Міприл - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІПРИЛ Н

(МІРRIL Н)

Склад.

Діючі речовини:

1 таблетка містить 2,5 мг раміприлу та 12,5 мг гідрохлоротіазиду.

1 таблетка містить 5 мг раміприлу та 25 мг гідрохлоротіазиду.

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат, магнію гідроксид.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на сердцево- судинну систему. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензин- перетворюючого ферменту.  

Код АТС  C09В  A05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.

• Надмірна чутливість до раміприлу, інших інгібіторів АПФ (ангіотензин-перетворюючого ферменту), тіазидів або до інших похідних аміду сульфокислоти чи до будь-якого з його компонентів препарату;

• ангіо невротичний набряк в анамнезі, внаслідок попереднього лікування інгібіторами АПФ або спадковий ідіопатичний ангіо невротичний набряк;

• тяжка форма ниркової недостатності;

• тяжка форма печінкової недостатності та/або холестаз;

• вагітність ;

• період годування груддю;

• стеноз ниркової артерії (двобічний або однобічний у хворих з єдиною ниркою);

• діаліз або гемофільтрація при використанні негативно заряджених мембран з потоком високої щільності (наприклад, AN 69);

• ЛНЩ-аферез (ліпопротеін низької щільності);

• терапія десенсибілізації;

• не лікована декомпенсована серцева недостатність (NYHA IV);

• первинний гіперальдостеронізм;

• пацієнти з пересадженою ниркою;

• стеноз аортального або лівого передсердно-шлуночкового клапана з гемодинамічними розладами або гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія;

• клінічний електролітний дисбаланс (гіперкальціємія, гіпонатріємія, гіпокаліємія);

• дитячій вік.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі.

Застосування стійкого поєднання Раміприлу/Гідрохлоротіазиду рекомендується тільки після попереднього, індивідуального коригування дози з певними активними речовинами. Дозу можна збільшувати з мінімальними інтервалами в 3 тижні. Звичайна підтримуюча доза, яку необхідно приймати вранці, становить 2,5 мг раміприлу і 12,5 мг гідрохлоротіазиду. Максимальна доза становить 5 мг раміприлу і 25 мг гідрохлоротіазиду. У випадку, якщо кров'яний тиск недостатньо реагує на стійке поєднання, то необхідно не збільшувати дозу раміприл/гідрохлоротіазиду, а натомість, визначити підтримуючу дозу шляхом оновленого коригування дози із застосуванням окремих компонентів.

Раміприл/гідрохлоротіазид приймається перорально як одноразова доза перед, разом з/ або після сніданку.

Поділ раміприл/гідрохлоротіазиду на менші дози не передбачено.

Хворі літнього віку та хворі з нирковою недостатністю.

Перед тим, як переводити на раміприл/гідрохлоротіазид хворих літнього віку та хворих, у яких кліренс креатині ну  30-60  мл/хв, необхідно з особливою обережністю підійти до коригування дози з окремими активними речовинами раміприлу та гідрохлоротіазиду. Необхідно, щоб доза раміприл/гідрохлоротіазиду була настільки малою, наскільки це взагалі можливо.  

Раміприл/гідрохлоротіазид протипоказаний хворим з ускладненою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну менше, ніж 30  мл/хв).

Печінкова недостатність.

Перед тим як переводити хворих з легкою та середньою печінковою недостатністю на раміприл/гідрохлоротіазид, необхідно з особливою обережністю підійти до коригування дози з окремими активними речовинами раміприлу та гідрохлоротіазиду. Раміприл/гидрохлоротіазид не можна приймати хворим з тяжкою формою печінкової недостатності та/або холестазом.

Побічні реакції.

Розлад серцево-судинної системи – дуже часто зустрічається артеріальна гіпотензія, рідко тромбоемболічні ускладнення, знепритомнення, інфаркт міокарда, прискорене серцебиття, серцева аритмія, тахікардія, стенокадія, ускладнення хвороби Рейно, венозно-судинні розлади, тромбоз, емболія.

Розлад нервової системи - запаморочення, втома, головний біль, слабкість, сонливість, збуджений стан,   порушення нюху, рівноваги, парестезія, перехідне ішемічне порушення кровопостачання головного мозку та крововилив у головний мозок.

Психічні розлади  - іноді   спостерігається апатія, нервозність, в окремих випадках тривожність, сплутанність свідомості,   депресія, проблеми зі сном.

Розлад сечовидильної системи – нечасто зустрічається протеїнурія, ниркова недостатність, у поодиноких випадках підвищений рівень сечовини крові, азоту в сечовині крові, та креатині ну в сироватці крові, зневоднення, (гостра) ниркова недостатність, нефротичний синдром, інтерстиціальний нефрит, олігурія.

Дихальна система - можуть виникати кашель, бронхіт; рідко задишка, синусит, риніт, фарингіт, бронхоспазм, алергічна інтерстиціальна пневмонія, ангіо невротичний набряк з фатальним закупоренням дихальних шляхів, набряк легенів   через гіпер чутливість до гідрохлортіазиду.

Розлад травного тракту – спостерігаються нудота, болі в животі, блювання,, епігастральні спазми, спрага, запор, діарея, втрата апетиту, у поодиноких випадках зміна смаку, ксеростомія, запалення слизової оболонки ротової порожнини і язика, силаденіт, запалення язика, непрохідність кишок, панкреатити ( геморагічні).

Розлади гепатобіліарної системи – в дуже поодиноких випадках можуть виникати підйом рівня печінкових ферментів та/або білірубіну, холестатична жовтуха, запалення печінки, жовтуха, холецистит (якщо є холелітіаз), печінковий некроз. При жовтусі та при підвищенні рівня печінкових ферментів необхідне медичне спостереження.

Ушкодження шкіри та підшкірної основи – зустрічаються  алергічні реакції, такі як висипання на шкірі, світлочутливість, загострення   синдрому Рейна, свербіж, кропив’янка, ангіо невротичний набряк гомілок , приплив крові до обличчя, потовиділення, ангіо невротичний набряк, поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, васкуліт, шкірні реакції в формі псоріазу та пемфігоїд, еритоматозний   вовчак, облисіння*, ускладнення псоріазу, оніхолізис, тромбоз, емболія, анафілактичні реакції (включаючи складні форми).

Уошкодження опорно-рухового апарату сполучної тканини – дуже рідко спостерігаються спазми м’язів,   біль у м’язах (міалгія), біль у суглобах, м’язова слабкість, артрит, параліч.

Розлад кровотворної та лімфатичної системи – дуже рідко виникають зниження в крові гемоглобіну, гематокриту, лейкопенія, тромбоцит опенія, агранулоцит оз, пангемоцитопенія, зозинофільний лейкоцитоз, гемолітична анемія у хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфат дегідрогенази.

Розлад системи обміну речовин та харчування – можуть виникати гіпокаліємія, гіперурикемія з підняттям рівня в сечовині і креатині ну, гіперглікемія, подагра, гіперкаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіперхлоремія, гіперкальціємія, дуже рідко порушення водно-сольового балансу (особливо у хворих із захворюваннями нирок), гіпохлоремія, метаболічний алкалоз, підвищений рівень три гліцериду, гіперхолестиринемія, підвищений рівень амілази, ускладнення діабету.

Розлад зору - кон'юнктивіт/ блефарит, перехідна міопія, нечітке бачення.

Розлад зовнішнього та внутрішнього вуха - шум, дзвін у вухах.

Розлад репродуктивної системи - зниження статевого потягу, імпотенція.

Передозування.

Симптоми інтоксикації.

Залежно від розміру передозування, можуть виникнути такі порушення: затримка діурезу, зміщення електроліту, різке падіння кров’яного тиску, порушення свідомості (в. т. ч. кома), епілептичні напади, парези, порушення серцевого ритму, брадикардія, шок, ниркова недостатність і непрохідність кишок, пов’язана з паралічем.

Лікування інтоксикації.

У випадку передозування або інтоксикації, лікування залежить від способу та часу прийому препарату та від характеру і вираженості симптомів. Крім загальних заходів щодо виведення речовини з організму (наприклад, промивання шлунка, застосування адсорбентів та натрію сульфату протягом 30 хв після прийому Раміприл/Гідрохлоротіазиду), проводиться моніторінг за основними показниками стану організму в умовах інтенсивної терапії, потім вони, за необхідності, коригуються. Раміприл фактично не піддається діалізу.

При артеріальній гіпотензії спочатку виконується заміна об’єму та соляного розчину. Якщо реакція недостатня, то внутрішньо венно вводиться катехоламіни. Необхідно також розглянути питання проведення лікування з використанням ангіотензину ІІ.

Терапія пейсмейкером застосовується у випадках лікувально-рефракторної брадикардії. Необхідно постійно контролю вати як водний, сольовий та кислотно-лужний баланс, так і вміст глюкози в крові і метоболітів, які виводяться з сечею (ниркові параметри). При гіпокаліємії необхідна заміна калію.

Якщо у хворого розвивається життєво небезпечний ангіо невротичний набряк, який розповсюджується на язик, голосові зв’язки та/або гортань, рекомендується така невідкладна терапія: термінове введення 0,3-0,5мг епінефрину (адреналіну) підшкірно або повільне введення адреналіну внутрішньо венно (згідно з інструкціями щодо розведення!) під контролем ЕКГ та кров’яного тиску. Після цього необхідно ввести системні глюкокортикоїдні гормони. Також рекомендується внутрішньо венне введення антигістамінних речовин та блокаторів рецепторів H2. Крім застосування адреналіну, можна також взяти до уваги введення С 1-ін активатора в тому випадку, коли відомо про дефіцит C1-ін активатора.

Хворого необхідно госпіталізувати і тримати під наглядом протягом, як мінімум, 12 – 24 год. Хворого не можна виписувати, поки повністю не зникнуть всі симптоми.

Застосування в період вагітністі або годування груддю.

Вагітність.

Не рекомендується приймати раміприл/гідрохлоротіазид протягом першого триместру вагітності. При плануванні вагітності або при її виявленні необхідно якнайшвидше перейти на альтернативні методи лікування. Контрольовані дослідження не проводилися щодо людей на предмет вивчення дії інгібіторів АПФ протягом вагітності, але існує обмежена кількість випадків, при яких вплив цих речовин в період першого триместру не призводив до вад розвитку плода.

Протипоказано приймати раміприл/гідрохлоротіазид у другому і третьому триместрах вагітності. Тривале застосування цієї речовини протягом другого і третього триместрів може призвести до ушкоджень плода (ниркова недостатність, олігогідрамніон,   уповільнений розвиток кісток черепа) та новонародженого (ниркова недостатність, артеріальна   гіпотензія, гіперкаліємія).

Ще триваліше застосування гідрохлоротіазиду протягом третього триместрах може спричинити зменшення плацентарної перфузії і затримку розвитку плода.

До того ж, існують дані щодо поодиноких випадків гіпоглікемії та тромбоцит опенії у новонароджених, коли вагітна жінка продовжувала приймати ці препарати до кінця вагітності.

Гідрохлоротіазид може зменшити об’єм плазми і плацентарну перфузію.

Якщо раміприл/гідрохлоротіазид приймається з другого триместру, то рекомендується зробити ультразвукове сканування нирок та черепа.

Годування груддю.

Під час годування груддю приймати раміприл/гідрохлоротіазид протипоказано. Як раміприл, так і гідрохлоротіазид потрапляють у грудне молоко. Прийом гідрохлоротіазиду жінками, які годують груддю, призводить до зниження або навіть повного пригнічення лактації. У дітей можуть виникнути підвіщена чутливість до похідних сульфаніламідів, гіпокаліємія, жовтяниця. Оскільки у дітей, яких годують груддю, можуть виникати серйозні побічні ефекти, то необхідно прийняти рішення щодо припинення годування груддю або лікування зі застосуванням раміприл/гідрохлоротіазиду. При цьому, необхідно брати до уваги терапевтичне значення цієї фармакотерапії для матері.  

Діти.

Безпека та ефективність дії раміприл/гідрохлоротіазиду щодо дітей не підтверджена. Отже, дітям його застосування не рекомендується.

Особливості застосування.

Раміприл/гідрохлортіазид призначають хворим, яким неможливо достатньо понизити кров’яний тиск при застосуванні одного тільки раміприлу.

Гіпотонія.

Раміприл може призвести до різкого падіння кров’яного тиску, особливо після прийняття першої дози. Це рідко зустрічається у хворих з неускладненою гіпотонію, але виникає у хворих на недостатність рідини через лікування сечогінними засобами, обмеження вживання харчової солі, діаліз, пронос, блювання або тяжку артеріальну гіпотензію. Це більш притаманно хворим, які приймають великі дози петлевих діуретиків та хворим на гіпонатріємію або ниркову недостатність. Враховуючи те, що раміприл/гідрохлоротіазид містить гідрохлоротіазид, то необхідно припинити будь-яку існуючу діуретичну терапію, якщо це можливо, до початку курсу лікування.

У хворих, у яких судинний тонус і ниркова функція значною мірою залежать від активності ренін-ангіотензинової системи (РАС) (наприклад хворі на тяжку декомпенсовану серцеву недостатність або ниркові захворювання, враховуючи стеноз ниркової артерії), паралельний прийом інших препаратів, які впливають на цю систему, характеризувався різким падінням кров’яного тиску, азотемією, олігурією та, іноді, порушення функції нирок.

У хворих на коронарну хворобу серця або артеріосклеротичну церебрально-васкулярну хворобу, різке пониження кров’яного тиску може призвести до інфаркту міокарда або серцевого нападу.

За хворими, які знаходяться в групі підвищеного ризику пониженого кров’яного тиску, необхідно вести спостереження протягом 8 год після прийому першої дози і після кожного підвищення дози.

Ниркова недостатність /трансплантація нирки.

При застосуванні пацієнтами з нирковою недостатністю сталого поєднання раміприлу і гідрохлоротіазиду рекомендується проводити регулярний контроль калію, креатині ну і сечовини. Немає досвіду щодо хворих, яким тільки нещодавно зробили трансплантацію нирки. Тому, застосування раміприл/гідрохлоротіазиду після пересадки нирки протипоказано.

Протеінурія може виникати протягом всього курсу лікування із застосуванням раміприлу, особливо у хворих з існуючою нирковою недостатністю та при прийомі великих доз раміприлу.

Стеноз ниркової артерії.

Протипоказано приймати стале поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду при стенозі ниркової артерії. Це може збільшити вміст сечовини в крові і рівень сироватки креатині ну у хворих з двобічним стенозом ниркової артерії або стенозом ниркової артерії єдиної нирки.

Аортальний стеноз / гіпертрофічна кардіоміопатія.

Стале поєднання раміприлу і гідрохлоротіазиду необхідно використовувати з обережністю щодо хворих з аортальним стенозом, гіпертрофічною кардіоміопатією.

Тяжка форма серцевої недостатності.

Курс лікування хворих з тяжкою формою серцевої недостатності (NYHA IV) необхідно починати під суворим медичним наглядом з прийняття малих початкових доз. Раміприл/гідрохлоротіазид протипоказано приймати хворим з неліковною тяжкою формою серцевої недостатності.

Ангіо невротичний набряк.

У хворих, які приймають раміприл, особливо протягом перших декількох тижнів лікування, може з’явитися ангіо невротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, слизової оболонки, язика, голосової щілини та/або гортані. В окремих випадках, набряк може з’явитися внаслідок тривалого курсу лікування. В таких випадках необхідно негайно припинити курс лікування і замінити його на лікування без інгібіторів АПФ.

Діаліз.

Під час курсу лікування із застосуванням сталого поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду необхідно уникати діалізу або гемофільтрації з мембранами ("AN69") високої щільності потоку (поліакрилнітрил, натрій-2-метилал-сульфонат).

ЛНЩ-аферез та десенсибілізація.

Якщо пацієнт знаходиться на лікуванні із застосуванням інгібіторів АПФ та одночасно лікується з допомогою ЛНЩ-аферезу з сульфатом декстрину, то можуть виникнути життєво небезпечні анафілактичні реакції.

Алергічні реакції, анафілактичні реакції.

Алергічні реакції можуть виникати у хворих, які приймають тіазиди, незважаючи на наявність алергії в анамнезі або бронхіальну астму. При лікуванні тіазидами відомі випадки ускладнення або активації системного червоного вовчака.

Нижче приводяться випадки, в яких стале поєднання раміприлу і гідрохлоротіазиду можна застосовувати тільки після детальної оцінки переваг/ризиків та під регулярним контролем клінічних і лабораторних параметрів: наявність сповільненої імунної реакції або колагенозів (наприклад, червоний вовчак, склеродерма); паралельна систематична терапія із застосуванням медикаментів, які пригнічують імунну реакцію (наприклад, кортикостероїди, цитотоксичні речовини, антиметаболіти - алопуринол, прокаїномід або літій); подагра.

Печінкова недостатність.

Хворим з печінковою недостатністью та прогресуючими захворюваннями печінки необхідно приймати тіазиди з особливою обережністю, оскільки зміна водно-сольового балансу може призвести до печінкової коми. Прийняття раміприл/гідрохлоротіазиду протипоказано при тяжкій формі печінкової недостатності.

Етнічне походження.

Подібно до інших інгібіторів АПФ, раміприл може бути менш ефективним в плані зниження кров’яного тиску у хворих з темним кольором шкіри, ніж у хворих з іншим кольором шкіри.

Це можна пояснити тим, що у пацієнтів з темним кольором шкіри, які страждають на артеріальну гіпертензію, значно переважають більш низькі значення реніну.

Тести на допінг.

Гідрохлоротіазид, який міститься в даному препараті, може давати позитивний результат при тестуванні на допінг.

Зміщення електроліту.

Вміст електролітів у сироватці крові необхідно регулярно перевіряти з відповідними інтервалами.

Тіазиди, в тому числі гідрохлоротіазиди, можуть призводити до змін у водно-сольовому балансі (гіперкальціємія, гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія та гіпохлоремічний алкалоз). Діуретичні речовини тіазидної структури (тіазидні діаретики)   можуть зменшувати виділення кальцію в сечу, змінювати концентрацію кальцію в сироватці крові та трохи її піднімати.

Найбільший ризик виникнення гіпокаліємії існує при лікуванні тіазидами. Цей ризик притаманний певним групам хворих (хворі літнього віку з недоїданням або без нього, циротичні хворі з набряками та асцитом, серцеві хворі і хворі з серцевою недостатністю), а також хворим, які паралельно отримують лікування із застосуванням кортикостероїд них та адренокортикотропних гормонів (ACTH). Калій у сироватці крові необхідно визначати перед початком лікування, через тиждень після початку лікування, а після цього зі стандартними інтервалами часу.

Вплив на метаболічні та ендокринні процеси.

Лікування тіазидами може погіршувати толерантність до глюкози. В такому випадку може виникнути необхідність коригування дози антидіабетичних речовин, враховуючи інсулін. При лікуванні тіазидом може проявитися латентний діабет.

Операція / анестезія.

У пацієнтів, яким планується проведення серйозної операції або якщо вони знаходяться під дією анестетика, раміприл може спричиняти падіння кров’яного тиску і гіпотензивний шок. Тіазиди можуть зменшувати артеріальну реакцію на дію норадреналіну. При невідкладних операціях дозу лікарських препаратів для премедикації та анестезіологічних засобів необхідно зменшити. Тіазиди можуть підсилювати реакцію на тубо курарин. При можливості, перед операцією необхідно припинити курс лікування зі сталим поєднанням раміприлу і гідрохлоротіазиду. Якщо це неможливо, то необхідно з особливою обережністю підійти до врахування можливої обструкції відтоку крові з лівого шлуночка.

Нейтропенія/агранулоцит оз.

Через прийняття раміприлу иноді виникають нейтропенія, анемія та тромбоцит опенія. Тіазиди пов'язані з лейкопенією, агранулоцит озом, тромбоцит опенією та а пластичною анемією.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі

з   іншими механізмами.

Раміприл/гідрохлоротіазид має незначний або помірний вплив на здатність керування автомобілем та механізмами. Індивідуально мінливі реакції можуть знизити здатність керувати автомобілем або управляти механізмами, а також працювати в небезпечних умовах та ситуаціях. Особливо це відповідає дійсності на початку лікування, при збільшенні дози або при заміні на інший продукт, а також якщо приймати цей препарат одночасно з алкоголем.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Відомо про взаємодію сталого поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду, інших інгібіторів АПФ та препаратів, які містять гідрохлоротіазид, у разі їх одночасного прийому з нижче переліченними препаратами:

Хлорид натрію - послаблення гіпотонічної дії сталого поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду.

Гіпотензивні препарати (наприклад, діуретики, бета-блокатори), нітрати, судино-розширюючі засоби (вазодилатори), барбітурати, фенотіазини, трициклічні антидепресанти і алкоголь -  підсилюють гіпотензивну дію сталого поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду.

Болезаспокійливі, протизапальні препарати (наприклад, похідні саліцилової кислоти, індометацин)- можуть зменшити/послабити гіпотензивну дію сталого поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду. Може виникнути гіперкаліємія. У разі наявності гіповолемії може виникнути гостра ниркова недостатність.

Прийом великих доз саліцилату (> 3 г/день) - гідрохлоротіазид може підсилити токсичність саліцилатів на ЦНС (центральну нервову систему).

Якщо раміприл приймається одночасно з калієм, калій зберігаючи ми діуретичними засобами (наприклад, спіронолактон, амілорид, триамтерен) та іншими медикаментами, які можуть призвести до підвищення концентрації сироватки калію (наприклад, гепарин натрію) або причинити істотне підвищення концентрації сироватки калію.

Літій - можливе збільшення концентрації сироватки літію (необхідний регулярний контроль) та інтенсифікація кардіо- та нейротоксичної дії літію.  

Алкоголь - стале поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду може підсилити дію алкоголю. Одночасне вживання алкоголю може загострити ортостатичну гіпотонзією.

Глікозиди та анти аритмічні речовини, які пов'язані з двоспрямованою веретеноподібною шлунковою тахікардією - дії та побічні ефекти (посилення кардіотоксичної дії) глікозидів і анти-аритмічних речовин можуть підсилюватися, якщо існує дефіцит калію та/або магнію.

Пероральні антидіабетичні речовини (наприклад, сульфонал сечовини/бігуаніди, такі як метформін), інсулін - гідрохлортіазид може ослабити їхню дію, а раміприл може підсилити гіпоглікемічну дію.

Калійвиділяючі діуретики (наприклад, фуросемід), глюкокортикостероїди, АКТГ (адренокортикотропний гормон), карбенаксолон, амфотерицин B, пеніцилін G, саліцилати або неправильне застосування проносних засобів - посилення втрати калію, спричинення гідрохлотіазидом.

Лакриця - може призвести до втрати калію і магнію.

Імунодепресанти, систематичні кортикостероїди, прокаїномід, алопуринол та інші лікарські препарати, які призводять до скорочення елементів клітин кров - зниження кількості лейкоцитів, лейкопенія.

Лікарські препарати для лікування подагри (наприклад, алопуринол,   бензбромарон) - дози лікарських препаратів для лікування подагри, спричинена сечовою кислотою, можливо потрібно буде збільшити, оскільки гідрохлоротіазид має тенденцію збільшення концентрації сечової кислоти.

Цитотоксичні речовини (наприклад, циклофосфамід, флуороурацил, метотрексат - підвищення токсичності кісткового мозку (особливо, гранулоцит опенія) через зниження   виведення цитоксичних речовин з сечею внаслідок і прийому гідрохлоротіазиду.

Метилдопа – зустрічаються випадки гемолізу, в зв’язку з утворенням антитіл до активної речовини гідрохлоротіазиду.

Снодійні, наркотичні та анестезуючі засоби - загострення артеріальної (ортостатичної) гіпотензії. Необхідно повідомити анестезіолога про лікування з застосуванням сталого поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду.

Конкурентні блокатори нервово-м’язової поведінки (наприклад, тубо курарин) - гідрохлоротіазид може посилювати та подовжувати дію міо релаксантів.

Симпатоміметики - можуть послабити дію катехоламінів (наприклад, адреналін).

Холестерамін та колестипол - зменшення абсорбції гідрохлоротіазиду.

Приймати стале поєднання раміприлу та гідрохлоротіазиду необхідно за 1 год до або через 4 год після прийому холестераміну та колестиполу.

Добавки кальцію, вітамін D – може виникнути ризик гіперкальціємії у хворих, які одночасно приймають тіазиди та солі/продукти кальцію з вмістом вітаміну D, внаслідок зменшення об’єму виведення з організму продуктів життєдіяльності (у випадку одночасного застосування необхідно контролю вати рівень кальцію).

Контрастне середовище з вмістом йоду - підвищений ризик відмови нирок, особливо у випадках з високими дозами контрастного середовища з вмістом йоду.

Гепарин - можливе підвищення рівня калію в сироватці крові.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Раміприл/гідрохлоротіазид має як антигіпертензивну, так і сечогінну дію. Для лікування артеріальної гіпертензії раміприл і гідрохлоротіазид використовуються як поодинці, так і в їх поєднанні. Обидва компоненти мають додатковий гіпотонічний ефект. Ефект пониження кров’яного тиску, який мають ці компоненти, є фактично адитивним, однак раміприл може послаблювати втрату калію, до якої призводить гідрохлоротіазид.

Раміприл.

Раміприлат являє собою активний метаболіт проліків раміприл і стримує дипептидил карбоксипептидазу І (синоніми: ангіотензин-перетворюючий фермент, кініназу II). Цей ензим діє в плазмі, де відбувається перетворення ангіотензину І на активний судинозвужуючий ангіотензин ІІ, разом з розривом активного судинорозширюючого брадикініну.    

Зменшення утворення ангіотензину II і затримка розриву брадикініну прозводить до розширення судин.

Враховуючи те, що ангіотензин II також стимулює виділення альдостерону, раміприлат діє як засіб, що понижує виділення альдостерону. Підвищення активності брадикініну може сприяти кардіозахисному ефекту та ефекту захисту ендотелію, що спостерігалося під час проведення випробувань на тваринах. Поки ще невідомо,   якою мірою це сприяє утворенню небажаних побічних дій лікарського препарату (наприклад, сухий кашель).

Прийом раміприлу призводить до значного зниження периферійного артеріального опору. Як правило, значних змін плазмотоку або рівня гломерулярної фільтрації не   відбувається.

Прийом раміприлу хворими на артеріальну гіпертензію призводить до зниження кров’яного тиску як в горизонтальному положенні, так і у вертикальному, що не супроводжується компенсую чим підвищенням частоти серцебиття. У більшості хворих на артеріальну гіпертензію ефект пониження кров’яного тиску проявляється через 1-2 год після прийому одноразової дози. Максимальний ефект після перорального прийому одноразової дози зазвичай настає через 3 - 6 год. Ефект пониження кров’яного тиску після прийому одноразової дози зазвичай зберігається протягом 24 год. Під час тривалого лікування із застосуванням раміприлу, максимальний ефект пониження кров’яного тиску настає через 2 – 4 тижні. При довготривалій терапії виявлено, що ефект пониження кров’яного тиску зберігається протягом 2 років.

Раптове припинення прийому раміприлу не спричиняє швидкого або надмірного підвищення кров’яного тиску (відновлення симптомів).

Гідрохлоротіазид.

Гідрохлоротіазид являє собою діуретичний засіб тіазидної структури. Він затримує повторне поглинання натрію і хлориду в дистальному каналі. Підвищення екскреції іонів з нирок пов'язано із збільшенням виділення сечі (в результаті супроводжуючого осмотичного руху води). Виділення калію і магнію збільшується, тоді як виділення сечової кислоти зменшується. Прийом великих доз призводить до збільшення виділення гідро карбонату, а тривале лікування призводить до зменшення виділення кальцію.   

Можливим механізмом антигіпертензивної дії може бути: зміна натрієвого балансу, зниження об’єму позаклітинної рідини і об'єму плазми, зміна судинного опору в нирках в результаті зменшення реакції на норадреналін і ангіотензин II. 

Виділення рідини і електролітів починається приблизно через 2 год після прийому препарату, досягає максимуму через 3 – 6 год і продовжується протягом  6 - 12 год. Антигіпертензивна дія настає через 3 – 4 дні і триває до 1 тижня після припинення лікування.

Фармакокінетика.

Раміприл.

Про лікарський засіб раміприлу піддається обширному первинному метаболізму, який має ключове значення для утворення (методом гідролізу, який відбувається переважно в печінці) єдиного активного метаболіту, раміприлату. Крім активації раміприлату, раміприл також глюкоронізується і метаболізується, щоб сформувати раміприл дикетопіперазин (складний ефір). Раміприлат також глюкоронізується і перетворюється на раміприлат дикетопіперазин (кислота). Приблизно 20% рампірилу, прийнятого перорально, є біологічно доступним в результаті такої активації/метаболізації про лікарського засобу.

Раміприл швидко засвоюється при пероральному прийомі. Виміряне засвоєння раміприлу на основі виявлення радіо активності в сечі, що є одним із можливих шляхів виведення, становить, як мінімум, 56%. Прийом їжі не впливає на засвоєння.

Максимальна концентрація плазми раміприлату досягається через 2 – 4 год після перорального прийому раміприлу. Концентрація плазми раміприлату зменшується поліфазно. На півперіод початкових фаз розповсюдження і виведення - приблизно 3 год. Після початкової фази настає проміжна фаза з на півперіодом, який становить приблизно 15 год і кінцева фаза з дуже низькими концентраціями плазми раміприлату та на півперіодом   приблизно 4 – 5 днів.   Ця кінцева фаза виникає в зв’язку з уповільненим від’єднанням раміприлату від його сильного і насиченого з’єднання з АПФ (ангіотензин-перетворюючий фермент).

При прийомі одноразової денної дози раміприлу 2.5 мг або більше, через приблизно 4 дні досягається стабільна концентрація плазми раміприлату, незважаючи на довгу кінцеву фазу. Ефективний на півперіод, який пов’язаний з прийманням ліків, становить 13 – 17 год після повторного прийому дози.

Гідрохлоротіазид.

Після перорального прийому абсорбується приблизно 70% гідрохлоротіазиду, а його біологічна доступність становить прибизно 70%. Максимальна концентрація плазми 70 нг/мл досягається через 1.5 – 4 год після перорального прийому 12.5 мг гідрохлоротіазиду. Максимальна концентрація плазми 142  нг/мл досягається через 2 – 5 год після перорального прийому 25 мг гідрохлоротіазиду. Максимальна концентрація плазми 260  нг/мл досягається через 2 – 4 год після перорального прийому 50  мг гідрохлоротіазиду. Приблизно 40% гідрохлоротіазиду з’єднується з плазмою протеїнів.

Гідрохлоротіазид майже повністю виводиться в незміненому вигляді (більше  95%) через ниркові канальці. Після перорального прийому одноразової дози, 50 – 70% речовини виводиться протягом 24 год.

Раміприл і гідрохлоротіазид.

Одночасний прийом раміприлу і гідрохлоротіазиду жодним чином не впливає на біологічну доступність окремих компонентів. Стале поєднання 5 мг раміприлу і 25 мг гідрохлоротіазиду в одній таблетці та еквівалентне поєднання 5  мг раміприлу і 25  мг гідрохлоротіазиду можна розглядати в якості біоеквівалента.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

2,5 мг/ 12,5 мг: біла таблетка у вигляді капсули. З одного боку таблетки нанесена риска та відтиснені літери «R» з одного і «Н» з другого боку риски. З іншого боку таблетки нанесена риска.

5 мг/ 25 мг: біла таблетка у вигляді капсули. З одного боку таблетки нанесена риска та відтиснені літери «R» з одного і «Н» з другого боку риски. З іншого боку таблетки нанесена риска.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі до 25 °С,   в оригінальній упаковці,   в недоступном для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в картонній пачці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробник. ТЕВА Фармацевті кал Індастріз Лтд., Ізраїль та

                      АТ Фармацевтичний   завод   ТЕВА, Угорщина.                      

Місцезнаходження. 44102, м. Кфар Саба, вул. Хашикма, 64, Ізраїль.

                                    2100, м. Годолло, вул. Танчич   Міхалі, 82, Угорщина.    

 

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 2,5 мг + 12,5 мг, № 30

Рамиприл

2,5 мг

Гидрохлоротиазид

12,5 мг

№ UA/8050/01/01 от 30.05.2008 до 30.05.2013

табл. 5 мг + 25 мг, № 30

Рамиприл

5 мг

Гидрохлоротиазид

25 мг

№ UA/8050/01/02 от 30.05.2008 до 30.05.2013

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Рамиприл/гидрохлоротиазид оказывает антигипертензивное и мочегонное действие. Для лечения АГ рамиприл и гидрохлоротиазид используют как отдельно, так и в комбинации. В комбинации оба компонента оказывают дополнительное гипотензивное действие. Эффект снижения АД — аддитивный. Рамиприл также может уменьшать повышенную экскрецию калия, вызываемую гидрохлоротиазидом.
Рамиприл.
Рамиприлат — активный метаболит пролекарства рамиприла, тормозит АПФ (кининазу II). Этот энзим действует в плазме крови, где происходит преобразование ангиотензина І в активный сосудосуживающий ангиотензин ІІ, наряду с распадом активного вазодилататора брадикинина.
Уменьшение образования ангиотензина II и угнетение распада брадикинина приводит к расширению сосудов.
Ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, поэтому рамиприлат снижает высвобождение альдостерона. Повышение активности брадикинина может оказывать кардио- и эндотелийпротекторное действие, наблюдавшееся во время проведения иссследований на животных. Пока еще неизвестно, в какой степени это способствует возникновению побочных эффектов препарата (например сухого кашля).
Применение рамиприла приводит к значительному снижению ОПСС. Как правило, значительных изменений плазмотока или уровня гломерулярной фильтрации не происходит.
Применение рамиприла у пациентов с АГ приводит к снижению АД как в горизонтальном, так и в вертикальном положении, что не сопровождается компенсаторным повышением ЧСС. У большинства пациентов с АГ гипотензивный эффект проявляется через 1–2 ч после однократного приема препарата. Максимальный эффект при пероральном применении обычно развивается через 3–6 ч. Гипотензивное действие после однократного применения препарата сохраняется на протяжении 24 ч. Максимальный гипотензивный эффект наступает через 2–4 нед постоянного применения препарата. При продолжительной терапии выявлено, что эффект снижения АД сохраняется на протяжении 2 лет.
Резкое прекращение приема рамиприла не вызывает быстрого или выраженного повышения АД.
Гидрохлоротиазид — тиазидный диуретик. Тормозит повторную абсорбцию натрия и хлора в дистальных канальцах. Повышение экскреции электролитов с мочой связано с увеличением ее выделения (в результате осмотического тока воды). Выведение калия и магния повышается, а выведение мочевой кислоты — снижается. При применении в высоких дозах повышается выведение гидрокарбоната, а продолжительное лечение приводит к снижению выведения кальция.
Возможным механизмом антигипертензивного действия может быть изменение натриевого баланса, снижение объема внеклеточной жидкости и объема плазмы крови, изменение сосудистого сопротивления в почках в результате снижения реакции на норадреналин и ангиотензин II.
Экскреция жидкости и электролитов начинается приблизительно через 2 ч после приема препарата, достигает максимума через 3–6 ч и длится на протяжении 6–12 ч. Антигипертензивное действие развивается через 3–4 дня и сохраняется до 1 нед после прекращения лечения.
Фармакокинетика.
Рамиприл. Пролекарство рамиприл подвергается интенсивному первичному метаболизму, имеющему ключевое значение для образования (методом гидролиза, который происходит преимущественно в печени) единственного активного метаболита рамиприлата. Кроме активации рамиприлата, рамиприл также глюкуронизируется и метаболизируется до рамиприлдикетопиперазина (сложный эфир). Рамиприлат также глюкуронизируется до рамиприлатдикетопиперазина (кислота). Биодоступность рамиприла при приеме внутрь составляет 20% в результате такой активации/метаболизации пролекарства.
Рамиприл быстро абсорбируется при пероральном приеме. Абсорбция рамиприла, определенная путем выявления радиоактивности в моче (один из возможных путей выведения), составляет минимум 56%. Прием пищи не влияет на всасывание.
Максимальная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается через 2–4 ч после перорального приема рамиприла. Концентрация рамиприлата в плазме крови снижается в несколько фаз. Период полураспространения и полувыведения в начальной фазе — около 3 ч. После начальной фазы наступает промежуточная фаза с периодом полувыведения около 15 ч и конечная фаза с очень низкими концентрациями рамиприлата в плазме крови и периодом полувыведения около 4–5 дней. Эта конечная фаза возникает в связи с замедленной диссоциацией рамиприлата из его сильного и насыщенного соединения с АПФ.
При однократном приеме рамиприла в дозе ≥2,5 мг приблизительно через 4 дня достигается стабильная концентрация рамиприлата в плазме крови, несмотря на длинную конечную фазу. Эффективный период полувыведения, связанный с приемом препарата, составляет 13–17 ч после повторного применения.
Гидрохлоротиазид
После перорального приема абсорбируется около 70% гидрохлоротиазида, а его биологическая доступность составляет около 70%. Максимальная концентрация в плазме крови — 70 нг/мл достигается через 1,5–4 ч после перорального приема 12,5 мг гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация в плазме крови — 142 нг/ мл достигается через 2–5 ч после перорального приема 25 мг гидрохлоротиазида. Максимальная концентрация в плазме крови — 260 нг/мл достигается через 2–4 ч после перорального приема 50 мг гидрохлоротиазида. Около 40% гидрохлоротиазида соединяется с протеинами плазмы крови.
Гидрохлоротиазид почти полностью выводится в неизмененном виде (>95%) путем канальцевой экскреции. После однократного перорального приема 50–70% дозы выводится на протяжении 24 ч.
Рамиприл и гидрохлоротиазид
Одновременный прием рамиприла и гидрохлоротиазида не влияет на биологическую доступность отдельных компонентов. Постоянную комбинацию 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида в одной таблетке и эквивалентную комбинацию 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида можно рассматривать в качестве биоэквивалента.

ПОКАЗАНИЯ:

АГ.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Взрослые. Применение комбинации рамиприл/гидрохлоротиазид с определенной дозировкой рекомендуют только после предварительного индивидуального отдельного подбора дозы с активными веществами. Дозу можно повышать с минимальными интервалами в 3 нед. Обычная поддерживающая доза, которую необходимо принимать утром, составляет 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида. Максимальная доза составляет 5 мг рамиприла и 25 мг гидрохлоротиазида. При недостаточном снижении АД при применении постоянной комбинации активных веществ не следует повышать дозу рамиприла/гидрохлоротиазида, а необходимо определить поддерживающую дозу путем нового титрования доз отдельных компонентов.
Рамиприл/гидрохлоротиазид принимают внутрь однократно перед, во время или после завтрака.
Не предусмотрено разделение таблетки рамиприл/гидрохлоротиазид на более низкие дозы.
Пациенты пожилого возраста и больные с почечной недостаточностью. Прежде чем переводить на прием рамиприла/гидрохлоротиазида пациентов пожилого возраста и больных с клиренсом креатинина 30–60 мл/мин, необходимо с особой осторожностью провести титрование дозы с применением отдельно активных веществ рамиприла и гидрохлоротиазида. Необходимо, чтобы доза рамиприла/гидрохлоротиазида была минимальной эффективной.
Рамиприл/гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с осложненной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин).
Печеночная недостаточность. Перед тем как переводить пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью на рамиприл/гидрохлоротиазид, необходимо с особой осторожностью провести титрование дозы с применением отдельно рамиприла и гидрохлоротиазида. Рамиприл/гидрохлоротиазид нельзя принимать при тяжелой печеночной недостаточности и/или холестазе.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

•повышенная чувствительность к рамиприлу, другим ингибиторам АПФ, тиазидам, другим производным сульфонамидов или к любому компоненту препарата;
•ангионевротический отек при применении ингибиторов АПФ в анамнезе или наследственный идиопатический ангионевротический отек;
•тяжелая почечная недостаточность;
•тяжелая печеночная недостаточность и/или холестаз;
•период беременности и кормления грудью;
•стеноз почечной артерии (двусторонний или односторонний стеноз почечной артерии единственной почки);
•диализ или гемофильтрация при использовании отрицательно заряженных мембран с потоком высокой плотности (например AN 69);
•ЛПНП-аферез;
•десенсибилизирующая терапия;
•нелеченая декомпенсированная сердечная недостаточность (NYHA IV);
•первичный гиперальдостеронизм;
•пациенты с трансплантированной почкой;
•гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапана или гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
•клинический электролитный дисбаланс (гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия);
•детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — артериальная гипотензия, редко — тромбоэмболические осложнения, обморок, инфаркт миокарда, тахикардия, сердечная аритмия, стенокардия, ухудшение течения болезни Рейно, венозные нарушения, тромбоз, эмболия.
Со стороны нервной системы: головокружение, утомляемость, головная боль, слабость, сонливость, возбужденное состояние, нарушение обоняния, равновесия, парестезии, преходящее нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу и кровоизлияние в головной мозг.
Психические нарушения: иногда — апатия, нервозность; в отдельных случаях — тревожность, спутанность сознания, депрессия, нарушения сна.
Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — протеинурия, почечная недостаточность; в отдельных случаях — повышение уровня мочевины крови, азота мочевины крови и креатинина в плазме крови, обезвоживание, ОПН, нефротический синдром, интерстициальный нефрит, олигурия.
Со стороны дыхательной системы: кашель, бронхит; редко — одышка, синусит, ринит, фарингит, бронхоспазм, аллергическая интерстициальная пневмония, ангионевротический отек с летальной обструкцией дыхательных путей, отек легких, обусловленный гиперчувствительностью к гидрохлоротиазиду.
Со стороны ЖКТ: тошнота, боль в животе, рвота, спазмы в эпигастрии, жажда, запор, диарея, анорексия; в отдельных случаях — изменение вкуса, ксеростомия, воспаление слизистой оболочки ротовой полости и языка, сиаладенит, глоссит, кишечная непроходимость, геморрагический панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: в отдельных случаях — повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина, холестатическая желтуха, гепатит, желтуха, холецистит (при наличии холелитиаза), гепатонекроз. При желтухе и при повышении уровня печеночных ферментов необходимо медицинское наблюдение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: аллергические реакции — высыпания на коже, светочувствительность, обострение синдрома Рейно, зуд, крапивница, отеки голени, приливы крови к лицу, гипергидроз, ангионевротический отек, полиморфная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсическй эпидермальный некролиз, васкулит, псориазоподобные и пемфигоидные кожные реакции, системная красная волчанка, облысение, обострение псориаза, онихолизис, тромбоз, эмболия, анафилактические реакции (включая тяжелые формы).
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко — спазмы мышц, миалгия, боль в суставах, мышечная слабость, артрит, паралич.
Со стороны кроветворной и лимфатической системы: очень редко — снижение гемоглобина, гематокрита, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, пангемоцитопения, эозинофильный лейкоцитоз, гемолитическая анемия у больных с дефицитом глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы.
Со стороны обмена веществ: гипокалиемия, гиперурикемия, повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови, гипергликемия, подагра, гиперкалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гиперхлоремия, гиперкальциемия, очень редко — нарушение водно-электролитного баланса (особенно у пациентов с заболеваниями почек), гипохлоремия, метаболический алкалоз, повышение уровня ТГ, гиперхолестеринемия, повышение уровня амилазы, осложнения диабета.
Со стороны органа зрения: конъюнктивит/блефарит, преходящая миопия, нечеткость зрения.
Со стороны органа слуха: шум, звон в ушах.
Со стороны репродуктивной системы: снижение полового влечения, импотенция.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

рамиприл/гидрохлоротиазид применяют при невозможности достичь достаточного снижения АД при применении только рамиприла.
Артериальная гипотензия. Рамиприл может привести к резкому снижению АД, особенно после приема первой дозы. Это редко встречается при неосложненной артериальной гипотензии, возникает у пациентов с дегидратацией вследствие лечения мочегонными средствами, ограничения употребления пищевой соли, диализа, диареи, рвоты или при тяжелой артериальной гипотензии. Более характерно для пациентов, принимающих петлевые диуретики в высоких дозах и пациентов с гипонатриемией или почечной недостаточностью. Учитывая то, что препарат содержит гидрохлоротиазид, необходимо прекратить терапию диуретиками, если это возможно, до начала курса лечения.
У пациентов, у которых сосудистый тонус и функция почек в значительной степени зависят от активности РАС (например при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности или заболеваниях почек, включая стеноз почечной артерии), при одновременном применении других препаратов, влияющих на эту систему, отмечали резкое снижение АД, азотемию, олигурию и иногда — нарушение функции почек.
При ИБС или атеросклеротических цереброваскулярных заболеваниях резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или сердечному приступу.
За состоянием пациентов из группы повышенного риска при снижении АД необходимо вести наблюдение на протяжении 8 ч после приема первой дозы и после каждого повышения дозы.
Почечная недостаточность /трансплантация почки
При применении пациентами с почечной недостаточностью постоянной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида рекомендуют проводить регулярный контроль уровня калия, креатинина и мочевины плазмы крови. Нет опыта относительно пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки. Поэтому применение комбинации рамиприл/гидрохлоротиазид после пересадки почки противопоказано.
Протеинурия может возникать на протяжении всего курса лечения рамиприлом, особенно у пациентов с существующей почечной недостаточностью и при приеме рамиприла в высоких дозах.
Стеноз почечной артерии. Применение постоянной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида при стенозе почечной артерии противопоказано. Это может приводить к повышению уровня мочевины и креатинина в плазме крови у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки.
Аортальный стеноз/гипертрофическая кардиомиопатия
Постоянную комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида применяют с осторожностью при аортальном стенозе, гипертрофической кардиомиопатии.
Тяжелая форма сердечной недостаточности
Курс лечения пациентов с тяжелой формой сердечной недостаточности (NYHA IV) необходимо начинать под строгим медицинским наблюдением и с низких начальных доз. Прием рамиприла/гидрохлоротиазида противопоказан у пациентов с нелеченой тяжелой формой сердечной недостаточности.
Ангионевротический отек
У больных, принимающих рамиприл, особенно на протяжении первых недель лечения, может возникать ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани. В отдельных случаях отек может появиться вследствие продолжительного курса лечения. В таких случаях необходимо немедленно прекратить применение препарата и продолжить лечение без ингибиторов АПФ.
Диализ
При применении постоянной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида необходимо избегать диализа или гемофильтрации с мембранами (AN 69) высокой плотности потока (полиакрилнитрил, 2-метилсульфонат).
ЛПНП-аферез и десенсибилизация
При одновременном применении ингибиторов АПФ и ЛПНП-афереза с сульфатом декстрина могут возникать угрожающие жизни анафилактические реакции.
Аллергические реакции, анафилактические реакции
Аллергические реакции могут возникать у пациентов, принимающих тиазиды, независимо от наличия или отсутствия аллергии или БА в анамнезе. При лечении тиазидами известны случаи обострения или активации системной красной волчанки.
Постоянную комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида можно применять только после детальной оценки соотношения риск/польза и под регулярным контролем клинических и лабораторных параметров при следующих состояниях: замедленная иммунная реакция или коллагенозы (например системная красная волчанка, склеродермия); одновременная системная терапия препаратами, угнетающими иммунную реакцию (например ГКС, цитотоксические вещества, антиметаболиты — аллопуринол, прокаинамид или литий); подагра.
Печеночная недостаточность
При печеночной недостаточности и прогрессирующих заболеваниях печени тиазиды необходимо принимать с особой осторожностью, поскольку изменение водно-солевого баланса может привести к печеночной коме. Применение рамиприла/гидрохлоротиазида противопоказано при тяжелой печеночной недостаточности.
Этническое происхождение
Подобно другим ингибиторам АПФ, рамиприл может быть менее эффективным в плане снижения АД у пациентов с темным цветом кожи. Это можно объяснить тем, что у пациентов негроидной расы с АГ более низкий уровень ренина.
Тесты на допинг
Гидрохлоротиазид, содержащийся в препарате, может приводить к положительному результату при тестировании на допинг.
Изменение электролитного баланса
Концентрацию электролитов в плазме крови необходимо регулярно контролировать.
Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут приводить к изменениям водно-солевого баланса (гиперкальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия и гипохлоремический алкалоз). Тиазидные диуретики могут снижать экскрецию кальция с мочей и приводить к гиперкальциемии.
Самый высокий риск возникновения гипокалиемии существует при лечении тиазидами у определенных групп пациентов — пациенты пожилого возраста с недоеданием или без него, циррозом с отеками и асцитом, с заболеваниями сердца и сердечной недостаточностью, а также больные, одновременно применяющие ГКС и АКТГ. Калий в плазме крови необходимо определять перед началом лечения, через неделю после начала лечения, а затем — через определенные промежутки времени.
Влияние на метаболические и эндокринные процессы
При лечении тиазидами может ухудшаться толерантность к глюкозе. В таком случае может возникнуть необходимость в коррекции дозы антидиабетических препаратов, включая инсулин. При лечении тиазидами возможно развитие латентного сахарного диабета.
Операция/анестезия
При проведении оперативного вмешательства с применением общей анестезии рамиприл может вызывать резкое снижение АД и гипотензивный шок. Тиазиды могут снижать реакцию сосудов на действие норадреналина. При неотложных операциях дозу лекарственных препаратов для проведения премедикации и анестезии необходимо снизить. Тиазиды могут усиливать реакцию на тубокурарин. При возможности перед операцией необходимо прекратить применение постоянной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида. Если это невозможно, то необходимо принять во внимание возможность обструкции оттока крови из левого желудочка.
Нейтропения/агранулоцитоз
При применении рамиприла иногда возникают нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Применение тиазидов связывают с лейкопенией, агранулоцитозом, тромбоцитопенией и апластической анемией.
Дети. Безопасность и эффективность применения рамиприла/гидрохлоротиазида у детей не установлены, поэтому у детей применение препарата не рекомендуют.
Период беременности и кормления грудью. Не рекомендуют принимать рамиприл/гидрохлоротиазид в I триместр беременности. При планировании или диагностике беременности необходимо как можно скорее перейти на альтернативные методы лечения. Контролируемые исследования по изучению действия ингибиторов АПФ на течение беременности у человека не проводили, но существует ограниченное количество случаев, в которых влияние этих веществ в I триместр беременности не приводило к порокам развития плода.
Применение рамиприла/гидрохлоротиазида во II и III триместр беременности противопоказано. Продолжительное применение препарата в этот период может привести к нарушениям развития плода (почечная недостаточность, олигогидрамнион, замедленное развитие костей черепа) и новорожденного (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).
Длительное применение гидрохлоротиазида в III триместр беременности может вызывать снижение плацентарной перфузии и задержку развития плода.
Существуют данные относительно отдельных случаев гипогликемии и тромбоцитопении у новорожденных при применении этих препаратов до конца периода беременности.
Гидрохлоротиазид может уменьшать объем плазмы крови и плацентарную перфузию.
При применении рамиприла/гидрохлоротиазида со II триместра рекомендуют провести УЗИ почек и костей черепа.
В период кормления грудью применение комбинации рамиприл/гидрохлоротиазид противопоказано. Рамиприл и гидрохлоротиазид проникают в грудное молоко. Применение гидрохлоротиазида в период кормления грудью приводит к снижению или полному угнетению лактации. У детей может возникать повышенная чувствительность к производным сульфаниламидов, гипокалиемия, желтуха. Поскольку у детей, находящихся на грудном вскармливании, могут возникать серьезные побочные эффекты, необходимо принять решение относительно прекращения кормления грудью или отмены рамиприла/гидрохлоротиазида. При этом необходимо принимать во внимание терапевтическое значение этой фармакотерапии для матери.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Рамиприл/гидрохлоротиазид в незначительной или умеренной степени влияет на способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами. Индивидуальные непостоянные реакции могут снизить способность к концентрации внимания. Это особенно характерно для начала лечения, при повышении дозы или при замене на другой препарат, а также при применении препарата одновременно с алкоголем.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

известно о взаимодействии постоянной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида, других ингибиторов АПФ и препаратов, содержащих гидрохлоротиазид, при одновременном применении с ниже перечисленными препаратами.
Хлорид натрия. Снижение гипотензивного действия комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида;
Гипотензивные препараты (например диуретики, блокаторы β-адренорецепторов), нитраты, вазодилаторы, барбитураты, фенотиазины, трициклические антидепрессанты и алкоголь) усиливают гипотензивное действие комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида;
Анальгетики и НПВП (например производные салициловой кислоты, индометацин) могут уменьшить выраженность гипотензивного действия комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида. Может возникнуть гиперкалиемия. При гиповолемии может возникнуть ОПН.
Применение салицилатов в высокой дозе (>3 г/сут). Гидрохлоротиазид может усилить токсическое действие салицилатов на ЦНС.
При применении рамиприла одновременно с калием, калийсберегающими диуретиками (например спиронолактон, амилорид, триамтерен) и другими препаратами, которые могут привести к гиперкалиемии (например гепарин) может существенно повышаться концентрация калия в плазме крови.
Литий. Возможно повышение концентрации лития в плазме крови (необходим регулярный контроль) и усиление кардио- и нейротоксического действия лития.
Алкоголь. Постоянная комбинация рамиприла и гидрохлоротиазида может усилить действие алкоголя. Одновременное употребление алкоголя может усилить проявления ортостатической гипотензии.
Гликозиды и антиаритмические средства, которые могут вызывать двунаправленную веретенообразную желудочковую тахикардию. Действие и побочные эффекты (усиление кардиотоксического действия) гликозидов и антиаритмических веществ могут усиливаться при дефиците калия и/или магния.
Пероральные антидиабетические средства (например сульфонилмочевина/бигуаниды, такие как метформин), инсулин. Гидрохлоротиазид может ослабить, а рамиприл усилить гипогликемизирующее действие.
Калийнесберегающие диуретики (например фуросемид), ГКС, АКТГ, карбеноксолон, амфотерицин B, пенициллин G, салицилаты или неправильное применение слабительных средств. Усиление экскреции калия, вызываемое гидрохлоротиазидом.
Корень солодки. Может привести к повышению выведения калия и магния.
Иммунодепрессанты, системное применение ГКС, прокаинамид, аллопуринол и другие лекарственные средства, приводящие к снижению количества форменных элементов крови — лейкопения.
Лекарственные препараты для лечения подагры (например, аллопуринол, бензбромарон) Может понадобиться повышение дозы препаратов для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид повышает концентрацию мочевой кислоты.
Цитотоксические вещества (например циклофосфамид, флуороурацил, метотрексат). Повышение токсического действия на костный мозг (особенно гранулоцитопения), поскольку снижается выведение цитоксических веществ с мочой при применении гидрохлоротиазида.
Метилдопа. Отмечают случаи гемолиза в связи с образованием антител к гидрохлоротиазиду.
Снотворные, наркотические средства и анестетики. Обострение ортостатической гипотензии. Анестезиолога необходимо поставить в известность относительно применения постоянной комбинации рамиприла и гидрохлоротиазида.
Конкурентные блокаторы нервно-мышечной проводимости (например, тубокурарин). Гидрохлоротиазид может усиливать и удлинять действие миорелаксантов.
Симпатомиметики. Могут уменьшить выраженность действия катехоламинов (например адреналина).
Колестирамин и колестипол снижают абсорбцию гидрохлоротиазида. Принимать постоянную комбинацию рамиприла и гидрохлоротиазида необходимо за 1 ч до или через 4 ч после приема колестирамина и колестипола.
Добавки кальция, витамин D. Может возникать риск гиперкальциемии при одновременном применении тиазидов и кальцийсодержащих солей/продуктов и витамина D вследствие снижения выведения метаболитов. При одновременном применении необходимо контролировать уровень кальция в плазме крови.
Йодсодержащие контрастные средства. Повышается риск возникновения нарушения функции почек, особенно при применении контрастного йодсодержащего средства в высоких дозах.
Гепарин. Возможно повышение уровня калия в плазме крови.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы. В зависимости от тяжести передозировки могут возникать такие нарушения: задержка мочи, нарушение электролитного баланса, резкое снижение АД, нарушение сознания (в том числе кома), эпилептические приступы, парезы, нарушения сердечного ритма, брадикардия, шок, почечная недостаточность и паралитическая кишечная непроходимость.
Лечение зависит от способа и времени приема препарата и от характера и выраженности симптомов. Кроме общих мероприятий, направленных на выведение вещества из организма (например промывание желудка, применение адсорбентов и натрия сульфата на протяжении 30 мин после приема рамиприла/гидрохлоротиазида), проводится мониторинг основных показателей состояния организма в условиях отделения интенсивной терапии и при необходимости — коррекция. Рамиприл практически не выводится при диализе.
При артериальной гипотензии сначала восполняют объем путем введения солевого р-ра. При недостаточной эффективности применяют в/в введение катехоламинов. Необходимо также решить вопрос о применении ангиотензина ІІ.
Пейсмейкер применяют при резистентной к проводимой терапии брадикардии. Необходимо постоянно контролировать водный, солевой баланс и КОС, уровень глюкозы в крови и метаболитов, выводимых с мочой (параметры функции почек). При гипокалиемии необходимо восполнение дефицита калия.
При возникновении угрожающего жизни ангионевротического отека с распространением на язык, голосовые связи и/или гортань рекомендуют срочное введение 0,3–0,5 мг эпинефрина (адреналина) п/к или медленное в/в введение (согласно инструкциям относительно разведения!) под контролем ЭКГ и АД. После этого необходимо системное применение ГКС. Также рекомендуют в/в введение антигистаминных препаратов и блокаторов H₂-рецепторов. Кроме применения эпинефрина, при дефиците ингибитора комплемента C1 возможно применение C1-инактиватора.
Больного необходимо госпитализировать и наблюдать за состоянием на протяжении, как минимум, 12–24 ч, до купирования всех симптомов передозировки.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре до 25 °С.