Невірапін - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

НЕВІРАПІН

(NEVIRAPINE)

Загальна характеристика:

міжнародна і хімічна назви: nevirapine,

11-циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-5Н-дипірідо-[3,2-b:2’,3’-e][1,4] діазепін-6-он;

основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого, або світло-жовтого кольору з фаскою та рискою;

склад: 1 таблетка містить 200 мг невіра піну у перерахуванні на 100 % суху речовину;

допоміжні речовини:   целюлоза мікрокристалічна, кальцій гідроген фосфат дигідрат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кроскармелоза натрію, аеросил, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05A G01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Противірусний препарат, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини першого типу. З'єднуючись зі зворотною транскриптазою, блокує активність РНК-залежної і ДНК-залежної полімер ази, спричиняє руйнування каталітичної ділянки ферменту. Не конкурує з матричними або нуклеозидними три фосфатами. Не пригнічує реверсивну транскриптазу ВІЛ-2 і людські альфа, бета, гама чи сигма ДНК-полімер ази. У комбінації з зидовудином зменшує кількість вірусів у сироватці крові і збільшує кількість CD₄-клітин. При спільному прийомі із зидовудином збільшує тривалість часу до прогресу вання захворювання або смерті хворих порівняно з прийомом тільки зидовудину. При моно терапії швидко і практично завжди розвивається стійкість вірусів.

Фармакокінетика.

• Всмоктування. Невірапін після прийому перорально швидко абсорбується (понад 90 %) у здорових добровольців і ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів. Абсолютна біодоступність у 12 здорових дорослих після однократного прийому препарату становила 93±9 % для таблеток 50 мг і 91±8 % для суспензії для перорального прийому. Після однократного прийому препарату в дозі 200 мг максимальна концентрація в плазмі крові C_max досягалася через 4 год і становила 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). При курсовому застосуванні препарату спостерігалося лінійне збільшення максимальної концентрації в плазмі крові C_max невіра піну в плазмі в діапазоні доз 200-400 мг/добу.

Прийом їжі, антацидів й інших лікарських препаратів, що містять лужний буферний компонент (наприклад, диданозин), не впливає на абсорбцію невіра піну.

• Розподіл препарату в організмі. Невірапін є ліпофільною речовиною і практично не іонізується при фізіологічному значенні рН. Після внутрішньо венного введення здоровим дорослим передбачуваний об’єм розподілення Vd становив 1,21±0,09 л/кг, що підтверджує гарний розподіл невіра піну в тканинах людини. Добре проникає крізь плацентарний бар'єр і виявляється в грудному молоці. Концентрація невіра піну в спинномозковій рідині становить 45 % (± 5%) від концентрації в плазмі.

При концентрації в плазмі 1-10 мкг/мл зв'язується з білками плазми на 60 %.

Мінімальне рівноважне розподілення Cssmin досягалася при застосуванні препарату в дозі 400 мг/добу і становила 4,5±1,9 мкг/мл (17±7мкмоль) (n=242).

• Метаболізм і виведення з організму. Біотрансформується за допомогою печінкових мікросомальних ферментів системи цитохрому P450, переважно ізоферментами CYP3A з утворенням декількох гідроксильованих метаболітів.

Виводиться нирками (близько 80 %) у вигляді кон’югованих із глюкуроновою кислотою метаболітів, у незначних кількостях – у незміненому вигляді.

Було показано, що невірапін здатний індукувати мікросомальні ферменти системи P450. Фармакокінетична самоіндукція характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням уявного кліренса невіра піну при прийомі препарату всередину по 200 мг 2 рази/добу протягом 2-4 тижнів порівняно з прийомом препарату в цій дозі одноразово. Самоіндукція також приводить до відповідного зменшення кінцевого періоду напів виведення T_1/2 з 45 год при прийомі препарату одноразово до 25-30 год при курсовому прийомі препарату у дозі 200-400 мг/добу.

• Фармакокінетика при клінічних випадках. Фармакокінетичні параметри не змінюються залежно від віку (в інтервалі 19-68 років) чи етнічної приналежності. Об’єм розподілення Vd у жінок трохи вище, ніж у чоловіків, але при прийомі препарату одноразово і багаторазово будь-яких пов'язаних із статтю значних розходжень у концентрації невіра піну не було виявлено.

При проведенні фармакокінетичних досліджень у ВІЛ-1 інфікованих дітей встановлено, що площа підфармакокінетичної кривої AUC і максимальна концентрація в плазмі крові Cmax підвищувалися пропорційно збільшенню дози. Після закінчення абсорбції концентрація невіра піну в плазмі крові лінійно знижувалася з часом.

Кліренс невіра піну в перерахуванні на масу тіла досягав максимальних значень у пацієнтів віком від 1 до 2 років, потім знижувався пропорційно віку. Кліренс невіра піну в пацієнтів віком до 8 років був приблизно в 2 рази нижче, ніж у дорослих пацієнтів. Період напів виведення T_1/2 після досягнення рівноважного розподілення Css становив у середньому 25,9±9,6 год (для групи ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів із середнім віком 11 міс).

При тривалому застосуванні період напів виведення T_1/2 у термінальну фазу змінюється залежно від віку і становить у дітей віком від 2 міс до 1 року – 32 год, 1-4 років – 21 год, 4-8 років – 18 год, старше 8 років – 28 год.

Показання для застосування. ВІЛ-1 інфекція у дорослих та дітей (у сполученні з іншими протиретровірусними препаратами). Профілактика передачі ВІЛ-1 інфекції від матері до плоду жінкам, що не отримують протиретровірусне лікування під час пологів. Профілактика ВІЛ-1 інфекції у немовлят (Невірапін може бути призначений одноразово матері під час пологів і одноразово немовляті протягом 72 годин після народження).

Спосіб застосування і дози. Дорослим призначають препарат у дозі 200 мг 1 раз на добу щоденно протягом перших 14 днів (вступний період, для уникнення ризику розвитку висипу), потім дозу збільшують до 200 мг 2 рази на добу щоденно (у комбінації принаймні з 2 антиретровірусними препаратами).

Пацієнтам, у яких під час 14-денного вступного періоду застосування невіра піну (200 мг/добу) з'явився висип, не слід проводити збільшення дози до повного зникнення висипу.

Прийом невіра піну необхідно припинити пацієнтам з помірними чи вираженими змінами показників функціонального стану печінки (за винятком ГГТ (L-гамма-глютамін-трансфер ази)) до того часу, коли ці показники не повернуться до вихідного рівня. Після цього невірапін можна знову призначати по 200 мг/добу. Наступне збільшення дози (по 200 мг 2 рази/добу) варто проводити з великою обережністю після тривалого періоду спостереження за пацієнтом. З повторною появою змін показників печінки прийом невіра піну слід остаточно припинити.

Пацієнтам, що не одержували невірапін більше 7 днів, лікування відновлюють, починаючи з дози 200 мг/добу протягом 14 днів, потім збільшують дозу до 200 мг 2 рази/добу.

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини рекомендують одноразове введення невіра піну вагітній під час пологів у дозі 200 мг з наступним одноразовим пероральним введенням новонародженому протягом 72 год після народження у дозі 2 мг/кг маси тіла.

Дітям віком від 2 міс до 8 років призначають препарат у дозі 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом перших 14 днів, потім по 7 мг/кг 2 рази на добу. Доза, рекомендована для дітей віком від 8 років і старше, становить 4 мг/кг 1 раз на добу протягом перших 14 днів, потім по 4 мг/кг 2 рази на добу.

Добова доза пацієнтам будь-якого віку не повинна перевищувати 400 мг.

Рекомендований режим дозування невіра піну пацієнтам з порушеннями функції печінки, нирковою недостатністю або пацієнтам, що перебувають на гемодіалізі, не розроблений.

Побічна дія.

Дерматологічні реакції: макуло-папульозний еритематозний шкірний висип, що супроводжується свербежем або без нього, який виникає на тулубі, обличчі або кінцівках (більшість випадків висипу відзначається протягом перших 28 днів).

Алергічні реакції: пропасниця, артралгія, міалгія, лімфоаденопатія, що супроводжуються одним або декількома з нижченаведених симптомів: гепатитом, еозинофілією, гранулоцит опенією, порушенням функції нирок і симптомами, що свідчать про ураження інших внутрішніх органів. У деяких випадках відзначалися анафілактичні реакції, ангіо невротичний набряк, кропив’янка, синдром Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз (що у поодиноких випадках призводили до летального кінця).

З боку ШКТ: зміни лабораторних показників функціонального стану печінки (підвищення активності ГГТ (L-гамма-глютамін-трансфер ази) (найчастіше), АЛТ (аланін-амінотрансфер ази), АСТ (аспартат-амінотрансфер ази), ЛФ (лужної фосфатази) і рівня загального білірубіну). Повідомлялося про випадки розвитку жовтухи, а також виражених чи загрозливих для життя гепатотоксичних реакцій (у т. ч. фульмінантного гепатиту). Також відзначалися нудота, блювання, діарея, болі в животі.

З боку системи кровотворення: гранулоцит опенія (частіше у дітей).

З боку ЦНС: підвищена стомлюваність, головний біль, сонливість.

Інші: пропасниця, міалгія.

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів препарату, виражена функціональна недостатність печінки.

Передозування. У пацієнтів при передозуванні Невіра піну в добовій дозі  800-1800 мг/добу із тривалістю лікування до 15 днів відзначався набряк, вузлувата еритема, головний біль, безсоння, нудота, утворення інфільтратів легенів, висип, запаморочення, блювання і втрата маси тіла.

Лікування. При гострому передозуванні показане промивання шлунка, штучне викликання блювання, ентеросорбенти, висока очисна клізма; у важких випадках – корекція кислотно-лужної рівноваги КЛР і електролітів плазми, форсований діурез.

При хронічному передозуванні буває досить припинення прийому препарату для зникнення симптомів отруєння. Специфічного антидоту немає.

Особливості застосування. Слід враховувати, що перші 8 тижнів лікування невірапіном є критичним періодом, що вимагає ретельного спостереження за пацієнтами для швидкого виявлення можливих тяжких і загрозливих для життя шкірних реакцій (у т. ч. синдрому Стівенса-Джонсона, синдрому Лайела), вираженого гепатиту або ниркової недостатності. Протягом вступного 14-денного періоду особлива увага повинна бути приділена ретельному дотриманню режиму дозування.

Прийом невіра піну варто припинити, якщо в пацієнтів відзначається поява вираженого висипу або висипу в сполученні з пропасницею, утворенням везикул, ураженням порожнини рота, кон’юнктивітом, набряком обличчя, міалгією чи артралгією, загальним нездужанням, а також при виражених змінах печінкових проб, еозинофилії, гранулоцит опенії, гепатиті, нирковій недостатності чи появі ознак порушення функції інших внутрішніх органів. У таких випадках невірапін повторно не призначається.

Пацієнти повинні бути інформовані про те, що головним симптомом токсичної дії препарату є поява висипу, і тому з появою будь-яких змін шкірних покривів слід негайно звернутися до лікаря. Пацієнти повинні бути попереджені про неприпустимість збільшення дози до моменту повного зникнення дерматологічних реакцій у випадку їх появи в перші 14 днів лікування.

Більша частина висипань, пов'язаних з прийомом невіра піну, спостерігається протягом перших 6 тижнів після початку лікування, тому слід ретельно контролю вати стан шкірних покривів у цей період часу.

Призначення преднізолону (у дозі 40 мг/добу протягом перших 14 днів застосування невіра піну) приводить до зменшення частоти виникнення висипу, пов'язаного з призначенням невіра піну, але одночасно може призводити до збільшення частоти виникнення висипу протягом перших 6 тижнів лікування невірапіном.

Порушення початкового режиму дозування препарату (по 200 мг/добу протягом вступного періоду) підвищує частоту розвитку шкірних реакцій.

Слід враховувати, що при прийомі невіра піну зростає ризик розвитку гепатотоксичних реакцій, фульмінантного гепатиту і печінкової недостатності (особливо в перші 8 тижнів прийому препарату або в більш пізній термін). Тому прийом невіра піну слід припинити з появою змін показників функції печінки доти, поки ці показники не повернуться до вихідного рівня. З повторною появою таких змін прийом невіра піну повинен бути остаточно припинений.

Підвищений рівень АЛТ (аланін-амінотрансфер ази), АСТ (аспартат-амінотрансфер ази) до початку антиретровірусної терапії збільшує ризик розвитку небажаних ефектів з боку печінки при призначенні препарату. Пацієнти повинні бути інформовані про те, що з появою будь-яких змін з боку печінки варто негайно звернутися до лікаря.

Слід враховувати, що при застосуванні невіра піну як моно терапії швидко і практично завжди розвивається стійкість вірусів до препарату. Тому невірапін необхідно призначати в комбінації принаймні з двома антиретровірусними препаратами (переважно такими, які раніше хворим не застосовувалися).

На фоні лікування невірапіном можуть відзначатися побічні ефекти, характерні для всіх антиретровірусних засобів (анемія, панкреатит, периферичні нейропатії, тромбоцит опенії). Причинний зв'язок цих проявів з прийомом препарату малоймовірний.

У пацієнтів, що одержують невірапін, можливе прогресу вання захворювань, включаючи опортуністичні інфекції, пов'язані з ВІЛ-1 інфекцією. Тому дана категорія пацієнтів повинна бути під спостереженням лікаря.

Віддалені ефекти невіра піну на даний час не відомі.

Прийом невіра піну не зменшує ризик передачі ВІЛ-1 при статевому контакті. У період призначення препарату рекомендується застосування бар'єрних методів контрацепції.

Пацієнти повинні бути поінформовані про необхідність щоденного прийому невіра піну. Доза препарату не повинна змінюватися без консультації з лікарем. Якщо прийом чергової дози був пропущений, слід прийняти наступну дозу якомога швидше. Не допускається подвоєння пропущеної дози.

При одночасному застосуванні препарату і гормональних контрацептивів слід контролю вати ефективність останніх.

З обережністю слід призначати препарат пацієнтам з порушеннями функції печінки або нирок. Пацієнтам з порушеннями функції нирок, що перебувають на діалізі, рекомендується призначати невірапін у дозі 200 мг додатково після кожної процедури діалізу. Це дає змогу компенсувати вплив діалізу на кліренс препарату. У пацієнтів із кліренсом креатині ну КК>20 мл/хв корекція дози не потрібна.

Контроль лабораторних показників.

Слід проводити динамічний контроль функціонального стану печінки, особливо протягом перших 6 міс. При збільшенні значень АЛТ (аланін-амінотрансфер ази) і АСТ (аспартат-амінотрансфер ази) у 2 рази варто частіше контролю вати функції печінки. Якщо значення АЛТ (аланін-амінотрансфер ази) і АСТ (аспартат-амінотрансфер ази) перевищують верхню межу норми більше, ніж у 5 разів, препарат треба негайно відмінити. У випадку зниження значень ферментів можливо повторне призначення невіра піну, яке починають з 14-денного вступного періоду в режимі 200 мг/добу з наступним збільшенням до 400 мг/добу. При повторних швидких негативних змінах показників функції печінки препарат слід відмінити.

Безсимптомне підвищення ГГТ (L-гамма-глютамін-трансфер ази) не є показанням для відміни невіра піну.

З появою клінічних і лабораторних (помірні чи виражені зміни показників функції печінки, крім ГГТ (L-гамма-глютамін-трансфер ази)) ознак гепатиту невірапін повністю відміняють і повторно не призначають.

Результати експериментальних досліджень.

У дослідженнях, проведених на лабораторних тваринах, не виявлено мутагенної і кластогенної дії в серії експериментів in vitro і in vivo, включаючи оцінку генних мутацій у мікро організмів.

Вплив на здатність керувати авто транспортом і механізмами.

Спеціальних досліджень впливу препарату на здатність керувати автомобілем і механізмами не проводилось. Але є повідомлення про виникнення сонливості при застосуванні невіра піну. При виникненні сонливості пацієнтам, що застосовують невірапін, рекомендується утриматися від керування автомобілем та виконання інших потенційно небезпечних видів діяльності, які потребують підвищеної уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Вагітність і лактація.

Адекватних і суворо контрольованих досліджень безпеки застосування невіра піну при вагітності не проводилось. Тому невірапін при вагітності призначають тільки у тих випадках, коли можлива користь для матері перевищує потенційний ризик для плоду. ВІЛ-інфікованим матерям не рекомендується годувати дитину груддю через ризик інфікування дитини.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Підсилює ефект інших противірусних препаратів, що інгібують реплікацію (зворотну транскриптазу) ретровірусів (зидовудин, ламівудин, ставудин, диданозин, зальцитабін). Індуктори цитохрому Р 450 (рифампіцин, рифабутин) зменшують концентрацію препарату в крові, блокатори (циметидин, макроліди) підвищують і подовжують період напів виведення Т_1/2. Дані про спільне застосування невіра піну й інших препаратів, що метаболізуються за допомогою цитохрому Р 450 (CYPЗА), або які впливають на активність цього ферменту, на даний час є недостатніми, тому спільне застосування цих препаратів повинно проводитися під ретельним терапевтичним контролем.

Невірапін знижує в плазмі рівень контрацептивних засобів (етинілест радіолу та норетиндрону).

При одночасному призначенні невіра піну і препаратів, що містять екстракти звіробою, можливо зниження концентрації першого в крові, внаслідок чого ймовірність розвитку стійкості ВІЛ-1 до препарату зростає.

Умови і терміни зберігання. Зберігають у недоступному для дітей місці, в оригінальній упаковці, при температурі не вище 25 ^оС. Термін придатності – 2 роки.

Умови відпустку. За рецептом.

Упаковка. По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 або 10 контурних чарункових упаковок у пачці.

Виробник. ЗАТ “Фармацевтична фірма “Дарниця”.

Адреса. Україна, 02093, м. Київ, вул. Бориспільська, 13.

Інструкція відсутня