Рибавін - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

РИБАВІН

(RIBAVIN)

Склад:

діюча речовина: ribavirin;

1 касула містить рибавірину 200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, повідон К-30, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат.

Лікарська форма. Капсули

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05A B04.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічний гепатит С (лікування у комбінації з альфа-інтерфероном):

– у хворих, які раніше не лікувалися альфа-інтерфероном, з підтвердженим хронічним гепатитом С;

– при загостренні після курсу моно терапії альфа-інтерфероном;

– у хворих, несприйнятливих до моно терапії альфа-інтерфероном.

Протипоказання.

Хронічна серцева недостатність II - Ш ступенів, інфаркт міокарда, хронічна ниркова недостатність (кліренс креатині ну менше 50 мл/хв), анемія, тяжкі порушення функції печінки (у тому числі декомпенсований цироз), ауто імунні захворювання (у тому числі ауто імунний гепатит), захворювання щитоподібної залози, що не піддаються лікуванню, тяжка депресія з суїцидальними намірами; період вагітності і годування груддю; підвищена чутливість до рибавірину та інших компонентів препарату; дитячий вік до 18 років.

Спосіб застосування та дози.

Препарат приймають внутрішньо під час їжі, запиваючи водою.

Дорослим пацієнтам із гепатитом С рекомендується приймати Рибавін із розрахунку 15 мг на 1 кг маси тіла, що відповідає 800 - 1200 мг (4 - 6 капсул) на добу у два прийоми (вранці та ввечері). Рекомендовані дози для хворих з масою тіла менше 75 кг становлять 1000 мг (5 капсул) на добу у 2 прийоми для хворих з масою тіла понад 75 кг – 1200 мг (6 капсул)   на добу (вранці та ввечері).

Тривалість курсу комбінованої терапії Рибавіном з альфа-інтерфероном, як правило, становить 24 - 48 тижнів. При цьому для хворих, які раніше не лікувалися, тривалість курсу становить не менше 24 тижнів, а для хворих з вірусом генотипу 1 – 48 тижнів. У хворих, не сприйнятливих до моно терапії альфа-інтерфероном, а також при рецидиві захворювання тривалість курсу становить не менше 6 місяців.

Побічні реакції.

Найчастіше спостерігається гемолітична анемія. Тому в процесі лікування необхідно контролю вати вміст гемоглобіну, білірубіну і сечової кислоти. Часто – диспное, кашель, порушення сну, екзантема. Рідше проявляються грипоподібні явища з температурою, головним болем і болем у суглобах, схуднення, нудота, випадання волосся, депресія. Рідко спостерігаються порушення функції щитоподібної залози у вигляді зміни вмісту тиреотропного гормону (ТТГ), а також алергічні реакції (кропив’янка, бронхоспазм, анафілаксія). Вкрай рідко – симптоми ауто імунних захворювань, артеріальна гіпотензія, лейкопенія та тромбоцит опенія. Усі побічні ефекти, що спостерігаються, оборотні, не впливають на ефективність лікування та зникають після закінчення прийому препарату. Нормалізація гемоглобіну спостерігається після тимчасового зниження дози або відміни препарату.

Передозування.

Симптоми: можливе посилення побічної дії.

Лікування. Відміна препарату. Терапія симптоматична.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності і годування груддю.

Діти.

Безпека препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, тому його застосування у пацієнтів до 18 років не рекомендується.

Особливості застосування.

Перед початком лікування, на 2-му і 4-му тижні і далі регулярно, за необхідності, треба проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатині ну в сироватці). У процесі лікування Рибавіном максимальне зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначається після 4 - 8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 110 г/л – тимчасово зменшити дозу Рибавіну на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 100 г/л треба скоротити дозу до 50 % від вихідної. У більшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. Однак при збереженні непереносимості Рибавіну після коригування дози, а також при падінні гемоглобіну нижче 85 г/л прийом препарату треба припинити.

При гострих алергічних реакціях препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Рибавін призначають з обережністю та після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічними обструктивними захворюваннями легенів, цукровим діабетом, при порушеннях згортання крові, тромбофлебіті, мієлодепресії.

У зв'язку з можливою тератогенною та ембріотоксичною дією Рибавіну необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування та протягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців – у чоловіків. У зв’язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів перед застосуванням препарату необхідне визначення функції нирок, зокрема кліренсу креатині ну.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Не впливає.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Прийом антацидних засобів, що містять алюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасному застосуванні Рибавіну й альфа-інтерферону відзначається синергізм. Призначення Рибавіну під час лікування зидовудином (азидотимідином) та/або ставудином при наявній ВІЛ інфекції, супроводжується зниженням фосфорилювання цих препаратів, що призводить до ВІЛ-віремії та потребує зміни схеми лікування. У той же час не виявлена взаємодія Рибавіну і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливе комбіноване застосування рибавірину та зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ з гепатитом С.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Рибавірин - синтетичний аналог нуклеозидів з вираженою противірусною дією.

Найчутливішими до рибавірину ДНК-вірусами є: вірус простого герпесу, віруси групи віспи, хвороби Марека. Нечутливими до рибавірину ДНК-вірусами є: Varicella zoster, вірус псевдо сказу, натуральної коров'ячої віспи. Найчутливішими до рибавірину РНК-вірусами є: грип А, У, параміксовіруси (парагрипу, епідемічного паротиту, ньюкаслської хвороби), реовіруси, онкогенні РНК-віруси. Нечутливими до рибавірину РНК-вірусами є: ентеровіруси, рино віруси, вірус енцефаліту лісу Семлики.

У великих мультицентрових клінічних дослідженнях виявлена активність рибавірину проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з'ясований. Припускають, що рибавірин трифосфат, який накопи чується у міру фосфорилювання, конкурентно придушує утворення гуанозин три фосфату, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК. Також вважають, що механізм синергетичної дії рибавірину та альфа-інтерферону проти ВГС обумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.

Фармакокінетика. Абсорбція. При пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктується в травному тракті. При цьому його біодоступність становить понад 45 %.

Розподіл. Рибавірин розподіляється в плазмі, секреті дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість рибавірину три фосфату накопи чується в еритроцитах, досягаючи плато на 4-й день і зберігаючись протягом кількох тижнів після введення. Період напів виведення становить 3,7 години. Об’єм V_d – приблизно 5000 л. При курсовому прийомі рибавірин накопи чується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (АUС) при повторному й одноразовому застосуванні дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (понад 67 %) може бути виявлена в цереброспінальній рідині після тривалого застосування.

Незначно зв'язується з білками плазми.

Час досягнення пікової концентрації в плазмі становить від 1 до 1,5 години.

Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі залежить від величини хвилинного об’єму крові. Концентрація в секреті дихальних шляхів набагато вища, ніж у плазмі.

Середня величина пікової концентрації (С_max) у плазмі становить майже 5 мкМоль/л наприкінці 1-го тижня прийому у дозі 200 мг кожні 8 годин та приблизно 11 мкМоль/л наприкінці 1-го тижня прийому в дозі 400 мг кожні 8 годин.

Біо трансформація. Рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно-, ди- і три фосфату, що потім метаболізується в 1,2,4-триазолкарбоксамід. Другий шлях метаболізму включає амідний гідроліз у трикарбоксил ову кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного метаболіту.

Виведення. Рибавірин виводиться з організму повільно. Період напів виведення (Т_1/2) після одноразового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 годин із плазми і до 40 днів – з   еритроцитів. Після припинення курсового прийому Т_1/2 становить приблизно 300 годин. Рибавірин та його метаболіти в основному виводяться з організму із сечею. Приблизно 10 % виводиться з калом. У незміненому вигляді майже 7 % рибавірину виводиться за 24 години і приблизно 10 % – за 48 годин.

Фармакокінетика в особливих клінічних станах. При прийомі препарату хворими з нирковою недостатністю АUC і С_max рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням справжнього кліренсу. У хворих на печінкову недостатність (А, В і С ступені) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому одноразової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину змінюється істотно (АUС і С_max збільшуються на 70 %).

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: желатинові капсули   синього кольору, розміру ”1”, мають напис „RIBAVIN”, містять порошок білого кольору.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла, сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

№ 4, № 40: по 4 капсули у блістері, по 1 блістеру в паперовому конверті, по 10 конвертів у картонній коробці.

№ 120: по 4 капсули у блістері, по 30 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Люпін Літмітед.

Місцезнаходження.

A28/1, M.I.D.C., Chikalthana, Aurangabad – 431210, INDIA.

Фармакодинамика. Рибавирин — синтетический аналог нуклеозидов с выраженным противовирусным действием.
Обладает широким спектром активности против ДНК-содержащих (вирус простого герпеса, вирусы группы оспы, болезни Марека) и РНК-содержащих вирусов (вирусы гриппа А и В, парамиксовирусы — парагриппа, эпидемического паротита, ньюкаслской болезни; реовирусы, онкогенные РНК-вирусы). Устойчивы к действию рибавирина: ДНК-содержащие вирусы (Varicella zoster вирус, вирус псевдобешенства, натуральной коровьей оспы) и РНК-содержащие вирусы (энтеровирусы, риновирусы, Semlicy Forest вирус).
В крупных мультицентровых клинических исследованиях выявлена активность рибавирина против вируса гепатита С (ВГС). Механизм действия рибавирина против ВГС полностью не изучен. Предполагается, что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавиринтрифосфат конкурентно подавляет образование гуанозинтрифосфата, тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также, что механизм синергического действия рибавирина и интерферона альфа против ВГС обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Фармакокинетика. Абсорбция. При приеме внутрь быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность 45%.
Распределение. Распределяется в плазме крови, секрете дыхательных путей и эритроцитах. Значительное количество активного метаболита рибавиринтрифосфата накапливается в эритроцитах, достигая постоянного уровня приблизительно через 4 дня, и остается стабильным на протяжении нескольких недель после применения.
Период полувыведения — 3,7 ч. Объем распределения составляет приблизительно 5000 л. При повторных приемах рибавирин накапливается в плазме крови в значительных количествах; соотношение показателя биодоступности (AUC) при повторном и однократном приеме равняется 6. В высокой концентрации (67%) рибавирин может выявлятся в СМЖ при длительном применении.
С белками плазмы крови связывается в незначительных количествах. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–1,5 ч. Время достижения терапевтической концентрации в плазме крови зависит от величины МОК. Уровень концентрации в секрете дыхательных путей намного выше, чем в плазме крови.
Среднее значение C_max в плазме крови составляет около 5 мкмоль/л к концу 1-й недели приема в дозе 200 мг каждые 8 ч и около 11 мкмоль/л к концу 1-й недели приема в дозе 400 мг каждые 8 ч.
Биотрансформация. Метаболизм рибавирина осуществляется двумя путями: фосфорилированием с образованием активных метаболитов (моно-, ди- и три фосфата), метаболизируется также до 1,2,4-триазолкарбоксамида. Второй путь метаболизма включает амидный гидролиз до трикарбоксиловой кислоты и дерибозилирование с образованием триазольного карбоксильного метаболита.
Выведение. Рибавирин выводится из организма медленно. Период полувыведения после однократного приема в дозе 200 мг составляет 1–2 ч из плазмы крови и до 40 дней из эритроцитов. После прекращения приема период полувыведения составляет приблизительно 300 ч. Рибавирин и его метаболиты выводятся из организма с мочой, около 10% — с калом. В неизмененном виде около 7% рибавирина выводится в течение 24 ч и около 10% — в течение 48 ч.
Фармакокинетика при особых клинических состояниях. У больных с почечной недостаточностью AUC и C_max рибавирина увеличиваются, что обусловлено снижением истинного клиренса препарата. У больных с печеночной недостаточностью (класс А, В или С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика препарата не изменяется. Биодоступность однократной перорально принятой дозы рибавирина повышается при одновременном употреблении пищи с высоким содержанием жиров (оба показателя AUC и C_max в сыворотке крови повышаются на 70%).

лечение хронического гепатита С (в комбинации с интерфероном альфа):
пациенты, ранее не получавшие интерферон альфа, при подтвержденном диагнозе хронического гепатита С;
при обострении заболевания после курса монотерапии интерфероном альфа;
при неэффективном предыдущем лечении интерфероном альфа.

внутрь одновременно с пищей, запивая водой.
Взрослые. Рекомендуемые дозы для пациентов с гепатитом С — из расчета 15 мг на 1 кг массы тела, что соответствует 800–1200 мг (4–6 капсул) в сутки на 2 приема (утром и вечером).
Рекомендуемые дозы для пациентов с массой тела ≤75 кг составляют 1000 мг (5 капсул) в сутки на 2 приема; пациентов с массой тела 75 кг — 1200 мг (6 капсул) в сутки (утром и вечером).
Длительность курса комбинированной терапии Рибавином и интерфероном альфа составляет 24–48 нед.
У пациентов, ранее не лечившихся, продолжительность курса составляет не меньше 24 нед, а у пациентов с вирусом генотипа 1 — 48 нед. У пациентов при неэффективной монотерапии интерфероном альфа, а также при рецидиве заболевания продолжительность курса лечения составляет не менее 6 мес.

хроническая сердечная недостаточность II–III стадии, инфаркт миокарда, ХПН (клиренс креатинина ≤50 мл/мин), анемия, тяжелые нарушения функции печени (в том числе декомпенсированный цирроз), аутоимунные заболевания (в том числе аутоиммунный гепатит), некурабельные заболевания щитовидной железы, тяжелая депрессия с суицидальными намерениями; период беременности и кормления грудью; повышенная чувствительность к рибавирину и другим компонентам препарата; дети в возрасте до 18 лет.

наиболее часто наблюдается гемолитическая анемия. В процессе лечения необходимо контролировать показатели гемоглобина, билирубина и мочевой кислоты в сыворотке крови. Часто — диспноэ, кашель, нарушение сна, экзантема. Реже развиваются гриппоподобные симптомы — повышение температуры, головная боль и боль в суставах, снижение массы тела, тошнота, выпадение волос, депрессия. Редко — нарушение функции щитовидной железы (изменение уровня ТТГ), аллергические реакции (крапивница, бронхоспазм, анафилаксия). Очень редко — симптомы аутоиммунных заболеваний, АГ, лейкопения и тромбоцитопения. Все побочные эффекты носят обратимый характер, не влияют на эффективность лечения и исчезают после окончания приема препарата. Нормализация уровня гемоглобина в плазме крови наблюдается после временного снижения дозы или отмены препарата.

до начала лечения, на 2-й и 4-й неделе терапии и далее регулярно необходимо проводить контрольные лабораторные исследования (общий анализ крови, функциональные печеночные пробы, уровень электролитов и креатинина в плазме крови). В процессе лечения Рибавином максимальное снижение уровня гемоглобина в плазме крови в большинстве случаев отмечается в течение 4–8 нед от начала терапии. При снижении уровня гемоглобина ≤110 г/л необходимо временно снизить дозу Рибавина на 400 мг/сут, при снижении уровня гемоглобина ≤100 г/л необходимо снизить дозу на 50% от исходной. В большинстве случаев коррекция дозы обеспечивает восстановление уровня гемоглобина. При сохранении непереносимости Рибавина после коррекции дозы, а также при снижении уровня гемоглобина ≤85 г/л прием препарата необходимо прекратить.
При острых аллергических реакциях препарат необходимо отменить и назначить соответствующее лечение. С осторожностью назначают Рибавин (после соответствующего обследования) пациентам с заболеваниями сердца, ХОБЛ, сахарным диабетом, при нарушениях свертываемости крови, тромбофлебите, миелодепрессии.
В связи с возможным тератогенным и эмбриотоксическим эффектом Рибавина необходимо обеспечить надежную контрацепцию во время лечения и на протяжении 4 мес после окончания лечения у женщин, на протяжении 7 мес у мужчин. В связи с возможным снижением функции почек у пациентов пожилого возраста перед применением препарата необходимо определение функции почек, в частности клиренса креатинина.
Не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.
Прием препарата противопоказан в период беременности и кормления грудью.
Дети. Безопасность применения препарата у детей и подростков не установлена, поэтому применение у пациентов в возрасте до 18 лет не рекомендуется.

прием антацидных препаратов, содержащих алюминий и магний, снижает биодоступность Рибавина.
При одновременном применении Рибавина и интерферона альфа отмечается синергизм действия. Назначение Рибавина во время лечения зидовудином (азидотимидином) и/или ставудином при наличии ВИЧ-инфекции сопровождается снижением фосфорилирования этих препаратов, что приводит к ВИЧ-виремии и требует изменения схемы лечения. Не выявлено взаимодействия рибавирина и ненуклеозидиых ингибиторов обратной транскриптазы или ингибиторов протеаз. Возможно одновременное применение рибавирина и указанных препаратов для лечения пациентов с сочетанной ВИЧ-инфекцией и гепатитом С.

возможно усиление побочного действия.
Лечение: отмена препарата, симптоматическая терапия.

при температуре не выше 25 °С