Расілез - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РАСІЛЕЗ

(RASILEZ)

Склад:

діюча речовина: aliskiren;

1 таблетка містить 165,75 або 331,5 мг аліскірену геміфумарату в перерахуванні на 150   або 300 мг аліскірену основи відповідно;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, повідон, кросповідон, магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводний, полі етиленгліколь (макрогол) 4000, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (171), оксид заліза чорний (Е 172), оксид заліза червоний

(Е 172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група.   Інгібітор реніну. Код АТС   С 09Х А 02.

Клінічні характеристики.

Показання.

Артеріальна гіпертензія.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до одного з інгредієнтів препарату або до активної речовини.

Вагітність. Період годування груддю. Дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози.

Артеріальна гіпертензія.

Початкова рекомендована доза Расілезу становить 150 мг один раз на добу.

Для пацієнтів, артеріальний тиск яких адекватно не контролюється, доза може бути підвищена до 300 мг на добу.

Суттєвий антигіпертензивний ефект розвивається впродовж 2 (від 85 до 90 %)   тижнів після початку терапії при дозі 150 мг на добу.

Расілез можна застосовувати як моно терапію або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами.

Расілез застосовується незалежно від прийому їжі.

Пацієнти літнього віку. Для літніх пацієнтів (старше 65 років) коригування початкової дози не потрібно.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Для пацієнтів з порушеннями функції нирок (від легкого до вираженого ступеня   тяжкості) коригування початкової дози не потрібно.

Пацієнти з порушеннями функції печінки.   Для пацієнтів з порушеннями функції печінки (від легкого до вираженого ступеня   тяжкості)   коригування початкової дози не потрібно.

Побічні реакції.

Безпеку Расілезу оцінювали у більше ніж 7800 пацієнтів, серед яких 2300 пацієнтів застосовували препарат більше 6 місяців, а більше ніж 1200 пацієнтів – більше року. Вираженість побічних явищ не пов'язана зі статтю, віком, масою тіла, расою або етнічністю. Лікування Расілезом добре переносилося при загальній вираженості побічних явищ, близькій до плацебо, при дозах до 300 мг. Побічні ефекти бувають зазвичай слабкі і транзиторні, і рідко вимагають припинення лікування. Напоширенішою побічною реакцією є діарея.

Для Расілезу не характерне підвищення випадків сухого кашлю, що є типовим для інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ). Рівень вираженості кашлю   аналогічний у пацієнтів, які отримували   плацебо (0,6 %) і Расілез (0,9 %). При лікуванні Расілезом відмічали появу ангіо невротичного набряку, який виникав рідко порівняно з лікуванням плацебо або гідрохлоротіазидом. Пацієнти повинні припиняти лікування і повідомляти лікаря при виникненні будь-яких алергічних реакцій, особливо таких, як затруднення дихання і ковтання, набряк обличчя, кінцівок, очей, губ, язика.

Побічні реакції   розташовані в порядку зменшення частоти виникнення та класифіковані як: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 < 1/10); непоширені (≥ 1/1000 < 1/100); рідко поширені (≥ 1/10 000 < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10 000), включаючи поодинокі

повідомлення.

Шлунково-кишкові розлади: поширені –діарея.

Порушення з боку шкіри і підшкірної тканини: непоширені – висип.

Лабораторні показники. У контрольованих клінічних випробуваннях із застосуванням Расілезу значні зміни стандартних лабораторних показників рідко були пов'язані із застосуванням препарату. У клінічних випробуваннях у пацієнтів, хворих на   гіпертензію, Расілез не спричиняв клінічно значущого впливу на показники загального холестерину, ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), три гліцеридів (натщесерце), глюкози (натщесерце) або сечової кислоти.

Гемоглобін і гематокрит. Спостерігалося невелике зниження гемоглобіну і гематокриту (середнє зниження приблизно на 0,05 ммоль/л та 0,16 об’ємних відсотків відповідно). У жодного з пацієнтів не припинялось лікування у зв'язку з анемією. Такий ефект також спостерігали при застосуванні інших препаратів, що діють на систему ренін-ангіотензин, таких як інгібітори АПФ і блокатори рецепторів ангіотензину.

Калій сироватки. У пацієнтів з есенціальною гіпертензією, які отримували моно терапію Расілезом, підвищення рівня калію в сироватці були мінімальними і поодинокими (0,9 % порівняно з 0,6 % для плацебо). Проте в одному дослідженні, в якому Расілез застосовували у комбінації з інгібітором АПФ у пацієнтів, хворих на діабет, підвищення калію в сироватці було поширеним (5,5 %). Тому пацієнтам, хворим   на діабет, які застосовують Расілез, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на ренін-ангіотензин-систему (РАС), рекомендується рутинний контроль електролітів і стану функції нирок.

Передозування.

Дані щодо передозування обмежені. Найхарактернішими проявами передозування може бути гіпотензія, обумовлена антигіпертензивним ефектом аліскірену. При виникненні симптоматичної гіпотензії застосовується симптоматична терапія.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Оскільки спеціальні клінічні дослідження не проводилися, аліскірен не рекомендований для застосування при вагітності або   жінкам, які планують завагітніти.

Лікар, який призначає аліскірен, як і будь-який препарат, що діє на ренін-ангіотензин систему (РАС), повинен проінформувати жінок дітородного віку про потенційний ризик таких препаратів при вагітності. При встановленні вагітності застосування Расілезу необхідно припинити якнайшвидше.

Не встановлено, чи проникає аліскірен в молоко людини. Із-за потенційного побічного впливу на новонародженого застосування Расілезу не рекомендується у жінок в період годування груддю.

Діти.

Безпека та ефективність Расілезу у дітей віком до 18 років не вивчалися, тому препарат не рекомендується застосовувати для лікування дітей.

Особливості застосування.

Пацієнти зі   зниженим вмістом натрію і/або зниженим внутрішньо судинним об'ємом.

У пацієнтів зі значним зниженням вмісту солей і/або зниженням   внутрішньо судинного об'єму (наприклад, при застосуванні високих доз діуретиків) після початку лікування Расілезом може наступити симптоматична гіпотензія. Перед початком застосування Расілезу цей стан слід відкоригувати або починати лікування під ретельним медичним контролем.

Порушення функції нирок. У клінічних дослідженнях не вивчався вплив Расілезу на пацієнтів, хворих на артеріальну гіпертензію з тяжкими порушеннями функції нирок (креатинін ≥ 150 мкмоль/л для жінок і ≥ 177 мкмоль/л - для чоловіків і/або встановленою швидкістю клуб очкової фільтрації (ШКФ) < 30 мл/хв), а також на пацієнтів, яким проводився діаліз, з нефротичним синдромом або з нефроваскулярною гіпертензією. Із-за обмеженості інформації про безпеку Расілезу, необхідна обережність при його застосуванні у хворих даного контингенту. Відомо, що інші препарати, які впливають на систему РАС, можуть у вищезазначених пацієнтів підвищувати рівень калію, сироваткового креатині ну і азоту сечовини в крові, тому аналогічний ефект можна передбачити і при застосуванні Расілезу.

Стеноз ниркових артерій. Дані про застосування Расілезу у пацієнтів з однобічним або двобічним стенозом ниркової артерії або зі стенозом артерії єдиної нирки відсутні.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу аліскірену на здатність керувати авто транспортом або працювати з іншими механізмами не проводились

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Раcілез має невелику здатність до взаємодії з іншими медичними препаратами.

У клінічних фармакокінетичних дослідженнях були досліджені аценокумарол, атенолол, целекоксиб, фенофібрат, піоглітазон, алопуринол, ізосорбід-5-моно нітрат, ірбесартан, дигоксин, раміприл і гідрохлоротіазид. Взаємодія з ними не встановлена.

Сумісне введення аліскірену з наступними препаратами призводить до зміни від 20 до 30 % пікових концентрацій (С_max) або площі під фармакокінетичною кривою (AUC) аліскірену: введення з валсартаном призводить до зниження на 28 %, з метформіном - зниження на 28 %, з амлодипіном - підвищення на 29 %, з циметидином - підвищення на 19 %. Сумісне введення аліскірену істотно не впливає на фармакокінетику аторвастатину, валсартану, метформіну або амлодипіну. Тому при сумісному введенні з аліскіреном вищезазначених препаратів не вимагається корекції їх дози.

CYP450 взаємодії. Аліскірен не інгібує ізоферменти CYP 450 (CYP1А 2, 2С 8, 2С 9, 2С 29, 2Д 6, 2Е 1 і CYP3А). Аліскірен не індукує CYP3А 4.   Аліскірен мінімально метаболізуєтся ферментами цитохрому Р₄₅₀. Тому очікують, що аліскірен   не впливає на системний метаболізм речовин, які інгібують, індукують або метаболізуються даними ферментами.

Р-глікопротеїн взаємодії. Множинна лікарська резистентність ген 1/1а/1b (MDR1/Mdr1a/1b) до Р-глікопротеїну (Pgp) була встановлена як головна система, залучена до абсорбції та диспозиції аліскірену в до клінічних вивченнях. Потенціал для взаємодій субстанцій з Pgp ймовірно залежатиме від ступеня інгібування цього транспортера.

Р-глікопротеїн субстрати та слабо помірні інгібітори. Ніяких суттєвих взаємодій з атенололом, дигоксином, амлодипіном та циметидином не спостерігалося.

Р-глікопротеїн потужні   інгібітори. При введенні аліскірену (300 мг) з аторв астатином

(80 мг) рівноважні С_max або AUC аліскірену зростають на 50 %. Сумісне застосування кетоконазолу (200 мг) з аліскіреном (300 мг) призводило до 80 % збільшення рівня аліскірену в плазмі (AUC і С_max). До клінічні вивчення показують, що сумісне застосування аліскірену і кетоконазолу збільшує гастроінтестинальну абсорбцію аліскірену і зменшує виділення з жовчю. Зміна в плазмі рівнів аліскірену у присутності аторвастатину або кетоконазолу була очікувана в межах рівня, який був би досягнутий, якби   доза аліскірену була подвоєна. Було виявлено, що аліскірен в   дозах до 600 мг або вдвічі вище рекомендованої терапевтичної дози добре переносився в контрольованих клінічних випробуваннях. Тому проводити корекцію дози аліскірену не має необхідності.

Р-глікопротеїн високо потужні   інгібітори.

Вивчення взаємодії одноразової дози, яке проводилося на здорових добровольцях, показало, що циклоспорин (200 та 600 мг) збільшує С_max аліскірену (75 мг) приблизно в 2,5 рази і  AUC- приблизно у 5 разів. Тому, сумісне застосування обох речовин не рекомендовано.

Фуросемід. При сумісному застосуванні аліскірену з фуросемідом  AUC і С_max фуросеміду знижуються на 28 % і 49 % відповідно. Тому на початку корекції терапії фуросемідом рекомендується проводити контроль клінічних ефектів, щоб уникнути можливого зниження

виведення.

Калій та калійзберігаючі діуретичні засоби. Враховуючи досвід застосування калію та калій зберігаючих діуретичних засобів з іншими препаратами, які впливають на РАС, одночасне застосування аліскірену з вищезазначеними засобами може призвести до зростання калію в сироватці крові. До таких засобів належать: калійзберігаючі діуретики, добавки до їжі з калієм або замінники солі, які містять калій. Рекомендується бути обережними, якщо сумісне введення є необхідним.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Аліскірен є активним при оральному застосуванні, не пептидним, могутнім і селективним інгібітором реніну у людини. Аліскірен специфічно досягає РАС, блокуючи тим самим перетворення ангіотензину на ангіотензин I і знижуючи рівні активності реніну плазми (АРП), ангіотензину I   і ангіотензину II.

Ренін виводиться нирками у відповідь на зниження об'єму крові і ренальної перфузії. Цей відгук ініціює цикл, який включає РАС і гомеостатичний зворотний зв'язок. Ренін розщеплює ангіотензиноген з утворенням неактивного дека пептиду ангіотензину I (Ang I). Ang I переходить в активний октапептид ангіотензин II (Аng II) за допомогою AПФ. Аng II є могутнім вазоконстриктором, який забезпечує вивільнення катехоламінів з мозкової речовини надниркових залоз і пресинаптичних нервових закінчень. Він також підсилює секрецію альдостерону і реабсорбцію натрію. Спільно дані ефекти призводять до підвищення артеріального тиску. Хронічне зростання Аng II призводить до експресії маркерів і медіаторів запалення і фіброзу, які обумовлюють ураження органів. Аng II також інгібує вивільнення реніну, що чинить негативний зворотний ефект на систему. Зростання АРП призводить до підвищення серцево-судинних ризиків у пацієнтів з гіпертензією та нормотензією.

Всі агенти, які інгібують дану систему, включаючи інгібітори реніну, пригнічують негативний зворотний зв'язок, призводячи до компенсаторного підвищення концентрації реніну в плазмі. Коли таке підвищення виникає при лікуванні інгібіторами АПФ і блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА), воно супроводжується підвищенням рівнів АРП. При лікуванні аліскіреном ефекти зворотного зв'язку нейтралізуються. В результаті цього при застосуванні аліскірену як моно терапії або в комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами знижуються рівні АРП, Ang I і Ang II.

Лікування Расілезом знижує АРП у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. В клінічних випробуваннях зниження АРП становило від 50 до 80 %. Аналогічне зниження АРП встановлене при комбінуванні аліскірену з іншими антигіпертензивними препаратами.

Артеріальна гіпертензія.

У пацієнтів аліскірен спричиняє дозозалежне, тривале зниження систолічного та діастолічного артеріального тиску.   При введенні аліскірену в дозах 150 мг та 300 мг 1   раз на добу забезпечується ефективне зниження артеріального тиску впродовж  24 годин (перевага - ефект зберігається рано вранці) при середньому піку необхідного співвідношення по відгуку діастоли близько 98 % при дозі 300 мг. Через 2 тижні спостерігається зниження артеріального тиску на 85 – 90 % від максимально можливого ефекту. Ефект зниження тиску підтримується у пацієнтів протягом року, що було показано в рандомізованих дослідженнях. При припиненні лікування артеріальний тиск поступово повертається до початкових рівнів протягом декількох тижнів, але без проявів зворотного впливу на артеріальний тиск або АРП.

В контрольованих дослідженнях у пролікованих пацієнтів не відмічено проявів гіпотензії після застосування першої дози і впливу на частоту пульсу. У пацієнтів з неускладненою гіпертензією, пролікованих аліскіреном як моно терапією, рідко спостерігали надмірну гіпотензію (0,1 %). Гіпотензія також не була поширеною (< 1 %) при комбінованій терапії з іншими антигіпертензивними засобами.

У контрольованих дослідженнях   ефект зниження артеріального тиску при застосуванні аліскірену в комбінації з гідрохлоротіазидом або раміприлом був адитивним при хорошій переносимості комбінації. Для комбінації аліскірену з інгібітором AПФ - раміприлом -відмічене зниження вираженості кашлю, порівняно з раміприлом (аліскірен/раміприл - 1,8 %,   порівняно з раміприлом  - 4,7 %).

Аліскірен у дозі 150 мг також виявляє адитивний   ефект зниження   артеріального тиску і добре переноситься пацієнтами з неадекватною реакцією на блокатор кальцієвих каналів амлодипін в дозі 5 мг. Ефективність була аналогічною такій при дозі амлодипіну 10 мг, але зі зменшенням набряків (аліскірен/амлодипін – 2,1 % у порівнянні з амлодіпіном – 11,2 %). Переносимість комбінації аліскірену з блокатором рецепторів ангіотензину (БРА) валсартаном була задовільною.

Расілез за ефективністю зниження кров'яного тиску вважається подібним до антигіпертензивних засобів інших класів, таких як інгібітори AПФ, блокатори рецепторів ангіотензину та блокатори кальцієвих каналів.

Антигіпертензивний ефект аліскірену і гідрохлоротіазиду порівнювали в 26-тижневому рандомізованому, подвійно-сліпому дослідженні в паралельних групах із цілеспрямованим додаванням амлодипіну. Після 12 тижнів моно терапії аліскіреном в дозі 300 мг і моно терапії гідрохлоротіазидом в дозі 25 мг, зниження   артеріального тиску (систолічного/діастолічного), порівняно з базовим, становило 17/12,3 мм Hg - для аліскірену та 14,4/10,5 мм Hg - для гідрохлоротіазиду. В кінці дослідження зниження артеріального тиску (систолічного/діастолічного), порівняно з базовим, становило 19,6/14,2 мм Hg - для аліскірену та  17,9/13,0 мм Hg -   для гідрохлоротіазиду.

У пацієнтів з артеріальною гіпертензією на тлі діабету моно терапія аліскіреном була ефективною і безпечною. У комбінації з раміприлом   аліскірен забезпечує додаткове зниження артеріального тиску.

У пацієнтів з ожирінням, лікування гідрохлоротіазидом яких було неадекватним, введення в схему лікування аліскірену додатково знижує артеріальний тиск, порівняно з доповненнями до схеми ірбесартану або амлодипіну.

Антигіпертензивний ефект аліскірену не залежить від віку, статі, маси тіла та етнічної приналежності пацієнтів.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після перорального застосування аліскірену пікові концентрації в плазмі досягаються через 1-3 години. Абсолютна біодоступність аліскірену становить 2,6 %. Їжа знижує С_max і експозицію (AUC) аліскірену, але мінімально впливає на фармакодинаміку, тому препарат можна приймати незалежно від прийому їжі. Рівноважні концентрації в плазмі досягаються за 5-7 днів після початку прийому препарату 1 раз на добу, а рівноважні рівні приблизно в 2 рази вище, ніж при початковій дозі.

Розподіл.

Аліскірен системно розподіляється після перорального застосування. Після внутрішньо венного введення середній рівноважний об'єм розподілу становить близько 135 л, що вказує на те, що аліскірен інтенсивно розподіляється в поза судинному просторі. Зв'язування аліскірену з білками плазми помірне (від 47 до 51 %) і не залежить від концентрації.

Метаболізм і виведення.

Середній період напів виведення становить близько 40 годин (від 34 до 41 години). Аліскірен виводиться в незміненому стані з калом (91 %). Близько 1,4 % загальної оральної дози піддається метаболізму. За цей метаболізм відповідальний фермент CYP3A4. Приблизно

0,6 % дози після перорального прийому переходить в сечу. Після внутрішньо венного введення середній кліренс в плазмі становить близько 9 л/год.

Лінійність/не лінійність.

Пікові концентрації (С_max) і експозиція (AUC) аліскірену зростають лінійно при зростанні дози в діапазоні від 75 до 600 мг.

Особливості фармакокінетики у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Оцінювали фармакокінетику аліскірену у пацієнтів з нирковою недостатністю різного ступеня тяжкості. Відносні С_max і AUC аліскірену у суб'єктів з порушенням функції нирок вищі в 0,8 - 2 рази, порівняно зі здоровими суб'єктами, після введення   одноразової дози і в рівноважному стані. Проте такі зміни не корелюють із вираженістю порушення функції нирок. Для пацієнтів із початковим і середнім ступенем тяжкості порушення функції нирок корекція дози аліскірену (Расілезу) не потрібна, проте у пацієнтів з тяжкими порушеннями   необхідна особлива обережність.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки 150 мг: світло-рожеві, двоопуклі круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою; з написом "IL"   з одного боку, “NVR” – з іншого;

таблетки 300 мг: світло-червоні, двоопуклі овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою; з написом  "IU" з одного боку, “NVR”- з іншого.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30^oС,   в оригінальній упаковці, в захищеному від вологи місці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 14 або 28 таблеток в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження. Шаффхаусерштрассе CH-4332, Штейн, Швейцарія.

Фармакодинамика. Алискирен является активным при пероральном введении непептидным мощным селективным ингибитором ренина у человека. Алискирен специфически достигает ренин-ангиотензиновой системы (РAС), блокируя тем самым превращение ангиотензина в ангиотензин I (Ang I) и снижая уровень активности ренина плазмы крови, (Ang I) и ангиотензина II (Аng II).
Ренин выделяется почками в ответ на снижение ОЦК и ренальной перфузии. Это инициирует цикл, вовлекающий РАС и гомеостатическую обратную связь. Ренин расщепляет ангиотензиноген с образованием неактивного декапептида Аng I. Ang I превращается в активный октапептид Аng II с помощью АПФ. Аng II представляет собой мощный вазоконстриктор и обеспечивает высвобождение катехоламинов из мозгового вещества надпочечников и пресинаптических нервных окончаний. Он также усиливает секрецию альдостерона и реадсорбцию ионов натрия. Одновременно эти эффекты приводят к повышению АД. Постоянное повышение уровня Аng II приводит к экспрессии маркеров и медиаторов воспаления и фиброзу, которые обусловливают в результате поражение органа. Аng II также ингибирует высвобождение ренина, что оказывает негативное обратное влияние на систему. Повышение активности ренина плазмы крови в той или иной степени приводит к повышению сердечно-сосудистого риска у пациентов с нормо- или гипотензией.
Все агенты, ингибирующие эту систему, включая ингибиторы ренина, подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. Когда такое повышение возникает при лечении ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина, оно сопровождается повышением уровня активности ренина плазмы крови. Воздействие алискирена нейтрализует эффект обратной связи. В результате при применении алискирена в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами снижается уровень активности ренина плазмы крови, Ang I и Ang II. Лечение препаратом Расилез снижает активность ренина плазмы крови у пациентов с АГ. В клинических испытаниях снижение активности ренина плазмы крови составляло 50–80%. Аналогичное снижение установлено при комбинировании алискирена с другими антигипертензивными препаратами.
АГ
У пациентов Расилез вызывает дозозависимое длительное снижение систолического и диастолического АД. Введение Расилеза в дозах 150 и 300 мг 1 раз в сутки обеспечивает эффективное снижение АД на протяжении 24 ч (преимущество эффект сохраняется ранним утром), при среднем пике необходимого соотношения по диастолическому отклику около 98% при дозе 300 мг. Через 2 нед отмечают 85–90% максимального эффекта снижения АД. Эффект снижения АД сохраняется у пациентов, получавших лечение в течение года, что было установлено в рандомизированных исследованиях. После прекращения лечения АД постепенно возвращается к исходному уровню в течение нескольких недель без проявлений обратного влияния на АД или уровень активности ренина плазмы крови.
В контролируемых исследованиях у получавших лечение пациентов не отмечено проявления гипотензии первой дозы и влияния на уровень пульса. У пациентов с неосложненной АГ, получающих монотерапию препаратом Расилез, редко отмечали избыточную гипотензию (0,1%). Гипотензия также не была распространена (≤1%) при комбинированной терапии с другими антигипертензивными препаратами.
В контролируемых исследованиях эффект снижения АД с помощью Расилеза в комбинации с гидрохлоротиазидом или рамиприлом был аддитивным при хорошей переносимости комбинации. Для комбинации Расилеза с ингибитором АПФ рамиприлом отмечено уменьшение выраженности кашля (как проявление побочного эффекта) по сравнению с рамиприлом (алискирен/рамиприл — 1,8% по сравнению с рамиприлом — 4,7%).
Алискирен в дозе 150 мг также обладает аддитивным эффектом снижения АД и хорошо переносится пациентами с неадекватной реакцией на блокатор кальциевых каналов амлодипин в дозе 5 мг. Эффективность была аналогична таковой при дозе амлодипина 10 мг, но эффект уменьшения отеков был выше у алискирена (алискирен/амлодипин — 2,1% по сравнению с амлодипином — 11,2%). Переносимость при сочетанном применении с блокатором рецепторов ангиотензина вальзартаном была хорошей.
По эффективности снижения АД Расилез подобен антигипертензивным препаратам других классов, включая ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина и блокаторы кальциевых каналов.
Сравнение антигипертензивного эффекта Расилеза и гидрохлоротиазида проводили в 26-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах (с целенаправленным добавлением амлодипина). Через 12 нед монотерапии алискиреном в дозе 300 мг/сут и монотерапии гидрохлоротиазидом 25 мг/сут снижение АД (систолическое/диастолическое) по сравнению с исходным составляло 17,0/12,3 мм рт. ст. для алискирена и 14,4/10,5 мм рт. ст. для гидрохлоротиазида. В конце исследования снижение АД (систолическое/диастолическое) по сравнению с исходным составляло 19,6/14,2 мм рт. ст для алискирена и 17,9/13,0 мм рт. ст. для гидрохлоротиазида.
У пациентов с АГ на фоне сахарного диабета монотерапия Расилезом была эффективной и безопасной. В комбинации с рамиприлом Расилез обеспечивает дополнительное снижение АД. У пациентов с АГ на фоне ожирения, у которых лечение гидрохлоротиазидом было неэффективным, введение в схему лечения Расилеза дает дополнительное снижение АД по сравнению с применением в схеме комбинированной терапии ирбесартана или амлодипина.
Антигипертензивный эффект Расилеза не зависит от возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности пациентов.
Фармакокинетика. После перорального введения алискирена максимальная концентрация в плазме крови достигается спустя 1–3 ч. Абсолютная биодоступность алискирена составляет 2,6%. Пища снижает максимальную концентрацию и экспозицию (AUC) алискирена, но минимально влияет на фармакодинамику, так что препарат можно применять независимо от приема пищи. Равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 5–7 дней после начала приема 1 раз в сутки, равновесный уровень приблизительно в 2 раза выше, чем при начальной дозе.
После перорального применения алискирен обычно системно распределяется. После в/в введения средний объем распределения в равновесном состоянии составляет около 135 л, что указывает на то, что алискирен интенсивно распределяется во внесосудистом пространстве. Связывание алискирена с белками плазмы крови умеренное (47–51%) и не зависит от концентрации.
Средний период полувыведения составляет около 40 ч (34–41 ч). Алискирен выводится в основном в неизмененном виде с калом (91%). Около 1,4% общей пероральной дозы подвергается метаболизму, который осуществляется посредством фермента CYP 3A4. Приблизительно 0,6% дозы после перорального приема выводится с мочой. После в/в введения средний клиренс в плазме крови составляет около 9 л/ч.
Максимальные концентрации и экспозиция (AUC) алискирена возрастают линейно при повышении дозы в диапазоне 75–600 мг.
Особенности фармакокинетики у пациентов с нарушенной функцией почек.
Оценивали фармакокинетику алискирена у пациентов с почечной недостаточностью разной степени. Относительная максимальная концентрация и AUC алискирена у пациентов с нарушением функции почек выше в 0,8–2 раза по сравнению с таковым у здоровых лиц после введения 1 дозы и в равновесном состоянии. С другой стороны, такие изменения не коррелируют с выраженностью нарушения функции почек. Для пациентов со слабым и тяжелым нарушением функции почек не требуется коррекции дозы, однако применение препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции почек необходимо проводить с особой осторожностью и под строгим контролем.

АГ.

АГ
Начальная рекомендуемая доза Расилеза составляет 150 мг 1 раз в сутки.
Пациентам, АД которых адекватно не контролируется, доза может быть повышена до 300 мг 1 раз в сутки.
Существенный антигипертензивный эффект развивается на протяжении 2 нед (85–90%) после начала терапии при суточной дозе 150 мг.
Расилез можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами. Препарат применяют независимо от приема пищи.
Пациенты пожилого возраста
Для пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) коррекции начальной дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек
Пациентам с нарушением функции почек независимо от степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции печени
Пациентам с нарушением функции печени независимо от степени тяжести коррекции начальной дозы не требуется.

повышенная чувствительность к активному веществу или любому из ингредиентов препарата; период беременности и кормления грудью; дети в возрасте до 18 лет.

безопасность применения Расилеза оценивали у 7800 пациентов, среди которых 2300 пациентов получали лечение 6 мес, а около 1200 — 1 года. Выраженность побочных реакций не связана с полом, возрастом, массой тела или расовой принадлежностью. Лечение Расилезом в дозе до 300 мг/сут хорошо переносилось при общей выраженности побочных явлений близкой к плацебо. Побочные эффекты обычно слабые и транзиторные и редко требуют прекращения терапии. Среди них наиболее распространенным является диарея.
Для Расилеза не характерно появление сухого кашля, что типично для ингибиторов АПФ. Уровень выраженности кашля аналогичен у пациентов, получающих плацебо (0,6%) и Расилез (0,9%).
При лечении Расилезом отмечали появление ангионевротического отека. В контролируемых клинических испытаниях при лечении Расилезом ангионевротический отек возникал редко, на уровне, сравнимом с лечением плацебо или гидрохлоротиазидом. Пациенты должны прекратить лечение и сообщить врачу о любых аллергических проявлениях (особенно о затруднении дыхания и глотания, отеке лица, конечностей, глаз, губ, языка).
Побочные реакции расположены в порядке снижения частоты, используя следующую классификацию: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, ≤1/10); иногда (≥1/1000, 1/100); редко (≥1/10 000, ≤1/1000); очень редко (≤1/10 000), включая отдельные сообщения.
Желудочно-кишечные нарушения: часто — диарея.
Со стороны кожи и подкожных тканей: иногда — кожная сыпь.
Лабораторные показатели. В контролируемых клинических испытаниях с применением Расилеза редко выявляли значительные изменения стандартных лабораторных показателей. В клинических испытаниях у пациентов с АГ Расилез не оказывал клинически значимого влияния на показатели общего ХС, ЛПВП, ТГ (натощак), глюкозы (натощак) или мочевой кислоты.
Гемоглобин и гематокрит. Отмечали небольшое снижение гемоглобина и гематокрита (среднее снижение приблизительно на 0,05 ммоль/л или 0,16 об.% соответственно). Никто из пациентов не прекратил лечение в связи с анемией. Такой эффект также выявляли при применении других препаратов, действующих на РАС, таких как ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина.
Калий сыворотки крови. У пациентов с эссенциальной АГ, которым был проведен курс монотерапии Расилезом, повышение уровня калия в сыворотке крови было минимальным и отмечалось редко (0,9% по сравнению с 0,6% для плацебо). Однако в одном исследовании, в котором Расилез применяли в комбинации с ингибитором АПФ у пациентов с сахарным диабетом, повышение уровня калия в сыворотке было более распространено (5,5%). Поэтому как и для любого другого препарата, воздействующего на РАС, для принимающих Расилез пациентов с сахарным диабетом рекомендуется проведение регулярного контроля содержания электролитов и состояния функции почек.

Пациенты со снижением содержания натрия и/или сниженным внутрисосудистым объемом. У пациентов со значительным дефицитом содержания солей и/или снижением внутрисосудистого объема (например при применении диуретиков в высоких дозах) после начала применения Расилеза может наступить симптоматическая гипотензия. До начала введения Расилеза это состояние следует откорригировать или начинать лечение под строгим медицинским контролем.
Нарушение функции почек. В клинических исследованиях действие Расилеза не изучали у пациентов с АГ и тяжелым нарушением функции почек (креатинин ≥150 мкмоль/л для женщин и ≥177 мкмоль/л для мужчин и/или установленная скорость внутриклубочковой фильтрации 30 мл/мин), у пациентов, находящихся на гемодиализе, с нефротическим синдромом или реноваскулярной гипертензией. Из-за ограниченности информации о безопасности применения Расилеза у таких больных необходима осторожность при его применении у пациентов с АГ и тяжелым нарушением функции почек. Прием препаратов, влияющих на РАС, может у таких пациентов повышать уровень калия, сывороточный креатинин и азот мочевины крови, следовательно, аналогичный эффект можно ожидать и в результате применения Расилеза.
Стеноз почечной артерии. Отсутствуют данные о применении Расилеза у пациентов с одно- или двусторонним стенозом почечной артерии или со стенозом артерии единственной почки.
Применение в период беременности или кормления грудью. Поскольку специальных клинических исследований не проводили, алискирен не рекомендован для применения в период беременности или женщинам, планирующим беременность. Врачи, назначающие любые препараты, влияющие на РАС, должны предупреждать женщин репродуктивного возраста о потенциальном риске воздействия этих препаратов на беременность. При установленной беременности применение Расилеза следует немедленно прекратить.
Не установлено, проникает ли алискирен в грудное молоко. Из-за потенциального отрицательного влияния на новорожденного применение Расилеза не рекомендуется у женщин в период кормления грудью.
Дети. Безопасность и эффективность применения Расилеза у детей и подростков (в возрасте младше 18 лет) не изучалась, поэтому Расилез не рекомендуется применять для лечения детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследований влияния на способность к управлению транспортными средствами и техническими устройствами не проводили.

Раcилез обладает небольшой способностью к взаимодействию с другими лекарственными препаратами.
Были проведены клинические фармакокинетические исследования взаимодействия с аценокумаролом, атенололом, целекоксибом, фенофибратом, пиоглитазоном, аллопуринолом, изосорбид-5-мононитратом, ирбесартаном, дигоксином, рамиприлом и гидрохлоротиазидом — взаимодействия с данными препаратами не установлено.
При сочетанном введении алискирена со следующими препаратами приводит к 20–30% изменению максимальной концентраци или AUC алискирена: с вальзартаном — снижение на 28%, метформином — снижение на 28%, амлодипином — повышение на 29% или циметидином — повышение на 19%. Одновременное введение алискирена не оказывает существенного влияния на фармакокинетику аторвастатина, вальзартана, метформина или амлодипина. Таким образом, при сочетанном введении алискирена с последними из указанных препаратов не требуется коррекции дозы.
CYP 450 взаимодействия. Алискирен не ингибирует изоферменты CYP 450 (CYP 1А2, 2С8, 2С9, 2С29, 2D6, 2Е1 и CYP 3А). Алискирен не индуцирует CYP 3А4. Препарат в минимальной степени метаболизируется ферментами цитохрома Р450, поэтому не предполагаются взаимодействия с веществами, которые ингибируют, индуцируют или метаболизируются этими ферментами.
Р-гликопротеин взаимодействия. Множественная лекарственная резистентность ген1/1а/1b (MDR1/Mdr1a/1b) к Р-гликопротеину (Pgp) была выявлена как главная система, вовлеченная в абсорбцию и диспозицию алискирена в доклинических исследованиях. Потенциал для взаимодействий субстанций с Pgp возможно зависит от степени ингибирования этого транспортера.
Р-гликопротеин субстраты и слабоумеренные ингибиторы. Никаких взаимодействий с атенололом, дигоксином, амлодипином и циметидином не отмечено.
Р-гликопротеин мощные ингибиторы. При введении алискирена (300 мг) с аторвастатином (80 мг) равновесная максимальная концентрация или AUC алискирена увеличивается на 50%. Сочетанное применение кетоконазола (200 мг) с алискиреном (300 мг) приводило к 80% повышению уровня алискирена в плазме крови (AUC и максимальной концентрации). Доклинические исследования показывают, что одновременное применение алискирена и кетоконазола увеличивает гастроинтестинальную абсорбцию алискирена и уменьшает выделение с желчью. Изменение плазменного уровня алискирена в присутствии аторвастатина или кетоконазола ожидалось в пределах уровня, который был бы достигнут, если бы доза алискирена была удвоена. Было определено, что алискирен в дозе до 600 мг или вдвое выше рекомендуемой терапевтической дозы хорошо переносился в контролируемых клинических исследованиях. В результате проводить коррекцию дозы алискирена нет необходимости.
Р-гликопротеин очень мощные ингибиторы. Изучение взаимодействия однократной дозы, проводимое на здоровых добровольцах, показало, что циклоспорин (200 и 600 мг) повышает максимальную концентрацию алискирена (75 мг) приблизительно в 2,5 раза и AUC приблизительно в 5 раз. Поэтому сочетанное применение циклоспорина и алискирена не рекомендуется.
Фуросемид. При одновременном введении алискирена с фуросемидом AUC и максимальная концентрация фуросемида снижаются на 28 и 49% соответственно. Поэтому в начале применения и коррекции терапии фуросемидом рекомендуется контроль функции выделения с целью исключения возможного снижения выделения алискирена в клинических ситуациях, связанных с перегрузкой объемом.
Калий и калийсберегающие диуретические средства. Учитывая опыт применения с другими препаратами, влияющими на РАС, одновременное применение алискирена со следующими лекарственными средствами может привести к повышению уровня калия в сыворотке крови: калийсберегающие диуретики, калийсодержащие пищевые добавки или заменители соли, содержащие калий. При необходимости сочетанного применения такой комбинации следует проявлять осторожность и проводить контроль содержания калия в сыворотке крови.

существуют ограниченные данные о передозировке у человека. Наиболее характерным проявлением передозировки может быть гипотензия, обусловленная антигипертензивным эффектом алискирена. При возникновении симптоматической гипотензии необходимо проводить поддерживающую терапию.

в оригинальной упаковке в сухом месте при температуре не выше 30 °С.