Мілеран - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

Мілеран

(Myleran)

Загальна характеристика:

міжнародна   назва: бусульфан;

основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, округлі двоопуклі таблетки з відбитком „GX EF3” з однго боку та „M” - з іншого;

склад: 1 таблетка містить 2 мг бусульфану;

допоміжні речовини: серцевина - лактоза безводна, крохмаль преже латинізований, магнію стеарат; оболонка - гіпромелоза, титану діоксид, триацетин.

Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкілсульфонати.

Код АТС L01AB01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Бусульфан – це протипухлинний засіб алкілуючої дії, що має цитотоксичну активність головним чином проти мієлоїдних клітин.

Фармакокінетика.

Бусульфан у дозах 2 – 6 мг добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Середній період напів виведення препарату становить 2,57 години. Середній рівень концентрації в плазмі – 1,1 мкг/мл, піковий рівень концентрації в плазмі при лікуванні препаратом у дозі 16 мг/кг маси тіла перебуває в межах від 3,1 до 5,9 мкг/мл. Виділяється у вигляді метаболітів з сечею, лише 1 – 2% бусульфану виділяється у незмінному стані. При лікуванні високими дозами проникає до цереброспінальної рідини в концентраціях, порівняних з тими, що виявляються у плазмі, середнє співвідношення рівня препарату у плазмі до рівня у цереброспінальній рідині становить 1:1,3. Рівень зв’язування препарату з клітинами крові та білками плазми становить, відповідно, 47% та 32%.

Показання для застосування.

Як підготовче лікування перед трансплантацією клітин попередників кісткового мозку у пацієнтів, для яких кращою схемою лікування вважається призначення комбінації високих доз бусульфану та циклофосфаміду.

Паліативне лікування хронічної фази хронічного гранулоцитарного лейкозу.

Для досягнення тривалої ремісії при істинній поліцитемії, особливо у разі вираженого тромбоцит озу.

Есенціальна тромбоцитемія та мієлофіброз.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки Мілерану можна призначати у вигляді курсів або постійної терапії. Доза повинна бути підібрана індивідуально під пильним клінічним та гематологічним контролем. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можна пропускати один або кілька днів у процесі лікування. Таблетки не можна ділити.

Для хворих на ожиріння.

У цієї категорії хворих доза розраховується, враховуючи площу поверхні тіла, або корегується доза, розрахована для звичайної маси тіла.

Для отримання докладнішої інформації про режими лікування потрібно звертатися до відповідної літератури.

Підготовка до трансплантації клітин попередників кісткового мозку

Дорослі. Рекомендованою дозою бусульфану є 1 мг/кг кожні 6 годин протягом 4 днів, починаючи за 7 днів до трансплантації. Через 24 години після останньої дози бусульфану призначають циклофосфамід у дозі 60 мг/кг на добу протягом 2 днів.

Діти віком до 18 років. Рекомендованою кумулятивною дозою бусульфану є доза у межах 480 – 600 мг/м² поверхні тіла. Доза циклофосфаміду є такою ж, як і для дорослих.

Хронічний гранулоцитарний лейкоз

Індукція ремісії у дорослих

Лікування починається з моменту встановлення діагнозу.

Доза становить 0,06 мг/кг/добу (максимальна добова доза 4 мг), вона може прийматися один раз на добу. Відповідь на лікування Мілераном   може бути індивідуальною, у певної частини пацієнтів кістковий мозок може виявити високу чутливість до препарату, тому аналізи крові протягом фази індукції ремісії необхідно проводити не менш ніж раз на тиждень, корисним може бути схематичне зображення кількості клітин на логарифмічному папері.

Підвищувати дозу можна лише через три тижні у разі неадекватної відповіді на лікування.   Лікування потрібно продовжувати, доки рівень лейкоцитів не зменшиться до
15 – 25 х 10⁹/л (звичайно це становить 12 – 20 тижнів), потім лікування можна призупинити, після чого ще впродовж 2 тижнів відбувається зниження рівня лейкоцитів. Продовження лікування у дозах, призначених для індукції ремісії, після цього моменту або при зниженні кількості тромбоцитів нижче 100 х 10⁹/л пов’язане з великим ризиком тривалої і, можливо, необоротної аплазії кісткового мозку.

Підтримуюча терапія

Рівень лейкоцитів може бути сталим без подальшого лікування протягом тривалого періоду часу після індукції ремісії; наступний курс лікування призначається при зростанні кількості лейкоцитів до 50 х 10⁹/л або після повернення симптоматики.

Деякі клініцисти віддають перевагу проведенню підтримуючої терапії. Постійне лікування є більш відповідним, якщо тривалість ремісій без лікування надто коротка.   Метою підтримуючого лікування є збереження кількості лейкоцитів у межах 10 – 15 х 10⁹/л, аналіз крові потрібно виконувати не рідше, ніж раз на 4 тижні. Звичайна доза становить 0,5 – 2 мг/добу, але в окремих випадках можуть бути достатніми набагато менші дози. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можна пропускати один або кілька днів у процесі лікування.

При одночасному застосуванні інших цитостатиків дози Мілерану слід зменшувати.

Діти

У дітей хронічний гранулоцитарний лейкоз виникає дуже рідко. Бусульфан може бути застосований при захворюванні з наявністю філадельфійської хромосоми, у разі відсутності її лікування неефективне.

Істинна поліцитемія

Звичайна доза становить 4 – 6 мг/добу протягом 4 – 6 тижнів з ретельним спостереженням за аналізами крові, особливо за кількістю тромбоцитів.   Наступні курси   проводяться   після

появи рецидиву   захворювання, альтернативний варіант – підтримуюча терапія у приблизно половинній дозі. Якщо поліцитемія контролюється шляхом кровопускання, короткий курс Мілерану може бути призначений лише для контролю за кількістю тромбоцитів.

Мієлофіброз

Звичайна початкова доза становить від 2 до 4 мг/добу.   Слід ретельно контролю вати аналізи крові, з огляду на більшу чутливість кісткового мозку при цьому захворюванні.

Есенціальна тромбоцитемія

Звичайна доза становить від 2 до 4 мг на добу. Лікування необхідно призупинити при зниженні рівня лейкоцитів нижче 5 х 10⁹/л або рівня тромбоцитів нижче 500 х 10⁹/л.

Побічна дія.

Побічна дія класифікована за органами і системами і за частотою виникнення:

дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), не часто (≥ 1/1 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1 000) і дуже рідко (<1/10 000).

Новоутворення доброякісні, злоякісні та не ідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)

Часто: вторинний гострий лейкоз.

Кровоносна та лімфатична системи

Дуже часто: дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляється лейкопенією та особливо тромбоцит опенією.

Рідко: а пластична анемія.

Є окремі повідомлення про випадки а пластичної анемії (інколи необоротної), головним чином після тривалого лікування та лікування високими дозами бусульфану.

Нервова система

Рідко: конвульсії при застосуванні високих доз.

Дуже рідко: міастенія гравіс.

Органи зору

Рідко: патологічні зміни в кришталику та катаракта (інколи двобічна). Після пересадки кісткового мозку, якій передувала терапія високими дозами бусульфану, можливе потоншення рогівки.

Серцево-судинна система

Часто: у хворих на таласемію, що лікувались високими дозами бусульфану, відзначались випадки тампонади серця.

Дихальна система та органи грудної клітки

Дуже часто: синдром ідіопатичної   пневмонії після високих доз бусульфану.

Часто: інтерстиціальний пневмоніт після тривалого застосування бусульфану.

Токсичний вплив на систему дихання після тривалого лікування або лікування високими дозами проявляється неспецифічним і непродуктивним кашлем, задишкою та гіпоксією з ознаками фізіологічних змін з боку легенів. Інші цитостатики можуть мати додатковий токсичний вплив на легені. Променева терапія може також сприяти субклінічному ушкодженню легенів, спричиненому бусульфаном. Якщо виявляються ознаки легеневої токсичності, прогноз є несприятливим, незважаючи на відміну бусульфану; кортикостероїди в цьому випадку не дають значного ефекту.

Синдром ідіопатичної пневмонії є не інфекційною дифузною пневмонією, що звичайно виникає після трьох місяців застосування високих доз бусульфану як підготовчої терапії до алогенної або ауто логічної трансплантації кісткового мозку. Після бронхолаважу можлива поява дифузних альвеолярних геморагій. Рентгенографія або комп‘ютерна томографія грудної клітки може виявити дифузну або неспецифічну місцеву інфільтрацію, біопсія – інтерстиціальний пневмоніт або дифузне ураження альвеол та інколи фіброз.

Інтерстиціальний пневмоніт може виникати після підготовчого лікування бусульфаном і призводити до легенового фіброзу. Звичайно це трапляється після тривалого лікування протягом кількох років. Початок, звичайно, поступовий, але часом буває гострий. Гістологічні ознаки включають атипові зміни альвеолярного та бронхіолярного епітелію і наявність гігантських клітин з великими гіперхромними ядрами. Легенева патологія може ускладнюватись розвитком вторинних інфекцій. Спостерігались випадки осифікації та дистрофічної кальцифікації легенів.

Шлунково-кишковий тракт.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при застосуванні високих доз бусульфану.

Рідко: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при тривалому застосуванні бусульфану, що можуть бути зменшені шляхом застосування менших доз при більшій частоті введення.

Гепатобіліарна система

Дуже часто: гіпербілірубінемія, жовтяниця, вено-оклюзивні захворювання печінки та центролобулярний синусоідальний фіброз з атрофією та некрозом гепатоцитів при застосуванні високих доз.

Рідко: холестатична жовтяниця та порушення печінкової функції при тривалому застосуванні. Центролобулярний синусоїдальний фіброз.

Загалом бусульфан не є гепатотоксичним препаратом у терапевтичних дозах. Однак ретроспективний огляд посмертних даних пацієнтів, що отримували низькі дози Мілерану протягом щонайменше двох років для лікування хронічного гранулоцитарного лейкозу, показав наявність центролобулярного синусоїдального фіброзу.

Шкіра та підшкірні тканини

Часто: алопеція при застосуванні високих доз. Гіперпігментація.

Рідко: алопеція при тривалому застосуванні, інші реакції з боку шкіри, включаючи кропив’янку, поліморфну еритему, вузликову еритему, пізню порфірію шкіри, висип “алопуринолового типу”, надмірну сухість та ламкість шкіри з повним ангідрозом, сухість слизової оболонки рота та хейліт, синдром Шегрена. У пацієнтів, що отримували променеву терапію невдовзі після лікування високими дозами бусульфану, спостерігалася підвищена дія радіації на шкіру.

Гіперпігментація трапляється головним чином у пацієнтів із смаглявою шкірою. Найчастіше гіперпігментація спостерігається в ділянці шиї, верхньої половини тулуба, молочних залоз, живота і долоней. Гіперпігментація може виникати як частина клінічного синдрому (див. нижче „Загальні розлади”).

Нирки та сечовидільна система

Часто: геморагічний цистит при застосуванні високих доз бусульфану в комбінації з циклофосфамідом.

Репродуктивна система та груди

Дуже часто: пригнічення функції яєчників і аменорея із симптомами менопаузи у хворих перед періодом менопаузи при застосуванні високих доз, тяжка та стійка недостатність яєчників, включаючи неможливість досягнення статевої зрілості при застосуванні у молодих дівчат та підлітків препарату у високих дозах.  

У чоловіків – стерильність, азооспермія та атрофія яєчок.

Нечасто: пригнічення функції яєчників і аменорея з симптомами менопаузи у хворих перед періодом менопаузи при тривалому застосуванні. Зрідка повідомлялось про відновлення функції яєчників на фоні   лікування.

Дуже рідко: гінекомастія.

Загальні розлади

Дуже рідко: клінічний синдром, що характеризується слабкістю, сильною втомлюваністю, анорексією, втратою ваги, нудотою, блюванням та гіперпігментацією шкіри, схожою на адреналову недостатність (хвороба Аддисона), але без біохімічних ознак порушення адреналової функції і гіперпігментації слизових оболонок або випадання волосся.

Інколи синдром зникає після відміни бусульфану.

Рідко: розповсюджена дисплазія епітелію.

У пацієнтів, які отримували бусульфан, спостерігалися різноманітні гістологічні та цитологічні зміни, включаючи розповсюджену дисплазію епітелію шийки матки, бронхів та інших органів. Головним чином це було пов`язано з довготривалим лікуванням, але минущі епітеліальні зміни інколи спостерігались і після коротких курсів лікування високими дозами.

Протипоказання.

Мілеран не повинен застосовуватись у пацієнтів, захворювання яких є резистентними до бусульфану.   Мілеран не застосовується у пацієнтів, які мали в минулому реакції гіпер чутливості   на бусульфан або будь-який інший компонент препарату.

Передозування.

Симптоми: основним проявом гострої токсичності бусульфану є мієлосупресія.

Головним симптомом хронічного передозування є депресія кісткового мозку та панцитопенія.

Лікування: антидот невідомий. Даних про ефективність діалізу немає. В період гематологічної токсичності повинна проводитися відповідна підтримуюча терапія.

Особливості застосування.

Спеціальні застереження

Мілеран – активний цитотоксичний препарат, який повинен застосовуватися лише за призначенням лікаря, що має досвід застосування подібних засобів.

Імунізація вакцинами, що містять живі мікро організми, може призводити до інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проводити імунізаціюї цими вакцинами не рекомендується.

Лікування Мілераном повинно бути припинене при появі легеневої токсичності (див. розділ „Побічна дія”).

Як правило, Мілеран не призначають одночасно або після променевої терапії.

Мілеран неефективний при виникненні бласттрансформації.

При необхідності анестезії хворим з можливими явищами легеневої токсичності концентрація кисню для дихання повинна бути на мінімально безпечному рівні, у після операційному періоді слід приділити особливу увагу дихальній системі.

У хворих на хронічний гранулоцитарний лейкоз нерідко трапляється гіперурикемія та/або гіперурикозурія, які слід усунути перед початком лікування Мілераном. Під час лікування необхідно запобігти гіперурикемії та ризику розвитку сечокислої нефропатії, застосовуючи відповідні профілактичні засоби, що включають в себе адекватну гідратацію та призначення алопуринолу.

Доза для підготовчого лікування перед трансплантацією

Хворі, яким призначають ітраконазол або метронідазол з підтримуючою дозою бусульфану, повинні бути під пильним наглядом лікаря для виявлення ознак токсичності бусульфану. Для цього рекомендують щотижня робити аналізи крові.

Лікування високими дозами

При призначенні високих доз Мілерану потрібна профілактична терапія антиконвульсантами, бажано краще бензодіазепінами, ніж фенітоїном (див. розділи „Побічна дія” та „Взаємодія з іншими ліками”).

Одночасне призначення ітраконазолу або метронідазолу з високими дозами бусульфану асоціюється з підвищеним ризиком токсичності бусульфану, тому сумісне застосування метронідазолу та високих доз бусульфану не рекомендується. Застосування ітраконазолу з високими дозами бусульфану вирішується лікарем на основі оцінки очікуваної користі від застосування порівняно з можливим ризиком.

У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та інших проявів токсичності, пов‘язаних з лікуванням, якщо першу дозу циклофосфаміду призначають не раніше  24 годин після останньої дози бусульфану.

Особлива увага повинна бути приділена контролю за аналізами крові під час лікування для уникнення можливості надмірної мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.

Безпечне користування таблетками Мілерану

При збереженні цілісності поверхневої оболонки таблетки «Мілеран» використовуються без ризику. Таблетку не можна ділити.

При застосуванні таблеток Мілерану слід дотримуватись спеціальних рекомендацій щодо користування цито токсичними засобами (згідно з існуючим у країні законодавством).

Мутагенність

У пацієнтів, що отримують бусульфан, відзначаються різноманітні хромосомні аберації в клітинах.

Канцерогенність

На підставі короткострокових досліджень Мілеран було віднесено до групи потенційно канцерогенних препаратів.

Всесвітня асоціація охорони здоров’я свідчить, що між впливом Мілерану та розвитком раку існує прямий зв’язок.

У пацієнтів, що отримували Мілеран протягом тривалого часу, спостерігалася поширена епітеліальна дисплазія, деякі зміни були характерні для передракових станів.

У хворих, що лікувалися Мілераном, відзначалися випадки розвитку злоякісних пухлин.

Збільшується кількість доказів того, що Мілеран, як й інші алкілуючі препарати, є лейкозогенним. В контрольованому проспективному дослідженні, в якому Мілеран протягом двох років використовувався як додатковий препарат при хірургічному лікуванні раку легенів, наступне тривале спостереження показало підвищену частоту гострих лейкозів порівняно з групою, що отримувала плацебо. Частота інших пухлин не збільшувалася.

Хоча гострий лейкоз може бути наслідком природного перебігу істинної поліцитемії, тривале лікування алкілуючим препаратом може збільшувати частоту розвитку лейкозу.

З обережністю Мілеран слід призначати хворим для лікування істинної поліцитемії та есенціальної тромбоцитемії з огляду на канцерогенний потенціал препарату. З цієї точки зору, слід уникати призначення цього препарату молодим хворих або хворим при безсимптомному перебігу захворювання. Якщо прийнято рішення про необхідність лікування, курс повинен бути якомога коротший.

Вагітність та лактація

Як і при призначенні інших цитотоксичних препаратів, рекомендуються відповідні контрацептивні засоби для обох партнерів.

Під час вагітності призначення Мілерану слід уникати, особливо у першому триместрі. У кожному окремому випадку слід зважувати очікувану користь від лікування з можливим ризиком для плоду.

Повідомлялось про декілька випадків вроджених аномалій, не завжди чітко пов× язаних з прийманням бусульфану; застосування його у третьому триместрі може призводити до порушення внутрішньо маткового росту плоду. Однак описано багато випадків народження нормальних дітей навіть після застосування препарату в першому триместрі вагітності. За даними досліджень на тваринах, бусульфан має репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.

Невідомо, чи виділяється Мілеран та його метаболіти в грудне молоко людини. Жінки, які лікуються Мілераном, не повинні годувати груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Даних немає. Враховуючи фармакологічні особливості препарату, немає підстав очікувати негативного впливу Мілерану на ці види діяльності.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Хворим з порушеною імунною системою не рекомендується застосовувати вакцини, що містять живі мікро організми.

Ефект інших цитостатиків з токсичною дією на легені може бути адитивним. При призначенні фенітоїну хворим, що лікуються високими дозами Мілерану, зменшується дія на мієлобласти.

У пацієнтів, які отримують високі дози бусульфану, при сумісному призначенні з ітраконазолом знижується кліренс бусульфану приблизно на 20% та, відповідно, збільшується рівень бусульфану у плазмі крові. Є повідомлення, що при сумісному застосуванні з метронідазолом рівень бусульфану збільшується приблизно на 80%. При застосуванні флюконазолу кліренс бусульфану не змінюється. Тому високі дози бусульфану у комбінації з ітраконазолом або метронідазолом асоціюються з підвищеним ризиком збільшення токсичності бусульфану.

У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та інших проявів токсичності, пов‘язаних з лікуванням, якщо першу дозу циклофосфаміду призначають не раніше за 24 годин після останньої дози бусульфану.

Умови та термін зберігання.

Термін придатності – 3 роки. Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.  

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка.  Таблетки по 100 штук у скляних флаконах з кришечкою, недоступною для дітей. Флакон вміщений у картонну упаковку.

Виробник. Хойманн ПСС ГмбХ для ГлаксоВеллком ГмбХ і Ко (Німеччина).

Адреса.   Heumann PCS GmbH, Nurnberger Strasse 12, 90537 Feucht, Germany.

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые оболочкой белого цвета, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой "GX EF3" на одной стороне и "М" - на другой.

  1 таб. бусульфан 2 мг

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, крахмал прежелатинизированный, магния стеарат.

Состав оболочки: опадрай белый OY-S-7322, гипромеллоза, титана диоксид, триацетин.

25 - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Алкилирующее соединение

Регистрационные №№:

• таблетки, оболочкой, 2 мг: 25 - П N012934/01, 31.05.10

Описание лекарственного препарата МИЛЕРАН основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата МИЛЕРАН для специалистов и утверждено компанией-производителем для издания 2010 года.  |  Показания  |  Режим дозирования  |  Побочное действие  |  Противопоказания  |  Беременность и лактация  |  Условия отпуска из аптек  |  Условия хранения и сроки годности

Показания к применению препарата МИЛЕРАН

— хронический миелолейкоз в хронической фазе заболевания.

Бусульфан вызывает длительную ремиссию при истинной полицитемии, особенно протекающей с выраженным тромбоцитозом.

Бусульфан может быть в отдельных случаях эффективен при эссенциальной тромбоцитемии и миелофиброзе.

Все объявления ЯндексДирект Дать объявление Больница Вольфсон Израиль Прогрессивное лечение. Персональный подход. Русскоговорящий персонал. www.wolfson-hospital.org.il Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.   Гепатит С. Форум больных и врачей Научные статьи, общение с гепатологами, дневники больных, житейские советы www.hcv.ru   Лечение в Израиле Высокий уровень обслуживания по приемлемым ценам. Русскоязычный персонал. www.ilyssamed.ru Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.

Режим дозирования

Бусульфан обычно назначают курсами или постоянно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима доза менее 2 мг/ (менее одной таблетки), препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней. Делить таблетку на части нельзя.

Хронический миелолейкоз. Индукция ремиссии у взрослых: лечение обычно начинают сразу после установления диагноза.

Доза составляет 0.06 мг/кг/; максимальная начальная доза составляет 4 мг/, ее можно назначать в один прием.

Индивидуальная реакция на бусульфан вариабельна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо проводить контроль анализов крови не реже одного раза в неделю.

Дозу следует повышать только при отсутствии должного эффекта через 3 недели лечения. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15-25 х 109/л (обычно в течение 12-20 недель). Затем лечение можно прервать; после этого в течение еще 2 недель может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100 х 109/л сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия у взрослых:

Длительная ремиссия лейкоза может быть обеспечена без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50 х 109/л или при появлении симптомов заболевания.

Некоторые специалисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более обоснованным при короткой продолжительности ремиссий.

Цель лечения - поддержать число лейкоцитов на уровне 10-15 х 109/л; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 недели. Обычно поддерживающая доза составляет 0.5-2 мг/, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже.

ПРИМЕЧАНИЕ: бусульфан следует назначать в более низких дозах, если он применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами.

Дети:

Хронический миелолейкоз у детей встречается редко.

Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph'-позитивного). Ювенильный Ph'-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Истинная полицитемия:

Обычно доза составляет 4-6 мг/; лечение проводится в течение 4-6 недель под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов.

При развитии рецидивов может быть возобновлена курсовая терапия или в качестве альтернативы может проводиться поддерживающая терапия в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы.

Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы.

Миелофиброз:

Обычно начальная доза составляет 2-4 мг/ бусульфана.

Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Эссенциальная тромбоцитемия:

Обычно доза составляет 2-4 мг/

Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5 х 109/л или число тромбоцитов составляет менее 500 х 109/л.

Побочное действие

В отношении этого препарата нет современных клинических данных, которые можно было бы использовать для определения частоты побочных эффектов. Частота побочных эффектов может варьироваться в зависимости от полученной пациентом дозы Бусульфана, а также от используемых в комбинации с ним других препаратов.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень частые: ≥ 1:10; частые: ≥ 1:100 и < 1:10; нечастые: ≥ 1:1000 и < 1:100; редкие: ≥ 1:10 000 и < 1:1000; очень редкие: <1/10 000.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень частые: дозозависимое угнетение костного мозга, проявляющееся лейкопенией и особенно тромбоцитопенией; редкие: апластическая анемия, обычно после длительного применения стандартных доз, а также при использовании высоких доз бусульфана.

Со стороны нервной системы: редкие: судороги при использовании высоких доз; очень редкие: тяжелая миастения.

Со стороны органов зрения: редкие: изменения хрусталика и катаракта, которые могут быть двусторонними; истончение роговицы наблюдалось после трансплантации костного мозга, которой предшествовала терапия высокими дозами бусульфана.

Со стороны сердца: частые: тампонада сердца у пациентов с талассемией, получающих высокие дозы бусульфана.

Со стороны органов дыхания, органов грудной клетки и средостения: редкие: интерстициальный фиброз легких. Диффузный интерстициальный фиброз легких с прогрессирующей одышкой и стойким непродуктивным кашлем возникает редко, обычно после длительного лечения в течение нескольких лет. Гистологические признаки включают атипичные изменения эпителия альвеол и бронхиол и присутствие гигантских клеток с крупными гиперхроматическими ядрами. В случае обнаружения токсического поражения легких, прогноз, даже, несмотря на отмену бусульфана, неблагоприятный - в этой ситуации пользы от применения кортикостероидов мало. Интерстициальный фиброз легких обычно развивается постепенно, но может иметь и острое течение. Эта легочная патология может осложняться инфекциями. Описаны также оссификация и дистрофическая кальцификация легких. Не исключено, что последующая лучевая терапия может усиливать субклиническое поражение легких, вызванное бусульфаном. Другие цитотоксические препараты могут вызывать аддитивное токсическое поражение легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень частые: тошнота, рвота, диарея и изъязвление слизистой оболочки полости рта при использовании высоких доз бусульфана. Вероятно, симптомы можно облегчить путем применения дробных доз.

Гепатобилиарные нарушения: очень частые: гипербилирубинемия, желтуха, окклюзия печеночных вен и центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом при использовании высоких доз; редкие: холестатическая желтуха и нарушения функции печени при использовании обычных доз, центролобулярный синусоидальный фиброз.

Считается, что в обычных терапевтических дозах бусульфан не оказывает значимого токсического действия на печень. Вместе с тем, ретроспективный анализ патологоанатомических данных о пациентах, которые получали низкую дозу бусульфана не менее двух лет по поводу хронического гранулоцитарного лейкоза, выявил наличие центролобулярного синусоидального фиброза.

Комбинация бусульфана и тиогуанина оказывает сильное токсическое действие на печень.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частые: алопеция при лечении высокими дозами, гиперпигментация; редкие: алопеция при использовании обычных доз, кожные реакции, включая крапивницу, многоформную эритему, узловатую эритему, позднюю кожную порфирию, сыпь аллопуринолового типа, а также чрезмерную сухость и ломкость кожи с полным ангидрозом, сухость слизистых оболочек полости рта и хейлоз, синдром Шегрена. Более выраженные лучевые изменения кожи у пациентов, получающих лучевую терапию вскоре после лечения высокими дозами бусульфана.

Описаны случаи гиперпигментации, в частности у темнокожих пациентов. Зачастую она наиболее выражена на шее, верхней части туловища, сосках, на животе и в ладонных складках. Гиперпигментация может быть частью клинического синдрома.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: частые: геморрагический цистит при лечении высокими дозами в комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень частые: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении высокими дозами; тяжелая и стойкая недостаточность яичников, включая отсутствие половой зрелости после введения высоких доз молодым девушкам и девочкам, не достигшим подросткового возраста. Стерильность, азооспермия и атрофия яичек у мужчин, получающих бусульфан; нечастые: угнетение функции яичников и аменорея с симптомами менопаузы у пациенток в пременопаузе при лечении обычными дозами. В очень редких случаях наблюдалось восстановление функции яичников при продолжении лечения; очень редкие: гинекомастия.

Исследование бусульфана в опытах на животных выявило его токсическое действие на репродуктивную систему.

Нарушения общего характера: очень редкие: клинический синдром (слабость, сильная усталость, анорексия, снижение массы тела, тошнота и рвота, гиперпигментация кожи), напоминающий адреналовую недостаточность (болезнь Аддисона), но без биохимических признаков угнетения надпочечников, гиперпигментации слизистых оболочек и выпадения волос; редкие: распространенная дисплазия эпителия (наблюдается в редких случаях после длительной терапии бусульфаном). Этот синдром иногда исчезает после отмены бусульфана.

У пациентов, леченных бусульфаном, обнаружены многочисленные гистологические и цитологические изменения, включая распространенную дисплазию эпителия шейки матки, бронхов и эпителия иной локализации. В большинстве случаев такие изменения возникают в результаты длительной терапии, однако транзиторные аномалии эпителия описаны и после кратковременного лечения высокими дозами.

Противопоказания к применению препарата МИЛЕРАН

— пациентам с ранее выявленной резистентностью к бусульфану;

— пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту данного препарата.

Применение препарата МИЛЕРАН при беременности и кормлении грудью

Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.

Тератогенные свойства: бусульфан оказывал тератогенное действие в исследованиях у животных и обладает потенциальными тератогенными свойствами у человека. Описаны несколько случаев врожденных пороков, которые необязательно были связаны с бусульфаном; применение препарата в третьем триместре беременности может сопровождаться нарушением роста плода. В то же время известно много случаев рождения здоровых детей после воздействия бусульфана in vivo даже во время первого триместра беременности.

Женщинам, принимающим данный препарат, не рекомендуется кормить ребенка грудью.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Список А.

Препарат следует хранить при температуре ниже 25°С, в недоступном для детей месте.

Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.

Срок годности 3 года. Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.