Мікобутин - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІКОБУТИН

(MYCOBUTIN^®)

Склад.

Діюча речовина: 1 капсула містить рифабутину (LM427) 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, силікагель.

Лікарська форма. Капсули.  

Фармакотерапевтична група. Протитуберкульозні засоби. Антибіотики.                       Код АТС J04A B04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інфекцій, спричинених Mycobacterium avium-внутрішньоклітинним комплексом (МАС-інфекції), у пацієнтів з імунодепресією з кількістю CD4-лімфоцитів 200/мкл і менше; симптоматичне лікування дисемінованої інфекції, спричиненої M. Avium, у пацієнтів зі СНІДом; лікування легеневого туберкульозу як хронічного резистентного, так і вперше діагностованого.

Протипоказання.

Мікобутин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до рифабутину або інших рифаміцинів (у тому числі рифампіцину) в анамнезі.

Через недостатній клінічний досвід застосування у вагітних, жінок, які годують груддю і дітей Мікобутин не повинен застосовуватися у цих групах хворих.

Спосіб застосування та дози.

Мікобутин може призначатися перорально один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Мікобутин у вигляді моно терапії:

• профілактика МАС-інфекції у пацієнтів з імунодепресією: 300 мг (2 капсули) 1 раз на добу.

Мікобутин у комбінації з іншими препаратами:

• при не туберкульозній мікобактеріальній інфекції: 450 - 600 мг (3 - 4 капсули) 1 раз на добу протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву;

• при лікуванні МА-комплексу, коли Мікобутин призначається в комбінації з кларитроміцином, доза Мікобутину може бути зменшена до 300 мг 1 раз на добу після першого місяця лікування;

• при легеневому туберкульозі: 150 мг (одна капсула) на добу протягом 6 - 9 місяців чи протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву. Доза може бути збільшена до 300 – 450 мг (2 – 3 капсули) 1 раз на добу для пацієнтів, які раніше отримували протитуберкульозні препарати.

Особи літнього віку

Для людей літнього   віку не передбачається ніяких змін дозування.

Побічні реакції.

Враховуючи той факт, що Мікобутин у дослідженнях часто призначається у складі комбінованої терапії, часто виявляється неможливим встановити причинно-наслідковий зв’язок у виникненні побічних ефектів. Побічні ефекти, про які згадується найчастіше і які розташовані за частотою в порядку зменшення, були: травний тракт: нудота, блювання, підвищення рівнів активності печінкових ферментів, жовтяниця; кровотворна система: лейкопенія, тромбоцит опенія і анемія; опорно - рухова система: артралгія, міалгія.

Також можуть відмічатися пропасниця, висип і у поодиноких випадках інші реакції гіпер чутливості, такі як еозинофілі я, бронхоспазм і шок. Крім того, при призначенні Мікобутину відмічався оборотний увеїт, ступінь тяжкості якого варіював від легкого до тяжкого. У деяких ВІЛ-позитивних дітей, які отримували Мікобутин як компонент медикаментозної профілактики МА-комплексу, під час огляду офтальмологом спостерігалися відкладення на рогівці ока. Ці відкладення були дрібні, майже прозорі, а симптоматичні і не порушували зір.

Передозування.

При передозуванні слід промити шлунок і застосувати діуретики. Показане проведення симптоматичного лікування.

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження застосування Мікобутину у вагітних та жінок, які годують груддю. Тому застосування препарату в цій категорії пацієнтів можливе лише в тому випадку, коли потенціальна користь перевищує ризик для плода.

Діти.

Відомості про застосування Мікобутину у дітей відсутні. Тому препарат не застосовують у цій категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Мікобутин може забарвлювати шкіру, сечу, і виділення в червонувато-оранжевий колір. У пацієнтів, які приймають Мікобутин, контактні лінзи, особливо м’які, можуть забарвлюватися.

Лікування мікобактеріальних інфекцій. Мікобутин слід завжди застосовувати у комбінації з іншими антимікобактеріальними агентами, що не належать до сімейства рифампіцинів.

Повинно бути розглянуто зменшення дози при застосовуванні Мікобутину у разі тяжкої печінкової недостатності. Якщо є помірні порушення функції печінки і нирок дозу можна не змінювати. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатині ну нижче 30 мл/хв,) потребують зниження дози на 50%. Незначні і помірні порушення функції нирок не потребують корекції дози.

Під час лікування рекомендується періодично контролю вати кількість лейкоцитів, тромбоцитів і активність печінкових ферментів.

При призначенні Мікобутину в поєднанні з кларитроміцином добову дозу Мікобутину необхідно зменшити до 300 мг у зв’язку зі зростанням концентрації Мікобутину в плазмі. Через можливість розвитку увеїту пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря, коли Мікобутин призначається у поєднанні з кларитроміцином (або іншими макролідами) та/або флюконазолом (чи аналогічними сполуками).

При підозрі на увеїт, пацієнта слід направити до офтальмолога та у разі доцільності, застосування препарату треба тимчасово припинити. Ризик виникнення увеїту знижується, якщо Мікобутин застосовується як моно терапія в дозі 300 мг для профілактики МАС-інфекції, і підвищується, коли Мікобутин застосовується у комбінації з кларитроміцином і у   вищих дозах. Можлива роль флюконазолу (та аналогічних сполук) у підвищенні ризику розвитку увеїту не встановлена. Увеїт не відмічався у пацієнтів, які отримували Мікобутин (150 – 600 мг/день) для лікування легеневого туберкульозу в поєднанні з іншими препаратами.

Мальабсорбція. Зменшення кислотності середовища шлунка, спричинене прогресу ванням ВІЛ-інфекції, може спричиняти мальабсорбцію деяких препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-позитивних пацієнтів (напр., рифампін, ізоніазид). Вивчення рівня сироваткової концентрації медикаментів у хворих на СНІД з різною тяжкістю цього захворювання (на основі кількості CD4-лімфоцитів), показало, що всмоктування Мікобутину не зменшується при прогресу ванні ВІЛ-інфекції.

Випадки діареї, асоційованої з Clostridium difficile (СДАД) повідомляються при використанні практично всіх антибактеріальних засобів, включаючи Мікобутин, та можуть бути за тяжкістю від помірної діареї до тяжкого фатального коліту. Лікування із застосуванням антибактеріальних засобів змінює нормальну флору ободової кишки, що веде до надмірного росту C difficile.

C difficile продукує токсини А та В, що спричиняють виникнення   СДАД. Гіпертоксичні штами C difficile спричиняють збільшення захворюваності та смертності, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії та можуть потребувати колектомії. У всіх пацієнтів, у яких виникла діарея протягом застосування антибіотиків, повинна бути розглянута можливість розвитку СДАД.

Уважне спостереження за пацієнтом необхідно з моменту повідомлення про виникнення СДАД до двох місяців після використання антибактеріальних агентів.

Вагітність і годування груддю. Дослідження щодо застосування препарату у вагітних та жінок, які годують груддю не проведено. Зважаючи на це, рифабутин у вагітних жінок слід застосовувати тільки, якщо користь від застосування препарату перевищує потенційний ризик для плода.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з   іншими механізмами.

Препарат не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було показано, що Мікобутин індукує ферменти під сімейства СYР 450 ІІІА. Головний метаболіт рифабутину  (25-дезацетил рифабутин; LM 565) також може забезпечувати цей ефект. Метаболічна індукція рифабутину, ймовірно, сприяє зниженню рівня циркулюючих медикаментів, що застосовуються одночасно (особливо тих, що метаболізуються шляхом СYР 450 ІІІА).

Фармакокінетичні дослідження припускають, що ензиматична індукція рифабутином закінчується протягом 5 діб та є дозонезалежною у діапазоні від 300 до 600 мг.

Аналогічно одночасне призначення медикаментів, які пригнічують діяльність цитохрому СYР₄₅₀ ІІІА, може спричинити збільшення рівня циркулюючого рифабутину.

В таблиці 1 наведено інформацію про взаємодію рифабутину з деякими медикаментами. Клінічна доцільність врахування таких процесів взаємодії повинна ґрунтуватися на досвіді застосування препарату, тяжкості перебігу хвороби, медикаментозному профілі пацієнта та виваженості ризику чи користі застосування певних медикаментозних комбінацій. Хоча рифабутин та рифампіцин мають подібну структуру, їхні фізико-хімічні властивості (напр., іонізація чи коефіцієнт розподілу) вказують на досить відмінні біорозподіл та вплив на ферменти сімейства цитохрому Р 450. Ензим-індукуючі властивості рифабутину менш виражені (у 2 - 3 рази), ніж властивості рифампіцину. Однак клінічні прояви взаємодії цих препаратів виражені незначно, що зумовлено їхньою сумісною дією.

Таблиця 1

Взаємодія Мікобутину (рифабутину) з деякими медикаментами

*AUC – крива залежності концентрації препарату від часу виділення.

**Сmax – максимальна концентрація в сироватці.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мікобутин (рифабутин) пригнічує ДНК-залежну РНК-полімер азу в чутливих штамах прокаріотичних організмів (Escherichia coli та Bacillus subtilis), але не діє на клітини ссавців. Препарат пригнічує включення тимідину в ДНК рифампіцин-резистентних M. tuberculosis, що свідчить про те, що препарат також пригнічує і синтез ДНК, чим можна пояснити його активність проти рифампіцин-резистентних організмів. Рифабутин in vitro виявляв високу активність відносно лабораторних штамів і клінічно виділених культур M.tuberculosis. Дослідження in vitro показали, що від однієї третини до половини штамів M.tuberculosis, які мають резистентність до рифампіцину, є чутливими до рифабутину, що вказує на неповну перехресну резистентність між двома цими антибіотиками. Активність рифабутину in vivo в разі експериментальної інфекції M.tuberculosis була в 10 разів вища за активність рифампіцину, що відповідає даним, отриманим in vitro. Було виявлено, що рифабутин активний також і відносно не туберкульозних (атипових) бактерій, включаючи M. Avium-intracellulare (MAC) як in vitro, так і в разі експериментальної інфекції, спричиненої цим патогеном у мишей з індукованим імунодефіцитом. Спектр рифабутину включає грам позитивні і грам негативні бактерії.

Фармакокінетика.

У людини рифабутин швидко абсорбується, максимальна концентрація препарату в плазмі (С_max) досягається приблизно через 2 – 4 год після прийому внутрішньо. Рівень препарату в плазмі підтримується вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для M.tuberculosis до 30 год з моменту прийому. Як було показано на здорових добровольцях, при одноразовому прийомі 300, 450 і 600 мг препарату фармакокінетика рифабутину мала лінійний характер, при цьому С_max визначається в діапазоні 0,4 – 0,7 мкг/мл. Рифабутин широко розподіляється у різних органах, за винятком мозку. Зокрема, концентрація рифабутину в легеневій тканині, жовчному міхурі та стінці кишки людини у декілька разів перевищувала концентрацію препарату в плазмі крові.

Здатність рифабутину проникати всередину клітин дуже висока, на що вказує співвідношення внутрішньоклітинної до позаклітинної концентрації, що дорівнює у людини 9 для нейтрофілів і 15 для моноцитів. Висока внутрішньоклітинна концентрація відіграє, очевидно, ключову роль у забезпеченні високої ефективності рифабутину проти внутрішньоклітинних патогенів, таких як мікобактерії.

Рифабутин та його метаболіти виводяться, в основному, з сечею. Період напів виведення рифабутину у людини становить приблизно 35 – 40 год.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді, желатинові капсули червоно-коричневого кольору з замком з маркуванням «MYCOBUTIN-PHARMACIA&UPJOHN», що містять фіолетовий порошок.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати   в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище +25 º С.

Упаковка. По 15 капсул у блістерах з алюмінієвої фольги та ПХВ-плівки, по 2 блістери в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Пфайзер Італія С. р. л., Італія.    

Місцезнаходження.Via del Commercio 25/27 63046 Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italy.

Международное наименование - RIFABUTIN

Состав и форма выпуска Капсулы: в упаковке 30 шт. 1 капс.рифабутин 150 мг

Фармакологическое действие Микобутин — полусинтетический антибиотик широкого спектра, относящийся к группе ансамицинов. Микобутин обладает высокой активностью в отношении кислотоустойчивых бактерий, включая атипичные и полирезистентные микобактерии. Рифабутин in vitro проявлял высокую активность в отношении лабораторных штаммов и клинически выделенных культур M.tuberculosis. Исследования in vitro показали, что от одной трети до половины штаммов М. tuberculosis, проявляющих резистентность к рифампицину, являются чувствительными к рифабутину, что указывает на неполную перекрестную резистентность между этими двумя антибиотиками. Активность рифабутина in vivo в случаях экспериментальной инфекции М.tuberculosis была в 10 раз выше активности рифампицина, что соответствует данным, полученным in vitro. Было обнаружено, что рифабутин активен также и в отношении нетуберкулезных (атипичных) бактерий, включая M.avium intracellulare complex (MAC) как in vitro, так и в случае экспериментальной инфекции, вызванной этим патогеном у мышей с индуцированным иммунодефицитом.

Фармакокинетика Рифабутин быстро абсорбируется из ЖКТ. Максимальная концентрация препарата в плазме достигается примерно через 2-4 ч после приема внутрь. Уровень препарата в плазме поддерживается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) для M.tuberculosis до 30 ч с момента приема. Как было показано на здоровых добровольцах, при однократном приеме 300, 450 и 600 мг препарата фармакокинетика рифабутина носит линейный характер, при этом значения максимальной концентрации определяются в диапазоне 0.4-0.7 мкг/мл. Рифабутин широко распределяется в различных органах за исключением мозга. В частности, концентрация рифабутина в легочной ткани человека через 24 ч после приема в 5-10 раз превышала концентрацию препарата в плазме крови. Рифабутин обладает выраженной способностью проникать внутрь клеток, на что указывает отношение внутриклеточной к внеклеточной концентрации, равное 9 для нейтрофилов и 15 для моноцитов. Высокая внутриклеточная концентрация играет, вероятно, ключевую роль в обеспечении высокой эффективности рифабутина в отношении внутриклеточных возбудителей, таких как микобактерии. Рифабутин и его метаболиты выводятся в основном с мочой. Период полувыведения рифабутина у человека составляет приблизительно 35-40 ч.

Показания - лечение инфекций (как локализованных, так и диссеминированных форм), вызванных микобактериями M.tuberculosis, M.avium intracellulare complex (MAC), M.xenopi и другими атипичными бактериями (в т.ч. у пациентов с иммунодефицитом); - профилактика MAC инфекций у пациентов с иммунодепрессией с количеством CD4-лимфоцитов 200/мкл и ниже. Микобутин проявлял эффективность как в случаях вновь диагностированного туберкулеза легких, так и в случаях полирезистентного хронического туберкулеза легких, вызванного рифампицин-резистентными штаммами M.tuberculosis. В соответствии с общепринятыми принципами лечения микобактериальных инфекций Микобутин всегда должен назначаться в комбинации с другими антимикобактериальными препаратами, не принадлежащими к семейству рифамицина.

Режим дозирования Микобутин назначают перорально 1 раз в день независимо от приема пищи. Взрослые Микобутин в виде монотерапии для профилактики MAC инфекции у пациентов с иммунодепрессией назначают в суточной дозе 300 мг (2 капсулы). Микобутин в комбинации с другими препаратами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции назначают в суточной дозе 450-600 мг (3-4 капсулы) в течение до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. При хроническом полирезистентном туберкулезе легких: 300-450 мг (2-3 капсулы) в течение до 6 месяцев с момента получения отрицательного посева. При вновь диагностированном легочном туберкулезе:150 мг (1 капсула) в течение 6 месяцев. Пациентам с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 30 мл/мин) показано снижение дозы на 50%. Для пожилых пациентов не требуется никаких изменений дозировки.

Побочное действие Переносимость Микобутина при комбинировании его с другими препаратами оценивалась в длительных исследованиях как у пациентов с подавленным, так и с интактным иммунитетом, страдающих от туберкулезной и нетуберкулезной микобактериальной инфекции, с использованием дозировок до 600 мг в день. Период лечения составлял 6-12 месяцев и более, диапазон дозировок составлял 150-600 мг. Учитывая тот факт, что Микобутин в исследованиях часто назначается в составе комбинированной терапии, часто оказывается невозможным установить причинно-следственную связь в возникновении побочных эффектов. Прекращение лечения потребовалось только в очень немногих случаях. Ниже приведены наиболее часто упоминаемые побочные эффекты, которые расположены по частоте в порядке убывания. Со стороны ЖКТ, печени: тошнота, рвота, повышение уровня печеночных ферментов, желтуха. Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, анемия (эти реакции могли быть связаны с одновременным назначением изониазида). Со стороны скелетно-мышечной системы: артралгия, миалгия. Аллергические и иммунопатологические реакции: лихорадка, сыпь; редко — эозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок. Со стороны органа зрения. При назначении Микобутина отмечался обратимый увеит, степень тяжести которого варьировала от легкой до тяжелой. Риск возникновения этого побочного эффекта снижается, если Микобутин используется в качестве монотерапии в дозе 300 мг для профилактики MAC инфекции и повышается, если Микобутин используется в комбинации с кларитромицином и в более высоких дозах. Кроме того, риск развития увеита повышается при применении Микобутина в дозе выше 1 г/сут в течение длительного времени. Возможная роль флуконазола (и аналогичных соединений) в повышении риска развития увеита не установлена. Увеит не отмечался у пациентов, получавших Микобутин ( 150-600 мг/сут) для лечения легочного туберкулеза в сочетании с другими препаратами.

Противопоказания Повышенная чувствительность к рифабутину или другим рифамицинам (напр., рифампицин) в анамнезе. В связи с недостаточным клиническим опытом применения у беременных, кормящих матерей и детей, Микобутин не должен применяться у этих групп больных.

Особые указания Следует соблюдать осторожность при назначении Микобутина пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с незначительными нарушениями функции печени и/или незначительными или умеренными нарушениями функции почек не требуется корректировки дозы. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов, тромбоцитов в периферической крови и активность печеночных ферментов. Сообщений о влиянии приема Микобутина на способность управлять автомобилем и использовать техническое оборудование не имеется. Пациентам, принимающим Микобутин, не следует носить контактные линзы. При назначении Микобутина в сочетании с кларитромицином суточную дозу Микобутина следуетуменьшитьдо 300 мг. В случаях назначения Микобутина в комбинации с кларитромицином (или другими макролидами) и/или флуконазолом (или аналогичными соединениями) показано внимательное наблюдение за пациентом, что связано с возможностью развития увеита. В случае развития увеита показана консультация офтальмолога и, при необходимости — временная отмена Микобутина. Микобутин может придавать красновато-оранжевый цвет моче, коже и секретируемым жидкостям. Передозировка При передозировке следует применять промывание желудка и диуретики.

Показано проведение поддерживающей терапии и симптоматического лечения.

Лекарственное взаимодействие Было показано, что Микобутин индуцирует ферменты семейства цитохрома Р4503А и тем самым может влиять на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизируемых этими ферментами. При одновременном назначении с Микобутином может быть необходимо увеличение дозы таких лекарственных средств. По этой же причине при лечении Микобутином оральные контрацептивы могут быть неэффективны, и пациенту следует воспользоваться другими средствами контрацепции. Хотя фармакокинетические исследования показали, что Микобутин, назначаемый с зидовудином, снижает уровень последнего в плазме крови, в крупном контролируемом клиническом исследовании было показано, что это снижение не является клинически значимым. Клинические исследования показали, что Микобутин не влияет на фармакокинетику диданозина и изониазида. На основании вышеуказанного маловероятно возникновение значительных лекарственных взаимодействий с этамбутолом, теофиллином, сульфонамидами, пиразинамидом, флуконазолом и зальцитабином, однако флуконазол может повышать уровень рифабутина в плазме. При назначении Микобутина с кларитромицином может отмечаться повышение уровня рифабутина в плазме.