Нексавар - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕКСАВАР

(NEXAVAR)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: сорафеніб;

основні фізико-хімічні властивості: круглі таблетки червоного кольору, з одного боку таблетки витиснене|видушений| маркування у вигляді «байєрівського хреста», з іншого боку – цифра 200;

склад: 1 таблетка містить сорафенібу тозилату 274 мг в перерахуванні на сорафенібу 200 мг,

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза, магнію стеарат,   натрію   лаурилсульфат,   макрогол  3350,   титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат, інгібітор протеїнкіназ.

Код АТС| L01Х Е 05.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Сорафеніб є інгібітором низки   ферментів із групи кіназ, що знижує проліферацію пухлинних клітин in vitro .

Доведено, що сорафеніб інгібує численні внутрішньоклітинні кінази (c-CRAF, BRAF та мутовану BRAF) та кінази клітинної поверхні (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 і PDGFR-β). Багато з них приймає участь у передачі сигналу пухлинним клітинам, ангіогенезі і апоптозі. Сорафеніб пригнічує ріст пухлини людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку та низки інших   людських пухлинних ксенотрансплантантів у мишей з видаленим тимусом. На моделях людської гепатоцелюлярної карциноми та нирково-клітинного раку відзначалося зменшення ангіогенезу| в пухлинній тканині та зростання апоптозу пухлинних клітин. Крім того, на моделі людської гепатоцелюлярної карциноми спостерігалося зменшення передачі сигналу пухлинним клітинам.

Фармакокінетика. Після приймання таблеток сорафенібу його середня відносна біодоступність становить 38 - 49 % (в порівнянні з пероральним застосуванням розчину).

Період напів виведення сорафенібу становить приблизно 25 - 48 год. Багаторазове застосування сорафенібу впродовж 7 діб у порівнянні з одноразовим прийманням призводить до збільшення його накопичення в 2,5 - 7 разів.  

Рівноважні концентрації сорафенібу в плазмі крові досягаються в межах 7 діб його застосування, при цьому співвідношення пікової концентрації до найнижчої концентрації становить менше 2.

Всмоктування і розподіл.

Після перорального приймання пікові концентрації сорафенібу в плазмі досягаються приблизно через 3  год. При застосуванні препарату разом із їжею, що містить помірну кількість жирів, біодоступність препарату близька до такої як при прийманні натщесерце. Застосування сорафенібу разом із їжею, що містить велику кількість жирів, знижує його біодоступність на 29 % у порівнянні з прийманням натщесерце.

Середня С_макс і AUC збільшуються менш ніж пропорційно при дозах, вищих за 400 мг, які   застосовуються перорально двічі на добу.

Зв'язування з білками плазми in vitro становить 99,5 %.

Метаболізм та елімінація.

Сорафеніб переважно підлягає окислювальному метаболізму в печінці за участю CYP3A4 і глюкуронізації за участю UGT1A9.

Після перорального застосування розчину сорафенібу в дозі 100 мг, 96 % дози виводилося упродовж 14 днів, причому 77 % дози екскретувалося з випорожненнями, а 19 % із сечею у вигляді глюкуронідованих метаболітів. Не модифікований сорафеніб, що становив 51 % дози, був виявлений у випорожненнях, а не в сечі.

Дослідження інгібування ферментів in vitro.

Результати досліджень на мікро сомах людської печінки свідчать про те, що сорафеніб є конкурентним інгібітором CYP2С 19, CYP2D6 і CYP3А 4. Внаслідок цього при застосуванні сорафенібу рівень у крові препаратів, що метаболізуються цими ферментами, може зростати.

Сорафеніб інгібує глюкуронізацію за участю ферментів UGT1A1 та UGT1A9. Системна експозиція препаратів (визначається як площа під кривою концентрація - час), що метаболізуються UGT1A1 та UGT1A9, може збільшуватись при їх одночасному застосуванні з сорафенібом.

Сорафеніб   інгібує   ферменти CYP2В 6 і CYP3С 8  in vitro, при   цьому   показник   К_і   становить  8   і 1-2 мкМ відповідно. Системна експозиція   препаратів (визначається як площа під кривою концентрація - час), що метаболізуються CYP2В 6 і CYP3С 8, може зростати при їх одночасному застосуванні з сорафенібом.

Субстрати CYP2С 19.

Дані, отримані на підставі досліджень на мікро сомах людської печінки, також свідчать про те, що сорафеніб також є конкурентним інгібітором CYP2С 9, при цьому показник К_і становить 7-8 мкМ.   Можливий вплив сорафенібу на субстрат CYP2С 9 оцінювався у пацієнтів, які отримували сорафеніб або плацебо у комбінації з варфарином. Середнє значення відхилення від початкової величини для протромбі нового часу-міжнародних нормалізованих співвідношень (МНС) не було вищим у пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, що свідчить про те, що сорафеніб, ймовірно, не є in vivo інгібітором CYP2С 9.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Аналіз демографічних даних свідчить про те, що немає потреби в корекції дози препарату залежно від віку або статі.

Педіатричні хворі. Дані щодо фармакокінетики препарату у хворих дітей відсутні.

Печінкова недостатність. Сорафеніб виводиться з організму печінкою.

У хворих з легким (клас А за класифікацією Чайлда-Пью, N=14) або помірним (клас В за класифікацією Чайлда-Пью, N=8)   порушенням функції печінки показники експозиції знаходилися в тих же межах, що й у хворих з нормальною функцією печінки. Фармакокінетика сорафенібу у хворих з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-Пью) не вивчалася.

Ниркова недостатність. У дослідженнях з клінічної фармакології фармакокінетика сорафенібу оцінювалась після застосування одноразової дози 400 мг суб’єктами з нормальною функцією нирок та суб’єктами з порушенням функції нирок легкого (кліренс креатині ну 50-80 мл/хв), середнього (кліренс креатині ну 30-50 мл/хв) або тяжкого (кліренс креатині ну <30 мл/хв) ступеня, що не потребували діалізу (n=8 на групу). Стійкого впливу зниженої функції нирок на фармакокінетику сорафенібу не відзначалося. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції нирок, які не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна.

Показання для застосування. Розповсюджений нирково-клітинний рак.

Гепатоцелюлярна карцинома.

Спосіб застосування та дози. Рекомендована добова доза сорафенібу становить 800  мг (4  таблетки по 200  мг). Добова доза призначається в два приймання (по 2 таблетки двічі на добу), в проміжках між вживанням їжі чи разом з нежирною їжею.   Таблетки запивають склянкою води.

Лікування продовжують доти, доки відзначається клінічна ефективність препарату або до появи неприйнятної токсичної дії.  

В разі виникнення очікуваних небажаних реакцій може бути необхідним тимчасове припинення застосування і/або зменшення дози сорафенібу. У разі необхідності дозу сорафенібу можна знизити до 400 мг один раз на добу.

Рекомендації зі зниження дози сорафенібу при розвитку шкірної токсичності:

Окремі популяції пацієнтів.

Діти. Безпека і ефективність призначення сорафенібу дітям не встановлена.

Пацієнти літнього віку (старше 65 років): корекція дози препарату не потрібна.

Також не потрібно коригувати дозу препарату залежно від статі та маси тіла пацієнта.

Хворі з печінковою недостатністю. У хворих з порушенням функції печінки   класів А і B (за класифікацією Чайлда-Пью) корекція дози препарату не потрібна. Застосування сорафенібу хворими з порушенням функції печінки класу C (за класифікацією Чайлда-Пью) не вивчалося.

Хворі з нирковою недостатністю. При легких, середніх або тяжких порушеннях функції печінки, що не потребують діалізу, корекція дози сорафенібу не потрібна. Даних щодо застосування сорафенібу в хворих на гемодіалізі немає.

Побічна дія.

До найбільш поширених побічних реакцій при застосуванні препарату належали діарея, висипання, алопеція та долонно-підошвова еритродизестезія (долонно-підошвовий шкірний синдром).

Таблиця 1.   Побічні реакції, які були зареєстровані   принаймні у 5 % пацієнтів в кожній групі лікування (дослідження 11213) при нирково-клітинному раку

Таблиця 2. Побічні реакції, які були зареєстровані   принаймні у 5 % пацієнтів в кожній групі лікування (дослідження 100554) при гепатоцелюлярній карциномі.

Перелічені нижче небажані явища, зареєстровані в численних клінічних дослідженнях із застосуванням препарату Нексавар, розподілені за частотою виникнення відповідно до наступної градації: дуже часто (>1/10), часто (від >1/100 до <1/10), нечасто (від > 1/1000 до <1/100). У кожному стовпчику побічні реакції зазначені в порядку зниження їх ступеня тяжкості.

Таблиця 3. Всі побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів під час численних клінічних досліджень.

* Побічні реакції можуть ставити під загрозу життя або мати летальний кінець. Такі явища є нечастими.

** Долонно-підошвовий шкірний синдром (в MedDRA долонно-підошвова еритродизестезія).

Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з НКР (дослідження 11213)

Дуже часто повідомлялось про підвищення рівня ліпази і амілази. У дослідженні 11213 підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ відзначалося у 12 % пацієнтів у групі сорафенібу в порівнянні з 7 % у групі плацебо. Повідомлялось про збільшення рівня амілази у 1 % пацієнтів у групі сорафенібу в порівнянні з 3 % у групі плацебо.

Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані у 2 з 451 пацієнта, які отримували лікування сорафенібом (клас 4 за СТСАЕ), та в 1 з 451 пацієнта (клас 2 за СТСАЕ) у групі плацебо.

Відхилення від норми лабораторних показників у пацієнтів з ГЦК (дослідження 100554)

Підвищення рівня ліпази відзначалося у 40 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар, порівняно з 47 %   пацієнтів у групі плацебо. Підвищення рівня ліпази класу 3 або 4 за СТСАЕ   спостерігалось   у 9 % пацієнтів кожної групи. Підвищення рівня амілази відзначалося у 34 % пацієнтів, які отримували лікування препаратом Нексавар, порівняно з 29 %   пацієнтами у групі плацебо. Підвищення рівня амілази класу 3 або 4 за СТСАЕ спостерігалось у 2 % пацієнтів кожної групи. Багато випадків збільшення рівня ліпази і амілази були транзиторними, і в більшості випадків лікування препаратом Нексавар не припиняли. Клінічні симптоми панкреатиту були зареєстровані в 1 з 297 пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом (клас 2 за СТСАЕ).

Протипоказання. Гіпер чутливість до сорафенібу або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Передозування. Лікування симптоматичне. Специфічної терапії при передозуванні сорафенібу не існує.

Найвища доза сорафенібу, що досліджувалась клінічно, становить 800 мг двічі на добу. До побічних реакцій, що спостерігалися при цій дозі, належали, в основному, діарея та шкірні реакції.

У разі підозри на передозування застосування сорафенібу слід призупинити та призначити симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Шкірні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями при застосуванні сорафенібу були шкірні реакції в ділянці кінцівок (долонно-підошвова еритродизестезія) і висипання. У більшості випадків вони були 1 і 2 ступеня тяжкості за СТС (загальними критеріями токсичності, розробленими Національним інститутом раку США) і з’являлися, головним чином,   протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом.

Для лікування шкірних токсичних реакцій можна використовувати місцеву симптоматичну терапіюіз. У разі необхідності тимчасово припиняють лікування і/або змінюють дози сорафенібу або, у тяжкихтяжких чи персистуючих випадках шкірних реакцій, терапію сорафенібом відміняють.

Гіпертензія.

У хворих, які одержували лікування сорафенібом, було зареєстроване підвищення частоти артеріальної гіпертензії. Артеріальна гіпертензія зазвичай носила легкий або помірний характер, спостерігалася на початку курсу лікування і піддавалася лікуванню стандартними антигіпертензивними препаратами. Під час лікування сорафенібом слід регулярно контролю вати артеріальний тиск і, в разі необхідності, коригувати його підвищення антигіпертензивною терапією. У випадках розвитку тяжкої або стійкої артеріальної гіпертензії або при появі гіпертонічних кризів, незважаючи на|незважаючи на| проведення адекватної антигіпертензивної терапії, слід розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Кровотечі.

Сорафеніб може призвести до підвищення ризику кровотеч. Тяжкі кровотечі виникають рідко. При появі будь-якої кровотечі, що вимагає медичного втручання, рекомендується розглянути питання про припинення лікування сорафенібом.

Призначення варфарину.

При сумісному призначенні варфарину і сорафенібу у деяких пацієнтів повідомлялося про рідкісні епізоди кровоточивості або підвищення Між народного Нормалізованого Співвідношення (МНС). При сумісному призначенні варфарину| і сорафенібу| необхідний регулярний моніторинг протромбі нового| часу, МНС|, клінічні епізоди кровотечі.

Ускладнення при загоєнні ран.

Не проводилось офіційних досліджень щодо впливу сорафенібу на загоєння ран. У разі|в разі| проведення хірургічних втручань рекомендується тимчасове припинення терапії сорафенібом із позицій обережності. Клінічні спостереження, що стосуються відновлення приймання сорафеніба після хірургічних втручань, дуже нечисленні. Тому рішення про відновлення терапії препаратом після хірургічних втручань повинне грунтуватися на клінічній оцінці адекватності загоєння рани.

Ішемія і/або інфаркт міокарда.

У дослідженні 11213 частота розвитку випадків ішемії/інфаркту міокарда, пов’язаних з лікуванням, була вищою у групі, яка отримувала терапію сорафенібом (2,9 %) у порівнянні з групою плацебо (0,4 %).   У дослідженні 100554, частота пов’язаних з лікуванням випадків ішемії/інфаркту міокарда становила 2,7 % у пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом, у порівнянні з 1,7 % у групі плацебо. Пацієнти з нестабільною стенокардією або нещодавно перенесеним інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. При виникненні ішемії і/або інфаркту міокарда слід тимчасово припинити або відмінити терапію сорафенібом.  

Перфорації шлунково-кишкового тракту.

Про розвиток перфорацій шлунково-кишкового тракту повідомлялось у менш ніж 1 % пацієнтів, які отримували терапію сорафенібом. У деяких випадках вони не були пов’язані з наявністю внутрішньочеревної пухлини. При появі перфорацій терапію сорафенібом слід припинити.

Печінкова недостатність.

Використання сорафенібу хворими із печінковою недостатністю класу C (тяжкого ступеня) за класифікацією Чайлда-Пью не вивчалося. Оскільки сорафеніб виводиться з організму головним чином через печінку, у пацієнтів із печінковою недостатністю тяжкого ступеня концентрація препарату в крові може збільшуватись.

Вагітність та годування груддю.

Не проводилося належних та добре контрольованих досліджень за участю вагітних жінок, які застосовують сорафеніб. Результати досліджень на тваринах вказують на репродуктивну токсичність, в тому числі розвиток вроджених вад. Як було продемонстровано у дослідженнях на щурах, сорафеніб та його метаболіти проходять через плацентарний бар’єр, і, як припускається, сорафеніб пригнічує ангіогенез у плода.

Слід запобігати вагітності під час терапії сорафенібом. Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода, що включає тяжкі вроджені вади (тератогенність), порушення розвитку та смерть плода (ембріо токсичність).

Упродовж терапії сорафенібом і як мінімум протягом 2-х тижнів після|потім| її завершення необхідно застосовувати надійні методи контрацепції.

Сорафеніб не рекомендується застосовувати під час вагітності. Питання про призначення препарату вагітним жінкам може розглядатися лише за умови, коли очікувана користь від лікування перевищує   потенційний ризик для плода (за інформованою згодою).

Невідомо, чи екскретується сорафеніб у людське молоко. У дослідженнях на тваринах сорафеніб і/або його метаболіти екскретувалися у молоко. Оскільки багато лікарських засобів потрапляють у людське молоко і приймаючи до уваги той факт, що вплив сорафенібу на немовлят не вивчався жінкам необхідно припинити годування груддю упродовж терапії сорафенібом.

Вплив на репродуктивну функцію.

Результати досліджень на тваринах вказують на те, що сорафеніб може знижувати репродуктивну функцію у чоловіків та жінок.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Шлях UGT1A1: рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з препаратами, які метаболізуються/виводяться переважно за участю UGT1A1 (наприклад, іринотекан).

Індуктори CYP3A4: безперервне супутнє застосування сорафенібу та рифампіцину зумовило зниження AUC сорафенібу в середньому на 37 %. Препарати, що індукують активність CYP3A4 (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, дексаметазон і препарати, що містять екстракт трави звіробою) можуть збільшувати метаболізм сорафенібу і таким чином знижувати його концентрацію в організмі.

Інгібітори CYP3A4: кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводився один раз на добу упродовж 7 днів здоровим добровольцям чоловічої статі, не змінював середній показник AUC після одноразової дози 50 мг сорафенібу. Зважаючи на це, клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з інгібіторами цитохрому CYP3A4 маловірогідні.

Субстрати CYP2C9: можливий вплив сорафенібу на варфарин, субстрат CYP2C9, оцінювався у пацієнтів, які отримували лікування сорафенібом, у порівнянні з пацієнтами, які застосовували плацебо. Одночасне приймання сорафенібу і варфарину не призвело до зміни середніх значень протромбі нового часу-міжнародних нормалізованих співвідношень (МНС) у порівнянні з плацебо. Проте рекомендується регулярне визначення МНС всім хворим, які одержують комбіновану терапію варфарином і сорафенібом.

Субстрати специфічних ізоферментів з групи цитохрома P450: сорафеніб ні інгібує, ні індукує ізоферменти з групи цитохрому P450.

Комбінація з іншими антинеопластичними засобами: у клінічних дослідженнях сорафеніб застосовували разом з низкою різних антинеопластичних засобів, включаючи гемцитабін, оксаліплатин, доксорубіцин та іринотекан, у їх стандартному режимі дозування.   Сорафеніб не впливає на фармакокінетику гемцитабіну та оксаліплатину.

Одночасне призначення сорафенібу і доксорубіцину призводить до збільшення AUC доксорубіцину на 21 %. При одночасному призначенні сорафенібу та іринотекану, активний метаболіт якого SN-38 у подальшому метаболізується за участю UGT1A1, відзначалося збільшення AUC  SN-38 на 67‑120 % і збільшення AUC  іринотекану на 26-42 %. Клінічне значення даних спостережень остаточно не з’ясоване.

Супутнє використання доцетакселу (75 або 100 мг/м² один раз на добу упродовж 21 дня) з сорафенібом (200 або 400 мг двічі на добу упродовж 19 днів з 21-денного курсу лікування, початок приймання – день 2 курсу), що застосовувався з 3-денною перервою у дозуванні під час приймання доцетакселу, зумовило підвищення AUC доцетакселу на 36-80 % та зростання його максимальної плазмової концентрації С_макс на 16-32 %. Рекомендується з обережністю призначати сорафеніб разом з доцетакселем.

Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. Термін придатності – 2,5 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг. По 28 таблеток в блістері. По 4 блістери в картонній пачці.

Виробник. Байєр Хелскер АГ.

Адреса. Д-51368 Леверкузен, Німеччина.

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, круглые, двояковыпуклые, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, с другой - цифра "200".

  1 таб. сорафениба тозилат 274 мг,       что соответствует содержанию сорафениба 200 мг

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза 5 сР, магния стеарат, натрия лаурилсульфат.

Состав оболочки: гипромеллоза 15 сР, макрогол 3350, титана диоксид, железа оксид красный.

28 - блистеры (4) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Противоопухолевый препарат. Ингибитор тирозинкиназы

Регистрационные №№:

• таблетки, пленочной обол., 200 мг: 112 - ЛСР-000093, 31.05.07

Описание лекарственного препарата НЕКСАВАР основано на официально утвержденной инструкции по применению препарата НЕКСАВАР для специалистов и утверждено компанией-производителем для издания 2012 года. Фармакологическое действие  |  Фармакокинетика  |  Показания  |  Режим дозирования  |  Побочное действие  |  Противопоказания  |  Беременность и лактация  |  Особые указания  |  Передозировка  |  Лекарственное взаимодействие  |  Условия отпуска из аптек  |  Условия хранения и сроки годности

Фармакологическое действие

Противоопухолевый препарат. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Cmax сорафениба в плазме достигается примерно через 3 ч после приема. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.

При назначении препарата внутрь в дозах, превышающих 400 мг 2, средние Cmax иAUC увеличиваются не пропорционально.

Распределение

Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

Css сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 сут, отношение Cmax к Cmin составляет менее 2.

Связывание с белками плазмы крови - 99.5%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.

Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в ЖКТ благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному активному веществу. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%.

При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба - пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.

После приема внутрь сорафениба в дозе 100 мг в течение 14 дней выводится 96% от введенной дозы, 77% выводится с калом, 19% - с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (КК 50-80 мл/мин), средней (КК от 30 до < 50 мл/мин) и тяжелой (КК < 30 мл/мин) степени, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозы отсутствует.

Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных с легкими (класс А по шкале Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (класс В по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Показания к применению препарата НЕКСАВАР

— метастатический почечно-клеточный рак;

— печеночно-клеточный рак.

Все объявления ЯндексДирект Стать партнёром Лечение рака лёгких Карбоплатин- передовое лечение рака лёгких в больнице Шиба в Израиле www.sheba-hospital.org.il Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.   Головные боли. Как избавиться от недуга за 15 минут в день не выходя из дома. www.relax-nt.com Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.   Успешное лечение рака за рубежом Доступная альтернатива Германии и Израилю - онкоклиника "Мемориал", Турция Адрес и телефон  ·  www.x-tramed.com Есть противопоказания. Посоветуйтесь с врачом.

Режим дозирования

Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в 2 приема (2 таблетки 2), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.

Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 мг 1 раз/

Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности

Эпизоды Рекомендации по коррекции доз сорафениба 1 степень кожной токсичности
онемение, дизестезия, парестезия, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента Любой по счету Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии 2 степень кожной токсичности
эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью и/или ощущение дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента При первом возникновении Лечение продолжают с использованием Нексавара в сниженной дозе (400 мг/ на 28 дней) и с применением местной симптоматической терапии.
В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней см. ниже.
Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 дней Приостановить терапию Нексаваром до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности.
При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/ ежедневно 2-й или 3-й эпизод развития кожной токсичности Приостановить терапию Нексаваром до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности.
При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/ ежедневно При 4-м эпизоде развития кожной токсичности Терапию Нексаваром следует прекратить.
Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях 3 степень кожной токсичности
влажная десквамация, изъязвления, волдыри, выраженная боль в руках или ногах, выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя При первом возникновении Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности).
Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/ ежедневно. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 степени, через 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы При 2-м эпизоде развития кожной токсичности Приостановить терапию Нексаваром на 7 или более дней (до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 степени токсичности).
Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара до 400 мг/ ежедневно
При 3-м эпизоде развития кожной токсичности

Терапию Нексаваром следует прекратить.
Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях

Коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется.

У больных с нарушением функции печени классов А и В по шкале Чайлд-Пью коррекции дозы препарата не требуется. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по шкале Чайлд-Пью не изучено.

При легких, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у больных, находящихся на гемодиализе, не изучено.

У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Побочное действие

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении Нексавара, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100).

Для дополнительных нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту) или установить причинную связь с приемом препарата, указано "частота неизвестна".

Со стороны системы кроветворения: очень часто - лимфопения; часто - лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - кровотечения (включая кровотечения в ЖКТ, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), повышение АД; часто - застойная сердечная недостаточность, приливы крови к лицу; нечасто - гипертонический криз, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: часто - охриплость; нечасто - ринорея, явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких (пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто - кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд; часто - эксфолиативный дерматит, акне, сухость кожи, шелушение кожи; нечасто - фолликулит, экзема, многоформная эритема, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи, синдром Стивенса-Джонсона; частота неизвестна - напоминающий лучевой дерматит.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота, рвота, боли в животе; часто - стоматит, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, диспепсия, дисфагия, анорексия, запор, транзиторное повышение активности трансаминаз (ACT, АЛТ); нечасто - гастроэзофагеальный рефлюкс, гастрит, панкреатит, прободение ЖКТ, повышение уровня билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит; частота неизвестна - лекарственный гепатит (были описаны случаи, угрожающие жизни, и случаи с летальным исходом).

Со стороны нервной системы: часто - периферическая сенсорная невропатия, обратимый энцефалопатический синдром, депрессия.

Со стороны системы слуха: часто - звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - артралгия, миалгия.

Со стороны мочеполовой системы: часто - почечная недостаточность.

Со стороны репродуктивной функции: часто - эректильная дисфункция; нечасто - гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто - гипотиреоз, гипертиреоз.

Аллергические реакции: нечасто - реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу); частота неизвестна - ангионевротический отек.

Лабораторные показатели: очень часто - гипофосфатемия, увеличение уровня липазы и амилазы; нечасто - дегидратация, гипонатриемия, транзиторное повышение уровня ЩФ, отклонение от нормального уровня значений MHO и протромбина.

Прочие: очень часто - повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в т.ч. боль в ротовой полости, боль в животе, боль в области опухоли, головная боль, боль в конечностях); часто - астения, гриппоподобный синдром, повышение температуры тела, снижение массы тела; нечасто - присоединение вторичных инфекций.

В дополнение, в ходе клинических исследований Нексавара редко сообщалось о следующих значимых с медицинской точки зрения нежелательных явлениях: транзиторная ишемическая атака, аритмия, тромбоэмболия. Для этих нежелательных явлений не была подтверждена причинно-следственная связь с применением Нексавара.

Рандомизированное контролируемое исследование, направленное на сравнение безопасности и эффективности применения карбоплатина и паклитаксела в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с немелкоклеточным раком легких (НМРЛ) стадии IIIB-IV, ранее не получавших химиотерапию, было остановлено на основании заключения независимого Комитета мониторинга данных, что исследование не удовлетворяет своей главной конечной цели - увеличению общей выживаемости. Нежелательные явления, отмеченные в рамках исследования, в целом соответствовали известному профилю безопасности сорафениба, карбоплатина и паклитаксела. Однако в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших карбоплатин и паклитаксел в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только карбоплатин и паклитаксел (отношение рисков 1.81, 95%; доверительный интервал 1.19-2.74). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Противопоказания к применению препарата НЕКСАВАР

— беременность;

— период лактации (грудного вскармливания);

— детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены);

— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при кожных заболеваниях, при артериальной гипертензии, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.

Применение препарата НЕКСАВАР при беременности и кормлении грудью

Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.

Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.

В экспериментальных исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.

Применение при нарушениях функции печени

У больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью коррекции дозы препарата не требуется.

Использование сорафениба у больных с гепатитом и нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучалось.

Применение при нарушениях функции почек

При легких или умеренных нарушениях функции почек (КК >30мл/мин) коррекция дозы сорафениба не требуется.

Данных по применению сорафениба у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК<30 мл/мин) и у больных, находящихся на гемодиализе нет.

Особые указания

Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).

Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 и 2 степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых 6 недель лечения. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.

У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.

Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.

Передозировка

В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Лечение: проводят симптоматическую терапию. Антидот к сорафенибу не известен.

Лекарственное взаимодействие

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифамиицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37%.

Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами изоферментов CYP3A4. CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-х недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6-OН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8.

Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC=6) совместно с сорафенибом (≤ 400 мг 2), с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела.

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC=6) с сорафенибом (по 400 мг 2 без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 35%. паклитаксела - на 29% и 6-ОН производного паклитаксела - на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.

Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение небольшого увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.

Одновременное применение капецитабина (по 750-1050 мг/м2 с 1 по 14 дни через каждый 21 день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба. Однако экспозиция капецитабина увеличивалось на 15-50%, а экспозиция 5-фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0-52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и 5-фторурацила при одновременном приеме сорафениба.

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUCSN-38 на 67-120% и увеличение AUC иринотекана на 26-42%. Клиническое значение данных наблюдений не известно.

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м2 однократно через каждый 21 день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-х дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Cmax доцетаксела соответственно на 36-80% и 16-32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата, применяемого для эрадикации желудочно-кишечной флоры, воздействует на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба, приводя к снижению экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших в течение 5 дней неомицин, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков не изучалось, но будет, по всей вероятности, зависеть от способности снижать активность глюкуронидазы.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 3 года.