Правафен - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРАВАФЕН

(PRAVAFEN^®)

Склад:

діюча речовина: pravastatin sodium/fenofibrate;

1 капсула містить правастатину натрію 40 мг та фенофібрату 160 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат; лактоза, моногідрат; аскорбілпальмітат; целюлоза мікрокристалічна; повідон К29-32; натрію крохмальгліколят (тип А); магнію стеарат; тальк; триацетин; лаурилмакроголгліцериди; макрогол 20000; гідроксипропілцелюлоза; оболонка капсули: желатин; індигокармін (Е 132); заліза оксид чорний (Е 172); титану діоксид (Е 171); заліза оксид жовтий (Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, розміром 0, з корпусом світло-зеленого кольору та кришечкою оливкового кольору, що містять воскоподібну масу біло-бежевого кольору та таблетку.

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні засоби, комбінації. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в комбінації з іншими гіполіпідемічними засобами. Код ATХ C10B A03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Правафен містить фенофібрат і правастатин, що мають різний механізм дії і взаємно доповнюють дію один одного стосовно зниження рівня ліпідів у сироватці крові. Нижче наведено фармакодинамічні/фармакокінетичні властивості окремих діючих речовин Правафену.

Фенофібрат

Фенофібрат – похідна фіброєвої кислоти, чия здатність впливати на рівні ліпідів у людини реалізується через активацію рецептора, що активується проліферувальним фактором пероксисом типу альфа (PPARα). Дослідження фенофібрату на фракціях ліпопротеїну показали зниження рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Рівень холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) часто зростає. Рівні тригліцеридів ЛПНЩ та ЛПДНЩ знижуються. Загальний ефект полягає у зменшенні відношення ліпопротеїнів низької та дуже низької щільності до ліпопротеїнів високої щільності.

Гіполіпідемічні властивості фенофібрату, що спостерігаються у клінічній практиці, вивчалися у дослідах in vivo на трансгенних мишах та на культурах людських гепатоцитів і пояснюються активацією рецептора, що активується проліферувальним фактором пероксисом типу α (PPARα). За допомогою цього механізму фенофібрат посилює ліполіз та виведення багатих на тригліцериди часток з плазми крові за рахунок активації ліпази ліпопротеїнів та зменшення утворення апопротеїну С-ІІІ. Активація PPARα також індукує посилення синтезу апопротеїнів А-І, А-ІІ та холестерину ЛПВЩ.

Рівень сечової кислоти у плазмі крові також зростає приблизно на 20 % пацієнтів з гіперліпідемією, особливо у пацієнтів із захворюванням IV типу. Фенофібрат чинить урикозуричний ефект, а тому є особливо корисним для таких пацієнтів.

Правастатин

Правастатин є конкурентним інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктази – ферменту, що каталізує ранній етап, що обмежує швидкість біосинтезу холестерину та чинить гіполіпідемічний ефект за рахунок двох механізмів. Першим є оборотне та специфічне конкурентне інгібування ГМГ-КоА-редуктази, що спричиняє помірне пригнічення синтезу внутрішньоклітинного холестерину. Це призводить до збільшення кількості ЛПНЩ-рецепторів на поверхні клітин та посилення рецептор-опосередкованого катаболізму та кліренсу циркулюючого холестерину ЛПНЩ.

Другий механізм полягає у пригніченні утворення ЛПНЩ внаслідок інгібування печінкового синтезу холестерину ЛПДНЩ – попередника холестерину ЛПНЩ.

Як у здорових людей, так і у пацієнтів з гіперхолестеринемією правастатин знижує такі показники ліпідів: загальний холестерин, холестерин ЛПНЩ, аполіпопротеїн В, холестерин ЛПДНЩ і тригліцериди; натомість рівні холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїн А підвищуються.

Правафен

Відповідні ефекти правастатину і фенофібрату взаємно доповнюють один одного. Правастатин є більш ефективним для зниження рівнів холестерину ЛПНЩ та загального холестерину, але чинить лише помірний ефект щодо тригліцеридів (ТГ) і холестерину ЛПВЩ, тоді як фенофібрат є ефективним для зниження рівнів ТГ та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ, але менш ефективний щодо холестерину ЛПНЩ. Крім цього, фібратам притаманна здатність змінювати розмір та щільність часток холестерину ЛПНЩ, завдяки чому вони стають менш атерогенними.

Доведено, що фібрати і статини у комбінації синергістично посилюють транскрипційну активність рецепторів PPARα.

Клінічна ефективність та безпека

Було проведено чотири багатоцентрових дослідження Правафену 40 мг/160 мг або правастатину 40 мг, або симвастатину 20 мг: 3 дослідження включали 12-тижневий рандомізований, подвійний сліпий, активно контрольований період з відкритою фазою продовження, а ще одне було 24-тижневим відкритим дослідженням. Усього у цих дослідженнях взяли участь 1637 пацієнтів, в яких не спостерігалося достатньої відповіді на лікування правастатином 40 мг у вигляді монотерапії або симвастатином 20 мг, з країн Європи та США.

У базовому європейському багатоцентровому 64-тижневому клінічному дослідженні, що включало 12-тижневий рандомізований, подвійний сліпий, з подвійним маскуванням, у 2 паралельних групах період дослідження, 248 пацієнтів з високим ризиком судинних захворювань та дисліпідемією змішаного типу були рандомізовані до однієї з двох груп лікування: Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг. Рандомізували тільки тих пацієнтів, які не відповідали критерію цільових значень рівнів холестерину ЛПНЩ і ТГ, визначеному у рекомендаціях Групи лікування дорослих Національної освітньої програми з питань гіперхолестеринемії США (NCEP ATP III) (ЛПНЩ > 100 мг/дл і ТГ > 150 мг/дл) після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг (1 таблетка 1 раз на добу). Пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг, порівнювали з тими, хто приймав правастатин 40 мг: Правафен значуще знижував рівні холестерину не-ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ і ТГ, а також значуще підвищував рівні холестерину ЛПВЩ порівняно із правастатином 40 мг (див. таблицю нижче).

Середні зміни у відсотках від вихідного рівня до тижня 12 у пацієнтів, які приймали Правафен 40 мг/160 мг або правастатин 40 мг один раз на добу

	Правафен 40 мг/160 мг Na = 120 Середнє значення (%) ± СПb	Правастатин 40 мг Na = 119 Середнє значення (%) ± СПb	Правафен проти правастатину, р-значенняс
Холестерин не-ЛПВЩ (мг/дл)	−14,1 ± 1,78	−6,1 ± 1,79	0,0018
Холестерин ЛПНЩ (мг/дл)	−11,7 ± 1,75	−5,9 ± 1,76	0,019
Холестерин ЛПВЩ (мг/дл)	+6,5 ± 1,12	+2,3 ± 1,13	0,0089
ТГ (мг/дл)	−22,6 ± 4,37	−2,0 ± 4,39	0,0010
Загальний холестерин (мг/дл)	−9,9 ± 1,37	−4,4 ± 1,38	0,006
Аполіпопротеїн А1 (г/л)	+5,5 ± 0,99	+2,8 ± 0,97	0,058
Аполіпопротеїн В (г/л)	−12,6 ± 1,57	−3,8 ± 1,53	< 0,0001
Аполіпропротеїн В/Аполіпопротеїн А1	−16,3 ± 1,66	−6,0 ± 1,61	< 0,0001
Фібриноген (г/л)	−8,8 ± 1,80	+1,4 ± 1,75	< 0,0001
Високочутливий С-реактивний білок (мг/л)	−1,1 ± 0,61	+0,6 ± 0,70	0,003

^а Кількість пацієнтів

^b Середня зміна у відсотках (найменший квадрат середнього значення ± стандартна похибка) між вихідним значенням, визначеним після 8 тижнів лікування правастатином 40 мг, та значенням після додаткових 12 тижнів лікування Правафеном 40 мг/160 мг або правастатином 40 мг.

^с Попарне р-значення є значущим, якщо становить < 0,05.

Ефекти Правафену 40 мг/160 мг було підтверджено у подібному багатоцентровому 64-тижневому дослідженні, що включало 12-тижневу рандомізовану, подвійну сліпу фазу, і проводилось у США з метою порівняння Правафену 40 мг/160 мг та фенофібрату 160 мг у вигляді монотерапії і правастатину 40 мг у вигляді монотерапії у пацієнтів з дисліпідемією змішаного типу. Також було встановлено додатковий сприятливий ефект Правафену 40 мг/160 мг стосовно основних показників ліпідів порівняно з монотерапією правастатином 40 мг та фенофібратом 160 мг.

Педіатричні пацієнти

Європейське агентство з оцінки лікарських засобів відкликало вимогу представити результати досліджень Правафену в усіх підгрупах педіатричної популяції з порушенням метаболізму ліпопротеїнів та гіперліпідемією інших типів (див. розділ «Спосіб застосування та дози», де наведено інформацію щодо педіатричного застосування).

Фармакокінетика.

Клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії після одночасного введення фенофібрату і правастатину не спостерігалося.

Всмоктування

Згідно з результатами дослідження з одноразовим введенням Правафен є біоеквівалентним комбінації фенофібрату і правастатину. Однак результати дослідження з багаторазовим введенням показали, що препарат не є біоеквівалентним, оскільки його біодоступність після багаторазового прийому на 20 % нижча, ніж біодоступність фенофібрату, що є компонентом комбінації. Це зумовлено вмістом жирів у їжі.

Таким чином, застосування Правафену та вільне одночасне застосування монокомпонентних препаратів фенофібрату і правастатину не можна вважати взаємозамінними.

Фармакокінетичне дослідження після одноразового прийому Правафену проводили у стані натще та після прийому їжі. Результати цього дослідження показали, що їжа впливає на швидкість та обсяг всмоктування Правафену. Біодоступність фенофіброєвої кислоти після одноразового прийому комбінації фенофібрат/правастатин 160/40 мг нижча у стані натще. Зниження AUC_t, AUC_∞ і C_max фенофіброєвої кислоти (точкова оцінка) становило 30,94 %, 10,9 % і 68,71 % відповідно.

Біодоступність правастатину вища після одноразового прийому досліджуваного препарату фенофібрат/правастатин 160/40 мг у стані натще, ніж після одноразового прийому препарату після їжі. Зростання AUC_∞, AUC_t і C_max становило 111,88 %, 114,06 % і 115,28 % відповідно. Як і деякі лікарські форми фенофібрату, фіксовану комбінацію рекомендується приймати під час їди, оскільки біодоступність фенофібрату зростає у разі прийому з їжею, а гіполіпідемічна ефективність правастатину за таких умов не змінюється.

Правастатин

Правастатин приймають перорально в активній формі. Він швидко всмоктується; максимальна концентрація у сироватці крові досягається через 1-1,5 години після прийому. В середньому всмоктується 34 % прийнятої внутрішньо дози з абсолютною біодоступністю 17 %.

Присутність їжі у шлунково-кишковому тракті зумовлює зниження біодоступності, але гіпохолестеринемічний ефект правастатину не залежить від присутності чи відсутності їжі.

Після всмоктування 66 % правастатину зазнає пресистемного метаболізму у печінці, що є первинною ділянкою його дії та первинною ділянкою синтезу холестерину і кліренсу холестерину ЛПНЩ. В дослідженнях in vitro доведено, що правастатин транспортується у гепатоцити і у значно меншому обсязі захоплюється іншими клітинами. З огляду на значний пресистемний печінковий метаболізм концентрації препарату у плазмі крові мають лише обмежене значення для прогнозування гіполіпідемічного ефекту. Плазмові концентрації пропорційні прийнятим дозам.

Фенофібрат

Максимальні плазмові концентрації (C_max) досягаються через 4-5 годин після перорального прийому. Плазмові концентрації стабільні на фоні безперервного лікування в усіх пацієнтів.

Всмоктування фенофібрату зростає у разі прийому препарату під час їди. Вплив їжі залежить від вмісту жирів: чим більший вміст жирів, тим вища біодоступність фенофібрату.

Розподіл

Правастатин

Близько 50 % циркулюючого правастатину зв’язується з білками плазми крові. Об’єм розподілу становить приблизно 0,5 л/кг. Невелика кількість правастатину потрапляє у грудне молоко людини.

Фенофібрат

Фенофіброєва кислота у значному обсязі зв’язується з альбуміном плазми крові (більш як 99 %).

Біотрансформація та виведення

Правастатин

Метаболізм правастатину за участю цитохрому Р450 є незначним; препарат не вважається субстратом чи інгібітором Р-глікопротеїну, але є субстратом інших білків-транспортерів.

Після перорального прийому 20 % початкової дози виводиться із сечею, а 70 % − з калом. Період напіввиведення правастатину з плазми крові становить 1,5-2 години.

Після внутрішньовенного введення 47 % дози виводиться шляхом ниркової екскреції, а 53 % ‒ за рахунок біліарної екскреції та біотрансформації. Основним продуктом деградації правастатину є 3-α-гідроксиізомерний метаболіт. Цей метаболіт зумовлює від однієї десятої до однієї сорокової частки інгібуючої активності вихідної сполуки по відношенню до ГМГ-КоА-редуктази.

Системний кліренс правастатину становить 0,81 л/год/кг, а нирковий кліренс –  0,38 л/год/кг, що вказує на канальцеву секрецію.

Фенофібрат

Незмінений фенофібрат можна виявити у плазмі крові, де основним метаболітом є фенофіброєва кислота. Препарат виводиться переважно з сечею. Практично весь препарат виводиться протягом 6 днів. Фенофібрат виводиться здебільшого у вигляді фенофіброєвої кислоти та її кон’югату з глюкуронідом. У пацієнтів літнього віку уявний загальний плазмовий кліренс фенофіброєвої кислоти не змінюється. Період напіввиведення фенофіброєвої кислоти з плазми крові дорівнює приблизно 20 годинам.

Кінетичні дослідження після одноразового введення препарату та тривалого лікування показали відсутність кумуляції препарату. Фенофіброєва кислота не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Доклінічні дані з безпеки

Безпеку одночасного застосування правастатину і фенофібрату оцінювали у дослідженнях на тваринах. Токсикологічні дані, отримані в дослідженнях одночасного застосування правастатину і фенофібрату, відповідають даним, отриманим у дослідженнях із застосуванням правастатину і фенофібрату окремо.

Правастатин

За результатами традиційних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності після багаторазового введення та репродуктивної токсичності не було виявлено жодних інших ризиків для пацієнтів, крім передбачуваних і зумовлених його фармакологічною дією.

Результати досліджень з багаторазовим введенням показали, що правастатин може спричиняти гепатотоксичність різного ступеня та міопатію; у більшості випадків вплив на ці тканини ставав очевидним тільки після введення препарату у дозах, що у 50 чи більше разів перевищують максимальну дозу для людини (виражену у мг/кг). Генетико-токсикологічні дослідження in vitro та in vivo не виявили жодних ознак мутагенного потенціалу препарату. Результати 2-річного дослідження канцерогенності правастатину на мишах показали, що на фоні введення препарату у дозах 250 та 500 мг/кг/добу (> 310 разів від максимальної дози для людини у мг/кг) спостерігається статистично значуще зростання частоти печінковоклітинних карцином у самців та самок, а також аденом легень тільки у самок. Результати 2-річного дослідження канцерогенності на щурах показали, що на фоні введення препарату у дозі 100 мг/кг/добу (у 125 разів вище від максимальної дози для людини у мг/кг) спостерігалося статистично значуще зростання частоти печінковоклітинних карцином тільки у самців.

Фенофібрат

Довготривалі дослідження токсичності не дали важливої інформації про специфічну токсичність фенофібрату. Дослідження мутагенності фенофібрату показали відсутність мутагенної дії препарату. У тварин після застосування препарату у високих дозах спостерігалися пухлини печінки, що пояснюється проліферацією пероксисом. Ці зміни є специфічними для дрібних гризунів і не спостерігаються у тварин інших видів. Значення для терапевтичного застосування препарату у людини ці дані не мають.

У дослідженнях на тваринах не було виявлено жодних істотних тератогенних ефектів. Ембріотоксичні ефекти спостерігалися після застосування препарату у дозах, що спричиняли токсичність у материнських тварин. Після застосування препарату у високих дозах спостерігали подовження періоду гестації та ускладнення пологів. Жодних ознак впливу на фертильність виявлено не було.

Клінічні характеристики.

Показання.

Правафен показаний для лікування дорослих пацієнтів з ішемічною хворобою серця (ІХС), віднесених до групи високого ризику, з дисліпідемією змішаного типу, що характеризується високим рівнем тригліцеридів та низьким рівнем холестерину ЛПВЩ, з достатньо контрольованим рівнем холестерину ЛПНЩ на фоні лікування правастатином у дозуванні 40 мг у вигляді монотерапії.

Протипоказання.

• Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

• Тяжке порушення функції печінки, в тому числі біліарний цироз або активне захворювання печінки, включаючи стійке підвищення функціональних показників печінки нез’ясованого генезу (в тому числі підвищення трансаміназ сироватки крові) більш як утричі відносно верхньої межі норми (ВМН) (див. розділ «Особливості застосування»).

• Вік пацієнта до 18 років.

• Помірне або тяжке порушення функції нирок (за кліренсом креатиніну < 60 мл/хв.).

• Фоточутливість або фототоксичні реакції на фоні лікування фібратами або кетопрофеном.

• Хвороби жовчного міхура (див. розділ «Особливості застосування»).

• Хронічний або гострий панкреатит, окрім гострого панкреатиту, що є вторинним відносно тяжкої гіпертригліцеридемії (див. розділ «Особливості застосування»).

• Вагітність та годування груддю (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

• Міопатія та/або рабдоміоліз на фоні лікування статинами та/або фібратами в анамнезі або підтверджене підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) більш як у 5 разів від верхньої межі норми (ВМН) на фоні попереднього лікування статинами (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Офіційні дослідження взаємодії Правафену не проводилися; однак одночасне застосування діючих речовин у пацієнтів у клінічних дослідженнях не зумовило жодної непередбачуваної взаємодії. Нижче наводиться наявна інформація стосовно окремих діючих речовин (фенофібрату та правастатину).

Взаємодії правастатину

Колестирамін/колестипол

Одночасне застосування зумовило зниження біодоступності правастатину приблизно на 40-50 %. Клінічно значущого зниження біодоступності чи терапевтичного ефекту після прийому правастатину за годину до або через чотири години після прийому колестираміну чи за годину до прийому колестиполу не спостерігалося.

Циклоспорин

Одночасний прийом правастатину та циклоспорину призводив до зростання системної експозиції правастатину приблизно у 4 рази. У деяких пацієнтів, однак, зростання експозиції правастатину може бути навіть більш вираженим. Рекомендується клінічний та біохімічний моніторинг у пацієнтів, які приймають таку комбінацію лікарських засобів.

Препарати, метаболізм яких відбувається під впливом цитохрому Р450

Правастатин не метаболізується під впливом системи цитохрому Р450 у клінічно значущому обсязі. Тому препарати, метаболізм яких відбувається за участю системи цитохрому Р450, або які є інгібіторами системи цитохрому Р450, можна додавати до стабільних схем лікування правастатином без ризику спричинити істотні зміни плазмової концентрації правастатину, як це спостерігається з іншими статинами. Відсутність суттєвої фармакокінетичної взаємодії було доведено, зокрема, для кількох лікарських засобів, що є субстратами/інгібіторами CYP3A4, наприклад дилтіазему, верапамілу, ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів протеаз, грейпфрутового соку та інгібіторів CYP2C9 (наприклад флуконазол).

В одному з двох досліджень взаємодії з правастатином та еритроміцином спостерігалося статистично значуще зростання площі під кривою (AUC) (70 %) та C_max (121 %) правастатину. У подібному дослідженні з кларитроміцином спостерігалося статистично значуще зростання AUC (110 %) та C_max (127 %). Хоча ці зміни були мінімальними, одночасне застосування правастатину з еритроміцином чи кларитроміцином вимагає обережності.

Фузидова кислота

Взаємодія між правастатином та фузидовою кислотою підвищує ризик рабдоміолізу. Ризик міопатії, в тому числі рабдоміолізу, зростає в умовах одночасного системного застосування фузидової кислоти і статинів. Застосування такої комбінації може спричиняти підвищення концентрації обох засобів. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічний, фармакокінетичний) все ще невідомий. Повідомляється про випадки рабдоміолізу (інколи з летальними наслідками) у пацієнтів, які приймали таку комбінацію. Якщо лікування фузидовою кислотою необхідне, лікування правастатином слід припинити на весь період лікування фузидовою кислотою. Див. також розділ «Особливості застосування».

Інші лікарські засоби

У дослідженнях взаємодії не було виявлено статистично значущих відмінностей біодоступності після одночасного прийому правастатину та ацетилсаліцилової кислоти, антацидів (що приймалися за 1 годину до прийому правастатину), нікотинової кислоти чи пробуколу.

Взаємодія фенофібрату

Секвестранти жовчних кислот (іонообмінні смоли)

Іонообмінні смоли часто сповільнюють всмоктування лікарських засобів, тому у разі одночасного застосування фенофібрат слід приймати за 1 годину до прийому іонообмінної смоли або через 4-6 годин після, щоб іонообмінна смола не впливала на всмоктування фенофібрату.

Пероральні антикоагулянти

Фенофібрат посилює ефект пероральних антикоагулянтів і може спричиняти підвищення ризику геморагічних ускладнень. Рекомендується зменшити дозу антикоагулянту приблизно на третину на початку лікування фенофібратом і потім поступово відкоригувати її залежно від значення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення). Таким чином, застосовувати цю комбінацію не рекомендується.

Циклоспорин

Повідомляється про кілька випадків тяжкого оборотного порушення функції нирок на фоні одночасного застосування фенофібрату і циклоспорину. Отже, у таких пацієнтів необхідно забезпечити ретельний моніторинг функції нирок і припинити лікування фенофібратом за наявності виражених змін лабораторних показників.

Вплив їжі

Правафен слід приймати з їжею, оскільки їжа підвищує біодоступність фенофібрату (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

В усіх клінічних дослідженнях пацієнтам радили приймати Правафен щодня під час вечері і дотримуватися харчових обмежень, впроваджених до початку терапії. Оскільки поточні дані щодо безпеки та ефективності було отримано в умовах прийому препарату з їжею та за умови дотримання призначеної дієти, рекомендується приймати Правафен з їжею (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Фармакокінетика»).

Особливості застосування.

Фармакокінетичні властивості Правафену не є повністю ідентичними властивостям одночасно застосовуваних відповідних монопрепаратів, що приймають разом з багатою на жири їжею або натще. Пацієнтам не слід переходити з одночасного прийому окремо фенофібрату і правастатину на Правафен (див. розділ «Фармакокінетика»).

Розлади з боку опорно-рухової системи та сполучної тканини

Як і інші засоби, що знижують рівень ліпідів, правастатин або фенофібрат асоціюються з появою міалгії, міопатії та (дуже рідко) рабдоміолізу, що супроводжується або не супроводжується вторинною нирковою недостатністю. Рабдоміоліз – це гострий потенційно летальний стан скелетних м’язів, що може розвинутись у будь-який час на фоні лікування і характеризується масивною деструкцією м’язів, асоційованою зі значним підвищенням рівня КФК (звичайно > 30 або 40 × ВМН), що спричиняє міоглобінурію.

Ризик м’язової токсичності зростає у разі одночасного призначення фібрату та інгібітора 3-гідрокси-3-метилглутарилкоферменту А (ГМГ-КоА)-редуктази. Міопатію необхідно підозрювати у кожного пацієнта,  в якого спостерігаються незрозумілі симптоми з боку м’язів, такі як біль або болючість, м’язова слабкість або м’язові спазми. У таких випадках слід визначити рівень КФК (див. нижче).

Отже, перш ніж починати лікування, слід ретельно оцінити відношення потенційних користі та ризику застосування Правафену та забезпечити спостереження за пацієнтом на предмет будь-яких ознак м’язової токсичності. Деякі фактори, а саме: вік від 70 років, порушення функції нирок, порушення функції печінки, гіпотиреоз, м’язова токсичність на фоні лікування статином або фібратом в анамнезі, спадкові м’язові розлади в особистому або сімейному анамнезі та зловживання алкоголем − підвищують ризик м’язової токсичності, а тому таким пацієнтам показане визначення рівня КФК до початку комбінованої терапії (див. нижче).

Правастатин не слід призначати одночасно із системним застосуванням фузидової кислоти. Повідомлялося про випадки рабдоміолізу (інколи з летальними наслідками) у пацієнтів, які приймали цю комбінацію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). У пацієнтів, для яких системне застосування фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статином слід призупинити на весь період приймання фузидової кислоти. Пацієнтам рекомендується негайно звернутися за медичною допомогою, якщо у них з’являться будь-які симптоми м’язової слабкості, біль або болючість у м’язах.

Терапію статином можна поновити через 1 тиждень після останнього прийому фузидової кислоти. За виняткових обставин, якщо необхідно продовжити лікування фузидовою кислотою, наприклад у випадках тяжких інфекцій, можливість одночасного застосування правастатину і фузидової кислоти розглядають на індивідуальній основі, і лікування проводять під ретельним медичним спостереженням.

До початку лікування

Перш ніж почати лікування, слід визначити рівень КФК. Це потрібно також для контролю у випадках його зростання пізніше на фоні комбінованого лікування. Визначені рівні КФК слід інтерпретувати у контексті інших ймовірних факторів, що можуть спричиняти транзиторне ураження м’язів, наприклад інтенсивних фізичних вправ чи травми м’язів, і за потреби повторити визначення.

Якщо рівень КФК значно підвищений (> 5 разів × ВМН) на вихідному рівні, визначення слід повторити через 5-7 днів. Якщо результат аналізу підтверджується, лікування розпочинати не слід (див. розділ «Протипоказання»).

Під час лікування

Моніторинг рівня КФК рекомендується систематично здійснювати кожні 3 місяці протягом перших 12 місяців комбінованого лікування і на розсуд лікаря після закінчення цього початкового періоду. Пацієнтам рекомендується негайно повідомляти про незрозумілий біль у м’язах, болючість, слабкість або спазми. У таких випадках слід визначити рівень КФК.

Якщо виявлено та підтверджено виражене підвищення (> 5 × ВМН) рівня КФК, лікування Правафеном слід припинити. Питання щодо припинення лікування препаратом також слід розглянути, якщо спостерігаються виражені симптоми з боку м’язів, що спричиняють щоденні незручності (незалежно від рівня КФК). Якщо у таких пацієнтів підозрюється спадкова м’язова слабкість, поновлення терапії Правафеном не рекомендується.

Гепатобіліарні розлади

Як і в зв’язку із застосуванням інших гіполіпідемічних засобів, повідомлялося про випадки помірного підвищення рівнів трансаміназ у деяких пацієнтів, які приймали правастатин або фенофібрат. У більшості випадків рівні печінкових трансаміназ повертаються до вихідних значень, не зумовлюючи потребу у припиненні лікування цими лікарськими засобами.

Рекомендується визначати рівні трансаміназ кожні 3 місяці протягом перших 12 місяців лікування і на розсуд лікаря після закінчення цього початкового періоду.

Особливої уваги вимагають пацієнти, в яких спостерігається підвищення рівнів трансаміназ; якщо підвищення рівнів аспартатамінотрансферази (АСТ) та аланінамінотрансферази (АЛТ) перевищує 3 × ВМН і є стійким, лікування препаратом слід припинити.

Застосування Правафену пацієнтам з хворобами печінки в анамнезі або пацієнтам, які зловживають алкоголем, вимагає обережності.

Панкреатит

Повідомляється про випадки панкреатиту у пацієнтів, які приймали фенофібрат або правастатин (див. розділ «Протипоказання»). Такі випадки можуть пояснюватися недостатньою ефективністю препарату у пацієнтів з вираженою гіпертригліцеридемією, прямим впливом лікарського засобу або являти собою вторинне явище, спричинене утворенням каменів чи біліарного сладжу у жовчовивідних шляхах, що призводить до обструкції загальної жовчної протоки.

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів

Правафен протипоказаний пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (див. розділ «Протипоказання»).

Рекомендується систематично оцінювати розрахований кліренс креатиніну на початку лікування та кожні 3 місяці протягом перших 12 місяців комбінованої терапії і на розсуд лікаря після закінчення цього періоду.

Якщо розрахований кліренс креатиніну становить < 60 мл/хв, лікування препаратом слід припинити.

Інтерстиціальна хвороба легень

Повідомлялося про рідкісні випадки інтерстиціальної хвороби легень у зв’язку із застосуванням деяких статинів, зокрема при тривалій терапії (див. розділ «Побічні реакції»). Клінічні прояви можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану (підвищена втомлюваність, зменшення маси тіла та підвищення температури тіла). Якщо у пацієнта підозрюється розвиток інтерстиціальної хвороби легень, лікування Правафеном слід припинити.

Холелітіаз

Фенофібрат може посилювати виділення холестерину у жовч, що може призвести до розвитку холелітіазу. Якщо з’являється підозра на холелітіаз, показане обстеження жовчного міхура. Правафен слід відмінити, якщо виявлено камені у жовчному міхурі.

Явища венозного тромбозу

У дослідженні FIELD зареєстровано статистично значуще зростання частоти тромбоемболії легеневої артерії (0,7 % у групі застосування плацебо проти 1,1 % у групі застосування фенофібрату; р = 0,022) та статистично незначуще зростання частоти тромбозу глибоких вен (плацебо 1,0 % [48/4900 пацієнтів] проти фенофібрату 1,4 % [67/4895]; р = 0,074). Підвищення ризику явищ венозного тромбозу може бути пов’язане з підвищенням рівня гомоцистеїну, що є фактором ризику тромбозу, а також інших нез’ясованих факторів. Клінічне значення цих даних остаточно не з’ясоване. Отже, необхідна обережність у разі застосування препарату пацієнтам з тромбоемболією легеневої артерії в анамнезі.

Цукровий діабет

Деякі дані свідчать, що препарати класу статинів можуть підвищувати рівень глюкози крові, а у деяких пацієнтів, віднесених до групи високого ризику розвитку у майбутньому цукрового діабету, ‒ спричиняти гіперглікемію, що є формальною підставою для призначення протидіабетичного лікування. Цей ризик, однак, нівелюється зменшенням ризику для судинної системи, що забезпечується статинами, а тому не є причиною для припинення лікування статинами. Пацієнти групи підвищеного ризику (рівень глюкози натще 5,6-6,9 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищений рівень тригліцеридів, артеріальна гіпертензія) потребують клінічного та біохімічного моніторингу відповідно до національних методичних рекомендацій.

Лактоза

Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнтам з такими рідкісними спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, лактазна недостатність Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Правафен

Дані щодо застосування комбінації правастатину і фенофібрату вагітними жінками відсутні. Комбінація не вивчалася у дослідженнях репродуктивної токсичності. Потенційний ризик для людини невідомий. Отже, оскільки правастатин протипоказаний (див. нижче) під час вагітності, Правафен також протипоказаний під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»).

Годування груддю

Правафен

Дослідження Правафену на лактуючих самках тварин не проводилися. Отже, беручи до уваги протипоказання до застосування правастатину під час лактації, Правафен протипоказаний під час годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

Фертильність

У дослідженнях репродуктивної токсичності не спостерігалося впливу на фертильність ні фенофібрату, ні правастатину (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»).

Дані щодо впливу на фертильність комбінації фенофібрату і правастатину відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Правафен не впливає або незначною мірою впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Однак, керуючи автомобілем або працюючи з механізмами, слід враховувати можливість виникнення запаморочення та порушення зору, що можуть спостерігатися на фоні лікування.

Спосіб застосування та дози.

До початку лікування Правафеном слід виключити вторинні причини комбінованої дисліпідемії та призначити пацієнтам стандартну дієту з низьким вмістом холестерину і тригліцеридів, якої необхідно дотримуватися під час лікування.

Рекомендована доза становить 1 капсулу, що приймається один раз на добу під час вечері. Оскільки препарат гірше всмоктується з порожнього шлунка, Правафен слід обов’язково приймати під час їди (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Фармакокінетика»).

Слід продовжувати дотримуватися обмежень харчування, запроваджених до початку лікування.

Моніторинг відповіді на лікування здійснюється шляхом визначення рівнів ліпідів у сироватці крові. Звичайно після початку лікування Правафеном спостерігається швидке зниження рівнів ліпідів сироватки крові, однак лікування слід відмінити, якщо адекватна відповідь не досягається протягом трьох місяців.

Особливі категорії пацієнтів

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Рішення щодо початку лікування Правафеном слід приймати після оцінки функції нирок (див. розділ «Особливості застосування»). Доступні дані щодо безпеки застосування Правафену пацієнтам віком від 75 років обмежені, тому таке застосування вимагає обережності.

Порушення функції нирок

Корекція дозування для пацієнтів з легким порушенням функції нирок не потрібна.

Правафен протипоказаний пацієнтам з помірним або тяжким порушенням функції нирок (визначається за кліренсом креатиніну < 60 мл/хв, див. розділ «Протипоказання»).

Порушення функції печінки

Корекція дозування для пацієнтів з легким порушенням функції печінки не потрібна. Правафен не рекомендується пацієнтам з помірним порушенням функції печінки і протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Діти.

Препарат не застосовують дітям.

Досвід застосування Правафену педіатричним пацієнтам за показанням «змішана дисліпідемія» відсутній (див. розділ «Протипоказання»).

Передозування.

У випадку передозування слід призначити симптоматичне лікування та підтримувальні заходи.

Правастатин

Випадки передозування, про які повідомлялося, були безсимптомними і не супроводжувалися змінами лабораторних показників. Специфічний антидот невідомий. Якщо підозрюється передозування, призначають симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи.

Фенофібрат

Специфічний антидот невідомий. Якщо підозрюється передозування, призначають симптоматичне лікування та відповідні підтримувальні заходи. Фенофібрат не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Небажані реакції зазвичай були легкими і мали транзиторний характер.

Загальні небажані реакції під час застосування Правафену

Нижче наведено інформацію про клінічні небажані реакції, зареєстровані дослідниками.

Частоту небажаних реакцій визначено таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Система органів	Небажана реакція	Частота
З боку імунної системи	Реакції гіперчутливості	Нечасто
З боку обміну речовин та харчування	Погіршення перебігу цукрового діабету, ожиріння	Нечасто
З боку психіки	Розлади сну, в тому числі безсоння та кошмари	Нечасто
З боку нервової системи	Запаморочення, головний біль, парестезія	Нечасто
З боку серця	Посилене серцебиття	Нечасто
З боку травної системи	Здуття живота, біль у животі, біль у верхніх відділах живота, запор, діарея, сухість у роті, диспепсія, відрижка, метеоризм, нудота, дискомфорт у животі, блювання	Часто
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Підвищення рівнів трансаміназ	Часто
	Біль у ділянці печінки, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази	Нечасто
З боку шкіри та її похідних	Свербіж, кропив’янка	Нечасто
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	Артралгія, біль у спині, підвищення рівня креатинфосфокінази крові, м’язові спазми, біль у м’язах та кістках, міалгія, біль у кінцівках	Нечасто
З боку нирок та сечовивідних шляхів	Підвищення рівня креатиніну крові, зниження ниркового кліренсу креатиніну, підвищення ниркового кліренсу креатиніну, ниркова недостатність	Нечасто
Загальні розлади	Загальна слабкість, підвищена втомлюваність, грипоподібне захворювання	Нечасто
Розлади, виявлені за результатами обстеження	Підвищення рівня холестерину крові, підвищення рівня тригліцеридів крові, підвищення рівня ліпопротеїдів низької щільності, збільшення маси тіла	Нечасто

Опис окремих небажаних реакцій

Скелетні м’язи: виражене та стійке підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК) спостерігалося нечасто. У клінічних дослідженнях частота значного підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) відзначалася у 1,92 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК ≥ 5 × ВМН, ≤ 10 × ВМН) спостерігалось у 0,38 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення (КФК ≥ 10 × ВМН без симптомів з боку м’язів) спостерігалось у 0,06 % пацієнтів, які приймали Правафен (див. розділ «Особливості застосування»).

Реакції з боку печінки: виражене та стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ спостерігалося нечасто. У клінічних дослідженнях частота значного підвищення сироваткових трансаміназ  (АЛТ та/або АСТ ≥ 3 × ВМН, ≤ 5 × ВМН) відзначалось у 0,83 % пацієнтів, які приймали Правафен. Клінічно значуще підвищення рівнів сироваткових трансаміназ (АЛТ та/або АСТ ≥ 5 × ВМН) спостерігалось у 0,38 % пацієнтів, які приймали Правафен (див. розділ «Особливості застосування»).

Додаткова інформація про окремі діючі речовини комбінації з фіксованими дозами

Правафен містить правастатин і фенофібрат. Нижче перераховані пов’язані із застосуванням лікарських засобів, які у своєму складі містять правастатин або фенофібрат, інші небажані реакції, що спостерігалися у ході проведення клінічних досліджень та у період післяреєстраційного застосування препарату і потенційно можуть виникати на фоні застосування Правафену. Категорії частоти визначено на основі інформації, наведеної у коротких характеристиках лікарських засобів правастатину і фенофібрату для ЄС.

Система органів	Небажана реакція (фенофібрат)	Небажана реакція (правастатин)	Частота
З боку крові та лімфатичної системи	Зниження рівня гемоглобіну, зменшення кількості лейкоцитів		Рідко
З боку нервової системи	Підвищена втомлюваність та вертиго		Рідко
		Периферична полінейропатія	Дуже рідко
З боку органів зору		Порушення зору (в тому числі затьмарення зору та диплопія)	Нечасто
З боку судин	Тромбоемболія (тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен)*		Нечасто
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння	Інтерстиціальна пневмопатія		Частота невідома
З боку печінки та жовчовивідних шляхів	Холелітіаз		Нечасто
		Жовтяниця, блискавичний некроз печінки	Дуже рідко
	Жовтяниця, ускладнення холелітіазу (наприклад холецистит, холангіт, жовчна коліка тощо)		Частота невідома
З боку шкіри та її похідних		Шкірні висипання, розлади з боку волосистої частини голови/волосся (в тому числі алопеція)	Нечасто
	Алопеція, реакції фоточутливості		Рідко
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини	М’язові розлади (наприклад міозит, м’язова слабкість)		Нечасто
		Рабдоміоліз, що може супроводжуватися гострою нирковою недостатністю внаслідок міоглобінурії; міопатія (див. розділ «Особливості застосування»); міозит, поліміозит. Окремі випадки розладів з боку сухожилля, що часом ускладнюються розривами	Дуже рідко
	Рабдоміоліз		Частота невідома
З боку нирок та сечовивідних шляхів		Порушення сечовипускання (в тому числі дизурія, часте сечовипускання, ніктурія)	Нечасто
З боку репродуктивної системи та молочних залоз	Статева дисфункція	Статева дисфункція	Нечасто
Загальні розлади		Підвищена втомлюваність	Нечасто
Розлади, виявлені за результатами обстеження	Підвищення рівня сечовини крові		Рідко

*У дослідженні FIELD (дослідженні фенофібрату), рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю 9795 пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, спостерігалось статистично значуще збільшення частоти випадків панкреатиту у пацієнтів, які приймали фенофібрат, порівняно з тими, хто приймав плацебо (0,8 % проти 0,5 %; р = 0,031). У тому ж дослідженні було зареєстровано статистично значуще збільшення частоти тромбоемболії легеневої артерії (0,7 % в групі застосування плацебо проти 1,1 % в групі застосування фенофібрату; р = 0,022) та статистично незначуще збільшення частоти тромбозу глибоких вен (1,0 % [48/4900 пацієнтів] в групі застосування плацебо проти 1,4 % [67/4895 пацієнтів] в групі застосування фенофібрату; р = 0,074).

У зв’язку із застосуванням деяких статинів повідомлялося про такі небажані явища:

• кошмари;

• погіршення пам’яті;

• депресія;

• рідкісні випадки інтерстиціальної хвороби легень, особливо на фоні тривалого лікування (див. розділ «Особливості застосування»);

• цукровий діабет: частота залежала від наявності або відсутності факторів ризику (рівень глюкози крові натще ≥ 5,6 ммоль/л, ІМТ > 30 кг/м², підвищення рівня тригліцеридів, артеріальна гіпертензія в анамнезі).

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, в недоступному для дітей місці. Не потребує спеціальних умов зберігання.

Упаковка.  

По 30 капсул у флаконі, по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

С.М.Б. Технолоджі СА

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Зонінг Ендюстріель - Рю дю Парк Ендюстріель 39, Марш-ан-Фаменн, 6900, Бельгія

Інструкція відсутня