Перфторан - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПЕРФТОРАН

(PERFTORANUM)

Загальна характеристика:

основні фізико-хімічні властивості: заморожений розчин, після розморожування при кімнатній температурі – прозора емульсія, з блакитним відтінком, беззапаху, 10 об. % емульсія на основі пер фторорганічних сполук (ПФОС), стабілізатор - 4% поверхнево активна речовина (ПАР) проксанол 268 – при середньому розмірі частин емульсії 0,03-0,15 мкм, осмолярність - 280-310мОсм/л; рН - 7,2-7,8. Розчинність кисню - 6-7 об.% (при рО₂= 760мм. рт. ст.);

склад: 100 мл емульсії містять пфокаліну 13 г, пфоридину 6,5 г, проксанолу 4г, натрію хлориду 0,6 г, калію хлориду 0,039 г, магнію хлориду 0,019 г, натрію гідро карбонату 0,065 г, натрію фосфату одно заміщеного 0,02 г, глюкози 0,2 г;

допоміжні речовини: вода для ін’єкцій.

Форма випуску. Емульсія для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Фтор вуглецеві кровозамінники.

Код АТС В 05А А 03.

 Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Перфторан - плазмозамінник з газотранспортною функцією, який має реологічні, гемодинамічні, діуретичні, мембраностабілізуючі, кардіопротекторні та сорбціонні властивості.

Фармакокінетика. Період напів виведення з кров’яного русла становить близько 24 годин. Поверхнево активна речовина повністю виводиться з організму через нирки протягом першої доби. Перфторвуглеці хімічно інертні та в організмі не метаболізуються. Термін виведення їх з організму залежить від введеної дози. При застосуванні Перфторану у терапевтичній дозі 10 мл/кг маси тілаперфторвуглеці повністю виводяться з організму протягом 8 місяців.

Показання для застосування. Перфторан застосовується як плазмозамінний засіб з газотранспортною функцією

● при гострій та хронічній гіповолемії (шок, черепно-мозкова травма, операційна травма);

● при порушенні тканинного метаболізму та газообміну (раптова зупинка серця, тяжкі

 інфекції, жирова емболія, порушення мозкового та периферичного кровообігу);

● при регіонарній перфузії, лаважі легенів, промиванні гнійних ран черевної та інших

 порожнин;

● для проти ішемічного захисту донорських органів (попередня підготовка донора і реципієнта).

Спосіб застосування та дози. Препарат рекомендовано застосувати дорослим. До введення Перфторану необхідно провести візуальний огляд препарату. Препарат вважається придатним для використання за умови відсутності тріщин на пляшці, збереження герметичності укупорки, наявності етикетки. Результати візуального огляду пляшок та дані етикетки (назва препарату, підприємство-виробник, номер серії) реєструються в історії хвороби.

При застосуванні Перфторану обов’язково проводиться біологічна проба:

після повільного внутрішньо венного введення перших 5 крапель препарат уприпиняють переливання на 3 хв, потім вводять ще 30 крапель і знову припиняють переливання на 3 хв. За відсутності реакції продовжується введення препарату. Результати біопроби обов’язково реєструються в історії хвороби.

Лікування гострої гіповолемії і шоку. Перфторан вводять внутрішньо венноструминно або краплинно в дозі 5 - 30 мл/кг маси тіла (дорослим). Ефект препарату підвищується, якщо під час і після його інфузії протягом доби хворий дихає повітряною сумішшю, яка збагачена киснем (40-50.%).

Для лікування порушень мікро циркуляції різного генезу препарат вводятьу дозі 5-8 мл/кг маси тіла (дорослим). Повторно препарат вводять у тій же дозітри рази з інтервалом 2-4 дні.

Для підвищення оксигенаційного ефекту у процесі терапії доцільно надання повітряної суміші, яка збагачена киснем (40-50%), через маску або назальний катетер.

Для проти ішемічного захисту донорських органів Перфторан вводятьструминно або краплинно в дозі 20 мл/ кг маси тіла донору і реципієнту за 2години до операції.

Регіональне застосування. Перфторан застосовують для перфузії кінцівок при заповненні стандартного оксигенатора із раз рахунку 40 мл/кг маси тіла.

При місцевому використанні:

бронхіальний лаваж (БЛ) - промивання бронхів введенням Перфторану участкові та сегментарні бронхи з наступною аспірацією вмісту;

 аерозольна обробка поверхні альвеол легень;

промивання серозних порожнин (плевральної, черевної);

промивання гнійних ран – у вигляді примочок, тампонів;

 зрошення ерозійної поверхні слизової оболонки і шкіри.

Побічна дія. При застосуванні Перфторану можливі алергічні реакції (кропив’янка, шкірний свербіж, почервоніння шкіри), тахікардія, зниження артеріального тиску, підвищення температури, головний біль, болі за грудниною та в попереку, утруднене дихання, анафілактоїдні реакції. У випадку виникнення цих реакцій або ускладнень треба негайно припинити інфузію та, не виймаючи голки з вени, ввести десенсибілізуючі, кардіотонічні, глюкокортикоїдні, вазопресорні та інші лікарські засоби, які застосовуються втерапії анафілактичного шоку.

Протипоказання. Гемофілія, підвищена чутливість до компонентів препарату.

 Передозування. Документально зафіксовані випадки передозування препарату Перфторан відсутні.

Особливості застосування.

У періоди вагітності та лактації препарат можна застосовувати тільки зажиттєвими показаннями.

Результати досліджень з медичного застосування препарату Перфторан удитячому віці знаходяться в стадії розроблення..

Препарат не придатний для використання у разі:

- розшарування емульсії (наявність прозорих олієподібних крапель, які осідають на дно навіть після збовтування);

- появи білого осаду на дні флакона.

Забороняється

- сильно струшувати флакон;

- розморожувати препарат при температурі вище 30°С;

- зберігати при температурі нижче 18°С.

Препарат Перфторан застосовується тільки в стаціонарах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Не можна змішувати препарат разом (водному шприці, системі, апараті штучного кровообігу) з декстраном іоксіетилкрохмалем. Зазначені розчини за необхідності треба вводити у іншу венуабо в ту саму після закінчення інфузії Перфторану.

Умови та термін зберігання. Зберігати в замороженому стані при температурі від-4°С до -18°С. Термін придатності - 3 роки. В розмороженому вигляді препарат можна зберігати в холодильнику при температурі +4°С не більше 2 тижнів. Розморожувати препарат рекомендується при кімнатній температурі. Після розморожування препарат необхідно обережно струсити до повної однорідності складу, а перед інфузією – зігріти до 21°С - 23°С. Допускається 5-разове розморожування/заморожування.

Термін придатності - 3 роки при температурі від -4°С до -18°С. 2 тижні- при температурі +4°С.

Перфторан представляет собой перфторуглеродную эмульсию для инфузий, выпускаемую по ФСП 42-0086-3311-02. Перфторан имеет высокую калиброванность - с узким распределением частиц при среднем размере в диапазоне 0.065- 0.07 мкм.

Перфторан - кровезаменитель с газотранспортной функцией, обладающий гемодинамическими, реологическими, мембраностабили-зирующими, кардиопротекторными, диуретическими и сорбционными свойствами. Предназначен для возмещения острой и хронической гиповолемии при травматическом, геморрагическом, ожоговом и инфекционно-токсическом шоке, черепно-мозговой травме, операционной и послеоперационной гиповолемии; для лечения нарушений микроциркуляции и периферического кровообращения (изменении тканевого метаболизма и газообмена, гнойно-септическом состоянии, инфекции, нарушении мозгового кровообращения, жировой эмболии); а также применяется при регионарной перфузии, лаваже легких, для промывания гнойных ран брюшной и других полостей; для противоишемической защиты донорских органов (предварительная подготовка донора и реципиента).

Перфторан - прозрачная эмульсия с голубоватым оттенком. Значение pH препарата составляет 7,2 - 7,8. Физикохимический и биологический анализы проводятся в соответствии с ФСП 42-0086-3311-02 с указанными в настоящем регламенте дополнениями и модификациями.

Перфторан совместим с кровью и ее препаратами, раствором альбумина, антибиотиками, рентгеноконтрастными веществами, гормонами, антибластонными препаратами, низкомелекулярными солевыми плазмазаменителями (аминосолом. инфезолом, мафусолом, полиоксифумарином, маннитом).

Перфторан не совместим в одной системе с оксиэтилкрахмалом и декстранами (полиглюкином, реополиглюкином) при смешивании in vitro. При необходимости указанные растворы вводят после окончания инъекции Перфторана.

Перфторан стерилен, нетоксичен, апирогенен.

В состав Перфторана входят:

Перфтордекалин цис - и трансформа - 11,05-12,0 г
Быстровыводящиеся липофильные перфторуглероды с общим содержанием углерода в молекуле в диапазоне С7-С10 - 1,001,95 г.
Перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидин и его изомеры - 3,3-4,3 г
Медленновыводящиеся липофобные перфтортретичные амины с общим содержанием углерода в молекуле в диапазоне С11-С13 - 2,2-3,2 г.
Проксанол 268 1 - 4 г
Натрия хлорид (ФС 42-2572-95; ГОСТ 4233-77, х. ч.) - 0,6 г
Калия хлорид (ГФ Х, с. 362) - 0,039 г
Магния хлорид (ГОСТ 4209-77 х. ч.) - 0,019 г
Натрия гидрокарбонат (ГФ Х, с. 430; ГОСТ 4201-89) - 0,065 г
Натрия фосфат однозамещенный (ГОСТ 245-76, ч. д. а.) - 0,02 г
Глюкоза (ФС 42-0004-00) - 0,2 г
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97) - до 100 мл

Упаковка
Препарат упаковывают по 100, 200, 400 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов по ГОСТ 10782-85, укупоренные пробками из резины марок ИР-21 и 52-369/1
по ТУ 38.006269-95, обжатые алюминиевыми колпачками
по ГОСТ Р.51314-99.
Инструкции по применению или листки-вкладыши (не менее 5 штук) вкладываются в транспортную тару.

Маркировка.
На этикетке указаны: предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на русском языке, объем, "стерильно", "внутривенно", состав, условия хранения, номер серии, регистрационный номер, срок годности, штрих-код.

Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.

Хранение. В замороженном виде при температуре от -4ºС до -18ºС. В размороженном виде при температуре не выше +4ºС.

Срок годности. При температуре от -4ºС до -18ºС - 3 года,
при температуре не выше +4ºС - 2 недели.

ИНФОРМАЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Интенсивное использование полностью фторированных органических соединений (ПФОС) – перфторуглеродов – в биологии и медицине началось в 70-х годах прошлого столетия после основополагающих работ Кларка, Гейера, Голлана, Наито, Словитера, Якоямы. Эти соединения обладают целым рядом необычных свойств, среди которых наиболее привлекательны химическая инертность и способность растворять большие количества газов при нормальном барометрическом давлении – до 50 об. % кислорода, и до 190 об. % углекислого газа. Именно в силу этого ПФОС стали претендовать на роль уникальных переносчиков кислорода, на основе использования которых оказалось возможным предложить отличные от традиционных методы искусственной оксигенации клеток, изолированных органов, целого организма и разработать новые методические подходы к проблеме обеспечения газообмена в живых системах.

К применению перфторуглеродных эмульсий в клинике до недавнего времени относились предвзято, поскольку первый коммерческий препарат - Флюозол-DA (Green Cross Corp., Japan), обеспечивая удовлетворительную консервацию органов, но недостаточную, как полагали фармакологи и физиологи, газотранспортную эффективность. Ситуация существенным образом осложнилась, когда обнаружилась довольно высокая реактогенность препарата у лиц европеоидной рассы. В итоге Флюозол-DA зарегистрирован не был. В настоящее время проходит клиническую апробацию еще ряд новых препаратов на перфторуглеродной основе-так называемые препараты второго поколения-, в частности, Oxygent и Imagent (Alliance Pharmaceutical Corp., USA). Оба препарата предназначены для внутривенного введения. Первый- в качестве переносчика кислорода, второй – как контрастирующий агент для рентгеновских лучей, позволяющий эффективно осуществлять ангиотомографию. Появляются новые возможности использования флюозола-DA. Успешно закончена вторая фаза его изучения как вещества, создающего оксигенированный фон для опухолей при их радиотерапевтическом лечении.

Создание трансфузионных сред, способных осуществлять транспорт кислорода и углекислого газа в большей степени, чем традиционные кровезаменители, крайне важно для многих разделов клинической медицины.

Интерес к искусственным газотранспортным эмульсиям связан не только с опасностью, недостатками и нехваткой донорской крови и ее компонентов, но и с ростом числа ситуаций, когда требуется большое количество донорской крови (транспортные и промышленные аварии, региональные военные конфликты, стихийные бедствия и т.п.), и имеет место дефицит времени для оказания первой медицинской помощи пострадавшим.

Кроме того, существуют и принципиальные преимущества искусственных кровезаменителей на основе эмульсии ПФОС перед донорской кровью:

а) отсутствие проблем, связанных с групповой, подгрупповой несовместимостью и другими факторами;
б) отсутствие иммунологического конфликта;
в) снятие проблемы передачи вирусного гепатита, возбудителей СПИДа и других инфекций;
г) длительное время циркуляции в кровеносном русле пациента с сохранением газотранспортной функции;
д) отсутствие ухудшения газотранспортной функции при длительном хранении;
е) возможность организации массового производства.

В нашей стране развитие этого направления стало возможным в связи с успешными исследованиями в области химии перфторуглеродов, проведенными академиком И. Л. Кнунянцем и его сотрудниками. Применение перфторуглеродов в биологических экспериментах началось по инициативе З.А.Чаплыгиной и д. м. н. Ф.Ф. Белоярцева. Белоярцев и сотруднкики в 1975 г. выполнили первые в стране работы по длительной внелегочной оксигенации с помощью фторуглеродных оксигенаторов.

Разработки отечественного препарата Перфторан были начаты в 1979 г. в ИБФ АН СССР с участием организаций, осуществляющих выпуск исходного сырья. Параллельно велись исследования по созданию отечественного кровезаменителя на основе ПФОС в ЦНИИГПК МЗ СССР и в ЛИГПК МЗ РСФСР. В 1991 г. на базе ОАО фармацевтической фирмы "Перфторан" начато производство Пертфорана.

Перфторан прошел все стадии клинических испытаний (I и II фазы в 1984-1985 гг.; III фаза – в 1990-1995 гг.), одобрен фармкомитетом (22 декабря 1994 г.), прошел регистрацию Фармакопейного комитета (30 августа 1995 г.) – ВФС 42-2576-95, получил регистрационное удостоверение № 96/50/10 от 13 февраля 1996 г., и, наконец, лицензию на массовое производство МЗ РФ (21 апреля 1997 г.)

Препарат зарегистрирован как новое поколение кровезаменителей, обладающих газотранспортной функцией, улучшающих газообмен и метаболизм на уровне тканей, повышающих кислородный транспорт крови, обладающих мембраностабилизирующей функцией, восстанавливающих центральную гемодинамику, обладающих протекторным действием на миокард и блокирующих медленные входящие кальциевые токи. Также он обладает сорбционными, диуретическими свойствами, улучшает динамику кровотока и периферическую микроциркуляцию крови.

В 1999 г разработчики, внесшие наибольший вклад в создание Перфторана, были удостоены премии Правительства Российской Федерации. В 2001 году коллективу химиков, биофизиков и клиницистов, обеспечивших внедрение Перфторана была вручена Национальная премия Минздрава РФ.

Исходные сырьевые продукты перфтордекалин (ПФД), быстровыводящиеся ПФОС (БВ ПФОС), перфторметилциклогексилпиперидин и медленно выводящиеся перфторированные третичные амины (МВ ПФТА), используемые в изготовлении Перфторана, подвергаются предварительной специальной очистке (патент № 1570261 А1), что облегчает и упрощает их последующее использование. После очистки пефтордекалин получает товарный знак пфокалин, а перфторметилциклогексилпиперидин- товарный знак пфоридин. На них как на субстанции получены Фармакопейные статьи предприятия: ФСП 42-0086-0202-00 – для пфокалина и ФСП 42-0086-0203-00 -для пфоридина.

При сравнительном изучении Перфторана и его зарубежных аналогов было выявлено следующее:

1. Несмотря на меньшую абсолютную кислородную емкость (вследствие меньшего объемного содержания ПФОС) Перфторан обладает динамической кислородной емкостью примерно в 3 раза большей, чем американская эмульсия Oxygent, и в 1,5 раза большей по сравнению с японским препаратом Fluosol-DА.

2. Концентрация свободных ионов фтора в эмульсиях Oxygent и Fluosol-DА в 77 и 21 раз соответственно выше, чем в эмульсии Перфторан.

3. Средний размер частиц в эмульсиях Oxygent (0.16 мкм) и Fluosol-DА (0.22 мкм) значительно превышает таковой в эмульсии Перфторан (0.04-0.07 мкм), что также отрицательно сказывается на клинической эффективности препаратов Oxygent и Fluosol-DА.

Способ получения и состав Перфторана защищены Международным патентом (РСТ/RU00/00309) на изобретение:"Эмульсия перфторорганических соединений для медицинских целей, способ ее приготовления и способы лечения и профилактики".