Мітотакс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІТОТАКС

(MITOTAX)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: паклітаксел;

[2аR[2aα, 4β, 4aβ, 6β, 9α(α(R*,βS*),11α, 12α, 12aα, 12bα]]-β-(Бензоїламіно)-α-гідроксибензол-пропанової кислоти 6, 12в-біс-(ацетилокси)-2-(бензоїлокси) -2а, 3, 4, 4а, 6, 9, 10, 11, 12, 12а, 12в-додекагідро-4,11-дигідрокси-4а, 8, 13, 13-тетраметил-5-оксо-7, 11-метан-1Н-циклодека [3,4] бенз [1, 2-b]оксет-9- иловий ефір;

основні фізико-хімічні властивості: прозора рідина, від безбарвного до блідо-жовтого кольору;

склад: 1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;  

допоміжні речовини: поліоксил 35 касторова олія, спирт етиловий безводний, кислота лимонна безводна.

Форма випуску. Розчин для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Алкалоїди рослинного походження.
Код АТС L01C D01.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Протипухлинний препарат рослинного походження групи таксанів. Діюча речовина – паклітаксел – має механізм дії, який принципово відрізняється від інших цитотоксичних препаратів. Паклітаксел викликає необоротну полімеризацію білків мікро трубочок клітинної цитоплазми, внаслідок чого порушується динамічна рівновага процесу полімеризація – де полімеризація, що забезпечує нормальне функціонування внутрішньоклітинних структур протягом усього життєвого циклу клітини. Паклітаксел індукує утворення і накопичення аномальних зборок – пучків мікро трубочок в інтерфазі і численних зірок мікро трубочок під час мітозу, що призводить до зупинки життєвого циклу клітини в G₂- або М-фазу.

Фармакокінетика. Фармакокінетика препарату після внутрішньо венного введення двофазна: швидке зниження концентрації в першій фазі відображає розподіл препарату в тканинах і виділення з організму; друга фаза частково обумовлена відносно повільним виділенням паклітакселу з периферичних тканинних депо. У хворих, які приймали паклітаксел у дозі 135 і 175 мг/м² у вигляді внутрішньо венних інфузій тривалістю 3 і 24 години, період напів виведення препарату становив від 3 до 52,7 години, а загальний кліренс —
11,6 – 24 л/годину. Середній об’єм рівноважного розподілу варіює від 198 до 688 л/м², що вказує на значний поза судинний розподіл препарату і значний ступінь його накопичення у тканинах. Після 3-годинної інфузії у дозі 175 мг/м² період напів виведення в термінальній фазі становив 9,9 години при загальному кліренсі 12,4 л/годину. Фармакокінетика паклітакселу нелінійна; при збільшенні дози на 30% (з 135 до 175 мг/м²) значення максимальної концентрації та AUC збільшуються відповідно на 75 та 81 %. Препарат не кумулюється в організмі при проведенні повторних курсів лікування. Приблизно 89 % препарату зв'язується

з білками сироватки крові. Препарат гідроксилюється в печінці і виводиться з жовчю (приблизно 20 %); із сечею виводиться від 1,3 % до 12,6 %   введеної дози.

Показання для застосування. Прогресуючий епітеліальний рак яєчників після неефективної хіміотерапії першої лінії.

Спосіб застосування та дози.

Рак яєчників:

Мітотакс звичайно вводять внутрішньо венно краплинно (протягом 3 годин) у дозі 175 мг/м²
з інтервалом 3 тижні. Хворим, які заздалегідь пройшли курс хіміотерапії, рекомендована доза складає від 135 мг/м² до 175 мг/м², вводиться внутрішньо венно протягом 3 годин кожні 3 тижні. У пацієнтів, які приймають паклітаксел, необхідно контролю вати стан крові. Курс можна повторювати, якщо кількість нейтрофілів більше 1500 клітин/мм³ (1000 клітин/мм³ у пацієнтів, хворих на СНІД) та кількість тромбоцитів – не менше /більше 100 000/мм³.

Доза наступних курсів паклітакселу повинна бути зменшена на 20 % у пацієнтів з тяжким ступенем нейтропенії (кількість нейтрофільних гранулоцитів менше 500/мм³ протягом тижня та довше) або при тяжкій периферичній нейропатії, оскільки рівень нейротоксичності та тяжкість нейтропенії збільшується з дозою.

Усім хворим перед застосуванням Мітотаксу необхідно проводити премедикацію, що може включати дексаметазон або його еквівалент у дозі 20 мг перорально приблизно за 12 та 6 годин до введення Мітотаксу, дифенгідрамін або його еквівалент у дозі 50 мг внутрішньо венно за 30–60 хвилин до введення Мітотаксу і циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг вводяться внутрішньо венно за 30–60 хвилин до застосування Мітотаксу.

Мітотакс розчин для ін× єкцій перед введенням розводять до концентрації 0,3–1,2 мг паклітакселу на 1 мл 0,9 % розчином натрію хлориду, або 5 % розчином глюкози, або 5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду, або 5% розчином глюкози в розчині Рінгера. При розчиненні допускається помутніння розчину, що обумовлене взаємодією розчинника з препаратом. Готові для застосування розчини стабільні протягом 24 годин при кімнатній температурі (приблизно 25 ^оС); розведені розчини не слід зберігати в холодильнику для повторного застосування.

Побічна дія. Найбільш розповсюджені побічні реакції: мієлосупресія - виражена нейтропенія, тромбоцит опенія, анемія з або без проявів гарячки або зі зниженням температури тіла; кашель або хриплість, біль в нижній ділянці живота, болісне або утруднене сечовиділення; тяжкого ступіню або періодична дозозалежна периферична нейропатія, включаючи легку парестезію; реакції гіпер чутливості з задишкою, гіпотензією та ангіоневротичним набряком; артралгія, міалгия; розлад функції ШКТ (нудота, блювання, діарея, запор, запалення слизової оболонки, кишкова непрохідність), енцефалопатія; брадикардія та сердцева недостатність, біль у грудний клітці, гіперемія шкіри, висип, алергічні реакції в місці ін× єкції та тромбофлебіт, дистрофія нігтьової пластинки, некроз печінки, збільшення рівня печінкових ферментів та рівнів білірубіну. Екстравазація (транссудація) може призвести до пошкодження тканин. Набряк Квінке, бронхоспазм, AV-блокада, шлуночкові тахікардія, тахікардія в сполученні з бігемінією, периферичні набряки, вкрай рідко – інфаркт міокарда, епілептичні напади типу grand mal, вкрай рідко – м× язова слабкість, ушкодження зорового нерва, порушення зору (скотоми, що світяться), оборотна алопеція.

Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату, виражена нейтропенія
(менше 1500 клітин у 1 мм³), період вагітності і годування груддю.

Передозування. Може проявлятися мієлосупресією, розвитком периферичних нейропатій і мукозитів. Специфічного антидоту немає.   Лікування симптоматичне.

Особливості застосування. Не допускати контакту нерозведеного концентрату з утримуючим пластифікатор полівінілхлоридом, з якого можуть бути виготовлені пристрої для переливання ін фузійних розчинів. Щоб звести до мінімуму ризик потрапляння до організму хворого пластифікатора (ди-[2-етил гексил]фталату), що може екстрагуватися з полівінілхлорид них контейнерів або ін фузійних наборів, розведені розчини Мітотаксу варто готувати і зберігати в контейнерах зі скла, поліпропілену або поліолефінів і вводити через інфузійну систему з внутрішньою поверхнею з поліетилену. У системі для введення Мітотаксу повинен бути встановлений мембранний фільтр з діаметром мікропор не більше 0,22 мкм.

Мітотакс застосовують тільки у вигляді розведеного розчину! Перед введенням препарату проводять відповідну премедикацію (див. розділ „Спосіб застосування та дози”).
У разі розвитку тяжких реакцій гіпер чутливості введення Мітотаксу слід негайно припинити і не призначати препарат повторно; при необхідності проводять симптоматичну терапію.
При застосуванні Мітотаксу показаний регулярний контроль складу периферичної крові, артеріального тиску, частоти серцевих скороченнь, електрокардіограми, особливо протягом
1-ї години інфузії препарату. У разі розвитку у хворого на період лікування препаратом порушень у системі провідності міокарда при повторних введеннях необхідно проводити безупинний моніторинг електрокардіограми.

При роботі з препаратом слід бути обережним; медичному персоналу варто користуватися захисними рукавичками. У разі потрапляння розчину Мітотаксу на   шкіру чи слизові оболонки їх варто негайно промити великою кількістю проточної води. При місцевому контакті з препаратом відзначають відчуття поколювання, печіння, а також гіперемію шкіри; випадкове вдихання парів препарату може викликати задишку, біль у грудях, відчуття печіння в очах, біль у горлі і нудоту.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При застосуванні Мітотаксу разом з цисплатином мієлосупресія більш виражена в тому разі, коли Мітотакс вводять після цисплатину (кліренс Мітотаксу при цьому зменшується приблизно на 33 %). Кетоконазол може пригнічувати метаболізм Мітотаксу. Концентрація доксорубіцину і його активного метаболіту доксорубіцинолу в плазмі крові може значно підвищуватися при застосуванні спочатку паклітакселу, а потім – доксорубіцину.

Умови і терміни зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці при температурі
15–25 °С. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпустку. За рецептом.

Упаковка. Розчин у флаконах по 30 мг/5 мл, 100 мг/16,7 мл, 250 мг/41,7 мл.

Виробник. „Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд”, Індія.

Адреса. Plot No. 137 & 138, S.V.C.I.E., Bollaram– 502325, Andhra Pradesh, India.

МИТОТАКС

(MITOTAX)

Регистрационный номер: П № 013321/01-2001 и П № 013321/02-2002

Торговое название препарата:

Митотакс

Международное непатентованное название:

Паклитаксел (Paclitaxel)

Лекарственная форма:

концентрат для приготовления инфузионного раствора

СОСТАВ:

В 1 мл концентрата содержится: Активное вещество: паклитаксел 6 мг Вспомогательные вещества: полиоксил 35 касторового масла, спирт абсолютный

ОПИСАНИЕ:

Прозрачная  бесцветная  или бледно-желтая слегка вязкая жидкость

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ  СВОЙСТВА:

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство

Фармакодинамика:

Митотакс является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путём из растения Taxus baccata. Механизм действия связан со способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки.

Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения. По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика:

Kонцентрация паклитаксела в плазме крови после внутривенного введения уменьшается в соответствии с двухфазной кинетикой.

Наряду со значительным распределением во внесосудистом пространстве, паклитаксел активно связывается (в зависимости от дозы от 89% до 98%) с белками плазмы крови. После введения в дозах 170 мг/м2 и выше терапевтические концентрации препарата в плазме крови определяются в течение 6-12 часов.

Выделение препарата из организма происходит, в основном, с желчью через желудочно-кишечный тракт в виде метаболитов; и в небольшом количестве (от 1,3 до 12,6%, в зависимости от уровня введённой дозы) в неизменённом виде с мочой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ:

• Рак яичников
• Рак молочной железы
• Немелкоклеточный рак лёгких

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• Повышенная чувствительность к препарату, а также другим препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.
• Беременность и период кормления грудью.
• Исходное содержание нейтрофилов менее 1500/мм3

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ:

Для предупреждения тяжёлых реакций повышенной чувствительности всем больным должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и антагонистов H2-  гистаминовых рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 часов до введения препарата Митотакс, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Митотакс и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина внутривенно за 30-60 минут до введения препарата Митотакс.

Митотакс вводится внутривенно в виде 3-х часовой или 24-х часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м2 с интервалом между курсами 3 недели. Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации с цисплатином (рак яичников и немелкоклеточный рак лёгких) или доксорубицином (рак молочной железы). При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специализированной литературы.

Введение препарата Митотакс не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит по крайней мере 1500/мм3 крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100000/мм3 крови. Больным, у которых после введения Митотакса наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов <500/мм3 крови в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжёлая форма периферической нейропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу Митотакса следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы, либо 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причём после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Митотакс, может вызвать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных поливинилхлоридных (ПВХ) контейнеров, причём степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении препарата Митотакс следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ:

Со стороны костномозгового кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения,  анемия.  Подавление функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение уровня нейтрофилов обычно наступает на 8-11 день, нормализация наступает на  22  день.

Аллергические реакции: в первые часы после введения Митотакса могут наблюдаться реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся одышкой, снижением артериального давления, болями за грудиной, приливами крови к лицу, кожными высыпаниями, ангионевротическим отёком. Описаны единичные случаи озноба и болей в спине. 

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, реже – артериальная гипертензия, брадикардия, возможны тахикардия, атриовентрикулярная блокада, изменения на ЭКГ, тромбоз сосудов верхней конечности и тромбофлебит.

Со стороны дыхательной системы: описаны случаи интерстициальной пневмонии, лёгочного фиброза и эмболии лёгочной артерии, а также лучевого пневмонита у больных, одновременно проходящих курс лучевой терапии.

Со стороны нервной системы: главным образом парестезии. Сообщалось о судорожных припадках типа grand mal, изменениях со стороны зрения, атаксии, энцефалопатии, нейропатии на уровне вегетативной нервной системы, которая приводила к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотонии.

Cо стороны костно-мышечной системы: артралгия или миалгия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, диарея, мукозиты. Другие желудочно-кишечные симптомы включали явления непроходимости, перфорации кишечника, тромбоза брыжеечной артерии, включая ишемический колит.

Со стороны функции печени: увеличение значений АТС, щелочной фосфатазы и билирубина в сыворотке крови. Описаны случаи некроза печени и энцефалопатии печёночного происхождения.

Местные реакции: болевые ощущения, отёк, эритема, индурация и пигментация кожи в месте инъекции; экстравазация может вызвать целлюлиты.

Со стороны кожи и кожных придатков: алопеция, редко нарушение пигментации или обесцвечивание ногтевого ложа.

Прочие побочные реакции: астения и общее недомогание.

Частота и выраженность побочных эффектов носят дозозависимый характер.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ:

Введение Митотакса после введения цисплатина по сравнению с обратной последовательностью – Митотакс до введения цисплатина, приводит к снижению клиренса Митотакса и усилению его токсичности.

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или димедролом не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Кетоконазол подавляет метаболизацию Митотакса, в связи с чем при одновременном назначении с Митотаксом следует соблюдать осторожность.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

В связи с тем, что не существует антидотов к Митотаксу, должны быть приняты необходимые меры, включая тщательный расчёт доз препарата, чтобы избежать передозировки. С целью уменьшения эффектов передозировки (прежде всего, гематологических, желудочно-кишечных и неврологических) используют симптоматическую терапию: антигистаминные препараты, противорвотные средства, глюкокортикостероиды и др.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Применение Митотакса должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Если Митотакс используется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить Митотакс, а затем цисплатин.

Так как обычно реакции повышенной чувствительности возникают в первые часы на фоне введения Митотакса, рекомендуется в это время проводить тщательный контроль за жизненно важными функциями организма. В случае тяжёлых реакций гиперчувствительности вливание препарата Митотакс следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причём вводить препарат повторно не следует.

Митотакс является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды.

Контакт неразбавленного концентрата препарата с пластифицированным поливинилхлоридом, из которого могут быть изготовлены устройства для приготовления инфузионных растворов, инфузионные мешки или инфузионные  наборы не рекомендуется.

Хранить приготовленный для инфузии раствор Митотакса предпочтительно в бутылках из стекла или полипропилена, либо в мешках из полипропилена или полиолефинов, а введение осуществлять, используя системы, внутренняя поверхность которых изготовлена из полиэтилена.

Применение в педиатрии:

Безопасность и эффективность препарата Митотакс у детей не установлена. 

Форма выпуска:       

Концентрат для приготовления инфузионного раствора во флаконах по 30мг/5 мл, 100мг/16.7 мл и 250 мг/41,7 мл. По одному флакону в упаковке.

Условия хранения:

В  защищенном от света месте при температуре от +2 до +8оС.

ХРАНИТЬ В НЕДОСТУПНОМ ДЛЯ ДЕТЕЙ МЕСТЕ.

Срок годности:

2 года

Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного не упаковке.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту врача.