Престаріум - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ПРЕСТАРIУМ^® 4 мг (PRESTARIUM^®  4 mg)

ПРЕСТАРIУМ^® 8 мг (PRESTARIUM^®  8 mg)

Склад:

Престаріум^® 4 мг:

діюча речовина: периндоприл;

1 таблетка містить 4 мг периндоприлу тертбутиламіну, що відповідає 3,338 мг периндоприлу;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат (E 470B), целюлоза мікрокристалічна (E 460), кремнію діоксид колоїдний гідрофобний (E 551), комплекс хлорфілінів алюмінієво-мідний (E 141іі) лак;

Престаріум^® 8 мг:

діюча речовина: периндоприл;

1 таблетка містить 8 мг периндоприлу тертбутиламіну, що відповідає 6,676 мг периндоприлу;

допомiжнi речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат (E 470B), целюлоза мікрокристалічна (E 460), кремнію діоксид колоїдний гідрофобний (E 551), комплекс хлорфілінів алюмінієво-мідний (E 141 іі) лак.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

Престаріум^® 4 мг: світло-зеленого кольору, довгастої форми таблетки з тисненням з одного боку та насічкою на обох краях;

Престаріум^® 8 мг: зеленого кольору, круглої форми, двоопуклі таблетки з тисненням     з одного боку та   з іншого.

Фармакотерапевтична група. Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), монокомпонентні. Периндоприл. Код АТХ C09A A04.

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Периндоприл – інгібітор ферменту, який перетворює ангіотензин І в ангіотензин ІІ (ангіотензинперетворювальний фермент АПФ). Перетворювальний фермент, або кіназа, ‒ це екзопептидаза, яка робить можливим перетворення ангіотензину І у судинозвужувальний ангіотензин ІІ, а також спричиняє розпад вазодилататора брадикініну до неактивного гептапептиду. Інгібування АПФ призводить до зменшення концентрації ангіотензину ІІ у плазмі крові, що підвищує активність реніну у плазмі крові (за механізмом зворотного зв’язку) та знижує секрецію альдостерону. Оскільки АПФ інактивує брадикінін, інгібірування АПФ також призводить до підвищення активності циркулюючої та місцевої калікреїн-кінінової системи (і, таким чином, також призводить до активації системи простагландинів). Цей механізм дії зумовлює зниження артеріального тиску інгібіторами АПФ і частково відповідає за появу деяких побічних ефектів (наприклад кашлю).

Периндоприлу тертбутиламін діє через свій активний метаболіт – периндоприлат. Інші метаболіти не демонструють активності в інгібуванні АПФ в експериментальних умовах.

Артеріальна гіпертензія.

Периндоприл ефективно знижує артеріальний тиск при всіх ступенях артеріальної гіпертензії: легкій, помірній та тяжкій; зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску спостерігається у хворого як у положенні лежачи, так і у положенні стоячи.

Периндоприл зменшує опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. Внаслідок цього збільшується периферичний кровотік без впливу на частоту серцевих скорочень.

Як правило, збільшується і нирковий кровотік, тоді як швидкість клубочкової фільтрації (ШКР) зазвичай не змінюється.

Максимальний антигіпертензивний ефект розвивається через 4-6 годин після однократного прийому та зберігається щонайменше 24 години: співвідношення Т/Р (мінімальна ефективність/максимальна ефективність упродовж доби) периндоприлу становить 87-100 %.

Артеріальний тиск знижується швидко. У пацієнтів, які відповіли на лікування, нормалізація артеріального тиску відбувається протягом місяця та зберігається без тахіфілаксії.

У разі припинення застосування периндоприлу ефекту відміни не виникає.

Периндоприл зменшує гіпертрофію лівого шлуночка.

Клінічні дослідження довели, що периндоприл має судинорозширювальні властивості. Він покращує еластичність великих артерій та зменшує співвідношення товщини стінки до просвіту судини для малих артерій.

Комбінована терапія з тіазидним діуретиком виявляє адитивний синергічний ефект. Комбінація інгібітору АПФ та тіазидного діуретика також зменшує ризик гіпокаліємії, спричиненої діуретиком.

Серцева недостатність.

В ході експериментальних досліджень застійну серцеву недостатність було спричинено перев’язуванням коронарної артерії та доведено, що Престаріум^® зменшує гіпертрофію міокарда та надмірну кількість субендокардіального колагену, відновлює співвідношення міозину до ізоензиму та знижує частоту виникнення реперфузійної аритмії.

Периндоприлу тертбутиламін полегшує роботу серця шляхом зменшення перед- та післянавантаження на серце.

Дослідження за участю пацієнтів із серцевою недостатністю продемонстрували:

• зменшення тиску наповнення правого та лівого шлуночків,

• зниження системного периферичного опору,

• збільшення серцевого індексу та покращення серцевого викиду,

• збільшення регіонального кровотоку у м’язах міокарда.

У ході порівняльних досліджень перше призначення 2 мг периндоприлу пацієнтам із серцевою недостатністю легкого та середнього ступеня не було пов’язано з будь-яким достовірним зниженням артеріального тиску порівняно з таким при застосуванні плацебо.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Після перорального прийому периндоприл швидко всмоктується, максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 1 години. Період напіврозпаду периндоприлу у плазмі крові становить 1 годину.

Периндоприл є проліками. 27 % загальної кількості прийнятого периндоприлу визначається в крові у вигляді активного метаболіту – периндоприлату. Крім активного метаболіту – периндоприлату, препарат утворює 5 метаболітів, які є неактивними. Максимальна концентрація периндоприлату у плазмі крові досягається через 3-4 години після прийому.

Прийом їжі зменшує перетворення периндоприлу у периндоприлат, отже, зменшується його біодоступність, тому добову дозу периндоприлу тертбутиламіну рекомендується приймати одноразово вранці перед їдою.

Відзначається лінійна залежність між дозою периндоприлу та його концентрацією у плазмі крові.

Розподіл.

Об’єм розподілу незв’язаного периндоприлату становить приблизно 0,2 л/кг. Зв’язування периндоприлату з білками плазми становить 20 %, головним чином ‒ з ангіотензинперетворювальним ферментом, але цей показник є дозозалежним.

Виведення.

Периндоприлат виводиться із сечею. Період остаточного напіввиведення незв’язаної фракції становить приблизно 17 годин. Стадія рівноважної концентрації у плазмі крові настає через 4 дні від початку лікування.

Особливі групи пацієнтів.

Виведення периндоприлату уповільнюється у пацієнтів літнього віку, а також у пацієнтів із серцевою або нирковою недостатністю. Рекомендовано підбирати дозу для пацієнтів з нирковою недостатністю, враховуючи ступінь недостатності (кліренсу креатиніну).

Діалізний кліренс периндоприлату – 70 мл/хв.

Кінетика периндоприлу змінюється у хворих на цироз печінки: печінковий кліренс периндоприлу зменшується вдвічі. Однак кількість периндоприлату, що утворюється, не зменшується. Отже, таким хворим не потрібно коригувати дозу.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Артеріальна гіпертензія.

• Серцева недостатність.

• Запобігання виникненню повторного інсульту у пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями.

• Запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів з документально підтвердженою стабільною ішемічною хворобою серця.

Довготривале лікування зменшує ризик виникнення інфаркту міокарда та серцевої недостатності (за результатами дослідження EUROPA).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, або до будь-якого іншого інгібітору АПФ;

• ангіоневротичний набряк в анамнезі після застосування інгібітору АПФ;

• ідіопатичний або спадковий ангіоневротичний набряк;

• одночасне призначення з препаратами, що містять діючу речовину аліскірен, пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

• вагітність або період планування жінками вагітності (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, що спричиняють гіперкаліємію.

Деякі лікарські засоби або терапевтичні класи лікарських засобів можуть спричинити гіперкаліємію, а саме: аліскірен, солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), гепарини, імуносупресори, такі як циклоспорин або такролімус, триметоприм. Одночасний прийом вказаних лікарських засобів підвищує ризик виникнення гіперкаліємії.

Протипоказано (див. розділ «Протипоказання») одночасне застосування периндоприлу з аліскіреном пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або пацієнтам з порушеною функцією нирок з огляду на підвищений ризик виникнення гіперкаліємії, погіршення функції нирок, кардіоваскулярної захворюваності і летальності та не рекомендовано (див. розділ «Особливості застосування») всім іншим групам пацієнтів.

Одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину.  Опубліковано дані про те, що у пацієнтів зі встановленим атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим дібетом з ураженням органів-мішеней одночасне застосування інгібіторів АПФ та блокаторів рецепторів ангіотензину супроводжувалося підвищенням частоти виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, гіперкаліємії та погіршенням функції нирок (в тому числі гострої ниркової недостатності) порівняно з такими при монотерапії препаратами, що впливають на ренін-ангіотензин-альдостеронову систему. Подвійна блокада (тобто комбінація інгібітору АПФ з антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) може бути застосована в індивідуальних випадках та під ретельним контролем функції нирок, рівня калію та артеріального тиску.

Естрамустин. Підвищується ризик виникнення побічних реакцій, таких як ангіоневротичний набряк (ангіоедема).

Калійзберігаючі діуретики (наприклад триамтерен, амілорид), солі калію. Можливе виникнення гіперкаліємії (у т.ч. летальної), особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю (адитивний гіперкаліємічний ефект). Вищезазначені препарати не рекомендовані для одночасного застосування з периндоприлом (див. розділ «Особливості застосування»). Однак, якщо одночасне призначення вищезазначених речовин є необхідним, їх слід застосовувати з обережністю та проводити частий моніторинг калію плазми крові.

Літій. При застосуванні інгібіторів АПФ з препаратами літію можливе оборотне підвищення концентрації літію у плазмі і, відповідно, підвищення ризику його токсичної дії. Не рекомендується застосовувати периндоприл з препаратами літію. У разі доведеної необхідності такого призначення обов’язково ретельно контролювати рівень літію у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Одночасне застосування, що потребує особливої уваги.

Протидіабетичні засоби (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби). Епідеміологічні дослідження припускають, що одночасне застосування інгібіторів АПФ та цукрознижувальних засобів (інсулін, пероральні цукрознижувальні засоби) може призвести до посилення цукрознижувального ефекту з ризиком розвитку гіпоглікемії. Найбільш вірогідно цей феномен може виникати у перші тижні комбінованого лікування та у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Баклофен. Посилюється антигіпертензивний ефект. У разі необхідності слід контролювати артеріальний тиск та адаптувати дозу антигіпертензивних засобів.

Діуретики. У пацієнтів, які приймають діуретики, та особливо у тих, у кого порушений водно-електролітний обмін, можливе надмірне зниження артеріального тиску після початку лікування інгібітором АПФ. Імовірність розвитку гіпотензивного ефекту знижується завдяки відміні діуретика, підвищенню об’єму циркулюючої крові або споживанню солі перед початком терапії периндоприлу тертбутиламіном. Лікування слід розпочинати з низьких доз та поступово їх збільшувати.

При артеріальній гіпертензії, коли попередньо призначений діуретик міг спричинити недостатність води/електролітів, його необхідно відмінити перед початком лікування інгібітором АПФ (у таких випадках прийом діуретика може бути поновлено з часом) або необхідно призначити інгібітор АПФ у низькій дозі з поступовим її підвищенням.

При застійній серцевій недостатності на тлі прийому діуретика прийом інгібітору АПФ слід розпочинати з мінімальної дози, можливо, після зниження дози діуретика.

У будь-якому випадку необхідно контролювати функцію нирок (рівень креатиніну) протягом перших тижнів лікування інгібітором АПФ.

Калійзберігаючі діуретики (еплеренон, спіронолактон). У разі одночасного застосування еплеренону або спіронолактону в дозах від 12,5 мг до 50 мг на добу з низькими дозами інгібітору АПФ необхідно мати на увазі, що:

• у випадку недотримання рекомендацій щодо призначення даної комбінації існує ризик виникнення гіперкаліємії (можливо летальної) під час лікування пацієнтів з серцевою недостатністю ІІ-ІV класу за NYHA та фракцією викиду < 40 %, які попередньо лікувалися інгібітором АПФ та петльовим діуретиком;

• перед призначенням такої комбінації слід впевнитися у відсутності гіперкаліємії та ниркової недостатності;

• рекомендовано проводити ретельний моніторинг каліємії та креатинінемії щотижнево під час першого місяця лікування та щомісячно надалі.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), включаючи ацетилсаліцилову кислоту ≥ 3 г/добу. Можливе послаблення антигіпертензивного ефекту під час одночасного застосування інгібіторів АПФ з НПЗЗ, такими як: ацетилсаліцилова кислота у протизапальних дозах, інгібітори ЦОГ‑2, неселективні НПЗЗ. Одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗЗ може призвести до збільшення ризику погіршення функції нирок, у тому числі імовірності розвитку гострої ниркової недостатності, підвищення рівня калію у плазмі крові, особливо у пацієнтів із порушенням функції нирок в анамнезі. Таку комбінацію слід призначати з обережністю, зокрема пацієнтам літнього віку. Пацієнтам слід відновити водний баланс, а також необідно приділити увагу моніторингу функції нирок одразу після призначення комбінованої терапії та періодично надалі.

Одночасне застосування, що потребує деякої уваги.

Антигіпертензивні засоби та вазодилататори. Одночасне застосування антигіпертензивних засобів може підвищити гіпотензивний ефект периндоприлу тертбутиламіну. Одночасне застосування з нітрогліцерином та іншими нітратами, або з іншими вазодилататорами може сприяти додатковому зниженню артеріального тиску.

Гліптини (лінагліптин, саксагліптин, ситагліптин, вільдагліптин). У пацієнтів, яким призначено комбінацію гліптину та інгібітору АПФ, можливе підвищення ризику виникнення ангіоедеми внаслідок того, що гліптин знижує активність дипептилпептидази-ІV (ДПП- ІV).

Одночасне застосування деяких анестетиків, трициклічних антидепресантів або антипсихотропних засобів з інгібіторами АПФ може призвести до подальшого зниження артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметики можуть послабляти антигіпертензивну дію інгібіторів АПФ.

Золото. Нітратоподібна реакція (симптомами є: почервоніння обличчя, нудота, блювання та артеріальна гіпотензія) зустрічається рідко у пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, включаючи периндоприл, та ін’єкційні препарати золота (натрію ауротіомалат).

Особливості застосування.

Стабільна ішемічна хвороба серця.

У разі якщо протягом першого місяця лікування периндоприлом спостерігався епізод нестабільної стенокардії (будь-якої тяжкості), необхідно ретельно зважити співвідношення ризик/користь перед тим, як вирішувати питання про продовження терапії.

Артеріальна гіпотензія.

Прийом інгібіторів АПФ може спричинити зниження артеріального тиску. Симптоматична артеріальна гіпотензія спостерігається рідше у пацієнтів з неускладненою артеріальною гіпертензією та є більш вірогідною у пацієнтів з гіповолемією, у тих, хто приймає діуретики, знаходиться на дієті з обмеженням кількості солі, у пацієнтів на діалізі, у пацієнтів з діареєю або блюванням або у пацієнтів з тяжкою ренінозалежною артеріальною гіпертензією (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»). Симптоматична артеріальна гіпотензія є більш вірогідною у пацієнтів з симптоматичною серцевою недостатністю, із супутньою нирковою недостатністю або без неї. Виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії найбільш вірогідне у пацієнтів з більш тяжким ступенем серцевої недостатності, які приймають великі дози петльових діуретиків, мають гіпонатріємію або ниркову недостатність функціонального характеру. Для зниження ризику симптоматичної артеріальної гіпотензії на початку терапії та на етапі підбору доз пацієнтам необхідно знаходитися під ретельним наглядом лікаря (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Побічні реакції»). Такі самі застереження існують для пацієнтів з ішемічною хворобою серця або цереброваскулярними захворюваннями, у яких надмірне зниження артеріального тиску може спричинити виникнення інфаркту міокарда або інсульту.

При виникненні артеріальної гіпотензії пацієнту слід надати горизонтального положення та у разі необхідності ввести внутрішньовенно 0,9 % (9 мг/мл) розчин натрію хлориду. Транзиторна гіпотензія не є протипоказанням для подальшого застосування препарату, який зазвичай можна застосовувати без будь-яких перешкод після відновлення об’єму крові та підвищення артеріального тиску.

У деяких пацієнтів із застійною серцевою недостатністю з нормальним або зниженим артеріальним тиском периндоприлу тертбутиламін може спричинити додаткове зниження системного артеріального тиску. Цей ефект є передбачуваним і зазвичай не потребує відміни препарату. Якщо артеріальна гіпотензія стає симптоматичною, може з’явитися необхідність зниження дози або відміни препарату.

Стеноз аортального та мітрального клапанів/гіпертрофічна кардіоміопатія.

Як і інші інгібітори АПФ, периндоприлу тертбутиламін призначають з обережністю пацієнтам зі стенозом мітрального клапана або обструкцією виходу з лівого шлуночка (аортальний стеноз або гіпертрофічна кардіоміопатія).

Ниркова недостатність.

У разі ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 60 мл/хв) початкову дозу периндоприлу призначають відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а далі – залежно від відповіді пацієнта на лікування. Моніторинг калію та креатиніну є звичайним стандартом для таких пацієнтів (див. розділ «Побічні реакції»).

У пацієнтів із симптоматичною серцевою недостатністю артеріальна гіпотензія, що виникає на початку застосування інгібіторів АПФ, може призвести до порушення функції нирок, у деяких випадках – із виникненням гострої ниркової недостатності, яка зазвичай є оборотною.

У деяких пацієнтів з двобічним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки при застосуванні інгібіторів АПФ спостерігалося збільшення рівнів сечовини крові та креатиніну у сироватці крові, які зазвичай поверталися до норми після припинення лікування. Це особливо стосується пацієнтів із нирковою недостатністю. При наявності супутньої реноваскулярної гіпертензії ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та ниркової недостатності підвищується. Лікування таких пацієнтів слід починати під ретельним спостереженням лікаря, з маленьких доз та з обережною титрацією доз. З огляду на вищесказане, лікування діуретиками може сприяти виникненню артеріальної гіпотензії, тому їх потрібно відмінити та проводити моніторинг функції нирок у перші тижні лікування периндоприлу тертбутиламіном.

У деяких пацієнтів з артеріальною гіпертензією, у яких до початку лікування не було виявлено реноваскулярних захворювань, розвивалося підвищення сечовини крові та креатиніну сироватки крові, зазвичай незначне та тимчасове, особливо коли периндоприлу тертбутиламін призначали одночасно з діуретиком. Але це більш характерно для пацієнтів з уже існуючою нирковою недостатністю. Може стати необхідним зниження дози та/або відміна діуретика та/або периндоприлу тертбутиламіну.

Пацієнти, які знаходяться на гемодіалізі.

У пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі з використанням високопроточних поліакрилових мембран та приймають супутню терапію інгібіторами АПФ, виникали реакції анафілактичного типу. Тому для таких пацієнтів необхідно прийняти рішення щодо використання іншого типу діалізних мембран або іншого класу антигіпертензивних препаратів.

Пацієнти після трансплантації нирки.

Досвід щодо призначення периндоприлу тертбутиламіну пацієнтам після нещодавно перенесеної операції з трансплантації нирки відсутній.

Гіперчутливість/ангіоневротичний набряк.

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення ангіоневротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані у пацієнтів під час застосування інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу тертбутиламіну (див. розділ «Побічні реакції»). Це може статися будь-коли під час лікування. У таких випадках необхідно терміново відмінити препарат і встановити відповідний нагляд за станом пацієнта до повного зникнення симптомів. У тих окремих випадках, коли набряк розповсюджується лише у зоні обличчя та губ, стан пацієнта, як правило, покращується без лікування. Призначення антигістамінних препаратів може бути корисним для зменшення симптомів.

Ангіоневротичний набряк, пов`язаний з набряком гортані, може призвести до летальних наслідків. У випадках, коли набряк розповсюджується на язик, голосову щілину або гортань, що спричиняє обструкцію дихальних шляхів, необхідне термінове проведення невідкладної терапії, яка може включати введення адреналіну та/або забезпечення прохідності дихальних шляхів. Пацієнтам слід знаходитись під ретельним медичним наглядом до повного зникнення симптомів, що виникли, та стабілізації стану.

Пацієнти, які в анамнезі мали ангіоневротичний набряк, що не був пов'язаний з прийомом інгібітору АПФ, знаходяться в групі підвищеного ризику щодо виникнення ангіоедеми під час прийому інгібітору АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про рідкісні випадки виникнення інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів під час лікування інгібіторами АПФ. У таких пацієнтів спостерігався абдомінальний біль (з нудотою або блюванням чи без них); у деяких випадках не спостерігалося попереднього ангіоневротичного набряку обличчя та рівень С-1 естерази був у нормі. Діагноз інтестинального ангіоневротичного набряку був встановлений під час комп’ютерної томографії черевної порожнини або ультразвукового дослідження, або під час хірургічного втручання. Після відміни інгібітору АПФ симптоми ангіоневротичного набряку зникали. Інтестинальний ангіоневротичний набряк необхідно виключити під час проведення диференційного діагнозу у пацієнтів з абдомінальним болем, які приймають інгібітори АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ).

Рідко у пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час проведення плазмаферезу ліпопротеїдів низької щільності (ЛНЩ) з використанням декстрансульфату можуть виникнути небезпечні для життя анафілактоїдні реакції. Розвитку анафілактоїдних реакцій можна уникнути, якщо перед проведенням кожного плазмаферезу тимчасово припиняти лікування інгібіторами АПФ.

Анафілактоїдні реакції під час десенсибілізуючої терапії.

У пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, під час десенсибілізуючого лікування препаратами, що містять бджолину отруту, можуть виникати анафілактоїдні реакції. Цих реакцій можна уникнути при тимчасовому припиненні застосування інгібітору АПФ, але реакції можуть виникнути знову при необережному проведенні провокаційних проб.

Печінкова недостатність.

Випадки, коли на фоні прийому інгібітору АПФ розвивається синдром, що починається з холестатичної жовтяниці та прогресує у швидкоплинний некроз печінки та іноді смерть, зустрічаються рідко. Механізм розвитку даного синдрому невідомий. Пацієнтам, у яких розвинулася жовтяниця або значне підвищення печінкових ферментів на фоні прийому інгібітору АПФ, необхідно припинити його прийом та пройти відповідне медичне обстеження і отримати лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Нейтропенія/агранулоцитоз/тромбоцитопенія/анемія.

Серед пацієнтів, які приймають інгібітори АПФ, було зареєстровано випадки нейтропенії/агранулоцитозу, тромбоцитопенії та анемії. У пацієнтів з нормальною функцією нирок та при відсутності інших факторів ризику нейтропенія виникає рідко. Периндоприл слід призначати дуже обережно пацієнтам з колагенозами, під час терапії імуносупресорами, алопуринолом або прокаїнамідом або при поєднанні цих обтяжуючих факторів, особливо на тлі існуючого порушення функції нирок. Іноді у вищезазначених пацієнтів можуть розвиватися серйозні інфекції, які в поодиноких випадках не відповідають на інтенсивну антибіотикотерапію. Якщо периндоприл призначати таким пацієнтам, рекомендовано періодично контролювати кількість лейкоцитів крові та пацієнти мають знати, що необхідно сповіщати про будь-який прояв інфекційного захворювання (біль у горлі, лихоманку).

Расовий фактор.

Інгібітори АПФ частіше спричиняють виникнення ангіоневротичного набряку у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Як й інші інгібітори АПФ, периндоприл менш ефективно знижує артеріальний тиск у пацієнтів негроїдної раси, ніж у пацієнтів інших рас. Що, можливо, пояснюється низьким рівнем реніну у крові пацієнтів з артеріальною гіпертензією з популяції афро-американців.

Кашель.

Повідомлялося про виникнення кашлю на тлі терапії інгібіторами АПФ. За характеристиками кашель є непродуктивним, стійким та припиняється після відміни препарату. Кашель, спричинений прийомом інгібіторів АПФ, потрібно враховувати під час проведення диференційного діагнозу кашлю.

Хірургічне втручання/анестезія.

Престаріум^® може блокувати вторинне утворення ангіотензину ІІ у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну у пацієнтів при хірургічному втручанні або під час проведення анестезії препаратами, що викликають гіпотензію. Препарат слід відмінити за один день до хірургічного втручання. У разі виникнення артеріальної гіпотензії, якщо вважається, що вона спричинена зазначеним механізмом, стан хворого можна нормалізувати шляхом збільшення об’єму циркулюючої крові.

Гіперкаліємія.

У деяких пацієнтів на тлі прийому інгібіторів АПФ, у тому числі периндоприлу, відзначалося збільшення концентрації калію у сироватці крові. До факторів ризику виникнення гіперкаліємії належать ниркова недостатність, погіршення функції нирок, вік (понад 70 років), цукровий діабет, інтеркурентні стани, такі як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз та одночасне застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад спіронолактону, еплеренону, триамтерену або амілориду), харчових добавок, що містять калій, або замінників солі з калієм, або інших препаратів, які спричинюють підвищення концентрації калію в сироватці крові (наприклад гепарину). Застосування харчових добавок, що містять калій, калійзберігаючих діуретиків або замінників солі з калієм, особливо пацієнтам із порушенням функції нирок, може призвести до значного підвищення рівня калію у сироватці крові. Гіперкаліємія може спричинити серйозну, іноді летальну аритмію. Якщо одночасне застосування периндоприлу та будь-якої з вищезазначених речовин вважається доречним, їх слід застосовувати з обережністю та з частим моніторингом рівня калію в сироватці крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, хворі на цукровий діабет.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, які приймають пероральні цукрознижувальні засоби або отримують інсулін, необхідно ретельно контролювати рівень глікемії протягом першого місяця терапії інгібіторами АПФ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Літій.

Одночасний прийом літію та периндоприлу зазвичай не рекомендований (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Калійзберігаючі препарати, харчові добавки, що містять калій або замінникі солі з калієм.

Одночасне застосування периндоприлу з калійзберігаючими препаратами або харчовими добавками, що містять калій, не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Подвійна блокада ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС).

Наявні повідомлення щодо виникнення артеріальної гіпотензії, непритомності, інсульту, гіперкаліємії та порушення функції нирок (в т.ч. гострої ниркової недостатності), особливо при одночасному прийомі препаратів, що впливають на РААС. Комбінація інгібітору АПФ (іАПФ) з блокатором рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) або з аліскіреном, враховуючи подвійну блокаду ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, не рекомендована.

Пацієнтам, хворим на цукровий діабет, або з нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 60 мл/хв/1,73 м²) одночасний прийом з аліскіреном протипоказаний (див розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини.

До складу препарату входить лактоза, тому пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю галактози, синдромом мальабсорбції глюкози-галактози, недостатністю лактази Лаппа не рекомендується приймати периндоприлу тертбутиламін.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Застосування інгібіторів АПФ протипоказане під час вагітності (див. розділ «Протипоказання»). Лікарський засіб не повинен застосовуватися вагітними або жінками, які планують завагітніти. Якщо під час лікування підтверджується вагітність, застосування лікарського засобу необхідно негайно припинити і замінити іншим лікарським засобом, дозволеним до застосування у вагітних.

Епідеміологічні дані щодо ризику виникнення тератогенного ефекту внаслідок прийому інгібіторів АПФ під час І триместру вагітності не остаточні, тому незначного підвищення ризику не можна виключати. Відомо, що прийом інгібіторів АПФ під час ІІ та ІІІ триместрів вагітності призводить до фетотоксичності та неонатальної токсичності.

Якщо жінка приймала інгібітор АПФ під час ІІ триместру вагітності, дитині рекомендовано провести ультразвукове дослідження функції нирок та кісток черепа. Новонароджені, матері яких приймали інгібітори АПФ у період вагітності, мають знаходитися під ретельним наглядом через можливість виникнення артеріальної гіпотензії.

Годування груддю. Не рекомендується застосування периндоприлу тертбутиламіну в період годування груддю у зв’язку з відсутністю даних щодо його проникнення у грудне молоко. Під час годування груддю бажано призначити альтернативне лікування із більш дослідженим профілем безпеки, особливо під час годування новонародженого або недоношеного немовляти.

Фертильність. Вплив на репродуктивну здатність або фертильність відсутній.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Периндоприлу тертбутиламін не виявляє прямого впливу на здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами. Але у деяких пацієнтів можуть виникати індивідуальні реакції, пов’язані зі зниженням артеріального тиску, особливо на початку лікування або при одночасному застосуванні з іншими антигіпертензивними препаратами. Як результат, здатність керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами може бути зниженою.

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Таблетки по 8 мг (Престаріум^® 8 мг) не підлягають поділу. Таблетки по 4 мг (Престаріум^® 4 мг) підлягають поділу.

Таблетки рекомендовано приймати 1 раз на день вранці перед їдою.

Дозу підбирають індивідуально, залежно від показників артеріального тиску (див. розділ «Особливості застосування»).

Артеріальна гіпертензія.

Периндоприлу тертбутиламін можна призначати як монотерапію або у комбінації з препаратами інших класів антигіпертензивних засобів.

Рекомендована початкова доза становить 4 мг 1 раз на добу вранці.

Пацієнти з високою активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (особливо пацієнти з реноваскулярною гіпертензією, порушенням водно-електролітного балансу, серцевою декомпенсацією або тяжкою гіпертензією) можуть зазнати надмірного зниження артеріального тиску після прийому першої дози. Таким пацієнтам рекомендується розпочинати лікування з дози 2 мг та початок терапії проводити під наглядом лікаря.

Дозу можна підвищити до 8 мг 1 раз на день через 1 місяць лікування.

На початку застосування периндоприлу тертбутиламіну можливе виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії; це ймовірніше у пацієнтів, які одночасно приймають діуретики. Таким пацієнтам розпочинати лікування периндоприлом слід з обережністю, оскільки у них може бути дефіцит води та/або солі.

Якщо це можливо, слід припинити прийом діуретика за 2-3 дні до початку терапії периндоприлу тертбутиламіном (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, яким не можна припинити застосування діуретиків, лікування слід розпочинати з дози 2 мг. У таких пацієнтів слід контролювати функцію нирок та рівень калію у сироватці крові. Подальше підвищення дози периндоприлу тертбутиламіну слід здійснювати залежно від показників артеріального тиску. У разі необхідності терапію діуретиком можна відновити.

Пацієнтам літнього віку лікування слід розпочинати з дози 2 мг, яка може бути підвищена до 4 мг через 1 місяць лікування, а потім, у разі необхідності, до 8 мг з урахуванням функції нирок (див. Таблицю 1).

Серцева недостатність.

Пацієнтам із серцевою недостатністю, яким периндоприлу тертбутиламін зазвичай призначають одночасно з діуретиком, що виводить калій, та/або дигоксином, та/або β-блокатором, лікування рекомендовано розпочинати під ретельним медичним наглядом та з початкової дози 2 мг, яку приймають вранці. Через 2 тижні за умови доброї переносимості дозу підвищують до 4 мг 1 раз на день. Дозу підбирають індивідуально, залежно від клінічного стану пацієнта.

Пацієнтам із тяжкою серцевою недостатністю та іншим пацієнтам з групи високого ризику (пацієнти із порушенням функції нирок та тенденцією до порушень рівня електролітів, пацієнти, які отримують одночасну терапію діуретиками та/або вазодилататорами) лікування слід розпочинати під ретельним медичним наглядом (див. розділ «Особливості застосування»).

У пацієнтів з високим ризиком виникнення симптоматичної артеріальної гіпотензії, а саме – пацієнтів з дефіцитом електролітів, з гіпонатріємією або без неї, пацієнтів із гіповолемією або тих, хто отримував інтенсивну терапію діуретиками, слід провести корекцію вищезазначених станів, якщо можливо, до призначення препарату. Артеріальний тиск, функцію нирок та рівень калію у сироватці крові потрібно ретельно контролювати як до, так і під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Запобігання виникненню повторного інсульту у пацієнтів з цереброваскулярними захворюваннями.

Рекомендована початкова доза становить 2 мг (½ таблетки препарату Престаріум^® 4 мг) 1 раз на добу вранці. Після 2 тижнів лікування дозу збільшують до 4 мг (1 таблетка препарату Престаріум^® 4 мг) 1 раз на добу вранці.

Якщо після 2 тижнів лікування препаратом Престаріум^® 4 мг пацієнт потребує додаткового контролю артеріального тиску, можна призначити індапамід, у дозі 1 таблетка на день. Лікування можна розпочинати будь-коли у термін від 2 тижнів до кількох років після первинного інсульту.

Запобігання серцево-судинним ускладненням у пацієнтів з документально  підтвердженою стабільною ішемічною хворобою серця.

Лікування розпочинають з препарату Престаріум^® 4 мг (1 таблетка на добу вранці). Через 2 тижні за умови доброї переносимості та з урахуванням функції нирок дозу підвищують до 8 мг.

Пацієнтам літнього віку лікування слід розпочинати з дози 2 мг (½ таблетки препарату Престаріум^® 4 мг) 1 раз на добу вранці; через тиждень дозу підвищують до 4 мг (1 таблетка препарату Престаріум^® 4 мг); через 2 тижні з урахуванням функції нирок дозу підвищують до 8 мг (Престаріум^® 8 мг, 1 таблетка на добу) (див. таблицю 1). Підвищення дози можливе тільки за умови доброї переносимості попередньої дози.

Особливі групи пацієнтів.

Дозування для пацієнтів з нирковою недостатністю має базуватися на кліренсі креатиніну, як зазначено у таблиці 1.

Таблиця 1.  

Підбір доз при нирковій недостатності

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Рекомендоване дозування
ClCR ≥ 60	4 мг на добу
30 < ClCR < 60	2 мг на добу
15 < ClCR < 30	2 мг через добу
Пацієнти, що перебувають на гемодіалізі1
ClCR < 15	2 мг на день проведення діалізу

¹Діалізний кліренс периндоприлату 70 мл/хв. Пацієнтам, що перебувають на гемодіалізі, дозу слід приймати після проведення гемодіалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю не потребують підбору дози препарату (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Діти.

Ефективність та безпеку застосування дітям не вивчали, тому периндоприлу тертбутиламін призначати дітям не рекомендується.

Передозування.

Інформації про передозування периндоприлу недостатньо. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторів АПФ, можуть бути такими: артеріальна гіпотензія, циркуляторний шок, порушення електролітного балансу, ниркова недостатність, гіпервентиляція, тахікардія, пальпітація, брадикардія, запаморочення, тривога, кашель тощо.

При передозуванні рекомендується внутрішньовенне введення розчину натрію хлориду 0,9 % (9 мг/мл). У разі виникнення артеріальної гіпотензії пацієнту необхідно надати горизонтального положення з низьким узголів’ям. У разі можливості слід забезпечити пацієнту інфузії ангіотензину ІІ та/або внутрішньовенне введення катехоламінів. Периндоприл можна видалити із системного кровообігу за допомогою гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»). У разі виникнення резистентної до лікування брадикардії показане застосування штучного водія ритму. Необхідно встановити постійний моніторинг за основними показниками життєдіяльності, концентрацією електролітів та креатиніну у сироватці крові.

Побічні реакції.

Профіль безпеки периндоприлу відповідає профілю безпеки інгібіторів АПФ.

Найчастішими побічними реакціями, які спостерігалися під час застосування периндоприлу у ході клінічних досліджень, є: запаморочення, головний біль, парестезії, вертиго, порушення зору, дзвін у вухах, артеріальна гіпотензія, кашель, задишка, біль у животі, запор, діарея, спотворення смаку (дисгевзія), диспепсія, нудота, блювання, свербіж, шкірні висипання, судоми м’язів, астенія.

При застосуванні периндоприлу під час клінічних досліджень та в післяреєстраційний період спостерігалися побічні ефекти, зазначені нижче, з такою частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), рідко (≥ 1/10000, <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна визначити згідно з наявною інформацією).

Таблиця 2.

MedDRA Класи систем органів	Побічні реакції	Частота
Розлади з боку системи крові та лімфатичної системи	Еозинофілія	Нечасто*
	Агранулоцитоз або панцитопенія	Дуже рідко
	Зниження рівня гемоглобіну та гематокриту	Дуже рідко
	Лейкопенія/нейтропенія	Дуже рідко
	Гемолітична анемія у пацієнтів з уродженою недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази (див. розділ «Особливості застосування»)	Дуже рідко
	Тромбоцитопенія	Дуже рідко
Порушення метаболізму та обміну речовин	Гіпоглікемія (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»)	Нечасто*
	Гіперкаліємія, яка зникає після відміни препарату (див. розділ «Особливості застосування»)	Нечасто*
	Гіпонатріємія	Нечасто*
Психічні розлади	Зміни настрою	Нечасто
	Порушення сну	Нечасто
Розлади з боку нервової системи	Запаморочення	Часто
	Головний біль	Часто
	Парестезія	Часто
	Вертиго	Часто
	Сонливість	Нечасто*
	Непритомність	Нечасто*
	Сплутаність свідомості	Дуже рідко
Розлади з боку органів зору	Порушення зору	Часто
Розлади з боку органів слуху та лабіринту	Дзвін у вухах	Часто
Розлади з боку серця	Пальпітація	Нечасто*
	Тахікардія	Нечасто*
	Стенокардія (див. розділ «Особливості застосування»)	Дуже рідко
	Аритмія	Дуже рідко
	Інфаркт міокарда може виникати внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів з високим ризиком (див. розділ «Особливості застосування»)	Дуже рідко
Розлади з боку судинної системи	Гіпотензія (та пов’язані з нею симптоми)	Часто
	Васкуліт	Нечасто*
	Інсульт може виникати внаслідок надмірного зниження артеріального тиску у пацієнтів з високим ризиком (див. розділ «Особливості застосування»)	Дуже рідко
Розлади з боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння	Кашель	Часто
	Задишка	Часто
	Бронхоспазм	Нечасто
	Еозинофільна пневмонія	Дуже рідко
	Риніт	Дуже рідко
Розлади з боку шлунково-кишкового тракту	Біль у животі	Часто
	Запор	Часто
	Діарея	Часто
	Спотворення смаку (дисгевзія)	Часто
	Диспепсія	Часто
	Нудота	Часто
	Блювання	Часто
	Сухість у роті	Нечасто
	Панкреатит	Дуже рідко
Розлади з боку гепатобіліарної системи	Цитолітичний або холестатичний гепатит (див. розділ «Особливості застосування»)	Дуже рідко
Розлади з боку шкіри та підшкірної тканини	Свербіж	Часто
	Шкірні висипання	Часто
	Кропив’янка (див. розділ «Особливості застосування»)	Нечасто
	Ангіоневротичний набряк обличчя, кінцівок, губ, слизових оболонок, язика, голосової щілини та/або гортані (див. розділ «Особливості застосування»)	Нечасто
	Реакції фоточутливості	Нечасто*
	Пемфігоїд	Нечасто*
	Гіпергідроз	Нечасто
	Мультиформна еритема	Дуже рідко
Розлади з боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини	Судоми м’язів	Часто
	Артралгія	Нечасто*
	Міалгія	Нечасто*
Розлади з боку нирок та системи сечовиділення	Ниркова недостатність	Нечасто
	Гостра ниркова недостатність	Дуже рідко
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз	Еректильна дисфункція	Нечасто
Загальні розлади	Астенія	Часто
	Біль у грудній клітці	Нечасто*
	Нездужання	Нечасто*
	Периферичні набряки	Нечасто*
	Гіпертермія	Нечасто*
Дослідження	Підвищення рівня сечовини у крові	Нечасто*
	Підвищення креатиніну у плазмі крові	Нечасто*
	Підвищення рівня білірубіну у плазмі крові	Рідко
	Підвищення рівня печінкових ферментів	Рідко
Ушкодження, отруєння та ускладнення прийому	Падіння	Нечасто*

*Частоту було розраховано за даними клінічних досліджень для побічних реакцій, які було виявлено на основі спонтанних повідомлень

Клінічні дослідження.

Під час рандомізованого дослідження EUROPA було зібрано інформацію тільки про серйозні випадки побічних реакцій. У невеликої кількості пацієнтів було виявлено серйозні побічні реакції: 16 (0,3 %) з 6122 пацієнтів у групі периндоприлу та 12 (0,2 %) з 6107 пацієнтів у групі пацієнтів, які отримували плацебо. Серед пацієнтів, які отримували периндоприл, гіпотензія спостерігалася у 6 пацієнтів, ангіоневротичний набряк – у 3 пацієнтів та раптова зупинка серця – у 1 пацієнта. Із тих пацієнтів, які припинили участь у дослідженні, більшість – 6,0 % (n=366) – скаржилась на кашель, артеріальну гіпотензію або будь-яку іншу непереносимість периндоприлу порівняно з 2,1 % (n=129) пацієнтів, які приймали плацебо.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомляти про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу важливо. Це дасть змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик. Медичним працівникам було рекомендовано повідомляти про підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі до 30 °C.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 30 таблеток у блістері, по 1 блістеру у коробці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник (для лікарських засобів Престаріум^® 4 мг та Престаріум^® 8 мг).

Лабораторії Серв’є Індастрі/

Les Laboratoires Servier Іndustrie.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

905 рут де Саран, 45520 Жіді, Франція/

905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Виробник (для лікарського засобу Престаріум^® 8 мг).

Серв’є (Ірландія) Індастріс Лтд/

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ірландія/

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Ireland.

Заявник.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є/

LES LABORATOIRES SERVIER.

Місцезнаходження заявника.

50, рю Карно, 92284 Сюрен Седекс, Франція/

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Сedex, France.

ПРЕСТАРИУМ (PRESTARIUM)
perindopril
Представительство: Лаборатории Сервье	30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. Таблетки палочковидной формы, закругленные с двух концов, светло-зеленого цвета, с насечкой с обеих сторон и гравировкой в виде лого фирмы на одной из сторон.   1 таб. периндоприла третбутиламиновая соль 4 мг, что соотв. периндоприлу 3.338 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат. 14 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. Таблетки круглые, двояковыпуклые, зеленого цвета, с гравировкой в виде "сердечка" на одной из сторон и лого фирмы - на другой.   1 таб. периндоприла третбутиламиновая соль 8 мг, что соотв. периндоприлу 6.676 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный, магния стеарат. 30 шт. - упаковки ячейковые контурные (1) - пачки картонные. Клинико-фармакологическая группа: Ингибитор АПФ Регистрационные №№: таб. 2 мг: 14 или 30 шт. - П №015645/01, 29.04.04 таб. 4 мг: 14 или 30 шт. - П №015645/01, 29.04.04 таб. 8 мг: 30 шт. - П №015645/01, 29.04.04
Фармакологическое действие Ингибитор АПФ. Снижает АД, что связано, главным образом, с нарушением образования ангиотензина II и устранением его суживающего влияния преимущественно на артериальные сосуды, а также стимулирующего действия ангиотензина II на секрецию альдостерона. При длительном применении Престариум способствует восстановлению эластичности крупных артериальных сосудов, уменьшает гипертрофию левого желудочка. У больных с хронической сердечной недостаточностью Престариум уменьшает гипертрофию миокарда, снижает избыточное количество субэндокардиального коллагена, нормализует изоэнзиматический профиль миозина, снижает частоту реперфузионных аритмий. Престариум нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку. При применении препарата отмечено снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение ОПСС, умеренное урежение ЧСС. В ходе лечения наблюдается достоверное улучшение клинических признаков сердечной недостаточности, увеличение толерантности к физической нагрузке (по данным велоэргометрической пробы). При применении Престариума для лечения сердечной недостаточности в рекомендованных дозах выраженных изменений АД после его первого приема и после длительного применения не наблюдается. Длительное лечение Престариумом не приводит к нарушению функции почек и не влияет на уровень калия в крови. После приема внутрь средней разовой дозы максимальный гипотензивный эффект достигается через 46 ч и сохраняется в течение 24 ч. Стабилизация АД наступает после 1 мес терапии и сохраняется в течение длительного времени. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома отмены. Для оценки влияния активной терапии (периндоприл в качестве монотерапии или в комбинации с диуретиком индапамидом) в течение 4 лет на риск развития повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе было проведено международное мультицентровое, двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование (ПРОГРЕСС). После вводного периода применения периндоприла по 2 мг 1 раз/сут в течение 2 недель и затем по 4 мг 1 раз/сут в течение последующих 2 недель, 6105 пациентов были рандомизированы на 2 группы: плацебо (n=3054) и периндоприл по 4 мг в виде монотерапии или в комбинации с индапамидом (n=3051). Индапамид дополнительно назначался пациентам, не имеющим прямых показаний или противопоказаний для применения диуретиков. Данная терапия назначалась дополнительно к обычному лечению инсульта и/или артериальной гипертензии или других патологических состояний. Все рандомизированные пациенты имели в анамнезе цереброваскулярные заболевания (инсульт или транзиторную ишемическую атаку) в течение последних 5 лет. Величина АД не являлась критерием включения: 2916 пациентов имели гипертензию и 3189 имели нормальное АД. После 3.9 лет терапии величина АД (систолическое/диастолическое) понизилась в среднем на 9.0/4.0 мм рт.ст., также было показано значительное снижение риска возникновения повторного инсульта (как ишемической, так и геморрагической природы) порядка 28% (95%CI /17;38/ p<0.0001) по сравнению с группой плацебо (10.1%vs13.8%). Дополнительно было показано в целом снижение риска развития фатальных или приводящих к инвалидности инсультов (4.0%vs5.9% соответственно до 33% снижения риска); основных сердечно-сосудистых осложнений, включая смертельный исход, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт (15.0%vs19.8% соответственно до 26% снижения риска), развитие деменции, связанной с инсультом (1.4%vs2.1% соответственно до 34% снижения риска) и развитие серьезных ухудшений когнитивных функций (1.6%vs2.8% соответственно до 45% снижения риска). Данные терапевтические преимущества наблюдались как у пациентов с артериальной гипертензией, так и у пациентов с нормальным АД, независимо от возраста, пола, наличия или отсутствия диабета и типа инсульта. Результаты исследования ПРОГРЕСС демонстрируют, что активная терапия в течение 5 лет позволяет избежать развития одного инсульта на 23 пациента и одного значительного сердечно-сосудистого осложнения на 18 пациентов. В ходе международного мультицентрового рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования EUROPA продолжительностью 4 года изучался эффект периндоприла у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС). В клиническом испытании приняло участие 12218 пациентов старше 18 лет: 6110 пациентов принимали периндоприл по 8 мг и 6108 пациентов - плацебо. Основными критериями оценки были сердечно сосудистая смертность, нефатальные инфаркты миокарда и/или остановка сердца с последующей успешной реанимацией. Для участия в испытании были отобраны пациенты с ИБС с установленным инфарктом миокарда как минимум за 3 мес до скрининга, прошедших коронарную реваскуляризацию как минимум за 6 мес до скрининга, имеющим ангиографически выявленный стеноз (как минимум 70% сужения одной или более основных коронарных артерий) или позитивный стресс-тест при наличии в анамнезе болей в груди. Препарат назначался в дополнение к стандартной терапии, применяемой при гиперлипидемии, гипертензии и сахарном диабете. Большинство пациентов принимало антиагреганты, гиполипедимические препараты и бета-адреноблокаторы. К концу исследования соотношение количества пациентов, принимавших перечисленные группы препаратов, составляло 91%, 69% и 63% соответственно. Через 4.2 года результатом терапии периндоприлом в дозе 8 мг 1 раз/сут было значительное уменьшение (на 20%; 95%CI) относительного риска развития предварительно определенных осложнений: у 488 (8%) пациентов из группы, принимающей периндоприл, у 603 (9.9%) у пациентов из группы плацебо (p=0.0003). Результат при этом не зависел от пола, возраста, АД и наличия инфаркта миокарда в анамнезе. Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь периндоприл быстро абсорбируется из ЖКТ. Cmax достигается через 1 ч. Биодоступность препарата составляет 65-70%. Распределение и метаболизм В процессе метаболизма периндоприл биотрансформируется с образованием активного метаболита - периндоприлата (около 20%) и 5 неактивных соединений. Cmax периндоприлата в плазме достигается между 3 и 5 ч после приема Престариума. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови незначительное (менее 30%), зависит от концентрации препарата. Vd свободного периндоприлата близок к 0.2 л/кг. Препарат не кумулирует в организме. Повторный прием не приводит к кумуляции, и T1/2 соответствует периоду его активности. При приеме препарата во время еды метаболизм периндоприла замедляется. Выведение T1/2 периндоприла составляет 1 ч. Периндоприлат выводится из организма через почки; T1/2 его свободной фракции составляет 3-5 ч. Фармакокинетика в особых клинических случаях У пожилых пациентов, а также у больных с почечной и сердечной недостаточностью, выведение периндоприлата замедляется. Показания - артериальная гипертензия; - хроническая сердечная недостаточность; - профилактика повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе (в составе комплексной терапии с индапамидом); - снижение риска сердечно-сосудистых осложнений у больных со стабильной ИБС. Режим дозирования При лечении эссенциальной артериальной гипертензии начальная доза составляет 4 мг 1 раз/сут утром. При неэффективности терапии в течение месяца доза может быть повышена до 8 мг 1 раз/сут. При назначении ингибиторов АПФ пациентам, получающим терапию диуретиками, может отмечаться резкое падение АД, для профилактики которого рекомендуется прекратить прием диуретиков за 2-3 дня до предполагаемого начала терапии Престариумом или назначать препарат в более низких дозах - 2 мг 1 раз/сут. У пациентов с реноваскулярной артериальной гипертензией рекомендуемая начальная доза составляет 2 мг 1 раз/сут. При необходимости в последующем доза может быть повышена. Пациентам пожилого возраста лечение следует начинать с дозы 2 мг/сут и в дальнейшем, при необходимости, постепенно повышать ее вплоть до максимальной дозы 8 мг/сут. Лечение пациентов с хронической сердечной недостаточностью препаратом Престариум в комбинации с некалийсберегающим диуретиком и/или дигоксином рекомендуется начинать под тщательным медицинским наблюдением, назначая препарат в начальной дозе 2 мг 1 раз/сут утром. В последующем, через 12 недели лечения, доза может быть повышена до 4 мг 1 раз/сут. Для профилактики повторного инсульта у пациентов с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе терапию Престариумом следует начинать с 2 мг в течение первых 2 недель до введения индапамида. Терапию следует начинать в любое время (от 2 недель до нескольких лет) после перенесенного инсульта. У пациентов со стабильной ИБС терапию препаратом Престариум следует начинать с дозы 4 мг 1 раз/сут в течение 2 недель. Затем суточная доза должна быть увеличена до 8 мг 1 раз/сут (в зависимости от функции почек). Пациентам пожилого возраста следует начинать терапию с дозы 2 мг 1 раз/сут в течение одной недели, затем по 4 мг 1 раз/сут в течение следующей недели перед увеличением дозы до 8 мг 1 раз/сут (в зависимости от функции почек). Больным с почечной недостаточностью дозу Престариума устанавливают индивидуально, в зависимости от уровня калия в плазме и от значений клиренса креатинина. При КК 30-60 мл/мин препарат назначают в дозе 2 мг/сут; при КК 15-30 мл/мин - 2 мг через сут; для пациентов на гемодиализе (при КК менее 15 мл/мин) - 2 мг в день гемодиализа. При КК более 60 мл/мин или у пациентов с печеночной недостаточностью коррекция режима дозирования не требуется. Препарат следует принимать до еды. При пропуске приема одной или более доз необходимо принять 1 таб. перед следующим приемом пищи. Побочное действие Частые побочные эффекты - <10% и >1%; редкие - <1% и >0.1%; очень редкие - <0.1% и >0.01%; крайне редкие - <0.01%. Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - чрезмерное снижение АД и связанные с этим симптомы; крайне редко - аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт. Со стороны мочевыделительной системы: редко - снижение функции почек; крайне редко - острая почечная недостаточность. Со стороны дыхательной системы: часто - сухой кашель, затруднение дыхания; редко - бронхоспазм; крайне редко - ринорея. Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, рвота, боль в животе, диарея, запор, нарушение вкуса; редко-сухость во рту; крайне редко - холестатическая желтуха, панкреатит. Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: часто - головная боль, астения, головокружение, звон в ушах, нарушение зрения, мышечные судороги, парестезии, нарушение вкуса; редко - снижение настроения, нарушение сна; крайне редко - спутанность сознания. Аллергические реакции: часто - кожная сыпь, зуд; редко - крапивница, ангионевротический отек; крайне редко - мультиформная эритема. Прочие: редко - повышение потоотделения, нарушение сексуальной функции. Со стороны лабораторных показателей: незначительное увеличение концентрации креатинина в моче и плазме крови (обратимое после отмены препарата - наиболее вероятно при стенозе почечных артерий, лечении артериальной гипертензии с помощью диуретиков, наличии почечной недостаточности), временная гиперкалиемия, протеинурия (у больных с клубочковой нефропатией). У некоторых больных (после трансплантации почки, гемодиализа) на фоне приема ингибиторов АПФ может развиться анемия. Редко - тромбоцитопения, снижение гемоглобина, гематокрита; крайне редко - агранулоцитоз, панцитопения, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия. Возможно развитие гемолитической анемии на фоне дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Противопоказания - ангионевротический отек в анамнезе; - беременность; - грудное вскармливание; - повышенная чувствительность к препарату и к другим ингибиторам АПФ. Беременность и лактация Препарат противопоказан к применению при беременности. При необходимости назначения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания. Особые указания С осторожностью следует назначать препарат при снижении ОЦК (прием диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея, гемодиализ), гипонатриемии, цереброваскулярных заболеваниях, стенокардии - риск резкого снижения АД; при реноваскулярной гипертензии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной функционирующей почки - риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности; при хронической почечной и сердечной недостаточности - риск гипокалиемии; при системных заболеваниях соединительной ткани (СКВ, склеродермия) и терапии иммунодепрессантами (в т.ч. после трансплантации почки) - риск развития нейтропении, агранулоцитоза; при гиперкалиемии; при стенозе аортального клапана, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии; при терапии гипогликемическими препаратами у пациентов с сахарным диабетом - риск развития гипогликемии; при проведении гемодиализа с использованием высокопроточных полиакрилнитриловых мембран, проведении десенсибилизирующей терапии - риск развития аллергических реакций; при хирургическом вмешательстве/общей анестезии - возможность развития артериальной гипотензии; при наличии лактазной недостаточности, галактоземии или синдрома глюкозно/галактозной мальабсорбции; пациентам пожилого возраста (лечение следует начинать с низких доз); детям и подросткам в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены). Применение препарата Престариум может вызывать резкое снижение АД. Симптоматическая артериальная гипотензия редко развивается у больных без сопутствующих заболеваний. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК (что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, а также при рвоте и диарее), у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (как при наличии сопутствующей почечной недостаточности, так и при ее отсутствии). Наиболее часто этот побочный эффект отмечается у пациентов, получающих "петлевые" диуретики в высоких дозах, а также на фоне гипонатриемии или при нарушениях функции почек. В этих случаях лечение должно начинаться под тщательным медицинским контролем, желательно в условиях стационара. При этом препарат назначается в малых дозах с последующим тщательным титрованием дозы. Подобный подход также применяется у больных со стенокардией или с цереброваскулярными заболеваниями, у которых выраженная артериальная гипотензия может привести к инфаркту миокарда или цереброваскулярным осложнениям. Перед назначением Престариума и во время его приема следует тщательно контролировать уровень АД, показатели функции почек и концентрацию ионов калия в сыворотке крови. С целью уменьшения вероятности развития симптоматической артериальной гипотензии при сопутствующей терапии диуретиками в высоких дозах доза их должна быть уменьшена за несколько дней до начала применения Престариума. В случае развития артериальной гипотензии больной должен быть переведен в положение лежа на спине. При необходимости следует произвести восполнение ОЦК (в/в введение изотонического раствора натрия хлорида). Выраженное снижение АД при первом приеме препарата не является препятствием для дальнейшего его назначения. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено после тщательного подбора дозы препарата. Применение Престариума у пациентов больных с реноваскулярной артериальной гипертензией, а также с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии одной функционирующей почки сопровождается повышением риска развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. На фоне сопутствующего приема диуретиков риск этих осложнений возрастает. Нарушение функции почек может проявляться лишь незначительными изменениями содержания креатинина в сыворотке крови. Применение Престариума у таких больных начинают в условиях стационара под тщательным медицинским наблюдением с назначением малых доз препарата и дальнейшим осторожным подбором дозы. На протяжении первых нескольких недель терапии необходимо временно прекратить прием диуретиков и проводить контроль функции почек. Поскольку препарат подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, у восприимчивых пациентов возможно нарушение функции почек. Вследствие этого с осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью (необходимо снизить дозу или частоту приема препарата). Тщательный контроль функции почек на протяжении лечения должен осуществляться таким же образом, как и у больных с почечной недостаточностью. Имеются сообщения о развитии почечной недостаточности на фоне применения ингибиторов АПФ, однако в большинстве случаев это характерно для больных с тяжелой сердечной недостаточностью или заболеваниями почек, включая стеноз почечной артерии. При сопутствующем назначении диуретиков возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови. В этих случаях может потребоваться уменьшение дозы Престариума и/или прекращение приема диуретика. В течение первых нескольких недель терапии Престариумом рекомендуется проводить динамическое наблюдение за функцией почек. Риск развития нейтропении на фоне приема Престариума носит дозозависимый характер и зависит от наличия сопутствующих заболеваний. Данная реакция крайне редко встречается у больных без сопутствующих заболеваний, риск увеличивается при нарушениях функции почек, особенно на фоне системных заболеваний соединительной ткани (СКВ, склеродермии) и лечения иммунодепрессантами. Нейтропения носит обратимый характер и проходит после отмены Престариума. Во время лечения Престариумом, особенно при наличии почечной и/или сердечной недостаточности, может развиваться гиперкалиемия. Не рекомендуется назначать препараты калия или калийсберегающие диуретики на фоне терапии Престариумом из-за возможности возникновения выраженной гиперкалиемии. Если прием указанных выше препаратов является необходимым, они должны назначаться на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови. При лечении сердечной недостаточности перед назначением Престариума и во время его приема следует тщательно контролировать АД, показатели функции почек и содержание калия в сыворотке крови. У больных, находящихся на гемодиализе с использованием высокопроточных мембран или получающих процедуры афереза ЛПНП с помощью декстрансульфатной абсорбции, при назначении ингибиторов АПФ было отмечено несколько случаев развития стойких, угрожающих жизни анафилактических реакций. Следует избегать назначения ингибиторов АПФ подобным больным. Развитие анафилактических реакций может быть предотвращено путем временной отмены ингибитора АПФ не менее чем за 24 ч до начала процедуры. Имеются отдельные сообщения о развитии угрожающих жизни анафилактических реакций у больных, получающих ингибиторы АПФ во время десенсибилизирующей терапии пчелиным ядом. Ингибиторы АПФ необходимо с осторожностью применять у склонных к аллергическим реакциям больных, проходящих процедуры десенсибилизации. Следует избегать назначения Престариума пациентам, получающим иммунотерапию пчелиным ядом. Однако развития анафилактических реакций можно избежать путем временной отмены Престариума не менее чем за 24 ч до начала процедуры. Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, голосовой щели и/или гортани может развиваться на фоне применения Престариума, особенно в течение первых нескольких недель терапии. В редких случаях тяжелый ангионевротический отек может возникать на фоне продолжительного применения препарата. В подобных случаях Престариум следует немедленно отменить и назначить антигипертензивный препарат другого фармакологического класса. Ангионевротический отек языка, голосовой щели или гортани может привести к летальному исходу. При его развитии экстренная терапия включает в себя немедленное п/к введение 0.3-0.5 мл 0.1% раствора эпинефрина (адреналина) или медленное в/в его введение под контролем ЭКГ и АД. Больной должен быть госпитализирован для лечения и наблюдения не менее чем на 24 ч до полного исчезновения симптомов данной реакции. Антигипертензивное действие Престариума может резко усилиться на фоне проведения общей анестезии во время хирургического вмешательства. Если Престариум невозможно отменить, следует поддерживать АД путем постепенного восполнения ОЦК. Анемия на фоне приема Престариума может развиваться у пациентов после трансплантации почки или находящихся на гемодиализе. При этом снижение гемоглобина тем больше, чем выше его первоначальный показатель. Незначительное снижение гемоглобина происходит в течение первых 6 мес, затем содержание гемоглобина остается стабильным и полностью восстанавливается после отмены препарата. При развитии анемии лечение Престариумом может быть продолжено, однако гематологические анализы должны проводиться регулярно. Развитие протеинурии на фоне приема Престариума наиболее характерно для пациентов, уже имеющих нарушения функции почек, а также при назначении ингибиторов АПФ в высоких дозах. На фоне терапии Престариумом может возникать сухой непродуктивный кашель, который прекращается после отмены препарата. Применение Престариума у пациентов пожилого возраста следует начинать с низких доз и регулярно контролировать функцию почек в течение начального периода терапии. С осторожностью следует проводить комбинированную терапию Престариумом с препаратами лития, гипогликемическими средствами, анестетиками, опиоидными анальгетиками, антипсихотическими, антигипертензивными средствами, аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, ГКС для системного применения, прокаинамидом. Не рекомендуется совместное с Престариумом назначение солей калия и калийсберегающих диуретиков, таких как спиронолактон, триамтерен и амилорид. Следует учитывать, что в состав вспомогательных веществ препарата входит лактозы моногидрат, поэтому Престариум не рекомендуется назначать лицам с лактазной недостаточностью, галактоземией или синдромом глюкозной/галактозной мальабсорбции. В таблетках Престариума по 2 мг, 4 мг, 8 мг содержится 31.39 мг, 62 мг и 124 мг лактозы моногидрата соответственно. Использование в педиатрии Эффективность и безопасность применения Престариума у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами В связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения Престариум следует с осторожностью назначать лицам, управляющим автотранспортом и занимающимся видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Передозировка На сегодняшний день не было описано ни одного случая передозировки. Возможные симптомы: выраженное снижение АД, шок, ступор, брадикардия, нарушение электролитного баланса, почечная недостаточность. Лечение возможной передозировки - промывание желудка, а затем в/в вливание физиологического раствора. Периндоприл подвергается диализу (70 мл/мин). Лекарственное взаимодействие Гипотензивное действие Престариума усиливается при одновременном назначении салуретиков. При одновременном назначении Престариума и калийсберегающих диуретиков или препаратов калия повышается риск возникновения гиперкалиемии. Совместное применение препаратов лития и Престариума может привести к снижению выведения лития из организма (необходим контроль концентрации лития в плазме). При одновременном применении Престариума и гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины или инсулина повышается эффективность противодиабетических средств (за счет повышения толерантности к глюкозе). При совместном применении Престариума и миорелаксантов или средств, применяемых для анестезии, возможно усиление гипотензивного эффекта. При одновременном применении имипраминовых антидепрессантов или нейролептиков с Престариумом повышается риск развития постуральной гипотензии. При совместном применении Престариума с другими антигипертензивными лекарственными средствами взаимно усиливается их действие. При одновременном применении с НПВС уменьшается антигипертензивное действие Престариума. Показано, что ингибиторы АПФ и НПВС оказывают аддитивный эффект в отношении повышения уровня калия в плазме крови, при этом также возможно снижение функции почек. Эти эффекты носят обратимый характер и обычно наблюдаются у пациентов с нарушениями функции почек. При совместном применении с симпатомиметиками возможно снижение гипотензивного эффекта Престариума. Условия и сроки хранения Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C. Срок годности - 2 года. Условия отпуска из аптек Препарат отпускается по рецепту.