Мюстофоран - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату:

МЮСТОФОРАН^®

(MUSTOPHORAN^®)

Загальна характеристика:

мiжнародна та хiмiчна назви: фотемустин; (RS) -діетил {1-[3-( 2-хлороетил) -3- нитрозоурейдо] етил}фосфат;

основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: порошок блідо-жовтого кольору;

склад:1флакон містить  фотемустину  0, 208 г 

допоміжні речовини: розчинник в ампулі - спирт етиловий  95%, вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Порошок для приготування розчину для інфузій у комплекті з розчинником.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Похідне нітрозосечовини. Код АTC L01AD05.

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка. Фотемустин - це цитостатичний анти мітотичний засіб, похідне нітрозосечовини   з алкілуючою та карбамілуючою дією.

Хімічна формула фотемустину містить аланіну біоізостер (аміно-л-етілфосфорна кислота), що сприяє проникненню препарату у клітини та проходженню крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Фармакокінетика. Після внутрішньо венного   введення   фармакокінетика фотемустину має   моно- чи біекспоненціальний характер   з коротким періодом напіврозпаду.

Фотемустин майже цілком метаболізується. Зв'язування з білками плазми є низьким  (25 - 30%). Фотемустин проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Показання для застосування.  

• Дисемінована злоякісна меланома, включаючи церебральні метастази.

• Первинні злоякісні церебральні пухлини.  

Спосіб застосування та дози.

Для внутрішньо венного   застосування (див. розділ „Особливості застосування”).

Звичайна рекомендована доза   становить 100 мг/м².

У моно терапії

Індукційне лікування: 3 послідовні інфузії з інтервалом   один тиждень з наступним періодом терапевтичного спокою 4-5 тижнів;

Підтримуюче лікування

1 інфузія кожні 3 тижні.

У комбінаційній хіміотерапії

3 – я інфузія індукційного лікування відміняється.

Дозування залишається на рівні 100 мг/м².

Побiчна дiя.

Основні небажані ефекти мають гематологічний характер і виникають через 4-6 тижнів від початку лікування. Може виникнути тромбоцит опенія (40,3%) та   лейкопенія (46,3%).

Гематологічні порушення   можуть   загострюватись внаслідок   попередньої хіміотерапії та/або при   комбінації з іншими препаратами, що можуть спричинювати гемопоетичну токсичність.

Також може спостерігатися

• помірно виражена   нудота та блювання протягом 2 годин після ін’єкції (46,7%);

• помірно виражене транзиторне та зворотне збільшення рівня транзаміназ, лужних фосфатів і білірубіну (29, 5%).

Дуже рідко можливо виникнення:

• пропасниці  (3.3%);

• подразнення вени у місці ін’єкції (2,9%);

• діареї (2,6%);

• болю у ділянці живота (1,3%);

• транзиторного   збільшення рівня   сечовини в сироватці крові (0,8%);

• свербежу (0,7%);

• транзиторних   і зворотних неврологічних розладів (розлади свідомості, парестезія, агевзія) (0,7%)

• дистрес-синдром при комбінованому   лікуванні з дакарбазином (див. " Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

Протипоказання.

• Періоди вагітності і годування груддю.

• Підвищена чутливість до нітрозосечовини в анамнезі.    

Передозування.

При передозуванні спостерігаються гематологічні порушення.

При передозуванні необхідно відмінити препарат, призначити підтримуючу терапію та

посилити контроль   гематологічних показників.

Специфічного антидоту не існує.

Особливості застосування.

Розчин готується безпосередньо перед застосуванням.

Не допускати потрапляння промінів світла на розчин.

Порошок фотемустину, що знаходиться у флаконі, слід розчинити   у  4 мл розчинника, який додається, та збовтувати   протягом 2 хвилин до отримання розчину. Готовий розчин має об'єм  4,16 мл (200 мг фотемустину в 4 мл розчину).

Отриманий готовий розчин необхідно   розбавити якнайменше   у 250 мл  5% ізотонічного розчину глюкози для внутрішньо венного введення, беручи до уваги дозу, яка буде введена (для хворих на цукровий діабет можна використовувати 0,9% розчин натрію хлориду).

Розчин вводять внутрішньо венно краплинно протягом однієї години, захищаючи від світла. (Флакон з   розчином необхідно відразу помістити у непрозорий чохол.)

    Уникайте будь-якого контакту зі шкірою та слизовою оболонкою та будь-якої можливості абсорбції препарату готового розчину.   Під час підготовки розчину рекомендується користуватися рукавичками та маскою.   У випадку потрапляння розчину на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх   великою кількістю води.

При використанні МЮСТОФОРАНУ^® необхідно дотримуватися вимог безпеки використання та утилізації цитотоксичних препаратів.

МЮСТОФОРАН ^® не рекомендовано пацієнтам, які отримували хіміотерапію протягом попередніх 4 тижнів (або 6 тижнів у випадку попереднього лікування препаратами нітрозосечовини).

Лікування МЮСТОФОРАНОМ^® можна починати, якщо   кількість тромбоцитів  ≥100,000/мм³ і гранулоцитів ≥2,000/мм³.

Перед кожним застосуванням необхідно проводити аналіз крові, а дозування повинно підбиратися   відповідно до гематологічного стану пацієнта (див. таблицю):

Між початком індукційного лікування та початком підтримуючого лікування рекомендується витримати інтервал 8 тижнів.   Між двома циклами підтримуючого лікування рекомендується витримати інтервал 3 тижні.

    Підтримуюче лікування можна проводити лише тоді, коли кількість тромбоцитів ≥100,000/мм³ і гранулоцитів ≥2,000/мм³ .

    Під час та після індукційного лікування рекомендується проводити моніторинг   функції печінки.

    Діти. Жодних досліджень на дітях не проводилось.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

*Взаємодія, що притаманна всім цитотоксичним засобам

У хворих на пухлинні захворювання збільшується   тромботичний ризик, тому таким пацієнтам часто призначається   антикоагулятивна терапія. Індивідуальна варіабельність   коагуляції   у таких пацієнтів і можливість взаємодії між пероральними антикоагулянтами та протипухлинною   хіміотерапією вимагає збільшення частоти тестів INR   у випадку прийняття рішення про призначення пацієнту пероральних антикоагулянтів.

Комбінації, що вимагають використання з обережністю

    Фенітоїн. При одночасному застосуванні МЮСТОФОРАНУ^® з фенітоїном може спостерігатися зменшення   концентрація останнього у плазмі крові, тому може виникнути ризик   розвитку конвульсій. За необхідності одночасного застосування рекомендується відрегулювати дозування фенітоїну   за   показникам   його концентрації у крові.

    Живі послаблені вакцини не повинні призначатися під час хіміотерапії імунодепресивним пацієнтам через ризик інфекції.   За необхідності вакцинація проводиться щонайменше через 3 місяці після останнього циклу хіміотерапії.

*Взаємодія, що притаманна МЮСТОФОРАНУ^®

Спостерігалось декілька випадків розвитку дистрес-синдрому, коли фотемустин застосовувався одночасно (в один і той самий день) з великими дозами дакарбазину. Такого застосування треба уникати.

Така комбінація повинна призначатись   відповідно до нижче наведеного графіка:

Індукційне лікування:

• фотемустин 100 мг/м²/день у 1-й та 8-й день;

• дакарбазин 250 мг/м²/день у 15, 16, 17 та 18-й день.

5 (п’яти) - тижневий період терапевтичного спокою, після чого-

підтримуюче лікування з інтервалом  3 тижні між двома циклами:

• фотемустин 100 мг/м²/день у 1-й день,

• дакарбазин 250 мг/м²/день у 2, 3, 4 та 5-й день.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у холодильнику   при температурі +2 - 8 ^◦С, у захищеному від світла місці.  

Зберігати у місцях, недоступних для дітей.

Термін придатності – 2 роки.

Готовий розчин повинен бути негайно застосованим.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакон з темного скла об'ємом 10 мл, який містить 0,208 г порошку фотемустину, у комплекті з розчинником (4 мл) в ампулі з прозорого скла об'ємом 5 мл; у картонній упаковці.

Заявник.

Лабораторії Серв'є, Франція.

Les Laboratoires Servier.

Адреса.

22 rue Garnier  

92200 Neuilly-sur-Seine

Состав

Действующее вещество: Фотемустин 208 мг
Растворитель в ампуле содержит спирт этиловый 95% и воду для инъекций.

Фармакологические свойства 

фотемустин — это цитостатическое антимитотическое средство, производное нитрозомочевины с алкилирующим и карбамилирующим действием. Химическая структура фотемустина содержит биоизомер аланина (амино-1-этилфосфорная кислота), что способствует проникновению препарата в клетки и прохождению через ГЭБ.

После в/в введения фармакокинетика фотемустина носит моно- или биэкспоненциальный характер с коротким периодом полураспада. Фотемустин почти полностью метаболизируется. Связывание с белками плазмы крови низкое (25–30%). Фотемустин проникает через ГЭБ.

Показания к применению Мюстофоран

диссеминированная злокачественная меланома, включая церебральные метастазы; первичные злокачественные опухоли головного мозга.

Применение Мюстофоран

Раствор Мюстофоран готовится непосредственно перед применением.
Не допускать попадания света на раствор!

Порошок фотемустина, находящийся во флаконе, растворить в 4 мл растворителя, который прилагается к флакону, и взбалтывать на протяжении не менее 2 мин до полного растворения. Готовый р-р имеет объем 4,16 мл (200 мг фотемустина в 4 мл р-ра). Необходимое количество готового р-ра разбавить в 5% изотоническом р-ре глюкозы для в/в инфузий.

Приготовленный р-р необходимо сразу поместить в непрозрачный чехол для защиты от воздействия света. Полученный р-р вводят в/в капельно на протяжении 1 ч (во время введения р-р также нужно защищать от света).

Следует обратить внимание — если вместо р-ра глюкозы используется 0,9% р-р хлорида натрия (для пациентов с сахарным диабетом), р-р необходимо готовить очень быстро и немедленно применять (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Препарат Мюстофоран назначается по таким схемам:
Монохимиотерапия:

• индукционная терапия: 3 последовательные инфузии с интервалом в одну неделю со следующим периодом терапевтического покоя 4–5 нед;
• поддерживающая терапия: 1 инфузия каждые 3 нед.

Обычная рекомендованная доза составляет 100 мг/м² поверхности тела.

В составе комбинированной химиотерапии:
Третья инфузия индукционного лечения отменяется. Дозирование остается на уровне 100 мг/м² поверхности тела.

В комбинации с дакарбазином
Сообщалось о редких случаях легочной токсичности (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых) при одновременном (в тот же день) применении фотемустина и высоких доз дакарбазина. Следует избегать одновременного применения этих двух препаратов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Эти препараты могут назначаться в комбинации с соблюдением следующих рекомендаций

Индукционная терапия:

• фотемустин 100 мг/м²/сут в 1-й и 8-й день;
• дакарбазин 250 мг/м²/сут в 15-й, 16-й, 17-й и 18-й день;
• период терапевтического покоя — 5 нед. После перерыва начинают поддерживающую терапию.

Поддерживающая терапия: назначается каждые 3 нед.

• фотемустин 100 мг/м²/сут в 1-й день;
• дакарбазин 250 мг/м²/сут во 2, 3, 4 и 5-й дни.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к препаратам нитрозомочевины в анамнезе;
• период беременности и кормления грудью;
• в комбинации с вакциной против желтой лихорадки (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Побочные эффекты

по данным клинических исследований при лечении фотемустином основные побочные реакции имеют гематологический характер, при этом могут быть поражены три линии кровяных клеток. Эти проявления токсического действия являются отсроченными и характеризуются возникновением анемии (14%), а также тромбоцитопении (40,3%) и лейкопении (46,3%). Максимальное снижение количества клеток крови происходит через 4–5 нед после начала терапии. Возможно также возникновение панцитопении.

Во время лечения препаратом могут отмечать следующие побочные эффекты, перечисленные ниже, сгрупированные соответственно частоте возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть определена согласно имеющейся информации).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, лейкопения (ІІІ–ІV степени), анемия (ІІІ–ІV степени).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нечасто — транзиторные неврологические расстройства без последствий (нарушение сознания, парестезии, агевзия).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота на протяжении 2 ч после инъекции; часто — диарея, боль в животе.

Со стороны мочевыводящей системы: нечасто — временное повышение уровня мочевины в крови.

Со стороны кожи и подкожной ткани: нечасто — зуд.

Общие и местные нарушения: нечасто — повышенная потливость; часто — повышение температуры, реакция в месте инъекции.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — умеренно выраженное транзиторное и обратимое повышение уровня трансаминаз, ЩФ и билирубина.
Сообщалось о редких случаях легочной токсичности (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых) при одновременном назначении фотемустина и дакарбазина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Агионеопластические и особенно алкилирующие средства ассоциировались с потенциальным риском возникновения миелодиспластического синдрома и острой миеломной лейкемии. Сообщалось о редких случаях возникновения этих осложнений вследствие кумуляции высоких доз фотемустина при его применении в монотерапии или в комбинации с химиотерапией или радиотерапией.

Особые указания к применению Мюстофоран

не рекомендовано назначать этот препарат пациентам, которые получали химиотерапию на протяжении предыдущих 4 нед (или 6 нед в случае предшествующего лечения препаратами нитрозомочевины).

Лечение препаратом Мюстофоран можно начинать при приемлемом количестве тромбоцитов и/или гранулоцитов, минимальные допустимые значения которых составляют 100 000/мм³ и 2000/мм³ соответственно.

Перед каждым применением Мюстофорана необходимо проводить анализ крови, а дозирование проводить в соответствии с гематологическим состоянием пациента (таблица):
 

Рекомендованный интервал между началом индукционной терапии и началом поддерживающей терапии — 8 нед. Интервал между двумя циклами поддерживающей терапии должен быть не менее 3 нед.

Поддерживающее лечение можно проводить при количестве тромбоцитов ≥100 000/мм³ и гранулоцитов ≥2000/мм³.

Во время и после поддерживающей терапии рекомендуется проводить мониторинг функции печени.

Данный лекарственный препарат содержит 80% этанола (алкоголя), то есть 1,3 г алкоголя на 100 мг фотемустина, что эквивалентно 32 мл пива, 13,3 мл вина. Это количество алкоголя может повредить больным алкоголизмом. Это следует принимать во внимание при лечении пациентов, относящихся к группе высокого риска, а именно с заболеваниями печени и эпилепсией.

Особые меры безопасности
Следует избегать любого контакта с кожей и слизистыми оболочками и любой возможной абсорбции готового р-ра. Во время подготовки р-ра рекомендуется пользоваться перчатками и маской. В случае попадания р-ра на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их большим количеством воды.
С целью безопасности необходимо уничтожить материалы, контактировавшие с препаратом, с соблюдением требований относительно использования и утилизации цитотоксичных препаратов.

Применение Мюстофоран в период беременности и кормления грудью. Мюстофоран противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Применение Мюстофоран Дети. Фотемустин не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия каких-либо исследований у этой категории пациентов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Нет данных.

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

взаимодействия, свойственные всем цитотоксическим средствам
У пациентов с опухолями повышается риск тромбоза, поэтому им часто назначают антикоагулянтную терапию. Индивидуальная вариабельность коагуляции у этих пациентов и возможность взаимодействия между пероральными антикоагулянтами и противоопухолевой химиотерапией требует более частого проведения тестов INR при одновременном назначении пациенту химиотерапии и пероральных антикоагулянтов).

Противопоказано одновременное применение: вакцина против желтой лихорадки — риск фатального системного заболевания, вызванного вакциной.

Не рекомендовано одновременное применение с
Фенитоином (и по аналогии фосфенитоином). При одновременном применении Мюстофорана с фенитоином возможно снижение гастроинтестинальной абсорбции последнего и, как следствие, повышение риска развития судорог. Существует также риск повышения токсичности или снижения эффективности цитостатика вследствие повышения печеночного метаболизма фенитоина или фосфенитоина.

Живые ослабленные вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки). Повышение риска возникновения системного заболевания, вызванного вакциной, которое может быть фатальным. Этот риск повышается у пациентов, имеющих сниженный иммунитет вследствие основного заболевания.

Необходимо применять неактивную вакцину, в случае, если такая существует (полиомиелит).

Комбинации, требующие внимания
Иммуносупрессанты. Выраженная иммуносупрессия с риском возникновения пролиферации лимфатической ткани.

Взаимодействие, специфическое для препарата Мюстофоран
Дакарбазин. Прием дакарбазина в высоких дозах повышает риск легочной токсичности (острый респираторный дистресс-синдром у взрослых). Не следует назначать эти препараты одновременно. Лечение дакарбазином может быть начато не менее чем через 1 нед после последнего назначения фотемустина (см. ПРИМЕНЕНИЕ).

Передозировка

проявляется гематологическими нарушениями. Необходимо усилить контроль за гематологическими показателями. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая.

Условия хранения

в холодильнике при температуре 2–8 °С в защищенном от света месте.