Оксатера - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ОКСАТЕРА

(OXATERA)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: oxaliplatin, цис-[оксалато (транс-1-1-1,2-діаміноциклогексано)-платина];

основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок, вільний від сторонніх включень;

склад: у 1 флаконі міститься 50мг або 100мг оксаліплатину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Форма випуску. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Сполуки платини. Код АТС L01X A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин   є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DACH). Оксаліплатин є енантіомером цис-[оксало (транс-1-1-1.2-DАСН) платини].

Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин, включаючи коло ректальний рак людини. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних, стійких до цисплатину моделях.

У комбінації з фтор урацилом   спостерігали синергічну цитотоксичну дію in vitro та  in vivo.

Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коли він ще не повністю зрозумілий, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- та внутрішньо-тяжових містків і пригнічують таким чином синтез ДНК, що приводить до цитотоксичності і протипухлинного ефекту.

Клінічне обстеження хворих, які не отримували раніше лікування з приводу коло ректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг/м²   поверхні тіла кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фтор урацилом і фоліновою кислотою (основна група), на відміну від даної комбінації, більш, ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49% порівняно з 22%) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2 порівняно з 6 місяцями). Між двома групами хворих не було виявлено статистично достовірних відмінностей відносно будь-якого з параметрів якості життя. Однак такі показники якості життя, обчислені в балах, як загальний стан здоров’я і наявність болю, були кращими у контрольній групі, а нудота і блювання – гіршими в групі, що отримувала оксаліплатин.

У хворих з метастатичним коло ректальним раком, які не отримували раніше лікування, оксаліплатин у дозі 130 мг/м² кожні три тижні та його комбінація з 5-фтор урацилом/фоліновою кислотою також оцінювалась   порівняно з комбінацією 5-фтор урацилу з фоліновою кислотою. Результати ефективності бути такими самими, як при режимі застосування 85 мг/м² препарату кожні 2 тижні. Оксаліплатин у комбінації з 5-фтор урацилом/фоліновою кислотою збільшував відсоток відповіді на лікування більш ніж у два рази (34% порівняно з 12%)   і продовжував виживання без прогресії захворювання (8,3 порівняно з 4,2 місяця).

Однак профіль безпеки при двох схемах дозування розрізнявся. Порівняння двох схем приводиться нижче.

Система кровотворення: (% хворих)

Система травлення: (% хворих)

Більш висока частота шлунково-кишкових побічних ефектів спостерігалася при тритижневому режимі дозування. Частота появи проносу (діареї) у процесі циклу зменшувалася при їх повторенні.

Підвищення температури середнього ступеня тяжкості та приєднання інфекції (I і II ступеня тяжкості) відзначалися менш часто при тритижневому режимі дозування (відповідно 2 і 6% хворих).

Неврологічна токсичність була аналогічна ризику виникнення функціональних порушень і становила при кумулятивній дозі близько 800 мг/м² (6 циклів) 15% або менше.

При тритижневому режимі дозування застосовувалися ті самі правила корегування дози, що і при двотижневому (зниження дози від 130 до 100 мг/м²).

Ефективність препарату при лікуванні другої лінії не оцінювалась у порівняльних дослідженнях. В одному випробуванні ІІ фази у хворих з документально підтвердженою прогресією захворювання після лікування 5-фтор урацилом, додавання оксаліплатину до тієї ж схеми дозування 5-фтор урацилу сприяло появі відповіді на лікування у 20% випадків і, щонайменше у 30% хворих не відзначалося прогресії через 6 місяців.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика платини, що проходить ультрафільтрацію, тобто всіх форм некон’югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після двогодинного вливання препарату в дозі 130 мг/м² кожні 3 тижні впродовж              1 - 5 курсів є такою:

Середні значення ППК_0–48 і С_макс розраховані за   циклом 5.

Середні значення ППК_0-∞, V_ss і Cl розраховані за   циклом 1.

t1/2 розраховані як середнє значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.

Наприкінці двогодинного вливання 15% введенної платини перебуває в системному кровообігу, а інші 85% швидко розподіляються по тканинам або виводяться із сечею. Необоротне зв’язування з еритроцитами і білками плазми крові призводить до на півперіодів існування платини у цих матриксах, близьких до природного обороту еритроцитів і альбуміну сироватки крові. Не спостерігається кумуляції препарату в ультра фільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м² кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг/м² кожні 3 тижні; рівноважний стан досягається в цьому матриксі при першому циклі. Показники у різних хворих та у кожного окремого хворого відрізнялися незначним чином.

Вважають, що біо трансформація in vitro є результатом не ферментативної деградації,   не спостерігається опосередкованого цитохромом Р-450 метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця.

Оксаліплатин зазнає значної біо трансформації в організмі хворих, і незмінений препарат не виявляється в ультра фільтраті плазми крові до кінця двогодинного вливання. У більш пізній період у системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні продукти біо трансформації, включаючи монохлоро-, дихлоро- і дигідро-похідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення.

До п’ятого дня близько 54% всієї дози виявляється у сечі і менш ніж 3%   у калі. Значне зниження кліренса: з 17,6 ± 2,18 л/годину до 9,95 ± 1,91 л/годину спостерігається при нирковій недостатності поряд зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу від 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчено.

Показання для застосування. Лікування метастатичного коло ректального раку в режимі моно терапії або у комбінації з 5-фтор урацилом і фоліновою кислотою ( препарат першої лінії ).

Спосіб застосування та дози. Оксатера застосовується виключно у дорослих.

Препарат вводять внутрішньо венно крапельно у вигляді 2 - 6 годинних інфузій. Проводити попередню гіпергідратацію пацієнтів при застосуванні Оксатери не потрібно.

Рекомендована доза становить 85 мг/м² поверхні тіла один раз на два тижні в режимі моно терапії або у комбінації з 5-фтор урацилом. Доза Оксатери може бути скорегована відповідно до чутливості до препарату (див. “особливості застосування”).

У випадку застосування Оксатери в комбінації з 5-фтор урацилом, вливання Оксатери завжди повинно передувати введенню 5-фтор урацилу (та інших фторпіримідинів). При повторному введенні кожні два тижні застосовується режим дозування з болюсного введення 5-фтор урацилу та тривалої інфузії.

Повторні введення Оксатери здійснюють тільки при кількості нейтрофілів > 1500/мкл і тромбоцитів  > 50 000/мкл.

Кількість інфузій призначається індивідуально, залежно від тяжкості та перебігу захворювання.

Оксатера зазвичай застосовується у вигляді 2 - 6-годинних внутрішньо венних інфузій у 250 - 500 мл 5% розчину декстрози у такому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату вище 0,2 мг/мл.

Препарат вводять у периферичну або центральну вену завжди до введення 5-фтор урацилу. При екстравазації введення Оксатери необхідно негайно припинити.

Рекомендації з корекції дози і режиму введення

У випадку гематологічних порушень (кількість нейтрофілів < 1500/мкл і тромбоцитів  < 50 000/мкл) призначення наступного курсу відстрочують до відновлення лабораторних показників.

При розвитку діареї 4 ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропенії III - IV ступеня (кількість нейтрофілів < 1000/мкл), тромбоцит опенії III - IV ступеня (кількість тромбоцитів  < 50 000/мкл) доза Оксатери при наступних уведеннях повинна бути знижена з 85 мг/м² до 65 мг/м² на додаток до звичайного зниження дози 5-фтор урацилу у випадку їх комбінованого застосування.

Хворим, у   яких під час інфузії або протягом декількох годин після двох годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова парестезія, наступну інфузію Оксатери варто проводити протягом 6 годин.

Рекомендації з корекції дози Оксатери при розвитку нейротоксичності:

• при симптомах (ознаках) нейротоксичності, що спричиняють біль тривалістю довше 7 днів або при парестезії без функціональних порушень, що триває до наступного циклу, наступна доза Оксатери повинна бути знижена на 25%;

• при парестезії з функціональними порушеннями, що триває до наступного циклу, введення Оксатери необхідно відмінити;

• при зменшенні виразності ознак нейротоксичності після відміни Оксатери можна розглянути питання про поновлення лікування.

При розвитку стоматиту і/або мукозитів II-го і вище ступеня токсичності лікування Оксатерою повинно бути припинене до їх усунення або зменшення проявів токсичності до I-го ступеня.

Особливі застережні заходи при застосуванні

• НЕ застосовувати ін’єкційні матеріали (голки тощо), що містять алюміній.

• НЕ застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

• НЕ змішувати з іншими розчинами, що містять хлориди.

• НЕ змішувати і НЕ застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій ін фузійній системі (особливо з 5-фтор урацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, що містять фолінову кислоту і трометамол як допоміжну речовину).

• Оксатеру можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної ін фузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення.

• Препарати НЕ МОЖНА змішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5% розчин декстрози. НІКОЛИ НЕ розбавляти фолінову кислоту ізотонічним розчином натрію хлориду або лужним розчином.

• Після введення Оксатери систему потрібно промити.

• ЗАСТОСОВУВАТИ ВИКЛЮЧНО рекомендовані розчинники (див. нижче).

• НЕ застосовувати приготований розчин з ознаками випадіння осаду; його слід знищити відповідно до вимог зі знищення токсичних відходів (див. нижче).

Розчинення препарату

Для розчинення препарату застосовуються розчинники: вода для ін’єкцій або 5% розчин декстрози.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають до вмісту флакона для отримання розчину оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З міркувань мікро біологічної чистоти і хімічної стабільності відразу після розведення ліофілізату необхідно розпочати готування розчину для інфузій.

Розведення перед інфузією

Для отримання розчину для інфузій розчинений оксаліплатин розводять у 250 -  500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації понад 0,2 мг/мл. Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати виключно прозорий розчин без частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Якщо розчин не було введено безпосередньо після приготування, відповідальність за дотримання умов і терміну зберігання несе фахівець, який його застосовує.

Інфузія

Застосування Оксатери не потребує попередньої гідратації. Оксатера, розведена у 250 - 500 мл 5% розчину декстрози для отримання концентрації більше 0,2 мг/мл, повина бути введена у периферичну або центральну вену протягом 2 - 6 годин. При виникненні ознак екстравазації розчину введення препарату необхідно негайно припинити. При застосуванні Оксатери в комбінації з 5-фтор урацилом інфузія Оксатери повинна передувати введенню 5-фтор урацилу.

Утилізація

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення Оксатери, необхідно знищити відповідності до стандартних лікарняних заходів з видалення відходів цитотоксичних речовин, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних відходів.

Побічна дія.

Частота побічних реакцій, приведених нижче, викладена відповідно до такої градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, ≤ 1/10), нечасто (>1/1000, ≤ 1/100), рідко (>1/10 000, ≤ 1/1000), дуже рідко (≤1/10 000), включаючи окремі повідомлення.

З боку системи кровотворення: дуже часто   анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцит опенія, лімфопенія; часто – фебрильна нейтропенія (включаючи Ш -ІV ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко – гемолітична анемія, імунна тромбоцит опенія.

При комбінації Оксатери з 5-фтор урацилом і фоліновою кислотою частота виникнення нейтропенії та тромбоцит опенії вище порівняно із застосуванням лише 5-фтор урацилу і фолінової кислоти.

З боку травного тракту: дуже часто – помірна нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, болі в ділянці шлунка, запор, анорексія; часто – диспепсія, гастро-езофагеальний рефлюкс, гикавка; нечасто – кишкова непрохідність; рідко – коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту.

Рекомендоване профілактичне або лікувальне застосування антиеметичних засобів. При сумісному застосуванні Оксатери з 5-фтор урацилом (у поєднанні з фоліновою кислотою або без неї) частота і тяжкість діареї і мукозита значно зростають порівняно із застосуванням 5-фтор урацилу/фолінової кислоти. Тяжка діарея і/або блювання можуть спричинити дегідратацію, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і ушкодження нирок, особливо при комбінації Оксатери з 5-фтор урацилом. При лікуванні Оксатерою часто відзначається підвищення активності печінкових ферментів І - ІІ ступеня.

З боку центральної і периферичної нервової системи: дуже часто   периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія; часто – запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння; нечасто – підвищена нервозність; рідко – дизартрія.

Нейро токсичність (виникнення болю і/або функціональних порушень) є обмежуючим дозу побічним явищем. Часто симптоми сенсорної нейропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, що звичайно усуваються у проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення, що полягають у труднощи виконання точних рухів, є можливими наслідками сенсорного ушкодження. Ризик функціональних порушень для сумарної дози близько 850 мг/м² (10 циклів) становить близько 10%, досягаючи 20% у випадку сумарної дози 1020 (12 циклів). У більшості випадків неврологічні ознаки зменшуються або зовсім зникають після припинення лікування. Однак у 3% хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локалізовані парестезії помірної інтенсивності (2,3%) або парестезії, що впливають на функціональну активність (0,5%).

На фоні лікування оксаліплатином відзначені гострі нейросенсорні прояви, що звичайно виникали протягом декількох годин після введення препарату і найчастіше провокувалися холодом. Вони характеризуються минущою парестезією кінцівок (з судомами або без них), дизестезією або гіпостезією, рідко (1 - 2%) гострим синдромом гортанно-глоткової дизестезії. Останній проявлявся суб’єктивним відчуттям дисфагії і задишки без об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціанозу або гіпоксії) або ж спазмом гортані або бронхоспазмом (без стридора або свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища, як спазм щелепи, дизестезія язика, дизатрія і відчуття тиску в грудній клітці. Зазвичай ці ознаки і симптоми швидко усувались як без застосування медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних і бронхорозширюючих засобів. Збільшення часу інфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дають змогу зменшити частоту цього синдрому.

При лікуванні оксаліплатином відзначались також такі неврологічні ознаки, як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта. В поодиноких випадках розвивався неврит зорового нерва.

З боку кістково-м’язової системи: дуже часто – болі у спині; часто – артралгія, болі в кістках.

З боку дихальної системи: дуже часто – кашель, задишка; часто – риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів; рідко – фіброз легень.

З боку серцево-судинної системи: часто – болі за грудниною, тромбофлебіт глибоких вен, тромбоемболія легеневих артерій.

З боку сечовидільної системи: часто – гематурія, дизурія.

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто – алопеція, шкірні висипання; часто – лущення шкіри долоней і ступнів, еритематозні висипання, підвищена пітливість, порушення з боку нігтів.

З боку органів зору і слуху: часто – кон’юнктивіт, порушення зору; рідко – транзиторне зниження гостроти зору, випадання полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва.

Алергічні реакції: рідко (при моно терапії оксіплатином) або часто (при застосуванні в комбінації з 5-фтор урацилом і фоліновою кислотою або без неї) спостерігались бронхоспазм, ангіо невротичний набряк, гіпотензія і анафілактичний шок.

Часто відзначалися випадки таких алергічних проявів як висип (особливо кропивниця), кон’юнктивіт та риніт.

Місцеві реакції: при екстравазації препарату – біль і запальні реакції в місці введення.

З боку лабораторних показників: дуже часто – підвищення рівня лужної фосфатази, активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, порушення вмісту натрію і глюкози в сироватці крові; часто – підвищення рівня креатині ну.

Інші: дуже часто – підвищення температури тіла, підвищена втомлюваність, підвищення маси тіла, порушення смаку.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до оксаліплатину або інших компонентів препарату в анамнезі;

• мієлосупресія до початку першого курсу (вихідний рівень нейтрофільних гранулоцитів <2•10⁹/л і/або тромбоцитів <100•10⁹/л),

• периферична сенсорна нейропатія, що   супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу;

• тяжка ниркова недостатність (кліренс креатині ну менше 30 мл/хв);

• період вагітності і годування груддю, дитячий вік.

Передозування. Специфічного антидоту на випадок передозування Оксатери не існує. У випадку передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Особливості застосування.

Оксатеру необхідно застосовувати виключно у спеціалізованих онкологічних відділеннях для застосування цитотоксичних препаратів під контролем кваліфікованого клінічного лікаря-онколога, що має досвід проведення хіміотерапії.

Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні Оксатерою обов’язковий.

Оксатера не має нефротоксичної дії, однак у зв’язку з обмеженістю інформації відносно безпеки і чутливості до препарату у хворих з порушеннями функції нирок середньої тяжкості застосовувати препарат слід тільки після ретельного зважування відношення користі/ризику для хворого. У такому випадку функцію нирок необхідно регулярно контролю вати, а дози препарату за необхідності коригувати.

Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням Оксатери варто проводити контроль форменних елементів периферичної   крові і показників функції нирок і печінки.

Перед початком кожного циклу терапії Оксатерою варто проводити неврологічне обстеження на предмет виявлення ознак нейротоксичності.

Хворим, у яких під час 2-годинної інфузії або протягом декількох годин після неї розвивається гостра гортанно-глоточна парестезія (див. розділ «Побічна дія»), наступні введення Оксатери необхідно проводити протягом 6 годин.

Залежно від тривалості і тяжкості неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) рекомендації з коригування дози Оксатери такі:

• якщо симптоми продовжуються більш ніж сім днів і супроводжуються болем, подальша доза Оксатери повинна бути знижена з 85 до 65 мг/м²;

• якщо парестезія без функціональних порушень триває до наступного цикла, доза Оксатери повинна бути знижена з 85 до 65 мг/м²;

• якщо парестезія з функціональними порушеннями триває до наступного цикла, Оксатеру необхідно відмінити;

• якщо ці симптоми зникають після відміни Оксатери, можна розглянути питання щодо поновлення лікування.

Хворих варто поінформувати про можливість появи стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад’ювантного застосування препарату.

Стан хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі необхідно контролю вати для виявлення проявів алергії. У випадку реакції на Оксатеру, подібну до анафілактичної, інфузію препарату необхідно негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування Оксатери таким хворим протипоказано.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилася, варто ввести в іншу вену.

Шлунково-кишкова токсичність Оксатери, що проявляється нудотою і блюванням, потребує застосування антиеметиків з профілактичною і/або лікувальною метою (див. розділ «Побічна дія»).

Тяжкий пронос/блювання можуть призвести до дегідратації, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні Оксатери з 5-фтор урацилом.

При розвитку стоматиту і/або мукозитів II-го і вище ступеня токсичності лікування Оксатерою повинно бути припинене до їх усунення або зниження проявів токсичності до I-го ступеня.

У випадку розвитку гематологічних порушень (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1,5·10⁹/л і/або кількість тромбоцитів < 50·10⁹/л) затримують призначення наступного курсу до нормалізації лабораторних параметрів.

Хворого необхідно коректно поінформувати щодо можливості розвитку діареї, блювання, а також нейтропенії після застосування Оксатери і 5-фтор урацилу, щоб він звернувся до лікаря за необхідною допомогою.

Якщо Оксатеру комбінують з 5-фтор урацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-фтор урацилу зазвичай рекомендується коригування її дози.

При діареї IV-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії III–IV-го ступенів (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1·10⁹/л) або тромбоцит опенії III-IV-го ступенів (кількість тромбоцитів < 50·10⁹/л) доза Оксатери повинна бути знижена з 85 до 65мг/м², на додаток до зниження дози 5-фтор урацилу.

При появі таких респіраторних симптомів, як непродуктивний кашель, диспное, хрипи, легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування Оксатерою до виключення інтерстиціального пневмоніту додатковими обстеженнями (див. розділ «Побічна дія»).

Робота з препаратом і приготування розчину Оксатери медичним персоналом вимагає дотримання необхідних застережних заходів, звичайних при застосуванні потенційно токсичних речовин. Приготування ін’єкційних розчинів цитотоксичних препаратів повинен проводити тільки спеціально навчений персонал, знайомий з даною сполукою, в умовах, що гарантують його захист і захист навколишнього середовища.

Приготування розчинів слід проводити у спеціально відведеному для цієї мети приміщенні. У цьому приміщенні забороняється палити, пити або їсти. Персонал повинен використовувати захисний одяг, включаючи халат з довгими рукавами, захисну маску, шапочку, а також захисні окуляри, стерильні одноразові рукавички, захисні покриття для робочої поверхні, контейнери і пакети для збору відходів.

Екскременти та блювотні маси хворих потрібно обробляти з обережністю.

Вагітні жінки не допускаються до роботи з препаратом.

При потраплянні порошку Оксатери, його розчину або розчину для вливання на шкіру або слизові оболонки його необхідно негайно і ретельно змити водою. Забруднені відходи збирають у марковані відповідним чином жосткі контейнери і знищують шляхом спалювання.

Жінкам і чоловікам під час лікування Оксатерою варто використувати надійні засоби контрацепції.

Пацієнти групи ризику

Хворі з порушеною функцією нирок

Застосування Оксатери при лікуванні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю не вивчали (див. розділ  “Протипоказання”).

У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю лікування можна починати зі звичайної рекомендованої дози (див. вище) під ретельним контролем функції нирок. Немає необхідності у коригуванні дози у хворих з незначним порушенням функції нирок.

Хворі з поруш енною функцією печінки

Застосування Оксатери при лікуванні пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалось. Не спостерігали підвищення гострої токсичності Оксатери у осіб з порушеними результатами вихідних функціональних печінкових проб. Під час клінічних випробувань не проводили коригування доз для хворих зі зміненими результатами функціональних печінкових проб.

Літні пацієнти

Профіль безпеки Оксатери як засобу моно терапії або в комбінації з 5-фтор урацилом у хворих старше 65 років аналогічний тому, що спостерігається у пацієнтів віком до 65 років. Спеціального коригування дозування у осіб літнього віку не потрібно.

Застосування під час вагітності та годуванню груддю

На сьогодні немає даних щодо безпеки застосування Оксатери у період вагітності.

На підставі експериментальних даних оксаліплатин у рекомендованій терапевтичній дозі ймовірно може спричиняти загибель або вади розвитку плоду, тому застосування Оксатери у період вагітності не рекомендується. Призначення препарату можливе виключно після детального інформування пацієнтки відносно ризику для плоду і за умов отримання її письмової згоди. Не вивчали проникнення препарату в грудне молоко. У період лікування Оксатерою годування груддю протипоказано.

Несумісності:

• не комбінувати з лікарськими засобами або розчинами лужної природи (особливо лужними розчинами, розчином 5-фтор урацилу, трометамолом та препаратами, що містять фолінову кислоту з трометамолом, як носієм);

• не розчиняти і не розводити в розчинах хлориду натрію;

• не змішувати з іншими препаратами в одному флаконі або системі для інфузії (див. “Спосіб застосування та дози”);

• не застосовувати обладнання для внутрішньо венної інфузії, що містить алюміній.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

У хворих, які отримували одноразову дозу 85 мг/м² поверхні тіла оксаліплатину безпосередньо перед введенням 5-фтор урацилу, не спостерігали змін у фармакологічній дії 5-фтор урацилу.

При зв’язуванні Оксатери з білками in vitro не постерігали істотного витіснення препаратами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклитаксел, вальпроат натрію.

При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.

Фармацевтично несумісний з 0,9% розчином натрію хлориду й іншими сольовими (лужними) розчинами або розчинами, що містять хлориди.

Умови та термін зберігання. Флакони з ліофілізатом зберігають у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі 15 - 25°C.

Розчинений препарат в оригінальному флаконі слід зберігати не довше 24 годин при температуре 2 - 8°С.

Термін придатності – 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій у флаконах по 50   та  100 мг № 1 з коричневого скла, герметично укупорених хлорбутиловими пробками й обтиснутих   алюмінієвими   ковпачками з пластиковою вставкою. Флакон   вкладають у картонну пачку.

Виробник. Лабораторія Тютюр С. А. С. І. Ф. І. А. вироблено Лабораторія IMA C.A.I.C., Аргентина (Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A. manufactured by Laboratory IMA S.A.I.C. , Argentina).

Адреса. Аргентина, м. Буенос-Aйрес, прос. Хуана де Гарая, 848/850 (Av. Juan de  Garay 848/850, Ciudad de Buenos Aires, Republica Argentina).

ОКСАТЕРА (OXATEURA)

Регистрационный номер: ЛС-001094 от 30.12.2005

Торговое название препарата: Оксатера

Международное непатентованное название: оксалиплатин (oxaliplatin)

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Состав

Каждый флакон содержит:
Активное вещество: оксалиплатин 50 мг или 100 мг
Вспомогательные вещества: лактоза моногидрат

Описание

Лиофилизат белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство – алкилирующее соединение.

Код АТХ: L01ХА03

Фармакологические свойства

Фармакодинамика
Оксалиплатин является противоопухолевым препаратом, относящимся к новому классу производных платины, в котором атом платины образует комплекс с оксалатом и 1,2-диаминоциклогексаном. Оксалиплатин проявляет широкий спектр цитотоксического действия. Он также проявляет активность in vitro и in vivo на различных моделях опухолей, устойчивых к цисплатину. В комбинации с 5-фторурацилом наблюдается синергическое цитотоксическое действие.
Изучение механизма действия оксалиплатина подтверждает гипотезу о том, что биотрансформированные, водные производные оксалиплатина взаимодействуя с ДНК путем образования меж- и внутритяжевых мостиков подавляют синтез ДНК, что ведет к цитотоксичности и противоопухолевому эффекту.

Фармакокинетика
In vivo оксалиплатин подвергается активной биотрансформации и не выявляется в плазме уже к концу 2-х часового его введения в дозе 85 мг/м2, при этом 15% введенной платины находится в крови, а остальные 85% быстро распределяются по тканям или выводятся с мочой. Платина связывается с альбумином плазмы и выводится с мочой в течение первых 48 часов.
К пятому дню около 54% всей дозы обнаруживается в моче и менее 3% - в кале.
При почечной недостаточности наблюдается значительное снижение клиренса оксалиплатина с 17,6 ±2,18 л/час до 9,95 ±1,91 л/час. Влияние тяжелой почечной недостаточности на клиренс платины еще не изучено.

Показания к применению

Диссеминированный колоректальный рак (в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с фторпиримидинами).

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к оксалиплатину или другим составным частям препарата.
• Миелосупрессия (число нейтрофилов <2000/мкл и/или тромбоцитов <100000/мкл) до начала первого курса лечения.
• Периферическая сенсорная нейропатия с функциональными нарушениями до начала первого курса лечения.
• Выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин)
• Беременность и период кормления грудью.

Способ применения и дозы

Оксалиплатин применяется только у взрослых. Препарат вводится внутривенно капельно в виде 2-6 часовых инфузий. Гипергидратации при применении оксалиплатина не требуется.
Если оксалиплатин применяется в комбинации с 5-фторурацилом, вливание оксалиплатина должно предшествовать введению 5-фторурацила.
Рекомендованная доза составляет 85 мг/м2 1 раз в 2 недели в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом.
Повторные введения оксалиплатина производят только при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 50000/мкл.
Рекомендации по коррекции дозы и режима введения оксалиплатина.
В случае гематологических нарушений (количество нейтрофилов <1500/мкл и/или тромбоцитов <50000/мкл) назначение следующего курса откладывают до восстановления лабораторных показателей.
При развитии диареи 4 степени токсичности (по шкале ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (количество нейтрофилов <1000/мкл), тромбоцитопении 3-4 степени (количество тромбоцитов <50000/мкл) доза оксалиплатина при последующих введениях должна быть снижена с 85 мг/м2 до 65 мг/м2 в дополнение к обычному снижению дозы 5-фторурацила в случае их комбинированного применения.
Больным, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-х часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная парестезия, следующую инфузию оксалиплатина следует проводить в течение 6 часов.
Рекомендации по корректировке дозы оксалиплатина при развитиии нейротоксичности:

• при симптомах нейротоксичности, вызывающих боль, продолжительностью более, чем 7 дней или при парестезии без функциональных нарушений, сохраняющейся до следующего цикла, последующая доза оксалиплатина должна быть снижена на 25%.
• при парестезии с функциональными нарушениями, сохраняющейся до следующего цикла, оксалиплатин должен быть отменен;
• при уменьшении выраженности симптомов нейротоксичности после отмены оксалиплатина, можно рассмотреть вопрос о возобновлении лечения.

При развитии стоматита и/или мукозитов 2-ой и более степени токсичности, лечение оксалиплатином должно быть приостановлено до их купирования или снижения проявлений токсичности до 1 степени.
Больные с почечной недостаточностью. Данных по применению препарата у больных с тяжелой степенью нарушения функции почек нет. В связи с ограниченностью данных в отношении безопасности и переносимости препарата у больных с умеренной степенью нарушения функции почек, перед применением оксалиплатина следует взвесить отношение польза/риск для больного. Терапия у данной категории больных может быть начата с рекомендованной дозы, под тщательным контролем функции почек. При легкой степени нарушения функции почек коррекция дозы оксалиплатина не требуется.
Больные с недостаточностью функции печени. Изменение дозировки у больных со слабой или умеренной формой недостаточности функции печени не требуется. Данных по применению оксалиплатина у больных с тяжелыми нарушениями функции печени нет.
Пожилые пациенты. Профиль безопасности оксалиплатина как средства монотерапии или при комбинации с 5-фторурацилом у больных старшее 65 лет аналогичен тому, что наблюдается у пациентов до 65 лет.

Инструкция по приготовлению раствора препарата

При приготовлении и при введении Оксалиплатина нельзя использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.
Не растворять и не разбавлять 0,9% раствором натрия хлорида и не смешивать с другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.
Для растворения лиофилизата следует использовать воду для инъекций или 5% раствор декстрозы. При этом во флакон с 50 мг Оксалиплатина добавляют 10 мл растворителя, а во флакон со 100 мг – 20 мл для получения раствора в концентрации 5 мг/мл.
Непосредственно после растворения лиофилизата следует приступить к приготовлению раствора для инфузий.
Для приготовления инфузионного раствора растворенный Оксалиплатин разбавляют в 250-500 мл 5% раствора декстрозы для получения концентрации не менее 0,2 мг/мл. Раствор для инфузий рекомендуется использовать сразу после приготовления. Инфузионный раствор остается стабильным в течение 24 часов при температуре от +2 до +8°С .
Раствор с признаками выпадения осадка подлежит уничтожению. Использовать можно только прозрачный раствор.
Раствор оксалиплатина не следует смешивать в одной и той же инфузионной системе с другими препаратами в особенности с 5-фторурацилом и кальция фолинатом. Препарат нельзя вводить неразбавленным.

Побочное действие

Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, ≤1/10); нечасто (>1/1000, ≤1/100); редко (>1/10000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10000), включая отдельные сообщения.
Со стороны системы кроветворения: очень часто - анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения; часто – фебрильная нейтропения (включая 3-4 степень), сепсис на фоне нейтропении; редко – гемолитическая анемия, иммунная тромбоцитопения.
Со стороны системы пищеварения: очень часто - тошнота, рвота, диарея, стоматит, мукозит, боли в области желудка, запор, потеря аппетита; часто – диспепсия, гастро-эзофагальный рефлюкс, икота; нечасто – кишечная непроходимость; редко – колит, включая случаи псевдомембранозного колита.
Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – периферическая нейросенсорная нейропатия, нарушения чувствительности, головная боль, астения; часто – головокружение, менингизм, депрессия, бессоница; нечасто – повышенная нервозность; редко – дизартрия.
Нейротоксичность является ограничивающим дозу побочным явлением. Часто симптомы сенсорной нейропатии провоцируются холодом. Длительность этих симптомов, которые обычно купируются в промежутке между курсами, увеличивается в зависимости от суммарной дозы оксалиплатина. Функциональные нарушения, которые выражаются трудностью выполнения точных движений, являются возможными последствиями сенсорного повреждения. Риск функциональных нарушений для суммарной дозы около 850 мг/м2 (10 циклов) составляет около 10%, достигая 20% в случае суммарной дозы 1020 мг/м2 (12 циклов). В большинстве случаев неврологические симптомы улучшаются или совсем проходят после прекращения лечения. Однако у 3% больных через 3 года после окончания лечения наблюдались или устойчивые локализованные парестезии умеренной интенсивности (2,3%) или парестезии, влияющие на функциональную активность (0,5%).
На фоне лечения оксалиплатином отмечены острые нейросенсорные проявления, которые обычно возникали в течение нескольких часов после введения препарата и чаще всего провоцировались холодом. Они характеризовались преходящей парестезией, дизестезией или гипостезией, редко (1-2%) острым синдромом гортанно-глоточной дизестезии. Последний проявлялся субъективным чувством дисфагии и одышки без объективных признаков респираторного дистресс-синдрома (цианоза или гипоксии), или же спазмом гортани или бронхоспазмом (без стридора или свистящего дыхания). Также наблюдались такие явления, как спазм челюсти, дизестезия языка, дизартрия и ощущение давления в грудной клетке. Обычно эти симптомы быстро купировались как без применения медикаментозной терапии, так и при введении антигистаминных и бронхорасширяющих средств. Увеличение времени инфузии при последующих циклах терапии оксалиплатином позволяют уменьшить частоту этого синдрома.
Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – боли в спине; часто –артралгия, боли в костях.
Со строны органов дыхания: очень часто – кашель, одышка; часто – ринит, инфекции верхних дыхательных путей; редко – фиброз легких.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – боли за грудиной, тромбофлебит глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – гематурия, дизурия.
Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто – алопеция, кожные высыпания; часто – шелушение кожи ладоней и стоп, эритематозные высыпания, повышенная потливость, нарушения со стороны ногтей.
Со стороны органов зрения и слуха: часто – конъюктивит, нарушения зрения; редко – транзиторное снижение остроты зрения, выпадение полей зрения, снижение слуха, неврит слухового нерва
Аллергические реакции: редко (при применении монотерапии) или часто (в комбинации с 5-фторурацилом +/- кальция фолинат) могут наблюдаться бронхоспазм, ангионевротический отек, гипотензия и анафилактический шок.
Часто отмечались случаи таких аллергических проявлений, как сыпь (в особенности крапивница), конъюнктивит или ринит.
Местные реакции: при экстравазации препарата - боль и воспалительные реакции в месте введения.
Со стороны лабораторных показателей: очень часто - повышение уровня щелочной фосфатазы, активности «печеночных» ферментов, содержания билирубина, лактатдегидрогеназы, гипокалиемия, нарушения содержания натрия и глюкозы в сыворотке крови; часто – повышение уровня креатинина.
Прочие: очень часто - повышение температуры тела, повышенная усталость, повышение массы тела, нарушения вкуса.

Передозировка

Антидот к оксалиплатину неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более выраженного проявления побочных эффектов. Рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и строгий контроль гематологических показателей. Лечение симптоматическое.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия

Существенного изменения связывания оксалиплатина с белками плазмы in vitro при одновременном применении с эритромицином, салицилатами, гранисетроном, паклитакселом и вальпроатом натрия не наблюдалось.
При взаимодействии с алюминием возможно образование осадка и снижение активности оксалиплатина.
Фармацевтически не совместим с 0,9% раствором натрия хлорида и другими солевыми (щелочными) растворами или растворами, содержащими хлориды.

Особые указания

Введение оксалиплатина следует осуществлять под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. Постоянный контроль за возможными токсическими эффектами при лечении оксалиплатином обязателен.
Регулярно (раз в неделю), а также перед каждым введением Оксалиплатина следует проводить контроль форменных элементов периферической крови и показателей функции почек и печени.
Перед началом каждого цикла терапии Оксалиплатином следует проводить неврологическое обследование на предмет выявления признаков нейротоксичности.
Больных следует проинформировать о возможности устойчивых симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания курса лечения. Локализованные умеренные парестезии с функциональными нарушениями могут держаться до 3 лет после окончания лечения по схеме адъювантного применения препарата.
При появлении респираторных симптомов (сухой кашель, диспноэ, хрипы или выявление легочных инфильтратов при ренгенологическом исследовании), лечение Оксалиплатином следует приостановить до исключения наличия интерстициального пневмонита.
Такие симптомы как дегидратация, паралитический илеус, непроходимость кишечника, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность могут быть обусловлены выраженной диареей или рвотой, особенно при применении Оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом.
Больных с аллергическими реакциями на другие соединения платины в анамнезе следует контролировать на наличие аллергических симптомов. В случае реакции на оксалиплатин, подобной анафилактической, инфузию следует немедленно прервать и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Дальнейшее применение Оксалиплатина в случае развития аллергических реакций противопоказано.
В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить и начать местное симптоматическое лечение. Оставшуюся дозу препарата следует ввести в другую вену.
Женщинам и мужчинам во время лечения оксалиплатином следует использовать надежные способы контрацепции.
При использовании Оксалиплатина должны соблюдаться все обычные инструкции, принятые для применения цитотоксических препаратов. При попадании лиофилизата или раствора Оксалиплатина на кожу или слизистые оболочки, их следует немедленно и тщательно промыть водой.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 50 мг или 100 мг во флаконах из коричневого стекла, герметично укупоренных хлорбутиловыми пробками и обжатых алюминиевыми колпачками с пластиковой вставкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

Условия хранения

Список Б. При температуре от +15 до +25°С в сухом защищенном от света и недоступном для детей месте.

Срок годности

3 года.
Препарат не следует использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия отпуска из аптек

По рецепту