Пури-нетол - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарата

Пури-Нетол

(Puri-Nethol)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: 6-меркаптопурин;

основні фізико-хімічні властивості: блідо-жовті двоопуклі таблетки з лінією розлому на одному боці таблетки, з написом GX над лінією розлому та EX2 під лінією. Інший бік таблетки чистий;

склад: 6-меркаптопурин 50 мг;

допоміжні речовини: лактоза, крохмаль кукурудзяний, крохмаль гідролізований, кислота стеаринова, магнію стеарат.

Форма випуску. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат із групи антиметаболітів.
АТС L01B B02.

Фармакологічні властивості.

6-меркаптопурин – це сульфгідрильний аналог аденіну, одного з основних нуклеозидів для синтезу нуклеїнових кислот, та гіпоксантину. Діє як антагоніст пурину. Підключаючись до процесу перетворення пуринів, 6-меркаптопурин порушує синтез нуклеотидів, що призводить до гальмування синтезу ДНК у проліферуючих клітинах під час S-фази клітинного циклу.

Фармакокінетика.

Біодоступність при пероральному прийомі 6-меркаптопурину   дуже різниться у різних індивідуумів. Після прийому препарату у   дозі 75 мг/м² поверхні тіла середня біодоступність препарату   була 16% від прийнятої дози (при коливаннях у межах від 5% до 37%). Пік концентрації у плазмі крові досягається через 2,2 години (30 хвилин – 4 години). Період напів виведення 6-меркаптопурину – приблизно 90 хвилин.

Препарат швидко метаболізується та виділяється головним чином нирками, період напів виведення у його метаболітів довший, ніж у вихідного компонента.

Показання для застосування.

Пури-Нетол призначається для лікування гострих лейкозів. Препарат показаний для індукції   ремісії і здебільшого для проведення підтримуючої терапії при:

• гострих лімфобластних лейкозах;

• гострих мієлогенних лейкозах.

Пури-Нетол можна призначати для лікування   гранулоцитарного лейкозу.

Спосіб застосування та дози.

Для дорослих та дітей звичайна доза становить 2,5 мг/кг маси на день, або 50 – 75 мг/м² площі тіла на день, але доза та тривалість лікування залежать від виду та дози інших цитостатичних препаратів,   які застосовуються разом із Пури-Нетолом.

Доза Пури-Нетолу повинна підбиратися залежно від індивідуальних особливостей пацієнта. Пури-Нетол застосовується у різноманітних схемах   лікування гострого лейкозу. Особливості застосування описані в спеціальній літературі.

Дослідження у дітей з гострим лімфобластним лейкозом свідчать, що призначення меркаптопурину у вечірній час знижує ризик виникнення рецидиву хвороби порівняно з прийманням уранці.

Пацієнти похилого віку

Спеціальні дослідження використання Пури-Нетолу у літніх осіб не проводилися. Проте у пацієнтів похилого віку рекомендується контролю вати функцію нирок та печінки, і при їх порушенні дозу Пури-Нетолу слід зменшувати.

Ниркова недостатність

Рекомендовано призначати зменшені дози Пури-Нетолу при порушеннях функції нирок.

Печінкова недостатність

Рекомендовано призначати зменшені дози Пури-Нетолу при порушеннях функції печінки.

Загальні рекомендації

При одночасному застосуванні з алопуринолом дозу 6-меркаптопурину слід зменшувати у 4 рази, оскільки алопуринол знижує швидкість катаболізму 6-меркаптопурину.

Побічна дія.

Основним побічним ефектом під час лікування 6-меркаптопурином   є мієлосупресія, яка приводить до лейкопенії та тромбоцит опенії.

6-меркаптопурин гепатотоксичний як для тварин, так і для людей. За гістологічними даними, у людей має місце некроз печінкових клітин та біліарний стаз. Гепато токсичність зустрічається при застосуванні різних доз, але частіше вона виникає при перевищенні рекомендованих доз у 2,5 мг/кг маси, або 75 мг/м²   поверхні тіла на день. Спостереження за показниками печінкової функції дозволяє виявити токсичний вплив препарату на ранніх стадіях. При своєчасному припиненні прийому 6-меркаптопурину явища гепатотоксичності є оборотними, але існують повідомлення про фатальне ушкодження печінки.

В окремих випадках   виникають анорексія, нудота, блювання. Є повідомлення   про виникнення панкреатиту при прийманні 6-меркаптопурину за незареєстрованим показанням – для лікування запальних захворювань кишечнику.

Спостерігалася поява виразок у ротовій порожнині під час лікування 6-меркаптопурином, дуже рідко – поява виразок у кишечнику. Поодинокі випадки ускладнень – гарячка та шкірний висип.

Описані випадки алопеції.

Дуже рідко відзначали транзиторну олігоспермію.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до будь-якого із   компонентів препарату.

Зважаючи на серйозність показань, абсолютних протипоказань немає.

Передозування.

Шлунково-кишкові симптоми, включаючи нудоту, блювання, діарею, а також зниження апетиту можуть бути ранніми ознаками передозування. Головним токсичним ефектом є вплив на кістковий мозок, що призводить до мієлосупресії. Гематологічна токсичність більше виражена при хронічному передозуванні, ніж при   однократному прийманні великої дози препарату.

Також спостерігаються порушення функції печінки та шлунково-кишкового тракту.

Ризик передозування підвищується, якщо алопуринол застосовується разом із 6-меркаптопурином (див. “Взаємодія з іншими ліками”).

Лікування: оскільки антидот для препарату невідомий, слід контролю вати параметри крові та проводити відповідну підтримуючу терапію, при необхідності – переливання крові. Активні методи (такі, як застосування активованого вугілля або промивання шлунка) у випадку передозування 6-меркаптопурину можуть бути ефективними лише у межах 60 хвилин після приймання препарату.

Особливості застосування.

Пури-Нетол – це активний цитостатичний препарат, тому його можна призначати тільки під контролем лікаря, який має досвід призначення таких засобів.

Оскільки Пури-Нетол чинить сильну мієлосупресивну дію, під час індукції ремісії необхідно щодня проводити розгорнутий аналіз крові. Під час всього курсу лікування потрібно ретельно спостерігати за пацієнтом.

Лікування 6-меркаптопурином   викликає супресію кісткового мозку та призводить до лейкопенії, тромбоцит опенії, рідше до анемії. Під час індукції ремісії необхідно кожного дня проводити розгорнутий аналіз крові та ретельно спостерігати за гематологічними показниками протягом підтримуючої терапії.

Кількість лейкоцитів та тромбоцитів продовжує знижуватися і після припинення лікування, тому при перших же ознаках надмірного зменшення кількості лейкоцитів або тромбоцитів лікування потрібно негайно припинити.

При своєчасній відміні Пури-Нетолу супресія кісткового мозку оборотна. Під час індукції ремісії   при гострому мієлогенному лейкозі слід забезпечити можливість відповідної підтримуючої терапії на випадок розвитку аплазії кісткового мозку, пов’язаної з лікуванням.

Пури-Нетол гепатотоксичний, тому необхідно кожного тижня контролю вати   показники функції печінки. У пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки та хворих, які отримують інші потенційно гепатотоксичні препарати, рекомендується проводити цей контроль частіше. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність негайної відміни препарату у разі появи жовтяниці.

Під час індукції ремісії, коли відбувається швидкий лізис клітин, необхідно контролю вати   рівень сечової кислоти у крові та сечі, оскільки існує небезпека розвитку гіперурикемії та/або гіперурикозурії з наступною сечокислою нефропатією.

Спостерігалися випадки вродженого дефіциту ферменту тіопуринметилтрансфер ази. Ці пацієнти були надзвичайно чутливими до мієлосупресивної дії 6-меркаптопурину, внаслідок чого у них дуже швидко розвивалася супресія кісткового мозку після початку лікування Пури-Нетолом. Ця проблема повинна вирішуватися шляхом призначення препаратів, які пригнічують тіопуринметилтрансфер азу, таких як олсалазин, месалазин, сульфасалазин.

Звичайно спостерігається перехресна резистентність між 6-меркаптопурином та 6-тіогуаніном (Ланвісом).

Доза 6-меркаптопурину повинна бути зменшена при одночасному призначенні   препаратів, у яких первинна або вторинна токсичність проявляється у вигляді мієлосупресії.

Мутагенність та канцерогенність.

Спостерігалося   підвищення кількості хромосомних аберацій у периферичних лімфоцитах у пацієнтів із гострими лейкозами та гіпернефромами, які отримували надмірні дози 6-меркаптопурину,   та у пацієнтів із хронічними захворюваннями нирок, які отримували дози Пури-Нетолу 0,4 – 1,0 мг/кг на добу.

Документовано 2 випадки розвитку гострого нелімфоцитарного лейкозу у пацієнтів, які отримували 6-меркаптопурин в поєднанні з іншими препаратами при захворюваннях не злоякісного походження. Описано один випадок, коли пацієнт отримував 6-меркаптопурин для лікування гангренозної піодермії і в подальшому в нього розвинувся   гострий нелімфоцитарний лейкоз, але залишається нез’ясованим, чи було це наслідком природного перебігу захворювання, чи причиною цього стало застосування 6-меркаптопурину.

У пацієнта з хворобою Ходжкіна на фоні лікування 6-меркаптопурином та іншими цитостатиками розвинувся гострий мієлобластний лейкоз.

Через 12,5 років після лікування 6-меркаптопурином міастенії гравіс у хворої розвинувся хронічний мієлоїдний лейкоз.

Тератогенність

6-меркаптопурин викликає загибель ембріона та тяжкі тератогенні ефекти у мишей, щурів, хом’яків та кролів при застосуванні у дозах, нетоксичних для матері. У всіх видів ступінь ембріотоксичності та типи вад розвитку залежать від дози та терміну вагітності на момент застосування.

Вагітність

При можливості слід уникати призначення Пури-Нетолу під час вагітності, особливо в першому триместрі. В кожному конкретному випадку слід зважувати потенційну небезпеку для плода і очікувану користь для матері.

Як і при інших видах цитотоксичної хіміотерапії, якщо будь-хто з партнерів отримує Пури-Нетол, необхідно радити пацієнтам адекватні методи контрацепції.

Лактація

Було виявлено проникнення 6-меркаптопурину в грудне молоко у пацієнток після трансплантації нирки, які отримували імуносупресивну терапію азатіоприном (попередником 6-меркаптопурину). Тому матері, що отримують Пури-Нетол, не повинні годувати груддю.

Вплив на репродуктивну функцію жінок

При призначенні 6-меркаптопурину у вигляді моно терапії у жінок народжувалися здорові діти, особливо коли препарат застосовували до зачаття або після закінчення першого триместру. Описані випадки спонтанних абортів та передчасних пологів у жінок, які отримували препарат. Після застосування 6-меркаптопурину в поєднанні з іншими хіміотерапевтичними препаратами у вагітних жінок повідомлялося про народження дітей з множинними вродженими вадами.

Вплив на репродуктивну функцію чоловіків

Повідомляли про випадки спонтанних абортів та вроджених вад у дітей, чиї батьки отримували 6-меркаптопурин.

Дослідження 6-меркаптопурину у тварин свідчать про репродуктивну токсичність препарату. Потенційний ризик для людини великою мірою залишається невідомим.

Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами

Немає даних про вплив 6-меркаптопурину на здатність керувати машинами. З фармакологічних властивостей препарату не випливає можливість шкідливого ефекту цього препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими   засобами.

Коли алопуринол призначають разом із 6-меркаптопурином, дозу   меркаптопурину треба зменшувати у 4 рази, оскільки алопуринол затримує метаболізм меркаптопурину.

Є повідомлення про зниження антикоагулянтної дії варфарину при прийомі його у поєднанні з 6-меркаптопурином.

Оскільки in vitro виявлено, що похідні аміно саліцилатів (наприклад, олсалазин, месалазин або сульфасалазин) пригнічують фермент тіопуринметилтрансфер азу, їх потрібно призначати обережно під час лікування Пури-Нетолом.

Умови та термін зберігання.

Зберігати у сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25º С. Термін зберігання 5 років.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Флакон з темного скла із кришечкою, недоступною для дітей з ізолюючими втулками, що містить 25 таблеток, який разом з інструкцією вміщений у картонну упаковку.

Виробник. ГлаксоВеллком Оперейшнс (Великобританія);

Хойман Фарма ГмбХ для ГлаксоВеллком ГмбХ і Ко (Німеччина)

GlaxoWellcome Operations (UK); Heumann Pharma GmbH for GlaxoWellcomeGmbH & Co (Germany).

Адреса. GlaxoWellcome Operations, Greenford, Middlesex, UK.

Heumann Pharma GmbH/Feucht, Germany for GlaxoWellcome GmbH & Co/Bad Oldesloe, Germany.

Состав и форма выпуска

Таблетки 1 таб. меркаптопурин 50 мг

Прочие ингредиенты: лактоза, крахмал, магния стеарат, стеариновая кислота.
25 шт. - флаконы темного стекла (1) - пачки картонные.

Регистрационный номер №:
таб. 50 мг: 25 шт. - П №011416/01-1999 01.10.99

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, относится к группе антиметаболитов, является сульфгидрильным аналогом пуринового основания гипоксантина.
Меркаптопурин - неактивный предшественник, который действует как антагонист пуринов, но приобретает цитотоксические свойства только после захвата клетками и внутриклеточного метаболизма до нуклеотидов тиогуанина. Метаболиты меркаптопурина ингибируют синтез пуринов de novo, а также взаимопревращение пуриновых нуклеотидов. Нуклеотиды тиогуанина включаются в синтез нуклеиновых кислот, что также обусловливает цитотоксическое действие препарата. Меркаптопурин превращается в активные нуклеотиды тиогуанина под действием фермента гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы. Меркаптопурин может также подвергаться метаболизму с помощью фермента тиопуринметилтрансферазы до S-метилированных нуклеотидов, обладающих цитотоксическими свойствами.

Показания

   – острый лейкоз (в составе программы индукции ремиссии острых лимфобластных и нелимфобластных лейкозов, особенно для поддерживающей терапии);
   – хронический миелолейкоз.

Режим дозирования

Для взрослых и детей стандартная доза составляет 2.5 мг/кг/сут, или 50-75 мг/м2/сут. Дозу и продолжительность лечения определяют в зависимости от того, какие цитотоксические средства и в каких дозах назначаются одновременно с Пури-нетолом.
Пури-нетол применяют в составе различных схем химиотерапии острых лейкозов; более подробную информацию можно найти в соответствующей литературе.
При одновременном применении аллопуринола Пури-нетол следует назначать в дозе, составляющей 1/4 от стандартной.
Необходимо соблюдать особую осторожность при разламывании таблеток Пури-нетола, во избежание попадания препарата на руки и в дыхательные пути.
Неиспользованные таблетки следует уничтожать в соответствии с правилами утилизации опасных и ядовитых веществ.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: угнетение костномозгового кроветворения с развитием лейко- и тромбоцитопении.
Со стороны пищеварительной системы: гепатотоксическое действие; возможны - снижение аппетита, тошнота, рвота, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта; редко - язвенное поражение кишечника.
Аллергические реакции: редко - лекарственная лихорадка, кожная сыпь.
Прочие: при применении меркаптопурина для лечения воспалительного заболевания кишечника описан случай панкреатита (данное показание к применению препарата не зарегистрировано).

Противопоказания

   – повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.
Учитывая серьезность показаний к применению Пури-нетола, абсолютных противопоказаний к его назначению нет.

Беременность и лактация

Следует по возможности избегать назначения Пури-нетола при беременности, особенно в I триместре. В каждом отдельном случае необходимо оценивать ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.
У беременных женщин, принимавших меркаптопурин, рождались здоровые дети, вместе с тем описаны случаи спонтанных абортов, преждевременных родов и различных нарушений у плода. У пациентки с лейкозом, принимавшей меркаптопурин в дозе 100 мг/сут в течение всей беременности (в сочетании с облучением селезенки), родился нормальный недоношенный ребенок. У второго ребенка той же женщины, получавшей во время беременности ту же терапию в сочетании с бусульфаном в дозе 4 мг/сут, имелись множественные тяжелые нарушения, включая помутнение роговицы, микрофтальмию, расщепление верхнего неба и гипоплазию щитовидной железы и яичников.
Влияние Пури-нетола на фертильность у человека изучено недостаточно, но имеются сообщения о рождении детей у мужчин и женщин, принимавших меркаптопурин в детстве или в подростковом периоде. Преходящая выраженная олигоспермия наблюдалась у молодого мужчины, принимавшего меркаптопурин в дозе 150 мг/сут в сочетании с преднизолоном в дозе 80 мг/сут по поводу острого лейкоза. Через 2 года после прекращения химиотерапии спермограмма у пациента нормализовалась, и он стал отцом нормального ребенка.
Как и при лечении любыми цитотоксическими препаратами, при приеме Пури-нетола любым из партнеров необходимо принимать меры по предупреждению беременности.
Женщинам, принимающим Пури-нетол, не рекомендуется кормить ребенка грудью.
В экспериментальных исследованиях показано, что Пури-нетол оказывает токсическое действие на плод у крыс при введении в дозах, не токсичных для матери; вызывает гибель плода при введении в высоких дозах в первой половине беременности.

Особые указания

Лечение Пури-нетолом следует проводить только под контролем врача, имеющего опыт применения подобных препаратов.
После прекращения лечения количество лейкоцитов и тромбоцитов продолжает снижаться, поэтому при первых признаках слишком резкого уменьшения их числа следует немедленно прекратить прием препарата. При своевременной отмене Пури-нетола миелосупрессия обратима.
Во время индукции ремиссии острого миелобластного лейкоза у пациентов часто может отмечаться период относительной аплазии костного мозга, что требует проведения соответствующей поддерживающей терапии.
Меркаптопурин оказывает гепатотоксическое действие у животных и человека. При гистологическом исследовании у человека выявляли некроз почечной ткани и стаз желчи. Частота развития гепатотоксического эффекта вариабельна. Он может наблюдаться при применении препарата в любой дозе, но чаще при дозе, превышающей рекомендуемую (2.5 мг/кг/сут, или 75 мг/м2/сут). Контроль показателей функции печени позволяет своевременно выявить признаки гепатотоксичности. Изменения со стороны печени обычно обратимы при своевременной отмене препарата, хотя наблюдалось тяжелое поражение печени с летальным исходом.
Пациентов следует предупредить о необходимости отмены Пури-нетола при появлении желтухи.
Во время индукции ремиссии, когда происходит быстрое разрушение клеток и возможно развитие гиперурикемии/гиперурикозурии и мочекислой нефропатии, необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови и моче.
Пациенты с врожденным дефицитом фермента тиопуринметилтрансферазы (ТПМТ) могут быть в большей степени подвержены быстрому развитию миелосупрессии после назначения Пури-нетола. При одновременном назначении препаратов, ингибирующих ТПМТ (например олсалазин, месалазин, сульфасалазин) этот эффект может усиливаться.
Обычно отмечается перекрестная резистентность между меркаптопурином и тиогуанином (ланвис).
Может потребоваться снижение дозы меркаптопурина при его одновременном назначении с препаратами, угнетающими функцию костного мозга.
Увеличение числа хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови наблюдалось у пациентов с лейкозом, у пациента с гипернефромой, принимавшего меркаптопурин в неуточненной дозе, и у пациентов с хроническими заболеваниями почек, принимавших препарат в дозе 0.4-1.0 мг/кг/сут.
Было описано два случая развития острого миелолейкоза у пациентов, принимавших меркаптопурин в комбинации с другими препаратами по поводу неопухолевых заболеваний.
Отмечался случай развития острого миелолейкоза у пациента с болезнью Ходжкина, принимавшего меркаптопурин в сочетании со многими другими цитотоксическими препаратами.
Описан случай развития у пациентки хронического миелолейкоза через 12.5 лет после терапии меркаптопурином по поводу миастении.
Специальных исследований безопасности применения Пури-нетола у лиц пожилого возраста не проводилось. У этой категории пациентов рекомендуется контролировать функцию почек, а в случае выявления признаков почечной или печеночной недостаточности следует рассмотреть вопрос о снижении дозы меркаптопурина.
У пациентов с почечной или печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы меркаптопурина.
Контроль лабораторных показателей
При применении препарата для индукции ремиссии необходимо проводить ежедневный анализ крови, регулярный контроль уровня мочевой кислоты в крови и моче.
В период лечения следует еженедельно контролировать показатели функции печени. Более частое мониторирование рекомендуется у пациентов с патологией печени и пациентов, получающих другие гепатотоксические препараты.

Передозировка

Симптомы: редко - тошнота, диарея, снижение аппетита, основным токсическим эффектом является подавление костномозгового кроветворения. Изменения со стороны крови обычно более выражены при хронической передозировке препарата, чем при однократном приеме Пури-нетола. Может отмечаться нарушение функции печени и гастроэнтерит. Риск передозировки повышается при одновременном применении аллопуринола.
Лечение: активного лечения не требуется. Антидоты неизвестны, поэтому рекомендуется тщательный контроль анализов крови, а при необходимости - проведение симптоматической терапии (в т.ч. трансфузий компонентов крови).

Лекарственное взаимодействие

Аллопуринол снижает скорость метаболизма меркаптопурина.
Описано угнетение антикоагулянтного эффекта варфарина при его одновременном применении с меркаптопурином.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в сухом и защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Срок годности - 5 лет.
Условия отпуска из аптек
Препарат отпускается по рецепту.