Програф - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування лікарського засобу

ПРОГРАФ^®

(PROGRAF^®)

Склад:

діюча речовина: такролімус;

1 капсула містить такролімусу 0,5 мг або 1 мг, або 5 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), оксид заліза жовтий (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг), желатин.

 

Лікарська форма. Капсули тверді.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 0,5 мг: тверді желатинові капсули світло-жовтого кольору з написом «0.5 mg» та [f] 607», вміст – порошок білого кольору;

капсули 1 мг: тверді желатинові капсули білого кольору з написом «1 mg» та [f] 617», вміст – порошок білого кольору;

капсули 5 мг: тверді желатинові капсули сірувато-червоного кольору з написом «5 mg» та [f] 657», вміст – порошок білого кольору.

Фармакотерапевтична група. Інгібітор кальциневрину. Код АТХ L04A D02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус – це високоактивний імуносупресивний препарат, що пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції.

Біодоступність такролімусу при прийомі внутрішньо становить у середньому 20-25 %.

Після перорального застосування (0,3 мг/кг/добу) препарату пацієнтам з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації лікарського засобу Програф^® досягалися протягом 3 днів.

У здорових добровольців показано, що  лікарські засоби  Програф^® по 0,5 мг, Програф^® по 1 мг та Програф^® по 5 мг біоеквівалентні при застосуванні їх в еквівалентних дозах.

Швидкість та ступінь всмоктування  такролімусу вища при прийомі препарату натще. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалася швидкість та ступінь абсорбції такролімусу, що найбільш виражено після прийому їжі з високим вмістом жиру. Вплив їжі з високим вмістом вуглеводів менш виражений.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність лікарського засобу Програф^® знижувалася при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації С_maх (50 %) та збільшення t_maх (173 %) у нерозведеній крові.

У дослідженні пацієнтів з трансплантатом нирок у стабільному стані при пероральному застосуванні лікарського засобу Програф^® одразу після стандартного легкого сніданку вплив на пероральну біодоступність менш виражений. Було відзначено зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (2-12 %) та максимальної концентрації С_maх (15-38 %) та збільшення t_maх (38-80 %) у нерозведеній крові.

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію ПРОГРАФа.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану. У зв’язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату.

Розподіл

Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить приблизно 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками, в основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові у середньому становить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/годину, 6,7 л/годину та 3,9 л/годину відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази є вищим, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки.

Слід взяти до уваги такі фактори, які призводять  до підвищеного кліренсу: низький рівень гематокриту та  білка (призводять до підвищення рівня  незв’язаної фракції такролімусу) чи підвищення метаболізму внаслідок прийому  кортикостероїдів.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. У пацієнтів з трансплантатом підвищення кліренсу  препарату призводить до зменшення періоду напіввиведення.

Метаболізм

Такролімус метаболізується у печінці, головним чином цитохромом Р4503А4. Такролімус також метаболізується значною мірою в кишечнику.

Встановлено кілька метаболітів. При використанні моделей in vitro виявлено, що тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Інші метаболіти володіють слабкою або нульовою активністю. У системному кровообігу наявний тільки один метаболіт у низькій концентрації. Таким чином,  метаболіти не впливають на фармакологічну активність такролімусу.

Елімінація

Після перорального введення такролімусу, міченого ¹⁴С ізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика відторгнення при алотрансплантації печінки, нирок або серця.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до лікування іншими  імуносупресивними лікарськими засобами.

Протипоказання.

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Метаболічні взаємодії

Системно доступний такролімус метаболізується у печінці CYP3A4. Існують також докази шлунково-кишкового метаболізму CYP3A4 у стінці кишечнику. Одночасний прийом лікарських засобів, у т.ч. рослинного походження з установленою інгібуючою або індукуючою дією на CYP3A4 може впливати на метаболізм такролімусу і, відповідно, підвищувати або зменшувати концентрації такролімусу у крові.

При одночасному застосуванні речовин, що потенційно можуть змінювати метаболізм CYP3A4, суворо рекомендується уважно стежити за рівнем такролімусу в крові, а також подовженням інтервалу QT (ЕКГ), контролювати функцію нирок та інші побічні ефекти, та відповідно, при необхідності, перервати або змінити дозу такролімусу, для підтримки еквівалентної експозиції такролімусу (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Інгібітори метаболізму

Для наступних лікарських засобів клінічно показана можливість збільшення рівня такролімусу у крові.

Сильні взаємодії спостерігалися з протигрибковими лікарськими засобами, такими як кетоконазол, флуконазол, ітраконазол і вориконазол, макролідний антибіотик еритроміцин, інгібіторами ВІЛ протеази (наприклад, ритонавір, нелфінавір, саквінавір) або інгібіторами протеази HCV (наприклад, телапревір, боцепревір). Одночасне використання цих речовин може спричинити необхідність зменшувати дози такролімусу майже у всіх пацієнтів.

Слабші взаємодії спостерігалися з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцином, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, аміодароном, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом і нефазодоном  і лікарських засобів, що містять екстракт лимонника (Schisandra sphenanthera), відому як південна магнолія виноградної лози чи південна ягода з п`ятьмя смаками.  

У дослідженнях іn vitro наступні речовини були виділені в якості потенційних інгібіторів метаболізму такролімусу: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тролеандоміцин.

Грейпфрутовий сік, як повідомляється, може збільшити рівень такролімусу в крові, тому слід уникати його застосування.

Лансопразол і циклоспорин потенційно можуть інгібувати процес CYP3A4-опосередкованого метаболізму такролімусу і тим самим збільшити показники концентрації такролімусу в крові.

Інші взаємодії, що потенційно призводять до збільшення рівня такролімусу в крові
Такролімус значною мірою зв'язується з білками плазми крові. Можливі взаємодії з іншими активними речовинами, для яких встановлено, що вони мають високу спорідненість до білків плазми (наприклад, НПЗЗ, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні засоби).
Інші потенційні взаємодії, які можуть збільшити системний вплив такролімусу, включають взаємодії з прокінетичним лікарським засобом метоклопрамідом,  з циметидином і магній-алюміній-гідроксидом.

Індуктори метабізму

На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть зменшити наступні препарати:

сильні взаємодії спостерігалися з рифампіцином, фенітоїном, лікарських засобів на основі звіробою; при цьому може бути необхідним збільшення дози такролімусу майже у всіх хворих. Клінічно значущі взаємодії спостерігалися також з фенобарбіталом. Підтримуючі дози кортикостероїдів знижуть концентрацію такролімусу в крові.

Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівні такролімусу в крові.
Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрації такролімусу в крові.
Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів

Такролімус – відомий інгібітор CYP3A4, тому одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, які метаболізуються з участю CYP3A4, може впливати на метаболізм таких лікарських засобів.

Період напіввиведення циклоспорину продовжується, коли одночасно застосовується такролімус. Крім того, може мати місце синергічний ефект/додатковий нефротоксичний вплив. З цих причин комбіноване введення циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а лікарю слід проявляти обережність при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див.розділ «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Для такролімусу було показано, що даний лікарський засіб може спричинити підвищення рівня фенітоїну в крові.

Оскільки такролімус може зменшити терапевтичний діапазон гормональних контрацептивів, що зазвичай призводить до збільшення гормональної експозиції, слід проявляти особливу увагу та обережність при прийнятті рішення про методи контрацепції.

На даний час накопичені недостатні знання про взаємодію між такролімусом і статинів. Клінічні дані свідчать про те, що фармакокінетика статинів значною мірою не змінюється при одночасному застосуванні з такролімусом.

Дослідження на тваринах показали, що такролімус може потенційно зменшити кліренс і збільшити період напіврозпаду пентобарбіталу та феназону.  

Інші взаємодії, що призводять до клінічно шкідливих наслідків

Одночасне застосування такролімусу з лікарськими засобами, для яких встановлена нефротоксична або нейротоксична дія може збільшити ці ефекти (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, сульфаметазол-триметоприм, НПЗП, ганцикловір або ацикловір).
Відзначається підвищена нефротоксичність після застосування амфотерицину В та ібупрофену у поєднанні з такролімусом.

Оскільки лікування такролімусом може бути пов'язано з гіперкаліємією або може збільшити прояви вже існуючої гіперкаліємії, слід уникати підвищеного споживання калію або застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон) (див. розділ «Особливості застосування»).

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, тому ефект від проведення вакцинації при лікуванні такролімусом може бути менш ефективним. Слід уникати застосування ослаблених живих вакцин (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Відзначалися помилки при застосуванні лікарського засобу, у тому числі при випадковому, ненавмисному або неконтрольованому заміщенні лікарських форм такролімусу негайного вивільнення або пролонгованої форми. Це може призвести до виникнення серйозних побічних реакцій, у тому числі відторгнення трансплантата або інших побічних реакцій, які можуть бути наслідком або недостатньої, або надмірної дії такролімусу. Пацієнтів слід підтримувати на одній лікарській формі такролімусу з відповідним щоденним режимом дозування; зміни у лікарських формах або режимах повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділ «Спосіб застосування та дози» і «Побічні реакції»).

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити періодичний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, визначення рівня білка в крові. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При одночасному застосуванні лікарських засобів з потенційними взаємодіями, особливо інгібітори CYP3A4 (таких як телапревір, боцепревір, ритонавір, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, телітроміцин або кларитроміцин) або індуктори CYP3A4 (такі як рифампіцин, рифабутин) – необхідно контролювати рівень такролімусу в крові, щоб підтримувати необхідні показники експозиції такролімусу.

При застосуванні лікарського засобу Програф^® слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), через ризик виникнення взаємодій, що призводять до зниження рівня такролімусу в крові і зниження терапевтичного ефекту такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, з обережністю застосовувати такролімус пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин (див. розділи «Спосіб застосування та дози» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Слід уникати прийому препаратів/продуктів, що містять високу кількість калію або калійзберігаючих діуретиків (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

При одночасному застосуванні такролімусу з лікарськими засобами з відомою нефротоксичною або нейротоксичною дією може підвищуватися ризик виникнення нефротоксичних і нейротоксичних реакцій (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вакцинація

Імуносупресанти можуть вплинути на відповідь на вакцинацію, вакцинація може бути менш ефективною при лікуванні такролімусом. Слід уникати використання живих ослаблених вакцин.

Шлунково-кишкові розлади.

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялося про шлунково-кишкові перфорації. Перфорація шлунково-кишкового тракту є медично важливим ускладненням, що може призвести до стану, що загрожуює життю чи серйозного стану. Слід негайно при появі підозрюваних проявів чи симптомів призначити адекватне лікування.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; при виникненні діареї необхідний додатковий ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Серцеві захворювання

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, відзначалися рідко.  У більшості випадків гіпертрофія міокарда була зворотна, спостерігалася переважно у дітей при концентраціях такролімусу в крові, що перевищують максимальні рекомендовані рівні. До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Відповідно, пацієнтам, які мають високий ризик, особливо дітям молодшого віку  та тим пацієнтам, які отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 місяці і потім через 9-12 місяців) необхідно контролювати, проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози лікарського засобу Програф^® або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може подовжувати інтервал QT і спричиняти Torsades de Pointes. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з факторами ризику подовження інтервалу QT, включаючи пацієнтів з індивідуальним чи спадковим подовженням інтервалу QT, пацієнтів із застійною серцевою недостатністю, брадиаритмією, порушенням рівня електролітів. Слід дотримуватися обережності для пацієнтів з діагностованим або підозрюваним вродженим синдромом подовження інтервалу QT або набутим подовженим інтервалом QT або для пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, що подовжують інтервал QT, включаючи порушення рівня електролітів чи відоме підвищення експозиції такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які лікувалися лікарським засобом Програф^®, можливий розвиток лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барра (EBV) (див. розділ «Побічні ефекти»). Пацієнтам, яких перевели на лікування лікарським засобом Програф^®, не слід одночасно отримувати анти-лімфоцити. У серонегативних EBV-VCA дітей віком до 2 років повідомлялося про підвищений ризик розвитку лімфопроліферативних захворювань. Таким чином, у пацієнтів цієї групи, перед початком лікування лікарським засобом Програф^®, необхідно проводити серологічне дослідження визначення EBV-VCA. Протягом лікування обережно контролювати ПЛР (полімеразну ланцюгову реакцію) вірусу   Епштейн-Барра (EBV). Позитивна ПЛР EBV може персистувати місяцями і не є показником лімфопроліферативних захворювань чи лімфоми.  

Як і для інших імуносупресивних лікарських засобів, у зв'язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних новоутворень шкіри необхідно обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетового випромінювання, слід носити захисний одяг і використовувати сонцезахисний крем з високим фактором захисту.

Як і для інших імуносупресивних лікарських засобів, ризик виникнення вторинного раку невідомий (див. розділ «Побічні реакції»).

Синдром оборотної постеріорної енцефалопатії.

Як повідомлялося, у пацієнтів, які отримували такролімус, розвивається синдром оборотної постеріорної енцефалопатії (PRES). Якщо у пацієнтів, які приймають такролімус, відзначаються симптоми PRES, такі як головний біль, зміни психічного стану, судоми та порушення зору, слід проводити відповідні діагностичні процедури (наприклад, МРТ). При діагностуванні синдрому PRES необхідно негайно припинити системне застосування такролімусу, провести адекватний контроль рівня артеріального тиску. Більшість пацієнтів повністю одужували після проведеного відповідного лікування.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують імунодепресанти, у тому числі лікарський засіб Програф^®, існує підвищений ризик виникнення опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних та протозойних). Можлива нефропатія, зумовлена BK-вірусами і мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ), зумовлена JC-вірусами. Ці інфекції часто пов'язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням і можуть призводити до серйозних або летальних наслідків, що слід брати до уваги лікарям при проведенні диференціальної діагностики у пацієнтів при погіршенні функції нирок або появі неврологічних симптомів.

Випадки істинної еритроцитарної аплазії

У пацієнтів, які отримували такролімус, повідомлялися випадки істинної еритроцитарної аплазії (ІЕА). У всіх пацієнтів повідомлялися фактори ризику IEA, такі як інфекція парвовірусу В19, наявність основного захворювання або одночасний прийом лікарських засобів, пов'язаних з IEA.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб Програф^® містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа (Lapp) або мальабсорбції глюкозо-галактози.

Друкарська фарба, що використовується для позначення капсул лікарського засобу Програф^®, містить соєвий лецитин. Пацієнтам із гіперчутливістю до арахісових або соєвих продуктів слід зважити користь від застосування лікарського засобу Програф^® з можливим ризиком і тяжкістю реакцій гіперчутливості.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Дані при застосуванні людям показують, що такролімус проникає через плаценту жінки. Обмежені дані реципієнтів після пересадки органів показують відсутність доказів існування підвищеного ризику виникнення побічних реакцій на перебіг і наслідок вагітності при застосуванні такролімусу порівняно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Однак були зареєстровані випадки спонтанного аборту. На даний час відсутні інші відповідні епідеміологічні дані. Лікування такролімусом вагітних жінок можна допускати лише у випадках, коли відсутня безпечніша альтернатива і коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних побічних ефектів такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (особливо стан нирок). Існує ризик виникнення передчасних пологів (<37 тижнів), а також існує ризик появи гіперкаліємії у новонародженого, яка, однак, самостійно нормалізується.

У дослідженнях на щурах і кролях такролімус спричиняв прояви ембріофетальної токсичності у дозах, характерних для материнської токсичності.

Фертильність.

У щурів відзначалося негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, відзначалися зниження кількості сперматозоїдів і їх рухливість.

Період годування груддю

Дані на людях показують, що такролімус проникає у грудне молоко. Через те, що виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого неможливо, жінкам, які приймають ПРОГРАФ, слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Такролімус може спричинити зорові і неврологічні розлади. Ці реакції можуть посилюватися, якщо застосовувати лікарський засіб Програф^® одночасно з алкоголем.

Спосіб застосування та дози.

Терапія лікарським засобом Програф^® вимагає ретельного контролю персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має у розпорядженні відповідне обладнання. Цей лікарський засіб можуть призначати і вносити зміни у курс імуносупресивної терапії, що проводиться, тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Випадкова, ненавмисна або неконтрольована заміна лікарської форми препарату з негайним або тривалим вивільненням такролімусу є небезпечною. Це може призвести до відторгнення трансплантата або збільшення випадків побічних реакцій, у тому числі недостатньої або надмірної імуносупресії, у зв'язку з клінічно значущими відмінностями у системному впливі такролімусу. Пацієнти повинні дотримуватися режиму застосування однієї лікарської форми такролімусу з відповідним щоденним графіком дозування; при цьому зміни у лікарській формі або режимі застосування повинні відбуватися тільки під ретельним наглядом фахівця з трансплантації (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні ефекти»). Після переведення на будь-яку іншу альтернативну лікарську форму необхідно контролювати концентрацію такролімусу у крові і проводити корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Загальна інформація.

Дозування лікарського засобу Програф^® слід встановлювати у першу чергу на основі клінічної оцінки ризику відторгнення та індивідуальної переносимості лікарського засобу, при застосуванні даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. нижче рекомендації щодо визначення мінімальної концентрації в крові). При появі клінічних симптомів відторгнення необхідно розглянути питання щодо необхідності проведення корекції режиму імуносупресивної терапії.

Лікарський засіб Програф^® можна застосовувати внутрішньовенно та перорально, дозування можна розпочинати з перорального прийому. Загалом застосування можна розпочинати з перорального прийому, якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

У початковому післяопераційному періоді лікарський засіб Програф^® зазвичай слід застосовувати одночасно з іншими імуносупресивними лікарськими засобами. Дозу лікарського засобу Програф^® можна змінювати залежно від обраної імуносупресивної терапії.

Спосіб застосування.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати одразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача, що не призначений для прийому. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1 годину до або 2-3 години після прийому  їжі.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно; отже, тривалість терапії необмежена.

Трансплантація печінки.

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі

Пероральну терапію лікарським засобом Програф^® слід розпочинати з добової дози 0,1-0,2 мг/кг 2 рази на добу (вранці і ввечері). Прийом препарату розпочинати через 12 годин після оперативного втручання.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01-0,05 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування лікарського засобу Програф^®, як правило, знижується. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб Програф^® у якості монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Програф^® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності ( див. розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу Програф^®.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф^®  рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф^® див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Пероральну терапію лікарським засобом Програф^® необхідно розпочинати з дозування 0,2-0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин в дозі 0,05-0,1 мг/кг/добу.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти.

Пероральну терапію лікарським засобом Програф^® необхідно розпочинати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводити внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,075-0,1 мг/кг/добу.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування лікарського засобу Програф^® слід знижувати. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши лікарський засіб Програф^® у якості базового компонента подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Програф^® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності (див.розділ «Побічні ефекти»), може виникнути необхідність у зниженні дози лікарського засобу Програф^®.

При переведенні пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф^® рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії.

При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф^® див. інформацію нижче «Особливі популяції», «Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус».

Трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Лікарський засіб Програф^® можна застосовувати разом з антитілами індукції (з урахуванням відкладеного початку терапії лікарським засобом Програф^®) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом Програф^® необхідно розпочинати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,01-0,02 мг/кг/добу.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки). У цьому випадку такролімус у початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолатом мофетилом та кортикостероїдами або одночасно з сиролімусом та кортикостероїдами.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію лікарським засобом Програф^®   можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, лікарський засіб Програф^® вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин у дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу до досягнення концентрації такролімусу у нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату у початковій дозі 0,3 мг/кг/добу, яку призначають через 8-12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію лікарським засобом Програф^® необхідно розпочинати з дозування 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози лікарського засобу Програф^® зменшуються. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає необхідність у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз лікарського засобу Програф^® разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію лікарським засобом Програф^® початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на 2 прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію лікарським засобом Програф^® початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів із терапії циклоспорином на лікарський засіб Програф^®  викладена у розділах «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином.

Лікування відторгнення – трансплантація інших органів.

Рекомендовані дози при трансплантації легень, підшлункової залози і кишечнику базуються на обмежених даних проспективних клінічних досліджень. Для лікування пацієнтів з трансплантацією легень дозування лікарського засобу Програф^® слід розпочинати з 0,1-0,15 мг/кг/добу, для пацієнтів з трансплантацією підшлункової залози дозування лікарського засобу Програф^® розпочинати з 0,2 мг/кг/добу і при трансплантації підшлункової залози дозування розпочинати з дози 0,3 мг/кг/добу.

Особливі популяції

Печінкова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки для підтримки мінімального рівня такролімусу в крові у межах рекомендованого терапевтичного діапазону може знадобитися зниження дози такролімусу.

Ниркова недостатність

Оскільки функція нирок не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність у корекції дози відсутня. Проте у зв’язку з нефротоксичним потенціалом такролімусу рекомендовано здійснювати ретельний моніторинг функції нирок (включаючи показники концентрації креатиніну в сироватці крові, розрахунок кліренсу креатиніну та моніторинг діурезу).

Пацієнти літнього віку

Свідчення про те, що пацієнтам літнього віку необхідні особливі дози препарату, відсутні.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на такролімус

Слід дотримуватися обережності при переведенні пацієнтів з базової терапії циклоспорином на лікарські засоби з базовою терапією такролімусом (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Терапію лікарським засобом Програф^® необхідно розпочинати після визначення концентрації циклоспорину у плазмі крові та аналізу клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищеного рівня циклоспорину в крові. На практиці терапія лікарським засобом Програф^® розпочинається через 12-24 години після припинення застосування циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові, оскільки можливий вплив на кліренс циклоспорину в крові.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня  концентрації препарату у нерозведеній крові.

Вибір дози препарату має базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально.

З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався. У сучасній медичній практиці для визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові використовують  імунні методи.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. При пероральному прийомі мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові слід контролювати кожні 12 годин безпосередньо перед прийомом наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки лікарський засіб Програф^® є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, що можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися у межах 5-20 нг/мл після трансплантації печінки та 10-20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

Діти. Загалом для досягнення подібних рівнів препарату в крові дітям, як правило, потрібні дозування  у 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.

Передозування.

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, які приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювання, інфекції, кропив’янку, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини у крові, сироваткового креатиніну та аланінамінотрансферази.

На даний час не існує специфічних антидотів до лікарського засобу Програф^®. У разі передозування необхідно вжити стандартні підтримуючі заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високу молекулярну масу такролімусу, погану розчинність у воді і виражене зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові діаліз неефективний. В окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У разі перорального передозування можуть бути ефективні промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля), якщо ці заходи розпочати одразу після прийому препарату.

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, які одночасно застосовують після трансплантації, профіль побічних ефектів імуносупресантів точно встановити складно.

Більшість побічних реакцій, описаних нижче оборотні та/або зникають при зниженні дози.

При пероральному застосуванні відзначається менша кількість випадків побічних реакцій  порівняно з внутрішньовенним застосуванням.

Частота побічних реакцій визначається наступним чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); рідко (≥ 1 / 10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (неможливо оцінити через недостатність даних). У рамках кожної частотної групи побічні ефекти зазначені у порядку зменшення серйозності.

Інфекції та інвазії

На тлі терапії такролімусом, як і іншими сильнодіючими імуносупресантами, у пацієнтів часто існує підвищений ризик розвитку інфекцій (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг уже існуючих інфекцій. Можуть виникати прояви як місцевих, так і генералізованих інфекцій.

У пацієнтів, які отримують імуносупресанти, у тому числі лікарський засіб Програф^®, повідомлялося про нефропатію, асоційовану з BK вірусом, а також випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC вірусом.

Новоутворення (доброякісні, злоякісні та неуточнені)

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, існує підвищений ризик розвитку злоякісних новоутворень. При застосуванні такролімусу повідомлялося як про
доброякісні, так і про злоякісні новоутворення, у тому числі вірус Епштейна-Барра (EBV) –асоційовані лімфопроліферативні захворювання та злоякісні новоутворення шкіри.

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках аналізу еритроцитів.

Нечасто: коагулопатії, зміни показників коагуляції і кровотечі, панцитопенія, нейтропенія.
Рідко: тромбоцитарна тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Частота невідома: істинна еритроцитарна аплазія, агранулоцитоз, гемолітична анемія.
З боку імунної системи

У пацієнтів, які отримували такролімус, відзначалися алергічні та анафілактоїдні реакції (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку ендокринної системи

Рідко: гірсутизм.

З боку метаболізму та харчування

Дуже часто: гіперглікемічні стани, цукровий діабет, гіперкаліємія.

Часто: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, затримка рідини, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, інші порушення електролітів.

Нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

З боку психіки

Дуже часто: безсоння.

Часто: симптоми тривожності, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, розлади та порушення настрою, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади.
Нечасто: психотичний розлад.

З боку нервової системи

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: судоми, порушення свідомості, парестезії та дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення почерку,  розлади нервової системи.

Нечасто: кома, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, паралічі і парези, енцефалопатія, порушення мовлення та артикуляції, амнезія.
Рідко: гіпертонія.

Дуже рідко: міастенія.

З боку органів зору

Часто: затуманення зору, світлобоязнь, розлади з боку очей.
Нечасто: катаракта.
Рідко: сліпота.
З боку органів слуху і рівноваги

Часто: шум у вухах.

Нечасто: зниження слуху.

Рідко: нейросенсорна глухота.

Дуже рідко: порушення слуху.

Кардіальні розлади

Часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія.

Нечасто: шлуночкові аритмії та зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, серцебиття, патологічні показники на ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу.

Рідко: перикардит.

Дуже рідко: патологічні показники ехокардіографії, подовження інтервалу QT на електрокардіограмі, аритмія типу Torsades de Pointes.

З боку судинної системи

Дуже часто: артеріальна гіпертензія.

Часто: кровотечі, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, периферичні судинні розлади, судинні гіпотензивні розлади.

Нечасто: інфаркт, венозний тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

З боку системи дихання, торакальні порушення та порушення середостіння

Часто: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа і риніт.

Нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, бронхіальна астма.

Рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку шлунково-кишкового тракту

Дуже часто: діарея, нудота.

Часто: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки та перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразки, асцит, блювання, шлунково-кишковий та абдомінальний біль, диспептичні прояви і симптоми, запор, метеоризм, відчуття здуття і розтягнення у животі, рідкі випорожнення, шлунково-кишкові прояви і симптоми.
Нечасто: паралітична кишкова непрохідність, перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищений рівень амілази в крові, гастроезофагальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка.

Рідко: часткова непрохідність кишечнику (субілеус), псевдокісти підшлункової залози.

З боку гепатобіліарної системи

Часто: порушення функції печінки та печінкових ферментів, холестаз та жовтяниця, гепатоцелюлярні ураження та гепатит, холангіт.

Рідко: тромбоз печінкової артерії, венооклюзивні захворювання печінки.

Дуже рідко: печінкова недостатність, стеноз жовчовивідної протоки.

З боку шкіри та підшкірної тканини

Часто: свербіж, висипання, алопеція, акне, гіпергідроз.

Нечасто: дерматит, світлочутливість.

Рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Часто: біль у суглобах, судоми м'язів, біль у кінцівках, біль у спині.

Нечасто: розлади суглобів.

З боку нирок і сечових органів

Дуже часто: ниркова недостатність.

Часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, тубулярний некроз, токсична нефропатія, порушення показників сечі, розлади з боку сечового міхура та уретри.
Нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром.

Дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Загальні розлади та ускладнення у місці введення препарату

Часто: астенічні стани, гарячкові стани, набряки, біль та дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази у крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції,
Нечасто: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття тиску у грудях, відчуття тривожності, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла.

Рідко: спрага, падіння, стискаючий біль у грудній клітині, зниження рухливості, виразки.
Дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Травми, отруєння та процедурні ускладнення

Часто: первинна дисфункція трансплантата.

Повідомлялося про помилки у лікуванні, у тому числі випадки випадкового, ненавмисного або неконтрольованого заміщення препаратів такролімусу негайного або пролонгованого вивільнення. Повідомлялося про випадки відторгнення трансплантата (частота не може бути оцінена на основі наявних даних).

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) – 1 рік.

Умови зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка.  По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті та в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ірландія.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Кіллорглін, Ко. Керрі, Ірландія.

Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди/Astellas Pharma Europe  B. V., the Netherlands.

Місцезнаходження заявника. Сильвіусвег, 62, 2333 BE Лейден, Нідерланди/Sylviusweg, 62, 2333 BE Leiden, the Netherlands.

У випадку виникнення побічних ефектів просимо направляти інформацію до представництва Астеллас Фарма Юроп Б. В., на адресу 04050 м. Київ, вул. Пимоненка, 13, кор. 7-В, офіс 41, тел.: 044 490 68 25, факс: 044 490 68 26.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 0,5 мг блистер, № 50

Такролимус

0,5 мг

Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, оксид железа желтый, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

№  UA/4994/02/01 от 23.03.2011 до 23.03.2016

капс. 1 мг блистер, № 50

Такролимус

1 мг

Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

№  UA/4994/02/02 от 23.03.2011 до 23.03.2016

капс. 5 мг блистер, № 50

Такролимус

5 мг

Прочие ингредиенты: гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е171), желатин, железа оксид красный, натрия лаурилсульфат, вода очищенная.

№  UA/4994/02/03 от 23.03.2011 до 23.03.2016

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), отвечающим за внутриклеточную кумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.
Такролимус представляет собой высокоактивное иммуносупрессивное вещество, угнетающее формирование цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Фармакокинетика. Абсорбция. Капсулы такролимуса абсорбируются в ЖКТ; основным местом абсорбции является верхний отдел ЖКТ.
С_maх такролимуса достигает пика (Т_maх) приблизительно через 1–3 ч. У некоторых пациентов препарат абсорбируется на протяжении длительного периода, достигая относительно равномерного профиля абсорбции. Среднее значение параметров абсорбции приведено ниже:

Популяция	Дозирование, мг/кг/сут	Сmaх, нг/мл	Тmaх, ч	Биодоступность, %
Трансплантат печени взрослого (равновесная концентрация)	0,30	74,1	3,0	21,8 (±6,3)
Трансплантат печени ребенка (равновесная концентрация)	0,30	37,0 (±26,5)	2,1 (±1,3)	25 (±20,0)
Трансплантат почки взрослого (равновесная концентрация)	0,30	44,3 (±21,9)	1,5	20,1 (±11,0)

После перорального применения (0,3 мг/кг/сут) препарата у пациентов с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации достигались на протяжении 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность Прографа снижалась при пероральном применении препарата после употребления пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также снижение AUC (27%), С_maх (50%) и повышение Т_maх (173%) в неразведенной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижались скорость и степень абсорбции Прографа. Выделение желчи не влияет на абсорбцию препарата.
Отмечается значительная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в неразведенной крови при достижении равновесного состояния, в связи с чем мониторинг минимальных уровней препарата в неразведенной крови может помочь в адекватной оценке системного влияния препарата.
Характер распределения такролимуса после в/в введения можно описать как двухфазный.
В системном кровотоке такролимус в значительной мере связывается с эритроцитами. Соотношение неразведенная кровь/концентрация в плазме крови составляет 20:1. В плазме крови препарат в значительной мере связывается (>98,8%) с белками, в основном с сывороточными альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распространяется в организме. Равновесный объем распределения (на основе концентрации в плазме крови) — 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе неразведенной крови — 47,6 л.
Такролимус — вещество с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, который оценивается по концентрации препарата в неразведенной крови, — 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почек значение этого параметра — 4,1 и 6,7 л/ч соответственно. У детей с трансплантатом печени значения общего клиренса в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Т_½ такролимуса продолжительный и изменчивый. У здоровых добровольцев среднее значение Т_½ из неразведенной крови — 43 ч. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т_½ в среднем 11,7 и 12,4 ч соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм. При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один имеет важную иммуносупрессивную активность.
Такролимус в значительной мере метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом CYP 3A4.
После перорального введения такролимуса, меченного ¹⁴С изотопом, большинство радиоактивно меченого препарата выводилось с калом. Около 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было отмечено в моче и кале. Это указывает на то, что такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь элиминации — желчь.
Фармакокинетические данные по отдельным нозологиям
Миастения (Myasthenia gravis). После назначения 90 взрослым пациентам с миастенией перорально капсул такролимус 3 мг средняя концентрация препарата в крови составляла 4,19 нг/мл (0,65–22,44 нг/мл) в период 8–16 ч после применения препарата. У 2 пациентов средняя концентрация препарата в крови превышала 10 нг/мл.
Ревматоидный артрит. После перорального приема у 12 взрослых пациентов с ревматоидным артритом капсул такролимуса 3 мг отмечены следующие показатели фармакокинетики: T_max — 1,3±0,58 ч; C_max — 19,64±6,32 нг/мл; AUC_0-12 — 192,88±86,42 нг·ч/мл.
Минимальный уровень — 34,89±8,69 нг/мл; F* — 25,1±14,4%.
При пероральном применении взрослыми пациентами с ревматоидным артритом капсул такролимуса 1,5 или 3 мг отмечали дозазависимое повышение концентрации такролимуса в плазме крови.
В ходе клинических исследований у 326 пациентов с ревматоидным артритом проводили определение концентрации препарата в плазме крови, из которых только у 8 средняя концентрация препарата в плазме крови превышала 10 нг/мл в период 8–16 ч после перорального приема такролимуса. У пациентов с высокой концентрацией такролимуса в плазме крови выявлена тенденция к повышению концентрации креатинина.
Волчаночный нефрит. После назначения 25 взрослым пациентам с волчаночным нефритом капсул такролимуса 3 мг перорально средняя концентрация препарата в плазме крови составляла 4,35 нг/мл (1,7–7,3 нг/мл) в период 8–16 ч после приема препарата.
Язвенный колит. После перорального приема 8 взрослыми пациентами с язвенным колитом капсул такролимуса в дозе 0,05 мг/кг выявлены следующие показатели фармакокинетики: T_max — 2,4±1,4 ч; C_max — 22±13 нг/мл; AUC_0-12 — 136±105 нг·ч/мл.

ПОКАЗАНИЯ:

• профилактика и лечение отторжения при трансплантации следующих органов: почки, печень, сердце, легкие или поджелудочная железа;
• профилактика и лечение отторжения трансплантата и реакции «трансплантат против хозяина» при пересаживании костного мозга;
• миастения (Myasthenia gravis);
• ревматоидный артрит, который плохо поддается общепринятой терапии;
• волчаночный нефрит (в случае неэффективности кортикостероидов или наличия нежелательных реакций кортикостероидов);
• рефрактерный (кортикостероидрезистентный или кортикостероидзависимый) активный язвенный колит (средней и тяжелой активности).

ПРИМЕНЕНИЕ:

капсулы принимают внутрь. Дозирование необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента, учитывая результаты мониторинга уровня препарата в крови. При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется распределить суточную пероральную дозу на 2 приема (утром и вечером). Капсулы следует принимать сразу же после изъятия их из блистерной упаковки. Капсулы проглатывают, запивая жидкостью (лучше водой). Для достижения максимальной абсорбции препарат необходимо принимать натощак или как минимум за 1 ч до или 2–3 ч после приема пищи. Не отмечено влияния употребления пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки. Продолжительность применения препарата для лечения язвенного колита обычно не превышает 3 мес.
Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают в дозе 0,1–0,2 мг/кг массы тела в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать через 12 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Начальную дозу препарата для перорального приема 0,3 мг/кг массы тела в сутки распределяют на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения применяют более высокие дозы Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если выявляют признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа. При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. При переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,2–0,3 мг/кг массы тела в сутки, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Терапию начинают в течение 24 ч после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Первичная иммуносупрессия, дети. Пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,3 мг/кг массы тела в сутки, распределив эту дозу на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. Во время проведения поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив Програф в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение реакции отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа, вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. Если отмечают признаки токсичности, возможно снижение дозы Прографа.
При переведении пациентов на терапию Прографом рекомендуются те же начальные дозы, что и при первичной иммуносупрессии. О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые. Програф можно применять вместе с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител при клинически стабильном состоянии больных. После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать на протяжении 5 сут после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, проводят в/в терапию.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается на протяжении 12 ч после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (почек). В этом случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и ГКС или сиролимусом и ГКС.
Первичная иммуносупрессия, дети. После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию Прографом можно проводить как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно.
В случаях, когда индукция антителами не проводится, Програф вводят в виде в/в инфузии на протяжении 24 ч до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг/сут, который назначают через 8–12 ч после окончания в/в инфузии.
После индукции антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,1–0,3 мг/кг/сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).
Поддерживающая терапия, взрослые и дети. При поддерживающей терапии дозу Прографа снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает потребность в коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения, взрослые и дети. Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз Прографа вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно- или поликлональных антител. При переведении взрослых пациентов на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,15 мг/кг/сут распределяют на 2 приема (утром и вечером). При переведении детей на терапию Прографом начальную дозу препарата 0,2–0,3 мг/ кг/сут распределяют также на 2 приема (утром и вечером).
О переведении пациентов с терапии циклоспорином на Програф см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Трансплантация легкого
Первичная иммуносупрессия. Обычно Програф назначают перорально в начальной дозе 0,05–0,15 мг/кг 2 раза в сутки.
Лечение отторжения. Для лечения отторжения трансплантата препарат назначают перорально в начальной дозе 0,075–0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающаяся терапия. В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Дозу можно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Трансплантация поджелудочной железы
Первичная иммуносупрессия и лечение реакции отторжения
Обычно Програф назначают перорально в начальной дозе 0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающаяся терапия. В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Дозу можно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при трансплантации. Абсорбция такролимуса при пероральном применении непостоянна и различается у пациентов. Поэтому необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови в зависимости от состояния больного и корректировать дозу препарата для предотвращения развития нежелательных реакций, связанных с избыточными концентрациями такролимуса в плазме крови, а также отторжения трансплантата в связи с недостаточной концентрацией такролимуса. Особенно частый мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови рекомендуется осуществлять непосредственно после трансплантации или после начала лечения препаратом.
Если на протяжении длительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций.
Трансплантация костного мозга
Первичная иммуносупрессия. Обычно Програф назначают перорально в начальной дозе 0,06 мг/кг массы тела 2 раза в сутки за день до трансплантации. В начальной стадии трансплантации такролимус назначают в дозе 0,06 мг/кг 2 раза в сутки, а затем дозу постепенно снижают.
Лечение отторжения. Для лечения реакции «трансплантат против хозяина» обычная доза Прографа составляет 0,15 мг/кг массы тела 2 раза в сутки.
Поддерживающая терапия. В ходе поддерживающей терапии дозы Прографа обычно снижают до достижения минимально эффективной поддерживающей дозы. Дозу можно корректировать в зависимости от симптомов. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса; при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при трансплантации костного мозга
После трансплантации костного мозга при низкой концентрации такролимуса в плазме крови развивается реакция «трансплантат против хозяина». В таком случае концентрацию препарата в крови следует поддерживать в пределах 10–20 нг/мл.
При высоких концентрациях такролимуса в плазме крови возможно нарушение почечной функции. Во избежание почечной дисфункции следует поддерживать концентрацию такролимуса в плазме крови (определяется приблизительно через 12 ч после приема препарата) ниже 20 нг/мл или на минимально достаточном уровне. Если на протяжении продолжительного времени контрольные (минимальные) концентрации препарата в крови превышают 20 нг/мл, то повышается риск развития нежелательных реакций. Кроме того, если уровень креатинина повысился на 25% или больше от исходных значений (до трансплантации костного мозга) необходимо принять меры, например, снизить дозу препарата на 25% или больше, необходима полная отмена препарата.
Миастения (Myasthenia gravis)
Взрослым Програф назначают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. В случае необходимости следует корректировать дозу препарата. При высокой эффективности препарата рекомендуется снижать его дозу до достижения минимальной для поддержания терапевтического эффекта.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при миастении (Myasthenia gravis). Для предотвращения нежелательных реакций у пациентов с миастенией (Myasthenia gravis) рекомендуется ежемесячное мониторирование концентрации препарата в крови (приблизительно через 12 ч после приема) на протяжении 3 мес после начала терапии такролимусом, а затем периодически.
Ревматоидный артрит
Взрослым больным такролимус, как правило, назначают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. Лечение пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом следует начинать с дозы такролимуса 1,5 мг 1 раз в сутки на протяжении 4 нед, а после подтверждения безопасности данной терапии при недостаточном эффекте рекомендуется повысить дозу до 3 мг (максимально) 1 раз в сутки.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при ревматоидном артрите
Для профилактики нежелательных реакций во время повышения дозы рекомендуется проводить мониторинг концентрации препарата в плазме крови (через 12 ч после приема) и корректировать дозу на основании результатов мониторинга.
Волчаночный нефрит
Взрослым пациентам такролимус, как правило, назначают перорально в дозе 3 мг 1 раз в сутки после ужина. В случае необходимости следует корректировать дозу. Если данный препарат не устраняет клинические проявления нефрита, такие как протеинурия, иммунологические показатели после 2 мес беспрерывного лечения, то прием препарата следует прекратить или перевести пациента на другой препарат. При довольно высокой эффективности рекомендуется снижать дозу препарата до достижения минимально необходимого для сохранения эффекта значения.
Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при волчаночном нефрите. Для предупреждения нежелательных реакций у пациентов с волчаночным нефритом рекомендуется ежемесячно проводить мониторинг концентрации препарата в плазме крови (приблизительно через 12 ч после приема) на протяжении 3 мес после начала терапии такролимусом, а затем периодически.
Язвенный колит
Рекомендации по дозированию и мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в плазме крови при язвенном колите
Из-за того, что на ранних стадиях лечения язвенного колита необходимо частое определение минимальных концентраций такролимуса в плазме крови, данный препарат рекомендуется применять в условиях стационара.
Взрослым пациентам такролимус обычно назначают в начальной дозе 0,025 мг/кг перорально 2 раза в сутки после завтрака и обеда. В следующие 2 нед дозу следует корректировать, определяя минимальные концентрации такролимуса в плазме крови, пока не будут достигнуты целевые минимальные концентрации 10–15 нг/мл. После 2-недельного периода необходимо подобрать дозу, которая позволяет поддерживать целевые минимальные концентрации в плазме крови 5–10 нг/мл. Продолжительность применения препарата для лечения язвенного колита обычно не превышает 3 мес.
Дозу препарата следует тщательно корректировать согласно следующим рекомендациям:
1) в первые 2 нед с момента приема первой дозы:

• первая коррекция дозы проводится в зависимости от значения контрольных (минимальных) концентраций такролимуса в плазме крови, полученных через 12 и 24 ч после приема первой дозы;
• в зависимости от значения контрольных (минимальных) концентраций такролимуса, полученных в результате 2 измерений, проведенных как минимум через 2 дня после первой коррекции дозы, проводят вторую коррекцию дозы;
• в зависимости от значения контрольной (минимальной) концентрации такролимуса в плазме крови при однократном измерении, проведенном как минимум через 1,5 дня после второй коррекции дозы, осуществляется третья коррекция дозы на 2-й неделе;

2) после первых 2 нед:

• с целью дальнейшей коррекции дозы приблизительно через 1 нед после третьей коррекции дозы на 2-й неделе следует провести определение контрольной (минимальной) концентрации такролимуса в плазме крови. После 4 нед терапии рекомендуется регулярно определять минимальную концентрацию препарата в плазме крови, например, каждую 4-ю неделю.

Концентрацию такролимуса в плазме крови с целью следующей коррекции дозы необходимо определять при одинаковых условиях, связанных с приемом пищи (после пищи или натощак).
Для лечения язвенного колита такролимус необходимо применять только в капсулах.
Коррекцию дозы необходимо осуществлять путем повышения или снижения дозы на 0,5 мг.
Если двухнедельное лечение этим препаратом не вызывает улучшения течения язвенного колита, то лечение следует прекратить. Продолжительность применения данного препарата для лечения язвенного колита обычно не должна превышать 3 мес.
Рекомендованные дозы после аллотрансплантации других органов. Рекомендации относительно дозы Прографа для пациентов после аллотрансплантации кишечника основаны на данных отдельных клинических исследований. У пациентов после аллотрансплантации кишечника начальная доза — 0,3 мг/кг/сут.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к такролимусу (или другим макролидам) и другим неактивным ингредиентам препарата.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

в связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, применяющихся одновременно после трансплантации, профиль побочных эффектов иммунодепрессантов точно установить сложно.
Многие из побочных явлений, приведенных ниже, обратимы и/или дозозависимы. В каждой группе нежелательные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Побочные реакции классифицированы по органам и системам, приведены ниже в зависимости от частоты возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, но <1/10); нечасто (>1/1000, но <1/100); редко (>1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000), неизвестно (недостаточно данных для установления частоты).
Со стороны сосудов: очень часто — АГ; часто — кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, артериальная гипотензия; нечасто — инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Со стороны сердца: часто — ишемические коронарные нарушения, тахикардия; нечасто — желудочковая аритмия и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, тахикардия, изменения ЭКГ, нарушение ритма, ЧСС и пульса, перикардит; редко — перикардиальный выпот; очень редко — изменение показателей эхоКГ.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — воспалительные заболевания ЖКТ, возникновение язв и перфорации ЖКТ, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и образование язв слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, метеоризм, ощущение вздутия и распирания в животе, диарея; нечасто — паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в плазме крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко — частичная кишечная непроходимость (субилеус), панкреатическая псевдокиста.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня печеночных ферментов, нарушение функции печени, желчнокаменная болезнь и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко — тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко — печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — лейкоцитоз; часто — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, изменения эритроцитов; нечасто — коагулопатия, изменение показателей коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко — тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; неизвестно — миастенический криз, интерстициальная пневмония.
Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина, pN-микроглобулина, повышение N-ацетил-бета-D-глюкозаминидазы в моче, протеинурия; часто — почечная недостаточность, ОПН, олигурия, острый некроз канальцев, токсическая нефропатия, мочевой синдром, нарушения со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто — анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко — нефропатия, геморрагический цистит.
Со стороны метаболизма и пищеварения: очень часто — гипергликемия, сахарный диабет, повышение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперурикемия, гипомагниемия, гиперкалиемия; часто — гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто — обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — артралгия, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине; нечасто — нарушения со стороны суставов.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — нарушение сознания, парестезия и дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, дисграфия, нарушение функции нервной системы; нечасто — кома, кровоизлияние в головной мозг и нарушение мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко — повышение мышечного тонуса; очень редко — миастения.
Со стороны дыхательной системы и органов средостения: очень часто — назофарингит; часто — одышка, легочные нарушения, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто — дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, астма; редко — острый респираторный дистресс-синдром.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто — дерматит, фотосенсибилизация; редко — токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко — синдром Стивенса — Джонсона.
Общие нарушения и осложнения: часто — астения, лихорадка, отеки, боль и ощущение дискомфорта, повышение уровня ЩФ в плазме крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции; нечасто — полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение тепловой чувствительности, ощущение сдавления в грудной полости, ощущение тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в плазме крови, уменьшение массы тела;
редко — жажда, потеря равновесия (падения), затруднение движений; очень редко — увеличение массы жировой ткани.
Доброкачественные, злокачественные и неидентифицированные новообразования: нечасто/часто — лимфома или другая злокачественная опухоль; у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, более высокий риск образования злокачественных опухолей; при применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна — Барр (EBV)-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Со стороны иммунной системы (аллергические реакции): у пациентов, принимавших такролимус, отмечали аллергические и анафилактические реакции (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Со стороны иммунной системы (инфекции и инвазии): на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC-вирусом, отмечали на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию Прографом.
Со стороны эндокринной системы: редко — гирсутизм.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто — катаракта; редко — слепота.
Со стороны органа слуха и равновесия: часто — шум в ушах; нечасто — снижение слуха; редко — нейросенсорная тугоухость; очень редко — нарушение слуха.
Травмы, отравления, осложнения процедур: часто — первичная дисфункция трансплантата.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: нечасто — дисменорея и маточное кровотечение.
Со стороны психики: очень часто — бессонница; часто — тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, эмоциональные нарушения, кошмарные сновидения, галлюцинации; нечасто — психотические нарушения.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

коррекция дозы препарата в особых группах пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушениями функции печени препарат следует назначать с особой осторожностью в связи с потенциальным снижением метаболизма препарата и повышением концентрации такролимуса в плазме крови.
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью может возникнуть необходимость в снижении дозы для того, чтобы поддержать минимальный уровень препарата в рамках рекомендуемых градаций.
Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекция дозы не требуется. Однако в связи с нефротоксическим действием такролимуса рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в плазме крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Применение лицами пожилого возраста. Из-за того, что у пациентов пожилого возраста снижена почечная и печеночная функция, а также функция иммунной и других систем, назначать препарат этой категории пациентов необходимо с особой осторожностью, регулярно проводя мониторинг состояния больного. У пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом лечение следует начинать с низких доз (1,5 мг 1 раз в сутки).
Переход с терапии циклоспорином. Сопутствующее применение циклоспорина и Прографа может удлинить Т_½ циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо придерживаться осторожности при переведении пациентов с циклоспорина на терапию Прографом. Лечение Прографом начинают после оценки концентрации циклоспорина в крови больного и его клинического состояния. Прием препарата прекращают при повышенном уровне циклоспорина в крови. На практике лечение Прографом начинали через 12–24 ч после прекращения приема циклоспорина. После переведения пациента на терапию Прографом необходимо продолжать мониторинг уровня циклоспорина в его крови в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации относительно достижения необходимого уровня концентрации препарата в неразведенной крови. Выбор дозы препарата должен базироваться на результатах клинической оценки процесса отторжения и переносимости препарата каждым пациентом индивидуально. Для оптимизации дозировки препарата используется определение концентрации такролимуса в неразведенной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных относительно концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями проводят на основании применяемого метода оценки.
В ранний период после операции контролируют минимальный уровень такролимуса в неразведенной крови. При пероральном применении для определения минимального уровня препарата в крови необходимо получать образцы крови через 12 ч после его приема, непосредственно до применения следующей дозы. Частота мониторинга уровня препарата в крови зависит от клинической необходимости. Поскольку Програф является препаратом с низким уровнем клиренса, коррекция дозирования может занять несколько дней до того момента, когда изменения уровня препарата в крови станут очевидными. Минимальный уровень препарата в крови контролируют 2 раза в неделю на протяжении раннего посттрансплантационного периода и периодически во время поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальный уровень такролимуса в крови после изменения дозы препарата, иммуносупрессивного режима или после одновременного применения с препаратами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в неразведенной крови.
Результаты клинических исследований позволяют предположить, что можно успешно проводить лечение большинства пациентов, если минимальный уровень такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные относительно концентрации препарата в неразведенной крови, важно оценить клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний период после трансплантации минимальный уровень препарата в неразведенной крови обычно колебался в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл — после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем во время поддерживающей терапии после трансплантации печени, почек и сердца концентрация препарата в крови варьирует от 5 до 15 нг/мл.
Во время начального периода после проведения трансплантации необходимо проводить регулярный мониторинг таких параметров: АД, ЭКГ, неврологический и офтальмологический статус, уровень глюкозы в крови натощак, электролитов (особенно калия), функцию печени и почек, параметры клинического анализа крови, показатели коагуляции и определение белковых фракций в плазме крови. При выявлении клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
Недопустимо без обоснования переводить пациента с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Бесконтрольный или неумышленный перевод может привести к возникновению побочных эффектов, в том числе серьезных, вплоть до отторжения трансплантата. Необходимо применять одну лекарственную форму такролимуса с соответствующим режимом дозирования; любые изменения следует осуществлять только под контролем опытных трансплантологов.
При диарее уровень такролимуса в плазме крови может значительно изменяться, поэтому необходим тщательный мониторинг концентраций такролимуса в плазме крови.
Случаи гипертрофии желудочков или перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, происходили редко, но отмечались у пациентов, принимавших Програф, и потому возможны при лечении этим препаратом. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратимой и отмечалась при концентрациях такролимуса в крови, превышающих рекомендуемые. К другим факторам, повышающим риск этого побочного явления, относят наличие заболевания сердца, применение кортикостероидов, АГ, почечную и печеночную дисфункцию, инфекции, гиперволемию, отеки. Пациентам, относящимся к группам риска, а также получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, до и после трансплантации (через 3 и 9–12 мес) необходимо проводить эхоКГ- и ЭКГ-контроль. При выявлении изменений необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы Прографа или его замене на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызвать удлинение интервала Q–T, при этом нарушений ритма сердца типа пируэт (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия) не отмечали. При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала Q–T или подозрением на подобное состояние следует соблюдать особую осторожность.
У больных, принимавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна — Барр (EBV). При одновременном применении препарата с антилимфоцитарными антителами риск развития ПТЛЗ повышается. Также есть данные о повышении риска ПТЛЗ у пациентов с выявленным капсидным антигеном вируса Эпштейна — Барр (EBV-VCA). Поэтому перед назначением Прографа этой группе пациентов следует провести серологическое исследование на EBV-VCA. В процессе лечения рекомендуют проводить тщательный мониторинг EBV с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная EBV-ПЦР может сохраняться на протяжении месяцев. Сама по себе она не является подтверждением наличия ПТЛЗ или лимфомы.
Есть сообщения о возникновении синдрома обратимой задней энцефалопатии на фоне терапии такролимусом. При возникновении у пациента, принимающего такролимус, симптомов, характерных для синдрома обратимой задней энцефалопатии — головная боль, психические нарушения, судороги и нарушения со стороны зрения — необходимо провести магнитно-резонансную томографию. При подтверждении диагноза следует проводить адекватный контроль АД и терапию судорог, а также срочно прекратить системное введение такролимуса. При применении указанных мер упомянутое состояние полностью обратимо у большинства пациентов.
У больных, которым проводят иммуносупрессивную терапию, включая Програф, повышенный риск к оппортунистическим инфекциям (вызванным бактериями, грибами, вирусами, простейшими). Среди этих инфекций отмечают нефропатию, ассоциированную с ВК-вирусом, а также ассоциированную с JC-вирусом прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию (ПМЛ).
Такие инфекции чаще всего связаны с обширным угнетением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или летальным последствиям, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов с признаками нарушения функции почек или неврологическими симптомами на фоне иммуносупрессивной терапии.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, пользоваться солнцезащитными средствами с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Програф содержит лактозу, поэтому следует быть особенно осторожными при назначении препарата пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом. Если содержимое капсул необходимо вводить через назогастральный зонд, последний не должен содержать поливинилхлорида.
Програф нельзя применять как препарат первой линии при трансплантации костного мозга между HLA-совместными сибсами.
Пациентам с ревматоидным артритом, волчаночным нефритом, язвенным колитом этот препарат назначают только врачи с опытом лечения этих заболеваний. Перед назначением необходимо объяснить пациенту риски, связанные с терапией, предупредить о важности длительного курса лечения и убедиться в правильном понимании пациентом полученных инструкций. Пациента следует также предупредить о прекращении приема препарата и немедленном обращении к врачу при появлении любых отклонений в состоянии его здоровья.
При миастении (Myasthenia gravis) безопасность и эффективность Прографа в случае его применения в качестве монотерапии или у пациентов, которые раньше не получали кортикостероиды, не была подтверждена. Клинический опыт применения препарата в качестве монотерапии ограничен, данные о его применении у пациентов, которые раньше не получали кортикостероиды, не получены.
При ревматоидном артрите Програф следует назначать только пациентам, у которых, несмотря на адекватную терапию НПВП и противоревматическими препаратами, сохраняются симптомы ревматоидного артрита.
Безопасность и эффективность Прографа у пациентов с волчаночным нефритом в острой фазе при высокой активности заболевания не установлена.
При язвенном колите наличие рефрактерности (кортикостероидрезистентности или кортикостероидзависимости) должны подтверждаться согласно действующим рекомендациям.
При язвенном колите безопасность и эффективность Прографа в качестве поддерживающей терапии не установлена.
В связи с риском развития сердечной недостаточности, аритмии, инфаркта миокарда, стенокардии, поражения миокарда при лечении других заболеваний также необходимо регулярно проводить ЭКГ, эхоКГ, рентгенографию легких и т.п.
У пациентов с волчаночным нефритом более высока вероятность развития гиперлипидемии, артериальной гипертензии и других факторов риска поражения коронарных артерий, которые ассоциируются с системной красной волчанкой, поэтому их лечение должно включать препараты, направленные на профилактику поражения коронарных артерий.
Из-за возможного развития АГ необходимо периодически контролировать АД.
Следует помнить о риске чрезмерного угнетения иммунитета с повышением чувствительности к инфекциям, склонности к развитию лимфом и другим злокачественным новообразованиям. Пациентам с инфекциями препарат следует назначать с особой осторожностью, поскольку может ухудшиться течение заболевания.
Во время лечения пациентов с ревматоидным артритом, получающих комбинированную терапию двумя или больше НПВП, следует соблюдать осторожность, потому что в подобных случаях часто отмечают повышение уровня сывороточного креатинина.
При лечении пациентов с волчаночным нефритом особое внимание следует уделять функции почек. В связи с риском возникновения гиперкалиемии необходимо часто контролировать концентрацию калия в крови. Важно исключить одновременный прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, калия канреонат, триамтерен) и избыточное потребление калия.
В связи с высокой вероятностью нарушения функции поджелудочной железы, например в виде гипергликемии или глюкозурии, пациентов необходимо тщательно обследовать и регулярно контролировать значение лабораторных тестов (биохимический анализ крови, уровень глюкозы натощак, амилаза сыворотки крови, глюкозу в моче и и т.п.). Важно учитывать, что риск развития нарушений функции поджелудочной железы высок на начальных этапах терапии.
Пациенты с миастенией (Myasthenia gravis), которым не делали тимэктомию, до и после начала лечения препаратом должны периодически проходить обследование на выявление злокачественной тимомы. Пациентам с тимомой необходимо проводить соответствующее лечение, например тимэктомию. Этой категории пациентов препарат следует назначать только после тщательной оценки преимущества и рисков лечения, потому что влияние препарата на тимому до конца не изучено.
У пациентов, которые получают препарат, может быть снижена поддерживающая доза кортикостероидов. Необходимо уделять особое внимание выявлению нежелательных реакций кортикостероидов.
В случае развития реакции «трансплантат против хозяина» лечение рекомендуется начинать как можно раньше. У пациентов, которые получают циклоспорин, необходимо определиться с целесообразностью продолжения дальнейшей терапии этим препаратом. Если принято решение о нецелесообразности дальнейшего приема циклоспорина, то его следует немедленно отменить и заменить Прографом.
Особое внимание следует уделить профилактике и борьбе с инфекциями.
Биоэквивалентность такролимуса в форме гранул и такролимуса в форме капсул подтверждена не была. Поэтому в случае переведения пациента с одной лекарственной формы на другую или при одновременном применении двух форм необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови для выявления расхождений абсорбции такролимуса.
Взаимодействие с пищей. Выявлено, что грейпфрутовый сок повышает уровень такролимуса в крови за счет ингибирования активности CYP 3A4.
Период беременности и кормления грудью. Беременность. Результаты доклинических исследований у человека свидетельствуют о том, что препарат может проникать через плаценту. Есть сообщения о преждевременных родах (<37 нед), а также случаи саморегрессировавшей гиперкалиемии у детей грудного возраста (8 из 111 (7,2%) детей грудного возраста). Поскольку безопасность применения такролимуса в период беременности не установлена в полной мере, не следует назначать препарат беременным, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций при применении такролимуса рекомендуют контролировать состояние детей грудного возраста, матери которых в период беременности принимали такролимус (в частности функцию почек).
Кормление грудью. Исходя из клинического опыта, такролимус проникает в грудное молоко. Поскольку исключить неблагоприятное влияние такролимуса на ребенка грудного возраста невозможно, женщинам, принимающим Програф, следует прекратить кормление грудью.
Дети. Для достижения подобного уровней препарата в крови детей, следует повысить взрослую дозу в 1,5–2 раза.
Безопасность препарата для детей с низкой массой тела при рождении, детей, находящихся на грудном вскармливании, не установлена для трансплантации почки и трансплантации костного мозга (недостаточно клинического опыта).
Безопасность препарата для детей не установлена для трансплантации сердца, легких, поджелудочной железы, а также при миастении (Myasthenia gravis), ревматоидном артрите, волчаночном нефрите и язвенном колите (недостаточно клинического опыта относительно трансплантации сердца, легких и поджелудочной железы и отсутствие клинических данных относительно применения при миастении, ревматоидном артрите, волчаночном нефрите).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Такролимус может вызывать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Это влияние может усиливаться при одновременном приеме Прографа и употреблении алкоголя.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

противопоказания для одновременного применения
Следует избегать введения аттенуированных живых вакцин (живые лиофилизированные ослабленные противокоревые вакцины, живая пероральная вакцина от полиомиелита и др.) в связи с возможностью развития соответствующей инфекции.
Установлено, что Т_½ циклоспорина повышался при одновременном применении с такролимусом. Кроме того, могут развиваться синергические/аддитивные эффекты. Учитывая эти причины, не рекомендуется комбинированное применение циклоспорина и такролимуса при назначении такролимуса пациентам, которые ранее получали циклоспорин.
Не рекомендуется одновременное применение такролимуса и бозентана в связи с возможностью изменения концентрации препаратов в плазме крови (бозентан индуцирует цитохром P450 3A), что потенцирует нежелательные реакции.
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием гиперкалиемии или может усилить ранее существующую гиперкалиемию, необходимо избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (например амилорида, триамтерена или спиронолактона).
Фармакокинетические взаимодействия
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р450 3А4 изоэнзимом (CYP 3A4). Сопутствующий прием лекарственных средств или препаратов растительного происхождения, ингибирующих или индуцирующих CYP 3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса и снизить или повысить уровень такролимуса в крови.
Такролимус влияет на CYP 3A4-зависимый метаболизм; одновременное применение такролимуса с препаратами, которые метаболизируются CYP 3A4-зависимыми путями, может повлиять на метаболизм этих препаратов (кортизон, тестостерон).
Такролимус в значительной степени связывается с белками плазмы крови. Следует учесть возможные взаимодействия с другими препаратами, которые являются высокоаффинными к белкам крови (НПВП, пероральные антикоагулянты или пероральные противодиабетические препараты).
Фармакодинамические взаимодействия. Сопутствующий прием такролимуса с препаратами, обладающими нефротоксическими или нейротоксическими эффектами, может повысить уровень токсичности (аминогликозиды, ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомеразы II рода), ванкомицин, ко-тримоксазол, НПВП, ганцикловир или ацикловир).
Поскольку лечение такролимусом может сопровождаться развитием или увеличением выраженности существующей ранее гиперкалиемии, необходимо избегать избыточного приема калия, применения калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен или спиронолактон).
Другие взаимодействия. Во время применения такролимуса эффективность вакцин снижается и необходимо избегать введения живых аттенуированных вакцин.
Клинически значимые взаимодействия. При применении препаратов, помеченных звездочкой, необходимо изменение доз такролимуса практически у всех пациентов. Препараты, которые приведены ниже, требуют коррекции дозы в отдельных случаях. Основной механизм взаимодействия известен.
Препараты, ингибирующие CYP 3A4 и повышающие уровень такролимуса в крови: кетоконазол*, флуконазол*, итраконазол*, клотримазол, вориконазол*; нифедипин, никардипин; эритромицин*, кларитромицин, джозамицин; ингибиторы ВИЧ-протеаз; даназол, этинилэстрадиол; омепразол; антагонисты кальциевых каналов, такие, как дилтиазем; нефазодон.
Препараты, индуцирующие CYP 3A4 и снижающие уровни такролимуса в крови: рифампицин*; фенитоин*; фенобарбитал; зверобой продырявленный.
Такролимус повышал уровень фенитоина в крови.
Метилпреднизолон как повышает, так и снижает уровень такролимуса в плазме крови.
Отмечали усиление нефротоксичности после применения любого из приведенных ниже препаратов одновременно с такролимусом: амфотерицин В, ибупрофен.
Потенциальные взаимодействия
Вещества, ингибирующие систему цитохрома Р450 3А. На основе результатов исследований in vitro такие вещества можно рассматривать как потенциальные ингибиторы метаболизма: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, хинидин, тамоксифен (триацетин), олеандомицин и верапамил.
Вещества, индуцирующие систему цитохрома Р450 3А: карбамазепин, метамизол, изониазид.
Ингибирование такролимусом метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450 3А, других веществ. Поскольку такролимус может влиять на метаболизм стероидных контрацептивов, особое внимание следует уделять способам контрацепции.
В щелочной среде такролимус не стабилен.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

клинический опыт лечения передозировки ограничен. Отмечено несколько случаев случайной передозировки препарата. Симптомы: тремор, головная боль, тошнота, рвота, инфекционные заболевания, крапивница, летаргия, повышение уровня азота мочевины крови, концентрации креатинина в сыворотке крови и уровня АлАТ.
Лечение. Специфического антидота нет. Терапия симптоматическая.
Диализ неэффективен. У пациентов с высоким уровнем препарата в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными, снижая токсические концентрации препарата. В случаях развития интоксикации после перорального приема может помочь промывание желудка и/или прием адсорбентов (активированный уголь).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

капсулы: в сухом месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С; срок годности после открытия первичной упаковки (запаянного алюминиевого пакета) — 1 год.