Мікомакс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МІКОМАКС® 150

(MYCOMAX® 150)

Склад:

діюча речовина: флуконазол;

1 капсула містить: флуконазолу 150 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль прежелатинізований, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, желатин, титану діоксид (Е 171), барвник патентований синій V (Е 131).

Лікарська форма. Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: Тверді непрозорі капсули.

Капсула: основна частина: біла непрозора з нанесеним текстом чорного кольору MYCO 150; кришка: синьо-зеленого кольору непрозора.

Вміст капсули: порошок майже білого або жовтуватого кольору.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування, похідні триазолу. Код АТХ J02A C01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флуконазол, протигрибковий засіб класу триазолів, – потужний та селективний інгібітор грибкових ферментів, необхідних для синтезу ергостеролу. Первинним механізмом його дії є пригнічення грибкового 14 альфа-ланостерол-деметилювання, опосередкованого цитохромом Р450, що є невід’ємним етапом біосинтезу грибкового ергостеролу. Кумуляція 14 альфа-метил-стеролів корелює з подальшою втратою ергостеролу мембраною грибкової клітини та може відповідати за протигрибкову активність флуконазолу. Флуконазол є більш селективним до грибкових ферментів цитохрому Р450, ніж до різних систем ферментів цитохрому Р450 ссавців.

Застосування флуконазолу у дозі 50 мг на добу протягом 28 днів не впливає на рівень тестостерону у плазмі крові у чоловіків або на рівень ендогенних стероїдів у жінок репродуктивного віку. Флуконазол у дозі 200-400 мг на добу не виявляє клінічно значущого впливу на рівень ендогенних стероїдів чи на відповідь на стимуляцію АКТГ у здорових добровольців чоловічої статі.

Застосування 50 мг флуконазолу разово чи багаторазово не впливає на метаболізм антипірину.

Чутливість in vitro.

Флуконазол in vitro демонструє протигрибкову активність стосовно найпоширеніших видів Candida (включаючи C.albicans, C.parapsilosis, C.tropicalis). C.glabrata демонструє широкий діапазон чутливості до флуконазолу, тоді як C.krusei є до нього резистентною.

Також флуконазол in vitro демонструє активність як проти Cryptococcus neoformans та Cryptococcus gattii, так і проти ендемічних пліснявих грибів Blastomices dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum та Paracoccidioides brasiliensis.

Механізм резистентності.

Мікроорганізми роду Candida демонструють чисельні механізми резистентності до азольних протигрибкових засобів. Флуконазол демонструє високу мінімальну інгібуючу концентрацію проти штамів грибів, які мають один або більше механізмів резистентності, що негативно впливає на ефективність in vivo та в клінічній практиці. Повідомлялося про випадки розвитку суперінфекції Candida spp., іншими, ніж C. Albicans видами, що часто є нечутливими до флуконазолу (наприклад Candida кrusei). Для лікування таких випадків слід застосовувати альтернативні протигрибкові засоби.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості флуконазолу є подібними при внутрішньовенному і пероральному застосуванні.

Абсорбція.

Флуконазол добре всмоктується при пероральному застосуванні, а рівень препарату у плазмі крові і системна біодоступність перевищують 90 % рівня флуконазолу у плазмі крові, що досягається при внутрішньовенному введенні препарату. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при його пероральному застосуванні. Пікова концентрація у плазмі крові досягається через 0,5-1,5 години після прийому препарату. Концентрація препарату у плазмі крові пропорційна до дози. Рівноважна концентрація на рівні 90 % досягається на другий день лікування при застосуванні у перший день навантажувальної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу.

Розподіл.

Об’єм розподілу приблизно дорівнює загальному вмісту рідини в організмі. Зв’язування з білками плазми крові низьке (11-12 %).

Флуконазол добре проникає в усі досліджувані рідини організму. Рівень флуконазолу у слині та мокротинні є подібним до концентрації препарату у плазмі крові. У пацієнтів, хворих на грибковий менінгіт, рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % концентрації у плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу у шкірі, що перевищують сироваткові, досягаються у роговому шарі, епідермісі, дермі та поті. Флуконазол накопичується у роговому шарі.

Біотрансформація.

Флуконазол метаболізується незначною мірою. При введенні дози, міченої радіоактивними ізотопами, лише 11 % флуконазолу екскретується з сечею у зміненому вигляді. Флуконазол є селективним інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP3А4, а також інгібітором ізоферменту CYP2С19.

Екскреція.

Період напіввиведення флуконазолу із плазми крові становить приблизно
30 годин. Більша частина препарату виводиться нирками, причому 80 % застосованої дози виявляється у сечі в незміненому стані. Кліренс флуконазолу пропорційний до кліренсу креатиніну. Циркулюючих метаболітів не виявлено.

Тривалий період напіввиведення препарату з плазми крові дає можливість разового застосування препарату при вагінальному кандидозі, а також застосування препарату 1 раз на тиждень при інших показаннях.

Ниркова недостатність.

У пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації
< 20 мл/хв) період напіввиведення збільшується з 30 годин до 98 годин. Тому цій категорії пацієнтів необхідно зменшити дозу флуконазолу. Флуконазол видаляється шляхом гемодіалізу та меншою мірою – шляхом інтраперитонеального діалізу. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Зміни фармакокінетики у пацієнтів літнього віку, очевидно, залежать від параметрів функцій нирок.

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий вагінальний кандидоз, коли місцева терапія є недоречною.

Кандидозний баланіт, коли місцева терапія є недоречною.

Протипоказання.

Підвищена чутливістю до флуконазолу, інших азолових похідних або до будь-якої з допоміжних речовин цього препарату.

Одночасне застосування флуконазолу та терфенадину пацієнтам, які застосовують флуконазол багаторазово у дозах 400 мг/добу та вище (згідно з результатами дослідження взаємодії багаторазового застосування).

Одночасне застосування флуконазолу та інших лікарських засобів, що подовжують інтервал QT та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 (наприклад цизаприду, астемізолу, пімозиду, хінідину та еритроміцину).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказано сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів.

Цизаприд. Повідомлялося про розвиток побічних реакцій з боку серця, у тому числі про пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует» у пацієнтів, які одночасно застосовували флуконазол та цизаприд. Одночасне застосування 200 мг флуконазолу 1 раз на добу та 20 мг цизаприду 4 рази на добу призводило до значного підвищення рівня цизаприду у плазмі крові та до подовження інтервалу QT. Одночасне застосування флуконазолу та цизаприду протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Терфенадин. Через випадки розвитку тяжких серцевих аритмій, спричинених подовженням інтервалу QTc, у пацієнтів, які застосовують азольні протигрибкові лікарські засоби одночасно з терфенадином, були проведені дослідження взаємодії цих препаратів. При застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу не було виявлено подовження інтервалу QTc. При застосуванні флуконазолу у дозах 400 мг та 800 мг на добу продемонструвало, що застосування флуконазолу у дозах 400 мг на добу або вище значно підвищує рівень терфенадину у плазмі крові при одночасному застосуванні цих препаратів. Сумісне застосування флуконазолу у дозах 400 мг або вище з терфенадином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). При застосуванні флуконазолу у дозах нижче 400 мг на добу одночасно з терфенадином слід проводити ретельний моніторинг стану пацієнта.

Астемізол. Сумісне застосування флуконазолу та астемізолу може зменшити кліренс астемізолу. Спричинене цим підвищення концентрації астемізолу у плазмі крові може призвести до подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – до пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та астемізолу протипоказане.

Пімозид та хінідин. Сумісне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину може призводити до пригнічення метаболізму пімозиду або хінідину. Підвищення концентрації пімозиду або хінідину у плазмі крові може спричиняти подовження інтервалу QT та у рідкісних випадках – призводити до розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует». Одночасне застосування флуконазолу та пімозиду або хінідину протипоказане.

Еритроміцин. Одночасне застосування еритроміцину та флуконазолу потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Застосування комбінації даних лікарських засобів протипоказане.

Не рекомендується одночасне застосування флуконазолу з нижчезазначеними лікарськими засобами.

Галофантрин. Флуконазол може спричинити підвищення концентрації галофантрину у плазмі крові за рахунок пригнічення CYP3A4. Одночасне застосування цих лікарських засобів потенційно може призводити до підвищення ризику розвитку кардіотоксичності (подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует») та, як наслідок, до раптової серцевої смерті. Слід уникати застосування комбінації даних лікарських засобів.

Сумісне застосування флуконазолу та нижчезазначених лікарських засобів вимагає обережності та коригування дози.

Вплив інших лікарських засобів на флуконазол.

Дослідження взаємодії продемонстрували, що одночасне вживання їжі, циметидин, антациди або подальше опромінення усього тіла для пересадки кісткового мозку не має клінічно значущого впливу на абсорбцію флуконазолу при його пероральному застосуванні.

Рифампіцин. Одночасне застосування флуконазолу та рифампіцину призводило до зниження AUC на 25 % та скорочувало період напіввиведення флуконазолу на 20 %. Тому для пацієнтів, які застосовують рифампіцин, слід розглянути доцільність підвищення дози флуконазолу.

Вплив флуконазолу на інші лікарські засоби.

Флуконазол є потужним інгібітором ізоферменту 2C9 цитохрому P450 (CYP) та помірним інгібітором CYP3A4. Також флуконазол є інгібітором CYP2С19. При одночасному застосуванні із флуконазолом існує ризик підвищення у плазмі крові концентрацій інших сполук, що метаболізуються CYP2C9 та CYP3A4. Тому застосовувати такі комбінації препаратів слід з обережністю; при цьому необхідно ретельно спостерігати за станом пацієнтів. Пригнічувальна дія флуконазолу на ферменти зберігається протягом 4-5 діб після його застосування у зв’язку з його тривалим періодом напіввиведення.

Альфентаніл. Під час одночасного застосування альфентанілу у дозі 20 мкг/кг та флуконазолу у дозі 400 мг спостерігалося двократне збільшення AUC₁₀, можливо, через інгібування CYP3A4. Може бути необхідним коригування дози альфентанілу.

Амітриптилін, нортриптилін. Флуконазол посилює дію амітриптиліну та нортриптиліну. Рекомендується вимірювати концентрації 5-нортриптиліну та/або S-амітриптиліну на початку комбінованої терапії та через 1 тиждень. У разі необхідності слід відкоригувати дозу амітриптиліну/нортриптиліну.

Амфотерицин В. Одночасне застосування флуконазолу та амфотерицину В інфікованим мишам із нормальним імунітетом та інфікованим мишам зі зниженим імунітетом призвело до таких результатів: невеликий адитивний протигрибковий ефект при системній інфекції
C. albicans, відсутність взаємодії при внутрішньочерепній інфекції Cryptococcus neoformans та антагонізм двох препаратів при системній інфекції A. fumigatus. Клінічне значення результатів невідоме.

Антикоагулянти. Як і при застосуванні інших азольних протигрибкових засобів, при одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину повідомлялося про випадки розвитку кровотеч (гематом, носової кровотечі, шлунково-кишкових кровотеч, гематурії та мелени) у поєднанні із подовженням протромбінового часу. При одночасному застосуванні флуконазолу та варфарину спостерігалося двократне підвищення протромбінового часу, імовірно, внаслідок пригнічення метаболізму варфарину через CYP2С9. Слід ретельно контролювати протромбіновий час у пацієнтів, які одночасно застосовують кумаринові антикоагулянти. Може бути необхідною корекція дози варфарину.

Бензодіазепіни короткої дії, наприклад мідазолам, тріазолам. Призначення флуконазолу після перорального застосування мідазоламу призводило до значного підвищення концентрації мідазоламу та до посилення психомоторних ефектів. Одночасне застосування флуконазолу у дозі 200 мг та мідазоламу у дозі 7,5 мг перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 3,7 та 2,2 раза відповідно. Застосування флуконазолу у дозі 200 мг/добу та 0,25 мг тріазоламу перорально призводило до підвищення AUC та періоду напіввиведення у 4,4 та 2,3 рази відповідно. При одночасному застосуванні флуконазолу та тріазоламу спостерігалося потенціювання та пролонгація ефектів тріазоламу.

Якщо пацієнту, який проходить курс лікування флуконазолом, слід одночасно призначити терапію бензодіазепінами, дозу останніх слід зменшити та встановити належний нагляд за станом пацієнта.

Карбамазепін. Флуконазол пригнічує метаболізм карбамазепіну та спричиняє підвищення рівня карбамазепіну в сироватці крові на 30 %. Існує ризик розвитку токсичності з боку карбамазепіну. Може бути необхідним коригування дози карбамазепіну залежно від рівня його концентрації та дії препарату.

Блокатори кальцієвих каналів. Деякі антагоністи кальцію (ніфедипін, ісрадипін, амлодипін та фелодипін) метаболізуються ферментом CYP3A4. Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію блокаторів кальцієвих каналів. Рекомендований ретельний моніторинг щодо розвитку побічних реакцій.

Целекоксиб. При одночасному застосуванні флуконазолу (200 мг на добу) та целекоксибу (200 мг) C_max та AUC целекоксибу підвищувалися на 68 % та 134 % відповідно. При одночасному застосуванні целекоксибу та флуконазолу може бути необхідним зменшення дози целекоксибу вдвічі.

Циклофосфамід. Одночасне застосування циклофосфаміду та флуконазолу призводить до підвищення рівня білірубіну та креатиніну в сироватці крові. Ці препарати можна застосовувати одночасно, зважаючи на ризик підвищення концентрації білірубіну та креатиніну в сироватці крові.

Фентаніл. Повідомлялося про один летальний випадок інтоксикації фентанілом внаслідок можливої взаємодії фентанілу та флуконазолу. Було продемонстровано, що флуконазол значно уповільнював елімінацію фентанілу. Підвищення концентрації фентанілу може призвести до пригнічення дихання, тому слід ретельно контролювати стан пацієнта. Може бути необхідною корекція дози фентанілу.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: сумісне застосування флуконазолу та інгібіторів
ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP3A4 (аторвастатин та симвастатин), або інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази, що метаболізуються CYP2C9 (флувастатин), підвищує ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу. У разі необхідності одночасного застосування цих препаратів слід ретельно спостерігати за пацієнтом щодо виникнення симптомів міопатії та рабдоміолізу і проводити моніторинг рівня креатинкінази. У випадку значного підвищення рівня креатинкіази, а також при діагностуванні або підозрі на міопатію/рабдоміоліз застосування інгібіторів ГМГ-КoA-редуктази слід припинити.

Імуносупресори (наприклад циклоспорин, еверолімус, сиролімус і такролімус).

Циклоспорин. Флуконазол значно підвищує концентрацію та AUC циклоспорину. При одночасному застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг/добу та циклоспорину у дозі 2,7 мг/кг/добу спостерігалося збільшення AUC циклоспорину у 1,8 раза. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови зменшення дози циклоспорину залежно від його концентрації.

Еверолімус. Флуконазол може підвищувати концентрацію еверолімусу в сироватці крові через пригнічення CYP3А4.

Сиролімус. Флуконазол підвищує концентрацію сиролімусу у плазмі крові, імовірно, шляхом пригнічення метаболізму сиролімусу ферментом CYP3A4 та P-глікопротеїном. Ці препарати можна застосовувати одночасно за умови коригування дози сиролімусу залежно від рівня концентрації та ефектів препарату.

Такролімус. Флуконазол може підвищувати концентрації такролімусу в сироватці крові до
5 разів при його пероральному застосуванні через пригнічення метаболізму такролімусу ферментом CYP3A4 у кишечнику. При внутрішньовенному застосуванні такролімусу не спостерігалося значних змін фармакокінетики. Підвищені рівні такролімусу асоціюються із нефротоксичністю. Дозу такролімусу для перорального застосування слід знижувати залежно від концентрації такролімусу.

Лозартан. Флуконазол пригнічує метаболізм лозартану до його активного метаболіту
(E-31 74), що зумовлює більшу частину антагонізму до рецепторів ангіотензину II під час застосування лозартану. Рекомендовано здійснювати постійний моніторинг артеріального тиску у пацієнтів.

Метадон. Флуконазол може підвищувати концентрацію метадону у сироватці крові. При одночасному застосуванні метадону та флуконазолу може бути необхідним коригування дози метадону.

Нестероїдні протизапальні препарати. При одночасному застосуванні з флуконазолом C_max та AUC флурбіпрофену підвищувалися на 23 % та 81 % відповідно порівняно із відповідними показниками при застосуванні тільки флурбіпрофену. Аналогічно при одночасному застосуванні флуконазолу з рацемічним ібупрофеном (400 мг) C_max та AUC фармакологічно активного ізомеру S-(+)-ібупрофену підвищувалися на 15 % та 82 % відповідно порівняно з відповідними показниками при застосуванні тільки рацемічного ібупрофену.

Флуконазол потенційно може підвищувати системну експозицію інших НПЗП, що метаболізуються CYP2C9 (наприклад напроксену, лорноксикаму, мелоксикаму, диклофенаку). Рекомендовано періодично здійснювати моніторинг побічних реакцій та токсичних проявів, пов’язаних із НПЗП. Може бути потрібним коригування дози НПЗП.

Фенітоїн. Флуконазол пригнічує метаболізм фенітоїну в печінці. Одночасне багаторазове застосування 200 мг флуконазолу та 250 мг фенітоїну внутрішньовенно призводить до підвищення AUC₂₄ фенітоїну на 75 % та С_min на 128 %. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів слід проводити моніторинг концентрації фенітоїну у сироватці крові для уникнення розвитку токсичної дії фенітоїну.

Преднізон. Повідомлялося про випадок, коли у пацієнта після трансплантації печінки на тлі застосування преднізону розвинулася гостра недостатність кори надниркових залоз, що виникла після припинення тримісячного курсу терапії флуконазолом. Припинення застосування флуконазолу, імовірно, спричинило посилення активності CYP3A4, що призвело до прискорення метаболізму преднізону. Слід ретельно стежити за пацієнтами, які протягом тривалого часу одночасно застосовують флуконазол та преднізон, з метою попередження розвитку недостатності кори надниркових залоз після припинення застосування флуконазолу.

Рифабутин. Флуконазол підвищує концентрацію рифабутину в сироватці крові, що призводить до збільшення AUС рифабутину до 80 %. При одночасному застосуванні флуконазолу та рифабутину повідомлялося про випадки розвитку увеїту. При застосуванні такої комбінації лікарських засобів слід брати до уваги симптоми токсичної дії рифабутину.

Саквінавір. Флуконазол підвищує AUC та C_max саквінавіру приблизно на 50 % та 55 % відповідно через пригнічення метаболізму саквінавіру у печінці ферментом CYP3A4 та через інгібування P-глікопротеїну. Взаємодії між флуконазолом та саквінавіром/ритонавіром не досліджували, тому вони можуть вираженішими. Може бути необхідним коригування дози саквінавіру.

Похідні сульфонілсечовини. При одночасному застосуванні флуконазол пролонгує період напіввиведення пероральних похідних сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) при їх застосуванні здоровим добровольцям. Рекомендується проводити частий контроль цурку в крові та відповідним чином знижувати дозу похідних сульфонілсечовини при одночасному застосуванні із флуконазолом.

Теофілін. Застосування флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвело до зниження середнього кліренсу теофіліну у плазмі крові на 18 %. За пацієнтами, які застосовують теофілін у високих дозах або які мають підвищений ризик розвитку токсичних проявів теофіліну з інших причин, слід встановити нагляд щодо виявлення ознак розвитку токсичної дії теофіліну. Терапію слід змінити при появі ознак токсичності.

Алкалоїди барвінку. Флуконазол, імовірно, через інгібування CYP3A4, може спричиняти підвищення концентрації алкалоїдів барвінку у плазмі крові (наприклад вінкристину та вінбластину), що призводить до розвитку нейротоксичних ефектів.

Вітамін А. Повідомлялося, що у пацієнта, який одночасно застосовував трансретиноєву кислоту (кислотна форма вітаміну А) та флуконазол, спостерігалися побічні реакції з боку центральної нервової системи у формі псевдотумору головного мозку, що зник після відміни флуконазолу. Ці лікарські засоби можна застосовувати одночасно, але слід пам’ятати про ризик виникнення побічних реакцій з боку центральної нервової системи.

Вориконазол (інгібітор CYP2С9 та CYP3А4). Одночасне застосування вориконазолу перорально (по 400 мг кожні 12 годин протягом 1 дня, потім по 200 мг кожні 12 годин протягом 2,5 дня) та флуконазолу перорально (400 мг в перший день, потім по 200 мг кожні 24 години протягом 4 днів) призвело до підвищення С_max та AUC_τ вориконазолу в середньому до 57 % (90 % ДІ: 20 %, 107 %) та 79 % (90 % ДІ: 40 %, 128 %) відповідно. Невідомо, чи призводить зниження дози та/або частоти застосування вориконазолу або флуконазолу до усунення такого ефекту. При застосуванні вориконазолу після флуконазолу слід проводити спостереження щодо розвитку побічних ефектів, асоційованих із вориконазолом.

Зидовудин. Флуконазол підвищує С_max та AUC зидовудину на 84 % та 74 % відповідно, що зумовлено зниженням кліренсу зидовудину приблизно на 45 % при його пероральному застосуванні. Період напіввиведення зидовудину був також подовжений приблизно на 128 % після застосування комбінації флуконазолу та зидовудину. За станом пацієнтів, які застосовують таку комбінацію лікарських засобів, слід спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням зидовудину. Можна розглянути доцільність зниження дози зидовудину.

Азитроміцин. При одночасному пероральному разовому застосуванні азитроміцину у дозах 1200 мг та флуконазолу у дозах 800 мг жодних значущих фармакокінетичних взаємодій виявлено не було.

Пероральні контрацептиви. При застосуванні флуконазолу у дозі 50 мг впливу на рівень гормонів не було, тоді як при застосуванні флуконазолу у дозі 200 мг на добу спостерігалося збільшення АUС етинілестрадіолу на 40 % та левоноргестрелу на 24 %. Це свідчить про те, що багаторазове застосування флуконазолу у зазначених дозах навряд чи може впливати на ефективність комбінованого перорального контрацептива.

Особливості застосування.

Дерматофітія. Відповідно до результатів дослідження флуконазолу для лікування дерматофітії у дітей флуконазол не перевищує гризеофульвін за ефективністю і загальний показник ефективності становить менше 20 %. Тому флуконазол не слід застосовувати для лікування дерматофітії.

Криптококоз. Доказів ефективності флуконазолу для лікування криптококозу інших локалізацій (наприклад легеневого криптококозу та криптококозу шкіри) недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Глибокі ендемічні мікози. Доказів ефективності флуконазолу для лікування інших форм ендемічних мікозів, таких як паракокцидiоїдомiкоз, гістоплазмоз та шкірно-лімфатичний споротрихоз, недостатньо, тому рекомендацій щодо дозового режиму для лікування таких захворювань немає.

Ниркова система. Пацієнтам із порушенням функцій нирок препарат слід застосовувати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатобіліарна система. Пацієнтам із порушенням функцій печінки препарат слід застосовувати з обережністю. Застосування флуконазолу асоціювалося з виникненням рідкісних випадків розвитку тяжкої гепатотоксичності, включаючи летальні випадки, головним чином у пацієнтів із тяжкими основними захворюваннями. У разі, коли розвиток гепатотоксичності асоціювався із застосуванням флуконазолу, не було відзначено її явної залежності від загальної добової дози препарату, тривалості терапії, статі або віку пацієнта. Зазвичай гепатотоксичність, спричинена флуконазолом, оборотна, а її прояви зникають після припинення терапії.

За пацієнтами, у яких при застосуванні флуконазолу спостерігаються відхилення результатів функціональних проб печінки, слід встановити ретельний нагляд щодо розвитку більш тяжкого ураження печінки.

Пацієнтів слід проінформувати про симптоми, що можуть свідчити про серйозний вплив на печінку (виражена астенія, анорексія, постійна нудота, блювання та жовтяниця). У такому разі застосування флуконазолу слід негайно припинити та проконсультуватися з лікарем.

Серцево-судинна система. Деякі азоли, у тому числі й флуконазол, асоціюються із подовженням інтервалу QТ на електрокардіограмі. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QТ та пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» при застосуванні флуконазолу. Такі повідомлення стосувалися пацієнтів із тяжкими захворюваннями при поєднанні багатьох факторів ризику, такими як структурні захворювання серця, порушення електролітного обміну та одночасне застосування інших лікарських засобів, що впливають на інтервал QТ.

Флуконазол слід з обережністю застосовувати пацієнтам із ризиком розвитку аритмій. Одночасне застосування разом із лікарськими засобами, що пролонгують інтервал QTс та метаболізуються за допомогою ферменту CYP3А4 цитохрому Р450, протипоказане.

Галофантрин. Галофантрин є субстратом ферменту CYP3А4 і пролонгує інтервал QTс при застосуванні у рекомендованих терапевтичних дозах. Одночасне застосування галофантрину та флуконазолу не рекомендується.

Дерматологічні реакції. Під час застосування флуконазолу рідко повідомлялося про розвиток таких ексфоліативних шкірних реакцій, як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнти зі СНІДом більш схильні до розвитку тяжких шкірних реакцій при застосуванні багатьох лікарських засобів. Якщо у пацієнта із поверхневою грибковою інфекцією з’являються висипання, що можна пов’язати із застосуванням флуконазолу, подальше застосування препарату слід припинити. Якщо у пацієнта з інвазивною/системною грибковою інфекцією з’являються висипання на шкірі, за його станом потрібно ретельно спостерігати, а у разі розвитку бульозних висипань або мультиформної еритеми застосування флуконазолу слід припинити.

Гіперчутливість. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток анафілактичних реакцій.

Цитохром Р450. Флуконазол є потужним інгібітором ферменту CYP2C9 та помірним інгібітором ферменту CYP3А4. Також флуконазол є інгібітором ферменту CYP2C19. Слід спостерігати за станом пацієнтів, які одночасно застосовують флуконазол та препарати з вузьким терапевтичним вікном, що метаболізуються з участю CYP2C9, CYP2C19 та CYP3A4.

Терфенадин. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнта при одночасному застосуванні терфенадину та флуконазолу у дозі менше 400 мг на добу.

Допоміжні речовини. Препарат містить лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані, отримані при разовому або повторному застосуванні флуконазолу у звичайних дозах
(< 200 мг/добу) кільком сотням вагітних жінок протягом I триместру вагітності, не продемонстрували небажаних ефектів на плід. Повідомлялося про численні вроджені патології у новонароджених (включаючи брадифренію, дисплазію вушної раковини, надмірне збільшення переднього тім’ячка, викривлення стегна, плечоліктьовий синостоз), матері яких приймали високі дози флуконазолу (400-800 мг/добу) протягом принаймні трьох або більше місяців для лікування кокцидiоїдозу. Зв’язок між застосуванням флуконазолу та цими випадками не визначений.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність.

Не слід застосовувати звичайні дози флуконазолу та короткотривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком крайньої необхідності.

Не слід застосовувати високі дози флуконазолу та/або тривалі курси лікування флуконазолом у період вагітності, за винятком лікування інфекцій, що потенційно загрожують життю.

Флуконазол проникає у грудне молоко та досягає нижчої концентрації, ніж у плазмі крові. Годування груддю можна продовжувати після разового застосування звичайної дози флуконазолу, що становить 200 мг або менше.

Годувати груддю не рекомендується при багаторазовому застосуванні флуконазолу або при застосуванні високих доз флуконазолу.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень впливу флуконазолу на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами не проводили.

Пацієнтів слід проінформувати про можливість розвитку запаморочення або судом під час застосовування флуконазолу. При розвитку таких симптомів не рекомендується керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Капсули слід ковтати цілими. Прийом препарату не залежить від прийому їжі.

Дорослі.

Препарат застосовувати перорально у дозі 150 мг одноразово.

Пацієнти літнього віку.

При відсутності ознак порушення функцій нирок для лікування даної категорії пацієнтів застосовувати звичайну дозу для дорослих.

Порушення функцій нирок.

Флуконазол виводиться в основному з сечею у незміненому вигляді. При разовому застосуванні препарату коригувати дозу даній категорії пацієнтів не потрібно.

Порушення функцій печінки.

Флуконазол слід застосовувати з обережністю пацієнтам із порушеннями функцій печінки, оскільки інформації щодо застосування флуконазолу цій категорії пацієнтів недостатньо.

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату для лікування генітальних кандидозів у дітей не встановлені, незважаючи на існуючі дані щодо застосування флуконазолу дітям. Якщо існує нагальна потреба застосування препарату дітям віком від 12 до 17 років, слід застосовувати звичайні дози для дорослих.

Передозування.

Отримано повідомлення про передозування флуконазолом; одночасно повідомлялося про галюцинації та параноїдальну поведінку.

При передозуванні необхідно провести симптоматичну підтримуючу терапію та у разі необхідності промити шлунок.

Флуконазол значною мірою екскретується з сечею; форсований діурез може прискорити виведення препарату. Сеанс гемодіалізу тривалістю 3 години знижує рівень флуконазолу у плазмі крові приблизно на 50 %.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями є головний біль, біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання, висипання, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ) та лужної фосфатази крові.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Нечасто: анемія.

Рідко: агранулоцитоз, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи.

Рідко: анафілаксія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Нечасто: зниження апетиту.

Рідко: гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіпокаліємія.

З боку психіки.

Нечасто: безсоння, сонливість.

З боку нервової системи.

Часто: головний біль.

Нечасто: судоми, запаморочення, парестезії, порушення смаку.

Рідко: тремор.

З боку органів слуху та вестибулярного апарату.

Нечасто: вертиго.

З боку серця.

Рідко: пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует», подовження інтервалу QT.

З боку шлунково-кишкового тракту.

Часто: біль у черевній порожнині, діарея, нудота, блювання.

Нечасто: запор, диспепсія, метеоризм, сухість у роті.

Гепатобіліарні розлади.

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лужної фосфатази.

Нечасто: холестаз, жовтяниця, підвищення рівня білірубіну.

Рідко: печінкова недостатність, гепатоцелюлярний некроз, гепатити, гепатоцелюлярне ураження.

З боку шкіри та підшкірної тканини.

Часто: висипання.

Нечасто: свербіж, медикаментозний дерматит, кропив’янка, підвищене потовиділення.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, набряк обличчя, алопеція.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Нечасто: міалгія.

Загальні розлади.

Нечасто: підвищена втомлюваність, нездужання, астенія, гарячка.

Діти.

Частота та характер побічних реакцій і відхилень від норми результатів лабораторних аналізів у дітей співставні з такими у дорослих.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. № 1, № 3: по 1 або по 3 капсули у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску.          Без рецепта – № 1.

           За рецептом – № 3.

Виробник.

ТОВ «Зентіва».

Місце знаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

У кабеловни 130, 102 37 Прага 10, Долні Мєхолупи, Чеська Республіка.

МИКОМАКС® (MYCOMAX®)
fluconazole
Представительство: ЗЕНТИВА	7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные. 7 шт. - блистеры (10) - пачки картонные. Капсулы с белым, непрозрачным корпусом с черной маркировкой "MYCO 100" и голубой непрозрачной крышечкой; содержимое капсул - порошок от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.   1 капс. флуконазол 100 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинированный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсулы: краситель Patent blue (Е131), краситель железа оксид желтый, титана диоксид, желатин, чернила черные Attramentum nigrum (шеллак, железа оксид черный, н-бутанол, промышленный метилированный спирт, лецитин соевый, противовспениватель DC 1510). 7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. 7 шт. - блистеры (4) - пачки картонные. 7 шт. - блистеры (10) - пачки картонные. Капсулы с белым непрозрачным корпусом с черной маркировкой "MYCO 150" и синей непрозрачной крышечкой; содержимое капсул - порошок от почти белого до белого с желтоватым оттенком цвета.   1 капс. флуконазол 150 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинированный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат. Состав оболочки капсулы: краситель Patent blue (Е131), титана диоксид (Е171), желатин, чернила черные Attramentum nigrum (шеллак, железа оксид черный, н-бутанол, промышленный метилированный спирт, лецитин соевый, противовспениватель DC 1510). 1 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. 3 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. Капсулы твердые желатиновые, №1, с корпусом белого цвета с маркировкой черными буквами "MYCO 200" и крышечкой темно-синего цвета; содержимое капсул - порошок почти белого или белого с легким желтоватым оттенком цвета.   1 капс. флуконазол 200 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный преджелатинизированный, кремния оксид коллоидный обезвоженный, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, желатин, титана диоксид (Е171), краситель патентованный синий (Е131), краситель Opacode S-1-8152 HV - "чернила черные" (Е172, Е322). 7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные. Сироп прозрачный, бесцветный, со специфическим запахом.   1 мл 10 мл флуконазол 5 мг 50 мг Вспомогательные вещества: сорбитол 70% некристаллизующийся, натрия сахарин, глицерол 85%, натрия кармеллоза, натрия бензоат, лимонной кислоты моногидрат, ароматизатор черешни, вода деминерализованная. 100 мл - флаконы (1) в комплекте с мерным стаканчиком - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Противогрибковый препарат Регистрационные №№: капс. 50 мг: 7, 28 или 70 шт. - П №013252/01, 07.07.06 капс. 100 мг: 7, 28 или 70 шт. - П №013252/01, 07.07.06 капс. 150 мг: 1 или 3 шт. - П №013252/01, 07.07.06 капс. 200 мг: 7 шт. - П №013252/01-2001, 31.07.01ППР сироп 50 мг/10 мл: фл. 100 мл в компл. с мерным стаканчиком - П №013252/02, 25.08.06
Фармакологическое действие Противогрибковый препарат группы триазола. Селективный ингибитор синтеза стеролов в мембранах клеток грибов. Препарат эффективен при оппортунистических микозах, активен в отношении Candida spp., Cryptococcus neoformans, Micosporum spp. и Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum. Флуконазол не рекомендуется назначать при лечении аспергиллезов и зигомикозов. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь флуконазол хорошо всасывается из ЖКТ, уровни его концентрации в плазме и относительная биодоступность превышают 90% от уровней концентрации флуконазола, вводимого в/в. Одновременный прием пищи не оказывает влияния на всасывание препарата. После приема препарата внутрь натощак Cmax флуконазола в плазме отмечается через 30-90 мин. Распределение Уровни концентрации флуконазола в плазме находятся в прямой пропорциональной зависимости от введенной дозы, уровень 90% равновесной концентрации в плазме при приеме 1 раз/сут достигается к 4-5 дню лечения препаратом. Введение начальной ударной дозы (в первый день лечения), в 2 раза превышающей обычную суточную дозу, позволяет достичь уровня 90% равновесной концентрации в плазме ко вторым суткам лечения препаратом. Vd флуконазола при приеме внутрь приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы составляет 11-12%. Флуконазол хорошо проникает в ткани, во все биологические жидкости организма, уровни его концентрации в слюне и мокроте аналогичны уровням концентрации в плазме. Содержание флуконазола в спинномозговой жидкости у больных грибковым менингитом достигает приблизительно 80% от уровня его содержания в плазме. В эпидермисе, дерме, выделяющейся потовой жидкости достигаются концентрации, превышающие сывороточные. Флуконазол накапливается в роговом слое эпидермиса. При однократном приеме суточной дозы 50 мг концентрация флуконазола через 12 дней составила 73 мкг/г, а через 7 дней после окончания лечения - 5.8 мкг/г. При применении в дозе 150 мг 1 раз в неделю концентрация флуконазола в роговом слое эпидермиса составляла 23.4 мкг/г, а через 7 дней после приема второй дозы - 7.1 мкг/г. Концентрация флуконазола в ногтях после 4-месячного применения препарата в дозе 150 мг 1 раз в неделю составляла 4.05 мкг/г в здоровых ногтях, 1.8 мкг/г - в пораженных ногтях. Флуконазол определяется в ногтях через 6 мес после окончания курса лечения. Метаболизм Метаболитов в периферической крови не обнаружено. Выведение Флуконазол выводится в основном почками, до 80% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Клиренс флуконазола прямо пропорционален клиренсу креатинина. T1/2 флуконазола - 30 ч. Длительный T1/2 позволяет однократно назначать препарат при вагинальном кандидозе и применять препарат 1 раз/сут или 1 раз в неделю при курсовом лечении по другим показаниям. Показания Лечение и профилактика заболеваний, вызванных чувствительными к флуконазолу грибами: - криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (легкие, кожа) как у пациентов с нормальным иммунным ответом, так и у пациентов с различными формами иммунодепрессивных состояний (в т.ч. больных СПИД, при трансплантации органов); препарат можно применять для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИД; - генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных путей, мочевых путей). Лечение можно проводить у больных со злокачественными новообразованиями, у больных ОИТ, получающих курс цитостатической или иммунодепрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза; - кандидоз слизистых оболочек, включая поражение слизистой оболочки полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидоз кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД; - генитальный кандидоз, включая вагинальный кандидоз (острый и хронический рецидивирующий), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит; - микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай; онихомикоз; - глубокие эндемические микозы, включая кокцидиоидомикоз, паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом; - профилактика грибковых поражений у больных со злокачественными новообразованиями, предрасположенных к подобным инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии. Режим дозирования Препарат в форме капсул предназначен для применения у взрослых, подростков, у детей в возрасте старше 3 лет. Капсулы следует проглатывать целиком независимо от времени приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости. Сироп отмеривают с помощью прилагаемого мерного стаканчика. Наполненный мерный стаканчик содержит 20 мл сиропа. Препарат рекомендуется подержать во рту в течение около 2 мин (полоскание), затем проглотить. Флакон с сиропом закрыт специальной крышкой, препятствующей открыванию флакона детьми. Для того, чтобы открыть флакон, следует с некоторым усилием нажать на крышку и затем повернуть ее в направлении против движения часовой стрелки. После приема препарата крышку следует плотно закрыть, поворачивая ее в обратном направлении. Применение у взрослых При криптококковом менингите и криптококковой инфекции другой локализации препарат назначают в дозе 400 мг 1 раз/сут в первый день лечения, далее переходят на поддерживающую дозу 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность курса лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной данными микологического исследования, при криптококковом менингите продолжительность курса лечения составляет не менее 6-8 недель. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД после завершения полного курса первичного лечения препарат назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного времени. При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг. При недостаточной эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. При кандидозе полости рта и глотки препарат назначают по 50-100 мг (10-20 мл сиропа) 1 раз/сут, продолжительность курса лечения - 7-14 дней. При необходимости у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным. При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза. Для профилактики рецидива кандидоза полости рта и глотки у больных СПИД после завершения курса основного лечения препарат назначают в дозе 150 мг 1 раз в неделю. При кандидозе другой локализации (за исключением генитального), например эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе слизистых оболочек и кожи, эффективная суточная доза обычно составляет 50-100 мг при длительности лечения 14-30 дней. При лечении вагинального кандидоза флуконазол назначают в дозе 150 мг однократно. С целью снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть назначен повторно в дозе 150 мг 1 раз/мес после окончания менструации. Продолжительность курса лечения определяется индивидуально, может варьировать в пределах от 4 до 12 мес. В ряде случаев возможно более частое назначение препарата. При лечении кандидозного баланита препарат назначают однократно в дозе 150 мг. Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза определяется индивидуально, в зависимости от риска развития грибковой инфекции и может варьировать в пределах от 50 до 400 мг (10-80 мл сиропа) 1 раз/сут. У больных с высоким риском генерализованной инфекции (например, у пациентов с ожидаемой выраженной или длительной нейтропенией) рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Прием препарата назначают за несколько дней до предполагаемой нейтропении; после повышения числа нейтрофилов до 1000 клеток/мкл лечение продолжают еще в течение 7 суток. При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области и кандидозах кожи, рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения составляет, как правило, 2-4 недели, однако в случае микоза стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель). При лечении отрубевидного лишая препарат назначают в дозе 300 мг 1 раз/нед. в течение 2 недель, некоторым больным требуется третья доза 300 мг/нед., в то время как в части случаев оказывается достаточно однократного приема 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз/сут в течение 2-4 недель. При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах кистей и стоп в норме требуется 3-6 месяцев и 6-12 месяцев соответственно. При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут, продолжительность курса лечения может составить до 2 лет. Продолжительность курса лечения определяется индивидуально, составляя, как правило, 11-24 мес при кокцидиоидомикозе, 2-17 мес - при паракокцидиомикозе, 1-16 мес - при споротрихозе и 3-17 мес - при гистоплазмозе. Применение у детей Продолжительность курса лечения у детей такая же, как и при сходных инфекциях у взрослых, зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует назначать в суточной дозе, превышающей таковую у взрослых. Препарат применяют ежедневно 1 раз/сут. При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут. В первые сутки лечения может быть назначена ударная доза 6 мг/кг/сут, позволяющая добиться более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций. Для лечения генерализованного кандидоза и криптококковых инфекций рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут, в зависимости от тяжести заболевания. Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, риск развития грибковой инфекции у которых связан с нейтропенией, обусловленной проведением цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают в дозе 3-12 мг/кг/сут, в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности (в той же пропорциональной зависимости, как у взрослых). У новорожденных отмечается замедленное выведение флуконазола. В течение первых 2 недель жизни ребенка режим дозирования препарата, рассчитываемый в мг/кг, такой же, как для детей более старшего возраста, препарат следует вводить с интервалом в 72 ч. В течение последующих 2-4 недель препарат вводят в той же дозе с интервалом в 48 ч. Применение у пациентов пожилого возраста При отсутствии признаков нарушения функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата. При нарушении функции почек (КК<50 мл/мин) режим дозирования следует скорректировать, как это указано ниже. Применение у пациентов с нарушением функции почек Флуконазол выводится преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном приеме препарата изменения дозы не требуется. При повторном назначении препарата больным с нарушенной функцией почек следует сначала ввести ударную дозу 50-400 мг. Если КК > 50 мл/мин, то препарат применяют в обычной дозе (100% рекомендуемой дозы). При КК от 11 до 50 мл/мин применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Пациентам, у которых гемодиализ проводится регулярно, одну дозу препарата назначают после каждого сеанса гемодиализа. Побочное действие Со стороны пищеварительной системы: изменения вкуса, рвота, тошнота, диарея, метеоризм, боли в животе; редко - нарушение функции печени (желтуха, гепатит, гепатонекроз, гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ). Со стороны ЦНС: головная боль, головокружение; редко - судороги. Со стороны системы кроветворения: редко - лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз. Аллергические реакции: кожная сыпь; редко - злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилактоидные реакции. Со стороны обмена веществ: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия. Противопоказания - одновременный прием астемизола, терфенадина и других препаратов, удлиняющих интервал QT; - детский возраст до 3 лет (для препарата в форме капсул); - повышенная чувствительность к флуконазолу или близким по структуре азольным соединениям, другим компонентам препарата. С осторожностью следует применять препарат у пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, одновременно с потенциально гепатотоксическими препаратами, у пациентов с алкоголизмом; у детей в возрасте до 6 мес (для препарата в форме сиропа). Беременность и лактация Применение препарата при беременности не рекомендуется, за исключением случаев тяжелых генерализованных и потенциально опасных для жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода или новорожденного. Флуконазол определяется в грудным молоке в такой же концентрации как и в плазме, поэтому при необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Особые указания Лечение препаратом следует начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований, но после получения данных микологического исследования следует соответствующим образом скорректировать схему лечения. Лечение необходимо продолжать до появления клинико-гематологической ремиссии. Преждевременное прекращение лечения приводит к рецидивам заболевания В ходе лечения препаратом необходимо контролировать показатели крови, функции почек и печени. В случаях гепатотоксических эффектов, обусловленных приемом флуконазола, не было отмечено явной зависимости их от суточной дозы, продолжительности курса лечения, пола и возраста больных. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно носило обратимый характер, признаки его исчезали после прекращения терапии. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическим поражением печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями. При появлении клинических признаков поражения функции печени, которые могут быть обусловлены приемом препарата, лечение флуконазолом следует прекратить. Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. В тех случаях, когда у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией развивается сыпь и она расценивается как определенно связанная с флуконазолом, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными/системными микозами дальнейшее лечение следует проводить под строгим контролем, при появлении буллезных изменений или мультиформной эритемы препарат следует отменить. С осторожностью следует применять препарат одновременно с цизапридом, рифабутином или другими препаратами, метаболизирующимися при участии изоферментов системы цитохрома P450. Передозировка Симптомы: галлюцинации и параноидальное поведение. Лечение: при передозировке или случайном приеме препарата необходимо промыть желудок, срочно обратиться к врачу. Проведение симптоматической терапии, форсированный диурез. При гемодиализе в течение 3 ч концентрация флуконазола в плазме крови снижается приблизительно на 50%. Лекарственное взаимодействие При одновременном применении флуконазола и антикоагулянтов группы кумарина (варфарин, пелентан) отмечается увеличение протромбинового времени (в среднем на 12%). В связи с этим рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих препарат в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами. Флуконазол увеличивает T1/2 из плазмы пероральных гипогликемических средств - производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, глибенкламид, глипизид, толбутамид). Совместное применение Микомакса и пероральных гипогликемических средств у пациентов с сахарным диабетом допускается, однако врач должен иметь в виду возможность развития гипогликемии. При одновременном применении флуконазола и фенитоина возможно повышение концентрации последнего в плазме крови до клинически значимой величины. Поэтому при необходимости комбинированной терапии следует мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови и корректировать его дозу с целью поддержания уровня фенитоина в пределах терапевтического интервала. При применении в комбинации с рифампицином происходит уменьшение AUC на 25% и уменьшение T1/2 флуконазола из плазмы крови на 20%. Поэтому у пациентов, получающих одновременно рифампицин, дозу флуконазола целесообразно увеличить. При одновременном применении флуконазола и циклопорина у пациентов с пересаженной почкой, прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови. У данной категории пациентов требуется контроль концентрации цилоспорина. Пациенты, которые получают теофиллин в высоких дозах или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.е. прием флуконазола приводит к снижению клиренса теофиллина из плазмы. При одновременном применении флуконазола и терфенадина, цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (типа "пируэт"). Под влиянием гидрохлоротиазида возможно повышение концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, что сопровождалось повышением концентрации последнего в плазме крови. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно получающих рифабутин и флуконазол. У пациентов, получающих комбинацию флуконазола и зидовудина, наблюдается повышение концентрации зидовудина, которое вызвано снижением превращения последнего в его главный метаболит, поэтому следует ожидать увеличения побочных эффектов зидовудина. Условия и сроки хранения Препарат в форме капсул 200 мг и сиропа следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре от 10° до 25°C. Срок годности для препарата в форме капсул 200 мг - 2 года; в форме капсул 50 мг, 100 мг или 150 мг - 3 года; для препарата в форме сиропа - 3 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту. Препарат Микомакс в форме капсул 50 мг, 100 мг или 150 мг разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.