6-фосфатдегідрогенази; захворювання крові, лейкопенія, анемія; гострі шлунково-кишкові виразки; геморагічний діатез; виражена ниркова недостатність; виражена печінкова недостатність; тяжкі серцево-судинні захворювання, включаючи порушення ритму, виражений атеросклероз, тяжку форму ішемічної хвороби серця, виражену серцеву недостатність, виражену артеріальну гіпертензію; стани підвищеного збудження, порушення сну; літній вік; глаукома; алкоголізм; епілепсія; гіпертеріоз; гострий панкреатит; тяжкі форми цукрового діабету. Під час застосування інгібіторів МАО, а також протягом 2 тижнів після припинення їх застосування. Комбінація з метотрексатом у дозуванні 15 мг/тиждень або більше. Пацієнтам, які приймають трициклічні антидепресанти або бета-блокатори.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацетилсаліцилова кислота

Метотрексат

Ацетилсаліцилова кислота інгібує канальцеву секрецію метотрексату. Таким чином, комбінація спричиняє підвищення плазмової концентрації метотрексату. Це збільшує ризик розвитку побічних явищ метотрексату, що є особливо серйозними при застосуванні препарату в високих (онкологічних) дозах. Комбінація з високими дозами метотрексату (15 мг на тиждень і вище) протипоказана (див. розділ «Протипоказання»). Рекомендується особлива обережність при застосуванні метотрексату в дозах менше 15 мг на тиждень.

Ібупрофен

Згідно з даними досліджень ібупрофен при одночасному застосуванні може пригнічувати ефект ацетилсаліцилової кислоти в низьких дозах на агрегацію тромбоцитів. Проте обмеженість цих даних і непевність щодо коректності екстраполяції даних, отриманих ex vivo, на клінічні умови не дають змоги зробити однозначні висновки стосовно регулярного застосування ібупрофену, і поява клінічно значущого ефекту при нечастому застосуванні ібупрофену розцінюється як малоймовірна.

Інші нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП)

Одночасне застосування інших НПЗП підвищує ризик розвитку негативних ефектів на слизову оболонку ШКТ в результаті інгібування синтезу цитопротективних простагландинів.

Препарати сульфонілсечовини.

Саліцилати можуть посилювати гіпоглікемічний ефект препаратів сульфонілсечовини. На це вказують декілька випадків. Механізм не встановлений, але може включати знижений рівень зв'язування препаратів сульфонілсечовини з сироватковим альбуміном. На відміну від цього, при супутньому застосуванні глібенкламіду з ацетилсаліциловою кислотою відмічалися зменшення загальної концентрації глібенкламіду в сироватці крові та збільшення кліренсу після перорального прийому.

Урикозуричні засоби (такі як пробенецид)

Саліцилати мають протилежний ефект, ніж пробенецид, - вони зменшують урикозуричний ефект. Їх застосування в комбінації не рекомендується.

Вальпроат

Ацетилсаліцилова кислота, як повідомляється, зменшує зв'язування вальпроату з сироватковим альбуміном, тим самим збільшуючи його вільні концентрації в плазмі крові в рівноважному стані.

Дигоксин і літій

Ацетилсаліцилова кислота знижує ниркову екскрецію дигоксину та літію, що призводить до збільшення концентрацій в плазмі крові. На початку та при припиненні лікування ацетилсаліциловою кислотою рекомендується моніторинг концентрацій дигоксину та літію в плазмі крові. Може виникнути потреба у коригуванні дози.

Фенітоїн

Саліцилати зменшують зв'язування фенітоїну з альбуміном плазми крові. Це може призвести до зниження загальних рівнів фенітоїну в плазмі крові, але збільшення вільної фракції фенітоїну. Концентрація незв'язаного препарату в плазмі крові і, тим самим, терапевтичний ефект істотно не змінювалися.

Кортикостероїди

Підвищений ризик утворення шлунково-кишкової виразки або виникнення кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Антикоагулянти

Мігралгін може посилювати ефекти антикоагулянтів, таких як варфарин (див. розділ «Особливості застосування»).

Антитромбоцитартні і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)

Підвищений ризик розвитку шлунково-кишкових кровотеч (див. розділ «Особливості застосування»).

Алкоголь

Підвищення токсичності ацетилсаліцилової кислоти.

Діуретики та антигіпертензивні засоби

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) можуть зменшувати антигіпертензивний ефект діуретиків та інших антигіпертензивних препаратів. Як і у разі застосування інших НПЗП, одночасне застосування ацетилсаліцилової кислоти з інгібіторами АПФ підвищує ризик розвитку гострої ниркової недостатності.

Циклоспорин і такролімус

Вважається, що одночасне застосування НПЗП і циклоспорину або такролімусу збільшує нефротоксичний ефект циклоспорину і такролімусу. Необхідно проводити моніторинг ниркової функції при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти в комбінації з будь-яким з цих препаратів.

Парацетамол

Індуктори печінкових ферментів

Лікарські засоби, що є індукторами печінкових ферментів, такі як деякі протиепілептичні засоби (фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін, глутетимід), призводили до зниження плазмової концентрації-AUC парацетамолу приблизно до 60% у фармакокінетичних дослідженнях. Застосування інших речовин з властивостями індукції ферментів (тобто рифампіцину, барбітуратів, звіробою) також може призвести до зниження концентрацій парацетамолу. Крім того, ризик ураження печінки під час лікування парацетамолом в максимальній рекомендованій дозі, ймовірно, є вищим у пацієнтів, які застосовують препарати, що є індукторами ферментів.

Ризик токсичних ефектів парацетамолу може зростати у пацієнтів, які застосовують інші потенційно гепатотоксичні лікарські засоби або лікарські засоби, що індукують мікросомальні ферменти печінки, наприклад деякі протиепілептичні препарати (такі як фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін, топірамат), рифампіцин та алкоголь. Індукований таким чином метаболізм обумовлює збільшення утворення гепатотоксичного окислювального метаболіту парацетамолу. Якщо кількість цього метаболіту буде перевищувати нормальну зв’язувальну здатність глутатіону, виникнуть гепатотоксичні явища.

Алкоголь

Тривале застосування алкоголю спричиняє індукцію печінкових ферментів і значущо підвищує ризик розвитку гепатотоксичних ефектів парацетамолу.

Пропантелін

Одночасне застосування засобів, що сприяють затримці евакуації вмісту шлунка, таких як пропантелін, може призводити до затримки всмоктування парацетамолу та початку його дії.

Прокінетики (метоклопрамід, домперидон)

Якщо препарат застосовують одночасно з прокінетиками, такими як метоклопрамід або домперидон, це може прискорити швидкість абсорбції парацетамолу та початок його дії.

Хлорамфенікол

Одночасне застосування парацетамолу і хлорамфеніколу може помітно сповільнювати елімінацію хлорамфеніколу, підвищуючи ризик розвитку шкідливих ефектів. Рекомендується проводити моніторинг рівнів хлорамфеніколу в плазмі крові при застосуванні парацетамолу в комбінації з ін'єкцією хлорамфеніколу.

Зидовудин

При одночасному застосуванні парацетамолу і зидовудину підвищується схильність до розвитку нейтропенії. Цей лікарський засіб слід застосовувати одночасно з зидовудином лише за рекомендацією лікаря.

Ізоніазид

В деяких повідомленнях наводилося припущення про те, що ізоніазид може збільшувати потенційну гепатотоксичність парацетамолу. У разі одночасного застосування препаратів слід приділяти ретельну увагу клінічним і лабораторним ознакам гепатотоксичності.

Ламотриджин

При одночасному застосуванні парацетамолу з ламотриджином спостерігалося зменшення ефективності останнього та збільшення його печінкового кліренсу.

Пробенецид

Пробенецид інгібує зв'язування парацетамолу з глюкуроновою кислотою, що призводить до зменшення кліренсу парацетамолу приблизно в два рази. Пацієнтам, що одночасно приймають пробенецид, дозу парацетамолу слід зменшити.

Холестирамін

Холестирамін зменшує всмоктування парацетамолу. Холестирамін не слід застосовувати протягом однієї години після прийому парацетамолу для досягнення максимального знеболювального ефекту.

Антикоагулянти (варфарин та інші антагоністи вітаміну К)

При регулярному тривалому застосуванні парацетамолу може посилюватися антикоагуляційний ефект варфарину та інших антагоністів вітаміну К, зі збільшенням ризику виникнення кровотечі. Періодичне застосування препарату не виявляє істотного впливу. За пацієнтами, що приймають парацетамол та антагоністи вітаміну К, необхідно здійснювати нагляд щодо належного зсідання крові та можливого виникнення геморагічних ускладнень.

Вплив парацетамолу на результати дослідження

Прийом парацетамолу може вплинути на результати визначення рівня сечової кислоти з використанням фосфорновольфрамової кислоти, а також визначення рівня глюкози в крові з використанням глюкозооксидази - пероксидази.

Флуклоксацилін

Одночасне застосування флуклоксациліну з парацетамолом може призводити до метаболічного ацидозу, особливо у пацієнтів з факторами ризику дефіциту глутатіону, наприклад з сепсисом, недостатнім харчуванням або хронічним алкоголізмом.

Кофеїн

Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) є основним ферментом, що бере участь у метаболізмі кофеїну в організмі людини. Тому є можливими потенційні взаємодії кофеїну з діючими речовинами, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP1A2.

Ципрофлоксацин

Ципрофлоксацин інгібує метаболізм кофеїну. В результаті це призводить до збільшення концентрації в плазмі крові в 2 рази.

Норфлоксацин

Дослідження з перфлоксацином показали, що його основний метаболіт норфлоксацин може призводити до зменшення кліренсу кофеїну в два рази.

Фенілпропаноламін

Фенілпропаноламін збільшує концентрацію в плазмі крові кофеїну в 4 рази порівняно із його застосуванням як монотерапії. Можуть розвиватися адитивні побічні явища з боку ЦНС. Відмічався один випадок маніакального психозу при застосуванні кави (що дорівнює приблизно 1 г кофеїну на добу) у поєднанні з фенілпропаноламіном (150 мг). Далі повідомлялося, що застосування у комбінації призводить до більшого підвищення артеріального тиску, ніж при застосуванні кожної з речовин окремо.

Флувоксамін

Флувоксамін є потужним  інгібітором CYP 1A2 in vitro. Експериментальні дослідження за участю здорових добровольців показали, що флувоксамін зменшує кліренс кофеїну з 107 мл/хв до 21 мл/хв. Це може призвести до інтоксикації кофеїном у разі одночасного застосування флувоксаміну і кофеїну.

Карбамазепін

Карбамазепін індукує метаболізм кофеїну у дітей.

Клозапін

Прийом кофеїну впливає на концентрацію клозапіну в плазмі крові. Вона зменшується приблизно на 50%, якщо раціон пацієнтів не містить кофеїну протягом 5 днів. Концентрації збільшуються, повертаючись до початкових значень, коли пацієнти повертаються до звичного споживання кофеїну. Механізм, ймовірно, полягає в тому, що кофеїн інгібує CYP 1A2-опосередкований метаболізм клозапіну.

Літій

Кофеїн збільшує кліренс літію. У дослідженні за участю пацієнтів спостерігався зворотній ефект, коли зменшення споживання кофеїну в раціоні призводило до збільшення рівня літію в плазмі крові приблизно на 20%.

Теофілін

Кофеїн призводить до зменшення елімінації теофіліну і, таким чином, може посилювати його фармакодинамічну і токсичну дію.

Циметидин, пероральні контрацептиви, дисульфірам

Циметидин, пероральні контрацептиви і дисульфірам зменшують розпад кофеїну в печінці.

Препарати із седативною дією

Кофеїн є антагоністом седативної дії численних речовин, таких як барбітурати, антигістамінні препарати тощо.

Симпатоміметики, тироксин

Кофеїн синергічно посилює ефекти засобів, які призводять до розвитку тахікардії, наприклад симпатоміметиків, тироксину та інших.

Барбітурати і тютюнопаління

Барбітурати і тютюнопаління прискорюють розпад кофеїну.

Ефедриноподібні речовини

Кофеїн підвищує потенційну здатність ефедриноподібних речовин викликати залежність.

Кофеїн, парацетамол, ацетилсаліцилова кислота і наркогенний потенціал

Немає доказових даних щодо підвищення кофеїном потенційної здатності анальгетиків, таких як ацетилсаліцилова кислота або парацетамол, викликати звикання до лікарських засобів. Хоча і можливо припустити наявність такого потенціалу на підставі теоретичних міркувань, немає доказових даних щодо аддиктивного потенціалу при застосуванні кофеїну в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою або парацетамолом.

Особливості застосування.

Мігралгін можна застосовувати лише з особливою обережністю під наглядом лікаря в таких випадках:

• пацієнтам з наявністю бронхіальної астми, алергічного риніту, носових поліпів та інших алергічних захворювань;

• пацієнтам з наявністю шлунково-кишкових симптомів (також хронічних і рецидивних), шлунково-кишкових виразок в анамнезі, шлунково-кишкових кровотеч або перфорації ШКТ;

• пацієнтам з порушенням функції нирок або вже існуючими захворюваннями нирок;

• пацієнтам з наявністю дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази;

• пацієнтам з наявністю синдрому Жильбера (синдрому М. Жильбера-Мейленграхта);

• перед проведенням хірургічних втручань;

• пацієнтам, хворим на подагру;

• пацієнтам з уже існуючим мастоцитозом, у яких застосування ацетилсаліцилової кислоти може викликати серйозні реакції гіперчутливості (включаючи гемодинамічний шок з припливами крові, гіпотензію, тахікардію і блювання).

Мігралгін не слід застосовувати при проведенні супутньої терапії іншими препаратами, що містять парацетамол або ацетилсаліцилову кислоту.

Під час прийому цього засобу слід уникати надмірного споживання кофеїну (наприклад кави, чаю і деяких енергетичних напоїв).

Печінкова недостатність, алкоголь

За результатами післяреєстраційного досвіду застосування парацетамолу стало відомо, що гепатотоксичні явища можуть виникати на фоні прийому навіть терапевтичних доз препарату і на фоні прийому препарату у дозі 4 г/добу (максимальна терапевтична доза) або після короткочасного лікування та у пацієнтів без існуючої раніше дисфункції печінки. Ураження печінки можуть виникати при застосуванні препарату в нижчих дозах у разі, якщо парацетамол взаємодіє з алкоголем, індукторами ферментів печінки або іншими гепатотоксичними речовинами. Довгострокове вживання алкоголю значно підвищує ризик розвитку гепатотоксичності парацетамолу. Під час терапії не слід вживати алкогольні напої.

Рекомендується застосовувати препарат з особливою обережністю і проводити регулярний моніторинг показників функції печінки у пацієнтів з порушеннями функції печінки і у пацієнтів, що застосовують парацетамол у більш високих дозах протягом тривалого періоду часу.

У пацієнтів з чутливістю до аспірину та/або нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) застосування препарату вимагає обережності.

Шлунково-кишкові кровотечі і утворення виразок в органах ШКТ

Ацетилсаліцилова кислота і її метаболіт саліцилова кислота на основі їх механізму дії спричиняють локальне порушення функції тканини, а також подразнення слизових оболонок. Уже при застосуванні препарату в терапевтичних дозах можуть утворюватися виразки і виникати кровотечі у шлунково-кишковому тракті. Тому тривале застосування може призвести до розвитку анемії (сидеробластної анемії). Випадки вже існуючих шлунково-кишкових виразок асоціюються з ризиком виникнення небезпечних кровотеч у зв'язку зі зниженням здатності крові до згортання, спричиненою ацетилсаліциловою кислотою.

Слід рекомендувати застосовувати цей препарат з обережністю пацієнтам, які отримують одночасну терапію засобами, що можуть підвищувати ризик утворення виразки або виникнення кровотечі, такими як кортикостероїди для перорального застосування, антикоагулянти, зокрема варфарин, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гіперчутливість та астмоподібні реакції на саліцилати

Лікарський засіб можна застосовувати пацієнтам з гіперчутливістю або астмоподібними реакціями на саліцилати або споріднені речовини лише тоді, коли буде вжито певних запобіжних заходів (режим готовності до застосування невідкладних заходів). Пацієнти з наявністю астми або набряку слизової оболонки носа (носових поліпів) реагують на застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) нападами астми та місцевим набряком шкіри або слизової оболонки частіше, ніж інші пацієнти. Як правило, подібна ситуація виникає у пацієнтів з алергією.

Порушення фертильності у жінок

Обмежені доказові дані свідчать про те, що лікарські засоби, які інгібують синтез циклооксигенази/простагландинів, можуть викликати порушення фертильності у жінок через їхній вплив на овуляцію. Цей ефект є оборотним і зникає після відміни терапії цими засобами. Жінкам, які не можуть завагітніти або проходять обстеження з приводу безпліддя, слід припинити лікування ацетилсаліциловою кислотою.

Елімінація сечової кислоти

Ацетилсаліцилова кислота в низьких дозах знижує виведення сечової кислоти. У пацієнтів зі схильністю це може спровокувати напад подагри.

Аналгетична нефропатія

При одночасному застосуванні нефротоксичних речовин, при наявності вже існуючої ниркової недостатності, генетичної схильності або синдромів, які викликають схильність до розвитку ниркової недостатності, тривале застосування фіксованої комбінації може призвести до підвищеного ризику розвитку аналгетичної нефропатії у цих пацієнтів.

Тривале застосування аналгетиків

Тривале застосування високих доз аналгетиків, тобто не відповідно до рекомендованої схеми прийому, може призвести до розвитку головного болю, який не можна вилікувати при збільшенні доз лікарського засобу.

Різке припинення застосування аналгетиків

Різке припинення застосування після тривалого застосування аналгетиків у високих дозах не відповідно до рекомендованої схеми прийому може асоціюватися з розвитком головного болю, а також підвищеної втомлюваності, болю в м'язах, нервозності і вегетативних симптомів. Ці симптоми відміни зникають протягом декількох днів. Поки такі симптоми не зникли, не слід застосовувати ніякі аналгетики. Поновлювати застосування аналгетиків слід лише після консультації з лікарем.

Інфекції

Мігралгін може маскувати симптоми інфекції (підвищення температури тіла, біль та набряк).

Застосування дітям з гарячковими захворюваннями

Можливий зв'язок між застосуванням ацетилсаліцилової кислоти і синдромом Рейє у дітей. Через наявність ацетилсаліцилової кислоти в складі препарату, Мігралгін не слід застосовувати дітям з гарячковими захворюваннями (див. розділ «Протипоказання»). Якщо захворювання супроводжуються персистуючим блюванням, головними болями або порушенням свідомості, це може бути ознакою синдрому Рейє, дуже рідкісним, але потенційно небезпечним для життя розладом, з приводу якого необхідно провести негайне медикаментозне лікування.

Тривале застосування комбінації парацетамолу і ацетилсаліцилової кислоти

Згідно з наявними даними, неможливо виключити те, що довгострокове застосування комбінації  парацетамолу і ацетилсаліцилової кислоти, що входять до складу цього лікарського засобу, може призводити до збільшення нефротоксичності порівняно з ситуаціями, коли ці речовини застосовуються окремо. Тому не слід перевищувати рекомендовану тривалість застосування.

Пацієнти з нирковою недостатністю, цукровим діабетом, дегідратацією, хронічним низьким артеріальним тиском, травмами і  пацієнти, яким застосовували протиревматичні засоби

Цей лікарський засіб не слід застосовувати, або можна застосовувати лише у виняткових випадках пацієнтам з тривалою нирковою недостатністю, що є наслідком захворювань, експозиції в зв'язку з професійною діяльністю або сімейної схильності, особливо якщо члени сім'ї також страждають від повторного розвитку інфекційних та запальних захворювань нирок і сечовивідних шляхів. Частого застосування також слід уникати пацієнтам з цукровим діабетом, зневодненням (наприклад, у зв'язку з діареєю, спекотною погодою, надмірним виконанням фізичних вправ з посиленим потовиділенням), хронічним низьким артеріальним тиском, травмами або пацієнтам, які застосовують протиревматичні засоби.

Препарат містить лактозу. Пацієнти, що страждають на такі рідкісні спадкові проблеми, як непереносимість галактози, дефіцит лактази саамів або синдром мальабсорбції глюкози-галактози, не повинні приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Застосування препарату протипоказано під час вагітності або у період годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через можливість виникнення побічних реакцій, при застосуванні препарату не рекомендується керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Спосіб застосування.

Таблетки слід приймати, розчинивши у невеликій кількості рідини, або приймати цілими (не розжовуючи), запиваючи достатньою кількістю рідини.

Без попередньої консультації з лікарем препарат не слід застосовувати більше 3-4 днів і не слід  застосовувати в вищих дозах.

Дозування.

Застосовують дорослим та дітям віком від 12 років.

Звичайна доза становить 1-2 таблетки препарату Мігралгін (що відповідає 250-500 мг ацетилсаліцилової кислоти, 250-500 мг парацетамолу і 50-100 мг кофеїну) до трьох разів на добу за необхідності. Інтервал між двома прийомами має становити не менше ніж 4 години.

Максимальна добова доза становить 6 таблеток протягом 24 годин (що відповідає 1500 мг ацетилсаліцилової кислоти, 1500 мг парацетамолу та 300 мг кофеїну).

Особливі категорії пацієнтів:

Ниркова недостатність.

Пацієнтам зі зниженням ниркової функції рекомендується збільшити інтервал між прийомами препарату.  При наявності помірної ниркової недостатності (кліренс креатиніну 10-50 мл/хв) мінімальний інтервал між двома прийомами препарату повинен становити 6 годин. При наявності тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну <10 мл/хв) інтервал між прийомами препарату повинен становити щонайменше 8 годин.

Порушення функції печінки.

При стабільній хронічній печінковій недостатності парацетамол не спричиняє ураження печінки при застосуванні препарату у вищезазначеній дозі. Однак не рекомендується застосовувати таким пацієнтам максимальні дози препарату і рекомендується дотримуватися інтервалу між прийомами препарату, що становить не менше 6 годин.

Пацієнти літнього віку.

Немає необхідності у коригуванні дози препарату для пацієнтів літнього віку, за винятком випадків порушення функції нирок або печінки.

Діти

Препарат не призначений для застосування дітям віком до 12 років у зв’язку із відсутністю даних з безпеки та ефективності у цій віковій групі.

Передозування.

Пацієнти літнього віку, діти, пацієнти з печінковою недостатністю, з наявністю хронічного алкоголізму або хронічного недоїдання, а також пацієнти, що одночасно застосовують лікарські засоби, які індукують ферменти, схильні до підвищеного ризику інтоксикації, можливо, з летальним наслідком.

Симптоми і лікування у разі передозування ацетилсаліциловою кислотою і парацетамолом є такими ж, як і при інтоксикації окремими речовинами.

Ацетилсаліцилова кислота

Може розвиватися гостра інтоксикація з можливим летальним наслідком після разового прийому дози ацетилсаліцилової кислоти в дозі 10 г або вище у дорослих і після прийому одноразової дози 3 г або вище у дітей. Летальний наслідок, як правило, зумовлений дихальною недостатністю.

Симптоми гострої інтоксикації ацетилсаліциловою кислотою.

Рівні ацетилсаліцилової кислоти в плазмі крові 300-350 мкг/мл і вище можуть викликати токсичні симптоми, а рівні приблизно 400-500 мкг/мл спричиняють коматозно-летальні стани. На додаток до порушень кислотно-лужної рівноваги, спостерігаються порушення електролітного балансу (наприклад гіпокаліємія), гіпоглікемія, шкірні висипання, а також шлунково-кишкові кровотечі, гіпервентиляція, шум у вухах, нудота, блювання, порушення зору і слуху, головні болі і запаморочення. Можуть проявлятися тяжкі випадки передозування: як марення, тремор, судоми, посилене потовиділення, ексикоз, гіпертермія і кома.

На відміну від симптомів гострого передозування, хронічне передозування ацетилсаліциловою кислотою проявляється переважно порушеннями з боку центральної нервової системи («отруєння саліциловою кислотою або її сполуками», див розділ «Побічні реакції»).

При гострому і хронічному передозуванні ацетилсаліцилової кислоти може розвиватися некардіогенний набряк легенів (див. розділ «Побічні реакції»).

Застосування у високих дозах особами з відповідною схильністю може асоціюватися з порушенням кислотно-лужного балансу, а також із затримкою натрію і води.

Парацетамол

Застосування парацетамолу в надмірно високих дозах може призвести до розвитку інтоксикації з затримкою 24-48 годин. Пероральний прийом в дозах, що перевищують 6 г парацетамолу і що асоціюється з плазмовими рівнями 200-300 мкг/мл через 4 год, 100-150 мкг/мл через 8 годин, 50-80 мкг/мл через 12 год і 30-45 мкг/мл через 15 год, може призвести до порушення функції клітин печінки із летальним наслідком, що відбувається при печінковій комі. Гепатотоксичність парацетамолу безпосередньо залежить від його рівня в плазмі крові. Ризик передозування є вищим у пацієнтів із захворюванням печінки. Одночасне застосування засобів, що є індукторами ферментів, і алкоголю може привести до порушення функції печінки, навіть якщо використовуються нетоксичні дози парацетамолу. Безвідносно до вищевказаного, ниркова недостатність також була описана у зв'язку з тубулярним некрозом.

Можливі симптоми інтоксикації парацетамолом

• Нудота, блювання, відсутність апетиту, блідість, біль у животі, посилене потовиділення, сонливість і загальне нездужання зазвичай виникають протягом перших 24 годин після передозування парацетамолом.

• Передозування парацетамолом може обумовити розвиток печінкового цитолізу, що може призводити до гепатоцелюлярної недостатності, метаболічного ацидозу, енцефалопатії, коми та смерті. Протягом 12-48 годин після гострого передозування можуть спостерігатися підвищені рівні печінкових трансаміназ, лактатдегідрогенази та білірубіну і зниження рівня протромбіну.

• День 2: поліпшення суб'єктивного самопочуття, незважаючи на легкий біль у животі, збільшення розмірів печінки, підвищення рівня білірубіну в плазмі крові, подовження тромбопластинового часу і знижений діурез.

•    День 3: високий рівень трансаміназ, жовтяниця, коагулопатія, гіпоглікемія

Це може також призводити до розвитку панкреатиту, гострої ниркової недостатності та панцитопенії.

Парацетамол не слід приймати протягом тривалого періоду часу або у вищих дозах.

Кофеїн

Симптоми інтоксикації можуть виникати вже при застосуванні кофеїну в дозі 1 г за умови, що його споживання відбулося за короткий період часу.

Симптоми інтоксикації кофеїном

Як правило, ранніми симптомами інтоксикації кофеїном є тремор і занепокоєння. Подальша інтоксикація кофеїном (з такими симптомами, як нудота, блювання, гіпокаліємія, гіперглікемія, симптоми з боку центральної нервової системи, серцево-судинні реакції, включаючи порушення з боку міокарда) може розвиватися при застосуванні великих його кількостей протягом короткого періоду часу.

Лікування

Терапевтичні методи для лікування симптомів інтоксикації не відрізняються від заходів, які зазвичай застосовуються для зменшення абсорбції діючих речовин: промивання шлунка і прийом активованого вугілля, контроль водно-електролітного балансу, а також терморегуляції і порушень дихання. Форсований діурез не сприяє елімінації саліцилатів і може призвести до набряку легенів. У зв’язку з цим такого застосування слід уникати. Можливо виконувати інфузії бікарбонату натрію і хлориду калію.

Якщо уже є підозра на інтоксикацію препаратом з огляду на вміст парацетамолу, буде корисним вводити внутрішньовенно донори сульфгідрильної групи, наприклад
N-ацетилцистеїн, протягом перших 8 годин (після попереднього промивання шлунка). Промивання шлунка слід проводити протягом перших 6 годин з часу визначення рівня парацетамолу в плазмі крові. Рекомендується періодично визначати рівні парацетамолу в плазмі крові, а також проводити оцінку показників функції печінки.

Застосування діалізу може призводити до зниження рівнів ацетилсаліцилової кислоти та парацетамолу в плазмі крові. Інші терапевтичні методи для лікування інтоксикації парацетамолом слід використовувати залежно від ступеня, стадії, клінічних симптомів та заходів, які зазвичай вживають в інтенсивній терапії.

Симптоми з боку центральної нервової системи і судоми у зв'язку з інтоксикацією кофеїном можна купірувати застосуванням бензодіазепінів, а суправентрикулярну тахікардію - застосуванням бета-адреноблокаторів.

Побічні реакції.

В нижченаведеній таблиці подано узагальнені дані щодо побічних реакцій на ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол і кофеїн, які згруповано за класифікацією системи органів за MedDRA та за частотою розвитку: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), рідко (≥ 1/10000 - < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо визначити за наявними даними):

В результаті проведення досліджень серед пацієнтів, які отримували фіксовану комбінацію АСК, парацетамолу і кофеїну, повідомлялося про такі небажані ефекти:

Таблиця 1

Система-Орган-Клас	Частота	Побічний ефект
Психічні розлади	часто	нервозність
	рідко	нервове збудження
З боку нервової системи	часто	запаморочення
	рідко	тремор
З боку органів слуху та рівноваги	рідко	вертиго
З боку серця	нечасто	посилене серцебиття
	рідко	тахікардія
З боку травної системи	часто	біль в животі, диспепсія, нудота
	нечасто	блювання
	рідко	діарея, езофагіт
З боку шкіри та підшкірної клітковини	рідко	гіпергідроз
Загальні розлади та реакції в місці введення	рідко	виснаження

Інші небажані ефекти або небажані ефекти, що розвиваються з більш високою частотою, ніж згадані вище, окремих діючих речовин препарату Мігралгін наведені нижче.

Ацетилсаліцилова кислота

Перелік небажаних ефектів, поданий нижче, включає всі небажані ефекти, відомі до цього часу, які розвивалися у зв'язку з терапевтичним застосуванням ацетилсаліцилової кислоти, у тому числі ефекти, які спостерігаються у пацієнтів з наявністю ревматизму, у яких лікування проводилося протягом тривалого часу. Симптоми з боку шлунково-кишкового тракту з більшою ймовірністю виникають при застосуванні препарату у вищих дозах.

Таблиця 2

Система-Орган-Клас	Частота	Побічний ефект
З боку системи крові та лімфатичної системи	частота невідома	кровотечі (носові кровотечі, кровоточивість ясен або шкірні крововиливи, можливо, з подовженням часу тривалості кровотечі; цей ефект може зберігатися протягом більш, ніж 4-8 днів після застосування АСК)
З боку імунної системи	нечасто	реакції гіперчутливості  (шкірні реакції)
	рідко	реакції гіперчутливості (задишка, гіпотензія, анафілактичний шок, набряк Квінке, серйозні шкірні реакції, включаючи мультиформну еритему)
Ендокринні розлади	дуже рідко	гіпоглікемія
З боку нервової системи	частота невідома	головний біль, сонливість, сплутаність свідомості можуть бути ознаками передозування, внутрішньочерепний крововилив
З боку органів зору	частота невідома	погіршення зору
З боку органів слуху та рівноваги	частота невідома	дизакузія, шум у вухах
З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння	частота невідома	некардіогенний набряк легень при довготривалому застосуванні і в контексті реакції гіперчутливості в зв'язку з застосуванням ацетилсаліцилової кислоти
З боку травної системи	часто	біль в животі, прихована кров, печія, нудота і блювання
	нечасто	діарея
	рідко	виразка ШКТ* і шлунково-кишкова кровотеча, що може призвести до залізодефіцитної анемії в дуже рідкісних випадках
	дуже рідко*	перфорація шлунково-кишкового тракту
	частота невідома*	ерозивний дуоденіт, ерозивний гастрит, коліт
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	дуже рідко	гіпертрансаміназемія, порушення печінкової функції
	частота невідома	ураження печінки, переважно гепатоцелюлярне
З боку нирок та сечовидільної системи	дуже рідко	ниркова дисфункція

* Ці реакції можуть асоціюватися або не асоціюватися з кровотечею і можуть виникати при застосуванні ацетилсаліцилової кислоти у будь-якій дозі з наявністю або без наявності попереджувальних симптомів або з наявністю серйозних явищ з боку ШКТ в анамнезі пацієнта.

Парацетамол

Таблиця 3

Система-Орган-Клас	Частота	Побічний ефект
З боку системи крові та лімфатичної системи	дуже рідко	зміни в показниках загального аналізу крові (відхилення від норми результатів загального аналізу крові), у тому числі: тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія, агранулоцитоз
З боку імунної системи	дуже рідко	гіперчутливість, включаючи еритему, кропив'янку, нудоту, набряк Квінке, гіпергідроз, задишку, артеріальну гіпотензію та анафілактичний шок, бронхоспазм у пацієнтів з алергією на НПЗП
З боку органів дихання, грудної клітки і середостіння	частота невідома	бронхоспазм (див. розділ «Особливості застосування»)
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	рідко	гіпертрансаміназемія
	частота невідома	цитолітичний гепатит, який може призводити до розвитку гострої печінкової недостатності
З боку шкіри та підшкірної клітковини	рідко	еритема
	частота невідома	токсичний епідермальний некроліз (ТЕН), синдром Стівенса-Джонсона (СДС), гострий генералізований екзентематозний пустульоз, стійке медикаментозне висипання.

Були зареєстровані поодинокі випадки погіршення (ускладнення) запальних процесів, обумовлених інфекціями, пов'язаних у часі з системним застосуванням нестероїдних протизапальних препаратів (наприклад, розвиток некротизуючого фасциту). Ці ефекти, можливо, пов'язані з протизапальною дією нестероїдних протизапальних препаратів. Якщо виникають ознаки нової інфекції або погіршуються під час терапії препаратом Мігралгін, пацієнтам рекомендується звернутися до лікаря.

Немає даних про те, що фіксована комбінація посилює ступінь і тип небажаних ефектів окремих речовин або розширює діапазон цих ефектів за умови, що вона застосовується відповідно до рекомендацій.

Кофеїн, що міститься в препараті Мігралгін, може призвести до розвитку безсоння, неспокою, тремору, тахікардії і шлункового розладу.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

№10, №20 (10х2): по 10 таблеток у блістері, по 1 або по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску.

Без рецепта.

Виробник.

C.C. «Зентіва С.А.»/ S.C. Zentiva S.A.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Б-р. Теодор Паллади, 50, район 3, Бухарест, індекс 032266, Румунія/50 Theodor Pallady Blvd., District 3, Bucharest, code 032266, Romania.

Інструкція відсутня