Сандімун: інструкція для медичного застосування, опис, показання, протипоказання, наявність в аптеках. Де придбати препарат Сандімун в Україні

Пошук ліків → Сандімун - інструкція

Сандімун
- Ciclosporin
  Міжнародна назва
- Імуносупресанти
  Фарм. група
- L04AD01
  ATС-код
- за рецептом
  Умова продажу
- 126 пропозицій від 500,00 до 3 200,00 грн.
  Наявність в аптеках

Інструкція: українська, російська

Аналоги

Ціни в аптеках

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

САНДІМУН НЕОРАЛ^®

(SANDIMMUN NEORAL^®)

Склад:

діюча речовина: ciclosporin;

1 капсула містить 10 або 25, або 50, або 100 мг мікроемульсії циклоспорину;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; моно- та ди-тригліцериди кукурудзяної олії; етанол безводний; пропіленгліколь; α-токоферол;

оболонка капсул: желатин, пропіленгліколь, гліцерин (85 %), залишкові розчинники, титану діоксид (Е 171), заліза оксид чорний (Е 172) – тільки для капсул 25 мг та 100 мг;

чорнило червоне харчове: кислота кармінова (Е 120), алюмінію хлорид гексагідрат, натрію гідроксид, пропіленгліколь, гіпромелоза, спирт ізопропіловий, вода очищена.

Лікарська форма. Капсули м’які.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули 10 мг – овальні м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 10;

капсули 25 мг – овальні м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 25 mg;

капсули 50 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули жовто-білого кольору з надписом червоного кольору NVR 50 mg;

капсули 100 мг – продовгуваті м’які желатинові капсули сіро-голубого кольору з надписом червоного кольору NVR 100 mg.

Вміст капсул:

прозора, від жовтого до блідо-жовтого кольору або від коричнювато-жовтого до блідого коричнювато-жовтого кольору рідина.

Рідина містить маслянисті компоненти натурального походження, які можуть тверднути при низькій температурі. Желеподібні утворення можуть спостерігатися при температурі нижче 20 °С, які зникають при температурах вище 30 °С. Незначні пластівці або легкий осад можуть ще спостерігатися. Це не впливає на якість капсул.

Фармакотерапевтична група. Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТХ L04A D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин А) являє собою циклічний поліпептид, до складу якого входять 11 амінокислот. Це сильнодіючий імуносупресивний препарат, який у тварин збільшує час життя алотрансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкого кишечнику і легенів.

Дослідження демонструють, що циклоспорин пригнічує розвиток клітинно-опосередкованих реакцій, включаючи імунітет відносно алотрансплантату, шкірну чутливість уповільненого типу, експериментальний алергічний енцефаломієліт, артрит, зумовлений ад’ювантом Фрейнда, реакцію «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ) та залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл. Циклоспорин блокує лімфоцити у стані спокою у фазі G₀ або на ранній G₁ фазі клітинного циклу, інгібує антигензалежне вивільнення лімфокінів активованими Т-лімфоцитами і пригнічує на клітинному рівні продукування та вивільнення лімфокінів, у тому числі інтерлейкіну 2 (фактора росту Т-клітин, TCGF). Усі наявні дані свідчать про специфічну та оборотну дію циклоспорину на лімфоцити. Він не спричиняє порушень гемопоезу та не впливає на функцію фагоцитів, на відміну від цитостатиків.

Проведені успішні алогенні трансплантації солідних органів та кісткового мозку із застосуванням циклоспорину для профілактики та лікування відторгнення трансплантату та хвороби «трансплантат проти хазяїна» у людей. Циклоспорин застосовувався як у позитивних на вірус гепатиту С (HVC), так і в HVC-негативних реципієнтів трансплантатів печінки. Позитивні ефекти терапії циклоспорином також відзначені при лікуванні низки патологій, що мали встановлену або можливу аутоімунну природу.

Встановлена ефективність циклоспорину при лікуванні стероїдозалежного нефротичного синдрому у дітей.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому препарату Сандімун Неорал^® пікові концентрації циклоспорину у крові досягаються через 1-2 години. Абсолютна пероральна біодоступність циклоспорину при застосуванні препарату Сандімун Неорал^® становить 20-50 %. При прийомі препарату Сандімун Неорал^® з їжею з високим вмістом жирів спостерігається зниження значень AUC та C_max приблизно на 13 % та 33 %. Залежність між призначеною дозою та експозицією (AUC) циклоспорину у межах діапазону терапевтичних доз лінійна. Міжсуб’єктна та інтрасуб’єктна варіабельність значень AUC та C_max становлять приблизно 10-20 %. Застосування препарату Сандімун Неорал^® порівняно з Сандімуном призводить до 59 % вищих значень C_max та приблизно до 29 % більшої біодоступності. Наявні дані показують, що після переходу з прийому препарату Сандімун, м’які желатинові капсули, на прийом препарату Сандімун Неорал^® у співвідношенні доз 1:1 мінімальні концентрації у цільній крові є порівняними і залишаються у межах цільового терапевтичного діапазону. Застосування препарату Сандімун Неорал^® забезпечує більш виражену лінійну залежність між дозою та експозицією циклоспорину (AUC_B). Даний лікарський засіб порівняно із Сандімуном забезпечує більш стабільний профіль всмоктування, меншою мірою залежний від сумісного вживання їжі та добового ритму.

Розподіл

Циклоспорин розподіляється переважно в екстраваскулярному просторі, середній уявний об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. У крові 33-47 % препарату знаходиться у плазмі крові,

4-9 % – у лімфоцитах, 5-12 % – у гранулоцитах та 41-58 % – в еритроцитах. У плазмі крові приблизно 90 % циклоспорину зв’язується з білками, переважно з ліпопротеїдами.

Біотрансформація

Циклоспорин активно біотрансформується з утворенням приблизно 15 метаболітів. Біотрансформація загалом відбувається у печінці під дією цитохрому P450 3A4 (CYP3A4), а основні шляхи метаболізму становлять моно-, дигідроксилювання та N-деметилювання різних ділянок молекули. Усі виявлені на даний час метаболіти містять повну пептидну структуру початкової сполуки; деякі з них мають слабку імуносупресивну активність (до однієї десятої активності лікарського засобу у незміненому вигляді).

Виведення

Виводиться препарат переважно з жовчю, і тільки 6 % прийнятої внутрішньо дози екскретується з сечею, з них 0,1 % дози виводиться із сечею у вигляді незміненого препарату.

Відзначається висока варіабельність даних щодо кінцевого періоду напіввиведення циклоспорину залежно від застосованого методу аналізу та цільової популяції. Кінцевий період напіввиведення знаходиться у діапазоні від 6,3 години у здорових добровольців до 20,4 години у пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки. Період напіввиведення у пацієнтів після трансплантації нирок становив приблизно 11 годин, значення варіювали від 4 до 25 годин.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок

У дослідженні з участю пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності системний кліренс лікарського засобу становив приблизно дві третини від середнього системного кліренсу у пацієнтів із нормальною функцією нирок. За допомогою діалізу виводиться менше 1 % прийнятої дози.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів з порушенням функції печінки може спостерігатися дво- або триразове підвищення значень експозиції циклоспорину. У дослідженні з участю пацієнтів із тяжкими захворюваннями печінки та підтвердженим біопсією цирозом кінцевий період напіввиведення становив 20,4 години (значення варіювали від 10,8 до 48 годин) порівняно з 7,4-11 годинами у здорових осіб.

Діти

Дані фармакокінетики лікарського засобу Сандімун Неорал^® при застосуванні дітям дуже обмежені. У 15 пацієнтів після трансплантації нирок віком 3-16 років кліренс циклоспорину з цільної крові після внутрішньовенного введення Сандімуну становив 10,6 ± 3,7 мл/хв/кг (метод визначення – РІА Cyclo-trac). У дослідженні з участю 7 пацієнтів після трансплантації нирок віком 2-16 років кліренс циклоспорину становив 9,8-15,5 мл/хв/кг. У 9 пацієнтів після трансплантації печінки віком 0,65-6 років кліренс становив 9,3 ± 5,4 мл/хв/кг (метод визначення – ВЕРХ). Відмінності у біодоступності між препаратами Сандімун Неорал^® та Сандімун у дітей подібні до відмінностей, що спостерігалися у дорослих.

Клінічні характеристики.

Показання.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

- запобігання відторгненню трансплантатів солідних органів;

- лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку:

- запобігання відторгненню алогенного трансплантата кісткового мозку та трансплантата стовбурових клітин;

- запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт:

- активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним через побічні реакції;

- увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із залученням сітківки ока без неврологічної симптоматики.

Нефротичний синдром:

- стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром внаслідок мінімальних змін при первинному гломерулонефриті, фокальний сегментарний гломерулосклероз або мембранозний гломерулонефрит;

- індукція або підтримання ремісії;

- підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:

- лікування тяжких форм активного ревматоїдного артриту.

Псоріаз:

- тяжкі форми псоріазу, коли стандартне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:

- лікування тяжких форм атопічного дерматиту при необхідності системної терапії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких з допоміжних речовин препарату.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний).

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що є субстратами мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну (Pgp) або органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ), для яких підвищення концентрації у плазмі крові пов’язане з розвитком серйозних побічних реакцій та/або побічних реакцій, що загрожують життю, наприклад, бозентаном, дабігатрану етексилатом та аліскіреном.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії

При супутньому застосуванні грейпфрутів або грейпфрутового соку було виявлено зростання біодоступності циклоспорину.

Лікарські взаємодії

Нижче зазначені ті препарати, для яких взаємодії добре задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі крові або цільній крові шляхом інгібування або індукції дії ферментів, особливо CYP3A4, що беруть участь у метаболізмі циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарського ефлюксного переносника Р-глікопротеїну або органічних аніонів транспортних білків. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, що є субстратами CYP3A4 та/або цих переносників.

Лікарські засоби, що знижують або підвищують біодоступність циклоспорину
У пацієнтів після трансплантації необхідно часто вимірювати концентрацію циклоспорину та при необхідності корегувати дозу останнього, особливо при призначенні чи відміні сумісних лікарських засобів. У пацієнтів, які проходять лікування за показаннями, не пов’язаними із трансплантацією, взаємозв’язок між концентрацією у крові та клінічними ефектами менш вивчений. При одночасному застосуванні лікарських засобів, що підвищують концентрацію циклоспорину, більш доцільним, ніж вимірювання рівня у крові, може бути часте проведення оцінки функції нирок та ретельний моніторинг пов’язаних із застосуванням циклоспорину побічних ефектів.

Препарати, що знижують концентрації циклоспорину

Очікується, що всі індуктори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну будуть знижувати концентрацію циклоспорину.

Приклади лікарських засобів, що знижують концентрацію циклоспорину: барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно, орлістат, пробукол, препарати, що містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Не слід одночасно застосовувати лікарські засоби, що містять Hypericum perforatum (звіробій звичайний), з препаратом Сандімун Неорал^® через ризик зниження концентрації циклоспорину у крові і таким чином – зниження терапевтичного ефекту.

Рифампіцин є індуктором метаболізму циклоспорину у кишечнику та печінці. Тому при сумісному застосуванні може виникнути необхідність у збільшенні дози циклоспорину у 3-5 разів.

Октреотид знижує пероральне всмоктування циклоспорину, внаслідок чого може знадобитися збільшення дози циклоспорину на 50 % або перехід на лікарську форму для внутрішньовенного введення.

Препарати, що збільшують концентрації циклоспорину

Усі інгібітори CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну можуть підвищувати концентрацію циклоспорину. Приклади таких лікарських засобів: никардипін, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, метилпреднізолон (високі дози), алопуринол, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Антибіотики групи макролідів: еритроміцин може підвищувати експозицію циклоспорину у 4-7 разів, що інколи є причиною нефротоксичності. Повідомлялося, що кларитроміцин удвічі підвищує експозицію циклоспорину. Азитроміцин підвищує концентрацію циклоспорину приблизно на 20 %.

Антибіотики групи азолів: кетоконазол, флуконазол, ітраконазол та вориконазол здатні підвищувати експозицію циклоспорину більше, ніж удвічі.

Верапаміл підвищує концентрацію циклоспорину у крові у 2-3 рази.

Одночасне призначення з телапревіром призводило до підвищення нормалізованого значення експозиції (AUC) циклоспорину приблизно у 4,64 раза.

Аміодарон значно підвищує концентрацію циклоспорину у плазмі крові одночасно з підвищенням концентрації сироваткового креатиніну. Дана взаємодія може відбутися через тривалий проміжок часу після відміни аміодарону завдяки дуже довгому періоду напіввиведення даного лікарського засобу (біля 50 діб).

Повідомлялося, що даназол підвищує концентрацію циклоспорину у крові приблизно на 50 %.

Дилтіазем (у дозі 90 мг на добу) здатний призводити до підвищення плазмової концентрації циклоспорину на 50 %.

Іматиніб може посилювати експозицію циклоспорину та підвищувати C_max даного лікарського засобу приблизно на 20 %.

Комбінації з підвищеним ризиком нефротоксичності

Необхідна обережність при одночасному застосуванні циклоспорину з іншими препаратами, що проявляють нефротоксичну синергічну дію, наприклад з аміноглікозидами (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкоміцин, триметоприм (+сульфаметоксазол), похідні фібрової кислоти (наприклад безафібрат, фенофібрат), НПЗП (включаючи диклофенак, напроксен та суліндак), мелфалан, антагоністи гістамінових

Н₂-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, що можуть проявляти нефротоксичну синергічну дію, необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок. При виникненні вираженого порушення функції нирок слід зменшити дозу сумісно застосовуваного лікарського засобу або розглянути можливості альтернативної терапії.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності та через фармакокінетичну взаємодію із залученням CYP3A4 та/або P-gp.

Вплив циклоспорину на інші лікарські засоби

Циклоспорин може знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду. При застосуванні будь-якого з цих лікарських засобів одночасно з циклоспорином необхідним є встановлення ретельного клінічного нагляду для уможливлення раннього виявлення токсичних проявів з подальшим зменшенням дози та відміною лікарського засобу. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів потрібно зменшити, одночасного застосування з деякими статинами слід уникати відповідно до вказівок, наведених в інформації про призначення. Зміни значень експозиції широко застосовуваних статинів при сумісному призначенні з циклоспорином узагальнені у Таблиці 1. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам із факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, що розвинулася внаслідок рабдоміолізу.

Таблиця 1 Узагальнення змін значень експозиції широко застосовуваних статинів при одночасному призначенні з циклоспорином

Статин	Наявні дози	Кратність змін значень експозиції з циклоспорином
Аторвастатин	10-80 мг	8-10
Симвастатин	10-80 мг	6-8
Флувастатин	20-80 мг	2-4
Ловастатин	20-40 мг	5-8
Правастатин	20-80 мг	5-10
Розувастатин	5-40 мг	5-10
Пітавастатин	1-4 мг	4-6

Слід бути обережними при одночасному призначенні циклоспорину з лерканідипіном.

Після одночасного введення циклоспорину та аліскірену спостерігалося зростання C_max аліскірену, субстрату P-gp, приблизно у 2,5 рази та зростання AUC приблизно у 5 разів. Однак фармакокінетичний профіль циклоспорину не зазнавав суттєвих змін. Одночасне призначення циклоспорину та аліскірену не рекомендується.

Одночасне застосування дабігатрану екстексилату також не рекомендоване через інгібуючу активність циклоспорину відносно P-gp.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, що мають низький ефект «першого проходження» (таких як ацетилсаліцилова кислота), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності.

Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося під час досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові.

Циклоспорин також може збільшувати плазмові рівні репаглініду, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Сумісне призначення бозентану з циклоспорином здоровим добровольцям у кілька разів посилює експозицію бозентану та на 35 % знижує експозицію циклоспорину, тому не рекомендується сумісно призначати циклоспорин з бозентаном.

Застосування повторних доз амбрізентану та циклоспорину здоровим добровольцям призводило до підвищення експозиції амбрізентану приблизно у 2 рази, тоді як експозиція циклоспорину посилювалася незначно (приблизно на 10 %).

В онкологічних хворих при сумісному застосуванні внутрішньовенних форм антрациклінових антибіотиків (наприклад доксорубіцину, мітоксантрону, даунорубіцину) та дуже високих доз циклоспорину спостерігалося значне підвищення експозиції антрациклінових антибіотиків.

Під час терапії циклоспорином ефективність вакцинації може бути знижена. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Діти

Дослідження лікарської взаємодії проводили з участю винятково дорослих пацієнтів.

Особливості застосування.

Сандімун Неорал^® призначають лише лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії і можуть забезпечити проведення необхідних додаткових обстежень (регулярне повне об’єктивне дослідження, контроль артеріального тиску, лабораторні дослідження). Пацієнти, які перенесли трансплантацію і приймають Сандімун Неорал^®, повинні перебувати тільки у таких медичних закладах, які забезпечені необхідним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікарю, відповідальному за проведення підтримуючої терапії, слід надати всю інформацію, необхідну для правильного догляду за пацієнтом.

Лімфоми та інші злоякісні пухлини

Подібно до інших імуносупресантів, циклоспорин підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних пухлин, зокрема пухлин шкіри. Є підстави вважати, що підвищений ризик пов’язаний зі ступенем та тривалістю імуносупресії, а не із застосуванням конкретних засобів.

Тому лікування згідно з режимом, що включає кілька імуносупресантів (у тому числі циклоспорин), слід застосовувати з обережністю, оскільки це може призвести до розвитку лімфопроліферативних розладів та пухлин солідних органів, інколи з летальним наслідком.

З огляду на потенційний ризик злоякісних новоутворень шкіри пацієнтам, які приймають Сандімун Неорал^®, зокрема тим, хто лікується з приводу псоріазу чи атопічного дерматиту, необхідно рекомендувати уникати надмірного впливу сонячного проміння і не приймати одночасно опромінення ультрафіолетовими променями В чи PUVA-фотохіміотерапії.

Інфекції

Як і у випадку застосування інших імунодепресантів, застосування циклоспорину призводить до розвитку різних бактеріальних, грибкових, паразитарних та вірусних інфекцій, часто з участю опортуністичних патогенів. У пацієнтів, які отримують циклоспорин, було виявлено активацію латентної інфекції поліомавірусу, що може призвести до виникнення нефропатії, пов’язаної з поліомавірусом (PVAN) – зокрема ВК-вірусної нефропатії (BKVN) або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Ці проблеми часто вторинні відносно високої імуносупресії і їх слід розглядати у диференційній діагностиці імуносупресивних пацієнтів із погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами. Повідомлялося про серйозні та/або летальні наслідки. Потрібно використовувати ефективні профілактичні та терапевтичні стратегії, особливо пацієнтам, які потребують багаторазової довготривалої імуносупресивної терапії.

Токсичний вплив на нирки

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал^® частим та потенційно серйозним ускладненням є підвищення рівнів сироваткового креатиніну та сечовини. Ці функціональні зміни залежать від дози і мають оборотний характер, зазвичай показники повертаються до нормальних значень зі зниженням дози. У деяких пацієнтів довготривале застосування препарату може призвести до появи структурних змін у нирках (наприклад до інтерстиціального фіброзу), які слід відрізняти від ознак хронічного відторгнення у пацієнтів із трансплантованою ниркою. Таким чином, необхідним є проведення частого моніторингу функції нирок згідно з місцевими рекомендаціями, з урахуванням конкретних показань до призначення лікарського засобу.

Гепатотоксичність

Сандімун Неорал^® також може спричинити дозозалежне підвищення рівня білірубіну у сироватці крові, яке має оборотний характер, іноді – підвищення рівнів ферментів печінки. Існують запитані та спонтанні повідомлення про гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз, жовтяницю, гепатит та печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування циклоспорином. Більшість повідомлень стосувалися пацієнтів із суттєвими супутніми захворюваннями, основними патологічними станами та іншими одночасно діючими факторами, у тому числі інфекційними ускладненнями та супутнім медикаментозним лікуванням з потенціалом гепатотоксичності. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Потрібно проводити регулярний контроль відповідних показників функції печінки, якщо необхідно, зменшити дозу у разі відхилень цих показників від норми.

Пацієнти літнього віку (від 65 років)

Необхідно особливо ретельно контролювати функцію нирок у пацієнтів літнього віку.

Моніторинг рівнів циклоспорину

При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® пацієнтам після трансплантації важливим заходом безпеки є систематичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові. Рівні циклоспорину у крові найкраще визначати з використанням специфічних моноклональних антитіл (визначення кількості незміненого препарату). Проте можна використовувати і високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) (також для визначення кількості незміненого препарату). При кількісному визначенні у плазмі крові або сироватці потрібно застосовувати стандартний метод розділення (час і температура).

У реципієнтів з трансплантованою печінкою контроль рівнів у крові на початку лікування потрібно проводити або за допомогою тільки специфічних моноклональних антитіл, або за допомогою паралельних визначень з використанням специфічних і неспецифічних моноклональних антитіл для того, щоб забезпечити відповідний ступінь імуносупресії.

Також потрібно пам’ятати, що рівень циклоспорину у крові, плазмі або сироватці є тільки одним із багатьох чинників, що впливають на клінічний стан пацієнта. Тому результати слід розглядати лише як рекомендації у лікуванні в контексті цілого ряду інших клінічних і біохімічних показників.

Артеріальна гіпертензія

Протягом лікування препаратом Сандімун Неорал^® необхідно регулярно контролювати показники артеріального тиску. Якщо виявиться наявність артеріальної гіпертензії, слід провести відповідне лікування для зниження артеріального тиску. Перевагу слід надавати антигіпертензивним лікарським засобам, що не впливають на фармакокінетику циклоспорину, наприклад ісрадипіну.

Підвищення рівнів ліпідів у крові

Були окремі повідомлення щодо лікування препаратом Сандімун Неорал^®, пов’язані з незначним підвищенням ліпідів у крові, яке мало оборотний характер; рівні ліпідів необхідно вимірювати до та через 1 місяць після початку лікування. У разі виявлення підвищеного рівня ліпідів необхідно зменшити долю жирів у раціоні та, якщо необхідно, дозу потрібно зменшити.

Гіперкаліємія

При прийомі циклоспорину зростає ризик виникнення гіперкаліємії, особливо у пацієнтів із нирковою дисфункцією. З обережністю призначати циклоспорин у комбінації з калійзберігаючими препаратами (наприклад з калійзберігаючими діуретиками, інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту, антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ) або препаратами, що містять калій, або пацієнтам, які перебувають на дієті, багатій на вміст калію. У таких випадках рекомендовано контролювати рівні калію.

Гіпомагніємія

Прийом циклоспорину підвищує екскрецію магнію, що може призвести до розвитку симптоматичної гіпомагніємії, насамперед у перітрансплантаційний період. Протягом перітрансплантаційного періоду рекомендовано проводити контроль рівня магнію у сироватці крові, насамперед якщо спостерігаються неврологічні симптоми. Якщо це буде визнано за необхідне, додатково слід призначити препарати магнію.

Гіперурикемія

При лікуванні хворих з гіперурикемією необхідна обережність.

Живі атенуйовані вакцини

Під час лікування циклоспорином вакцинація може виявитися менш ефективною, а також необхідно уникати застосування живих атенуйованих вакцин.

Взаємодії

Слід з обережністю призначати циклоспорин одночасно з лікарськими засобами, що значно підвищують або знижують концентрацію циклоспорину у плазмі крові через інгібування або індукцію CYP3A4 та/або Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Необхідно проводити моніторинг щодо нефротоксичності при призначенні циклоспорину разом з активними речовинами, що підвищують концентрацію циклоспорину або проявляють синергізм у розвитку нефротоксичного ефекту (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Циклоспорин є інгібітором CYP3A4, мультилікарським ефлюксним переносником Р-глікопротеїну та органічних аніонів транспортних білків (ОАТБ) і може підвищувати плазмові концентрації одночасно призначених лікарських засобів, що є субстратами даного ферменту та/або переносника. Слід бути обережним при одночасному застосуванні циклоспорину з даними лікарськими засобами або уникати такого сумісного призначення (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Циклоспорин посилює експозицію інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів). При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу статинів слід зменшувати; сумісного застосування з деякими статинами слід уникати згідно рекомендацій, зазначених в інструкціях для медичного застосування даних лікарських засобів. Терапію статинами необхідно тимчасово або остаточно припинити у пацієнтів з ознаками та симптомами міопатії або наявністю факторів ризику розвитку тяжкого ураження нирок, включаючи ниркову недостатність на тлі рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Після сумісного призначення циклоспорину та лерканідипіну значення AUC останнього збільшувалося у 3 рази, а значення AUC циклоспорину підвищувалося на 21 %. Тому слід уникати одночасного застосування циклоспорину з лерканідипіном. Прийом циклоспорину через 3 години після лерканідипіну не призводив до змін AUC останнього, але значення AUC циклоспорину підвищувалося на 27 %. Тому дану комбінацію слід застосовувати з обережністю з інтервалом між прийомом лікарських засобів щонайменше у 3 години.

Особливі допоміжні речовини

Сандімун Неорал^® містить гідрогенізовану рицинову олію Поліоксил 40, що може спричинити шлункові розлади та діарею.

Пероральні лікарські форми препарату Сандімун Неорал^® містять приблизно 12 % (об.) етанолу. Доза 500 мг препарату Сандімун Неорал^® містить 500 мг етанолу, що є еквівалентом приблизно 15 мл пива чи 5 мл вина. Це може зашкодити залежним від алкоголю пацієнтам і слід враховувати при лікуванні вагітних чи жінок, які годують груддю, пацієнтів із печінковими захворюваннями чи епілепсією, а також при застосуванні препарату дітям.

Додаткові запобіжні заходи при не пов’язаних з трансплантатами показаннях

Пацієнтам із порушенням функції нирок (за винятком пацієнтів із нефротичним синдромом із прийнятним ступенем ниркової недостатності), неконтрольованою артеріальною гіпертензією, неконтрольованими інфекціями або злоякісними пухлинами будь-якого типу не слід приймати циклоспорин.

До початку лікування слід провести надійну оцінку початкової функції нирок шляхом щонайменше двох вимірювань розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Часте проведення оцінки функції нирок під час терапії необхідне для правильного корегування доз.

Додаткові запобіжні заходи при ендогенному увеїті

Сандімун Неорал^® слід з обережністю призначати пацієнтам із синдромом Бехчета при наявності неврологічних проявів. Слід проводити ретельний моніторинг неврологічного статусу таких осіб. Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® дітям з ендогенним увеїтом обмежений.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі

Пацієнтам із порушенням функції нирок на початковому рівні спочатку слід призначити дозу 2,5 мг/кг на добу і здійснювати дуже ретельний моніторинг.

У деяких пацієнтів можуть виникнути труднощі з визначенням індукованої препаратом Сандімун Неорал^®ниркової дисфункції через зміни функції нирок, спричинені власне нефротичним синдромом. Цим пояснюється, чому у рідкісних випадках асоційовані з препаратом Сандімун Неорал^® структуральні зміни у нирках спостерігаються без підвищення рівня креатиніну у сироватці крові. Слід розглянути можливість проведення біопсії нирок у пацієнтів зі стероїдзалежною нефропатією з мінімальними змінами, в яких терапія препаратом Сандімун Неорал^® тривала більше 1 року.

Час від часу надходили повідомлення про виникнення злоякісних пухлин (включаючи ходжкінську лімфому) у пацієнтів із нефротичним синдромом, які отримували лікування імуносупресантами (включаючи циклоспорин).

Додаткові запобіжні заходи при ревматоїдному артриті

Після 6 місяців терапії функцію нирок потрібно визначати кожні 4-8 тижнів залежно від стабільності захворювання, одночасного медикаментозного лікування та супутніх захворювань. Частіші дослідження необхідні при підвищенні дози препарату Сандімун Неорал^® або після початку одночасного лікування нестероїдними протизапальними препаратами чи підвищенні їхніх доз.

Відміна препарату також може бути необхідною, якщо артеріальна гіпертензія, що виникла на тлі терапії препаратом Сандімун Неорал^®, не піддається контролю за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії.

Як і при тривалому застосуванні інших імуносупресивних лікарських засобів, слід враховувати підвищений ризик лімфопроліферативних розладів. Особливої обережності вимагає застосування препарату Сандімун Неорал^® у комбінації з метотрексатом через синергічну нефротоксичну дію.

Додаткові запобіжні заходи при псоріазі

Припинення терапії препаратом Сандімун Неорал^® рекомендується, якщо артеріальну гіпертензію, що виникла на тлі лікування препаратом Сандімун Неорал^®, не вдається контролювати за допомогою відповідної терапії.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити винятково при наявності інвалідизуючих форм псоріазу та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Існує тільки обмежений досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® дітям з псоріазом.

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (зокрема шкіри) у пацієнтів з псоріазом, які приймали циклоспорин як стандартний імуносупресивний терапевтичний засіб. Нетипові для псоріазу шкірні вогнища, підозрілі на злоякісні або передракові зміни, підлягають біопсії до початку лікування препаратом Сандімун Неорал^®. Пацієнти зі злоякісними чи передраковими змінами шкіри повинні приймати препарат Сандімун Неорал^® тільки після відповідного лікування шкірних вогнищ і якщо інші варіанти успішної терапії відсутні.

У деяких пацієнтів з псоріазом, які приймали препарат Сандімун Неорал^®, виникли лімфопроліферативні розлади. Вони минали після швидкої відміни препарату.

Пацієнти, які приймають препарат Сандімун Неорал^®, не повинні одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Додаткові запобіжні заходи при атопічному дерматиті

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® дітям з атопічним дерматитом обмежений.

Лікування пацієнтів літнього віку слід проводити виключно при наявності інвалідизуючих форм атопічного дерматиту та за умови особливо ретельного моніторингу функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія часто асоціюється із загостреннями при атопічному дерматиті і завжди минає спонтанно або при загальному полегшенні захворювання.

Лімфаденопатія, що спостерігається на тлі лікування циклоспорином, вимагає регулярного моніторингу.

Якщо лімфаденопатія зберігається, незважаючи на зменшення активності захворювання, необхідно провести біопсію як запобіжний захід для підтвердження відсутності лімфоми.

Перед тим як розпочинати лікування препаратом Сандімун Неорал^®, слід дати хворому одужати від спричиненої вірусом простого герпесу активної інфекції, але така інфекція не обов’язково вимагає відміни препарату, якщо виникає на тлі лікування (окрім тяжких інфекцій).

Інфекції шкіри, спричинені Staphylococcus aureus, не становлять абсолютного протипоказання до терапії препаратом Сандімун Неорал^®, але вимагають лікування відповідними антибактеріальними засобами. Слід уникати перорального застосування еритроміцину, що, як відомо, має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину у крові, або, при відсутності альтернативи, рекомендується ретельний моніторинг рівнів циклоспорину у крові, функції нирок та побічних ефектів циклоспорину.

Пацієнтам, які приймають препарат Сандімун Неорал^®, не слід одночасно приймати опромінення ультрафіолетовими променями В або PUVA-фотохіміотерапію.

Застосування препарату в педіатрії при не пов’язаних з трансплантацією показаннях

За винятком лікування нефротичного синдрому, адекватний досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® відсутній; його застосування дітям віком до 16 років за не пов’язаними з трансплантацією показаннями, крім нефротичного синдрому, не може бути рекомендованим.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність у щурів та кролів.

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® вагітним жінкам обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імунодепресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Була проведена обмежена кількість спостережень серед дітей віком до 7 років, які піддавалися впливу циклоспорину in utero. Ці діти мали нормальну функцію нирок та артеріальний тиск.

Проте серед вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Тому Сандімун Неорал^® не слід застосовувати у період вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. Під час застосування у період вагітності також слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал^®.

Циклоспорин проникає у грудне молоко. Слід враховувати наявність етанолу у лікарських формах препарату Сандімун Неорал^®жінкам у період годування груддю. Жінки, які застосовують Сандімун Неорал^®, не повинні годувати груддю через імовірність розвитку серйозних небажаних реакцій, спричинених препаратом, у новонароджених/немовлят на грудному вигодовуванні. Слід прийняти рішення щодо відмови від годування груддю чи прийому лікарського засобу, залежно від важливості застосування останнього для матері.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал^® на фертильність людини обмежені.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Дані щодо впливу препарату Сандімун Неорал^® на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами відсутні.

Спосіб застосування та дози.

Наведені діапазони доз для перорального застосування слід розглядати лише як рекомендовані. Добову дозу препарату Сандімун Неорал^® завжди слід ділити на 2 прийоми з рівними проміжками часу між прийомами. Рекомендовано застосовувати Сандімун Неорал^® за чітким графіком з урахуванням часу доби та режиму харчування.

Сандімун Неорал^® може призначати лише лікар, який має досвід проведення імуносупресивної терапії та/або трансплантації органів, або під його контролем.

Показання при трансплантації

Трансплантація солідних органів

Початкова доза становить 10-15 мг/кг маси тіла, розподілена на 2 прийоми і застосована максимум за 12 годин до трансплантації. Протягом 1-2 тижнів після операції препарат застосовувати щоденно у такій самій дозі, після чого дозу поступово знижувати під контролем концентрації циклоспорину у крові згідно з місцевим протоколом проведення імуносупресивної терапії до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (у 2 прийоми).

Сандімун Неорал^® можна застосовувати у комбінації з іншими імунодепресантами – кортикостероїдами, а також у складі комбінованої трикомпонентної або чотирикомпонентної терапії. На початку лікування можна застосовувати нижчі дози (наприклад дозу 3-6 мг/кг на добу внутрішньо, розподілену на 2 прийоми).

Трансплантація кісткового мозку/профілактика та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна»

На початку терапії рекомендовану дозу застосовувати за 1 добу перед трансплантацією.

Препарату Сандімун, концентрат для приготування розчину для інфузій, зазвичай віддається перевага на початку терапії. Рекомендована доза для внутрішньовенного введення становить 3-5 мг/кг на добу. Інфузійне введення у даній дозі продовжувати протягом раннього посттрансплантаційного періоду тривалістю до 2 тижнів, після чого переходити на пероральну підтримуючу терапію препарату Сандімун Неорал^® у добовій дозі приблизно 12,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми.

Підтримуючу дозу слід застосовувати протягом 3-6 (переважно 6) місяців. Дозу поступово зменшувати до нульової протягом року після трансплантації. Якщо препарат Сандімун Неорал^® застосовувати на початку терапії, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг на добу у 2 прийоми, розпочинаючи з дня перед трансплантацією.

При наявності захворювань шлунково-кишкового тракту, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози капсул чи концентрату для внутрішньовенної інфузії (Сандімун).

У деяких пацієнтів після відміни препарату Сандімун Неорал^® може виникнути реакція «трансплантат проти хазяїна» (РТПХ), що зазвичай минає після поновлення терапії. У таких випадках слід призначати початкову пероральну навантажувальну дозу 10-12,5 мг/кг з наступним проведенням пероральної підтримуючої терапії у дозі, ефективній під час попереднього лікування. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати Сандімун Неорал^® у низьких дозах.

Показання, не пов’язані з трансплантацією

При застосуванні препарату Сандімун Неорал^® за будь-якими затвердженими показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, слід дотримуватися наступних загальних правил.

До початку лікування слід встановити об’єктивний початковий рівень функції нирок за результатами хоча б двох вимірювань. Розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ), визначена за формулою MDRD, може бути використана для оцінки функції нирок у дорослих. Для оцінки рШКФ у дітей слід застосовувати відповідну формулу. Виходячи з того, що Сандімун Неорал^® може порушувати функцію нирок, необхідно часто проводити її оцінку. Якщо рШКФ знижується більш, ніж на 25 % порівняно з початковим рівнем при більш ніж одному вимірюванні, дозу препарату Сандімун Неорал^® слід зменшити на 25-50 %. Якщо зниження рШКФ порівняно з початковим рівнем перевищує 35 %, слід розглянути подальше зменшення дози препарату Сандімун Неорал^®. Ці рекомендації є актуальними, навіть якщо значення у пацієнта потрапляють у діапазон нормальних лабораторних значень. Якщо зменшення дози не призводить до відновлення рШКФ протягом 1 місяця, слід припинити терапію препаратом Сандімун Неорал^®.

Необхідним є постійний моніторинг артеріального тиску.

До початку терапії слід визначати концентрацію білірубіну та інші параметри оцінки функції печінки. Протягом лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг даних показників.

Визначення концентрації ліпідів сироватки крові, калію, магнію та сечової кислоти рекомендується проводити до початку терапії та періодично під час лікування.

Періодичний моніторинг концентрації циклоспорину у крові може бути доцільним при застосуванні за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, наприклад, у випадках, коли препарат Сандімун Неорал^® призначати сумісно з лікарськими засобами, що можуть впливати на фармакокінетику циклоспорину, або у випадках незвичної клінічної відповіді (наприклад недостатня ефективність чи підвищена чутливість до лікарського засобу, виражена у порушенні функції нирок).

Нормальним шляхом введення препарату є пероральний. При застосуванні концентрату для розчину для інфузій слід провести ретельні розрахунки для підбору адекватної дози для внутрішньовенного введення, що відповідала б пероральній. Рекомендується консультація з лікарем, який має досвід застосування циклоспорину.

Загальна добова доза не має перевищувати 5 мг/кг, за винятком застосування пацієнтам з ендогенним увеїтом, що становить загрозу для зору, та дітям з нефротичним синдромом.

Для проведення підтримуючої терапії слід застосовувати індивідуально визначену найнижчу ефективну та переносиму дозу.

Терапію препаратом Сандімун Неорал^® слід припинити пацієнтам, у яких протягом встановленого проміжку часу (для отримання детальної інформації див. нижче) не досягається адекватної відповіді на лікування, або ефективна доза не відповідає встановленим рекомендаціям безпеки.

Ендогенний увеїт

Для сприяння ремісії рекомендованою початковою дозою є 5 мг/кг на добу перорально у

2 прийоми до ремісії активного увеального запалення та покращення гостроти зору. У рефрактерних випадках дозу можна на нетривалий період збільшити до 7 мг/кг на добу.

Для досягнення початкової ремісії або протидії загостренню запалення ока, у випадку неможливості достатнього контролю ситуації при монотерапії препаратом Сандімун Неорал^® можливе сумісне застосування з системним кортикостероїдом, наприклад преднізоном у дозі 0,2-0,6 мг/кг або еквівалентним лікарським засобом. Після 3 місяців лікування дозу кортикостероїду можна зменшити до найменшої ефективної дози.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу.

Перед застосуванням імуносупресивних лікарських засобів слід виключити інфекційну причину увеїту.

Нефротичний синдром

Для сприяння ремісії рекомендована добова доза становить 5 мг/кг для дорослих і 6 мг/кг для дітей, розподілена на 2 прийоми, за умови якщо, за винятком протеїнурії, ниркова функція є нормальною. Для пацієнтів із порушенням функції нирок початкова доза препарату не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу внутрішньо.

При незадовільній монотерапії препаратом Сандімун Неорал^®, особливо у стероїдрезистентних пацієнтів, може бути корисною комбінація препарату Сандімун Неорал^® та низьких доз пероральних кортикостероїдів.

Час до покращення становить від 3 до 6 місяців, залежно від типу гломерулопатії. Якщо протягом даного періоду покращення не спостерігається, терапію препаратом Сандімун Неорал^® слід припинити.

Дози слід підбирати індивідуально, виходячи з ефективності (протеїнурія) та безпеки, вони не повинні перевищувати 5 мг/кг на добу для дорослих та 6 мг/кг на добу для дітей.

Для підтримуючої терапії дози слід поступово індивідуально зменшити до найнижчого ефективного рівня.

Ревматоїдний артрит

Протягом перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг на добу внутрішньо, розподілена на 2 прийоми. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але не перевищуючи 5 мг/кг на добу. Для досягнення максимальної ефективності лікування препаратом Сандімун Неорал^® можна продовжувати до 12 тижнів.

Для підтримуючої терапії дозу слід титрувати індивідуально до досягнення найнижчої ефективної дози, залежно від переносимості.

Сандімун Неорал^® можна призначати у поєднанні з низькими дозами кортикостероїдів та/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП). Сандімун Неорал^® також можна застосовувати у комбінації з низькими дозами метотрексату щотижня у випадку неефективності монотерапії останнім. У даному випадку Сандімун Неорал^® призначати у початковій дозі 2,5 мг/кг, розподіленій на 2 прийоми на добу, з можливістю збільшення дози у межах переносимості.

Псоріаз

Лікування препаратом Сандімун Неорал^®повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування псоріазу. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуалізованим. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становить

2,5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми; якщо через 1 місяць лікування не спостерігається покращення, дозу поступово збільшити максимум до 5 мг/кг/добу. Лікування необхідно відмінити, якщо протягом 6 тижнів щоденного прийому 5 мг/кг на добу не досягнуто достатньої відповіді або якщо ефективна доза не сумісна зі встановленими рекомендаціями з безпеки.

Для пацієнтів, стан яких потребує особливо швидкого поліпшення, початкова доза 5 мг/кг/добу є виправданою. Існує можливість відміни лікування препаратом Сандімун Неорал^® після досягнення задовільної відповіді і його поновлення із застосуванням попередньої ефективної дози препарату Сандімун Неорал^® у разі настання рецидиву. Деяким пацієнтам може бути необхідною постійна підтримуюча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні, і вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу.

Атопічний дерматит

Лікування препаратом Сандімун Неорал^®повинен розпочинати лікар з досвідом діагностики та лікування атопічного дерматиту. З огляду на варіабельність цього захворювання лікування має бути індивідуально підібраним. Рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, розподілена на 2 прийоми.

Якщо через 2 тижні реакція на лікування при початковій дозі 2,5 мг/кг/добу не є задовільною, добову дозу можна швидко збільшити до максимальної дози 5 мг/кг. У дуже тяжких випадках швидкого та адекватного контролю захворювання можна досягти, застосовуючи початкову дозу 5 мг/кг/добу. Після досягнення задовільного ефекту дозу слід поступово зменшувати та, у разі можливості, відмінити Сандімун Неорал^®. Подальші рецидиви можна лікувати повторним призначенням препарату Сандімун Неорал^®.

Хоча 8-тижневий курс терапії може виявитися достатнім для очищення шкірних покривів, відомо, що лікування тривалістю до 1 року є ефективним та добре переноситься за умови дотримання рекомендацій з моніторингу.

Переведення пацієнтів з прийому препарату Сандімун на прийом препарату Сандімун Неорал^®

Доступні дані підтверджують, що після переведення з Сандімуну на Сандімун Неорал^®у співвідношенні 1:1 досягаються порівняні мінімальні концентрації циклоспорину у цільній крові. У багатьох пацієнтів можуть спостерігатися вищі максимальні (пікові) концентрації (C_max) та підвищення експозиції препарату (AUC). У невеликого відсотка пацієнтів ці зміни можуть бути більш вираженими і набувати клінічного значення. Крім цього, всмоктування циклоспорину з препарату Сандімун Неорал^®має меншу варіабельність, а кореляція між найнижчими концентраціями циклоспорину та його експозицією (вираженою як AUC) сильніша, ніж у Сандімуну.

Виходячи з того, що перехід з Сандімуну на Сандімун Неорал^® може призвести до підвищення експозиції циклоспорину, слід дотримуватися наступних правил.

У пацієнтів після трансплантації лікування препаратом Сандімун Неорал^®слід розпочинати у такій саме добовій дозі, як і при попередньому застосовуванні Сандімуну. Початковий моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові слід здійснювати через 4-7 діб після переходу на Сандімун Неорал^®. Крім цього, протягом перших 2 місяців після переходу слід проводити моніторинг клінічних параметрів безпеки, таких як функція нирок та артеріальний тиск. Якщо найнижчі концентрації циклоспорину у крові виходять за діапазон терапевтичних значень та/або відзначається погіршення клінічних параметрів безпеки, слід вдаватися до відповідного коригування дози.

У випадку лікування за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, Сандімун Неорал^® слід призначати у такій само добовій дозі, як і Сандімун. Через 2, 4 та 8 тижнів після переходу слід проводити моніторинг функції нирок та вимірювання артеріального тиску. Якщо результат більше одного вимірювання артеріального тиску значно перевищує рівень до переходу, або рШКФ знижується більш ніж на 25 % порівняно зі значенням, виміряним до початку терапії Сандімуном, дозу слід зменшити. У випадку виникнення непередбачуваних токсичних ефектів чи неефективності циклоспорину слід також проводити моніторинг найнижчих концентрацій циклоспорину у крові.

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу

Перехід з однієї лікарської форми циклоспорину для прийому внутрішньо на іншу слід здійснювати з обережністю та під наглядом спеціаліста. Введення нової лікарської форми повинно супроводжуватися моніторингом рівнів циклоспорину у крові для пацієнтів після трансплантації.

Застосування

М’які желатинові капсули слід ковтати цілими, не розжовуючи. При необхідності призначення циклоспорину у дозі менше 10 мг застосовувати препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.

Особливі популяції

Пацієнти з порушенням функції нирок

Всі показання

Циклоспорин майже не виводиться нирками, фармакокінетика даного лікарського засобу не залежить значним чином від порушення функції нирок. Однак через нефротоксичний потенціал рекомендується проводити ретельний моніторинг функції нирок.

Показання, не пов’язані із трансплантацією

Пацієнтам із порушенням функції нирок не слід призначати циклоспорин. Виключення становлять особи, які проходять лікування нефротичного синдрому. Пацієнтам із нефротичним синдромом та порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг на добу.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Циклоспорин інтенсивно метаболізується у печінці. У пацієнтів із порушенням функції печінки може спостерігатися приблизно дво- або триразове зростання експозиції циклоспорину. У випадку тяжкого порушення функції печінки для підтримання концентрації лікарського засобу у крові у рекомендованому цільовому діапазоні може виникнути необхідність у зменшенні дози. У такому випадку рекомендується здійснювати моніторинг концентрації циклоспорину у крові до досягнення стабільних значень.

Застосування при лікуванні дітей

Проведені клінічні дослідження з участю дітей віком від 1 року. У кількох дослідженнях пацієнти педіатричної популяції потребували призначення та добре переносили вищі дози циклоспорину на одиницю маси тіла, ніж ті, що застосовували дорослим.

Не рекомендується застосовувати Сандімун Неорал^® дітям за показаннями, не пов’язаними з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому (див. розділи «Особливості застосування» та «Діти»).

Застосування при лікуванні пацієнтам літнього віку

Досвід застосування препарату Сандімун Неорал^® пацієнтам літнього віку обмежений.

При проведенні клінічних досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті пацієнти, вік яких становив від 65 років, після 3-4 місяців терапії були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, що перевищує значення базової величини на 50 % або більше.

Загалом, вибір дози у пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії, що підвищують чутливість до розвитку інфекцій. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози, що знаходиться на нижній межі діапазону доз.

Діти.

Передозування.

LD₅₀ циклоспорину при застосуванні внутрішньо становить 2,329 мг/кг у мишей, 1,48 мг/кг у щурів та > 1000 мг/кг у кролів. LD₅₀ циклоспорину при внутрішньовенному застосуванні становить 148 мг/кг у мишей, 104 мг/кг у щурів та 46 мг/кг у кролів.

Симптоми

Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. Пероральний прийом доз до 10 г (приблизно 150 мг/кг) призводив до відносно незначних клінічних наслідків, таких як блювання, сонливість, головний біль, тахікардія, та у деяких пацієнтів – до відносно значних оборотних порушень функції нирок. Проте випадкове парентеральне передозування препарату у недоношених немовлят призводило до тяжкої інтоксикації.

Лікування

В усіх випадках передозування слід провести симптоматичне лікування та загальні підтримуючі заходи. У перші години після передозування може бути корисним викликати блювання та провести промивання шлунка. Препарат практично не виводиться при гемодіалізі і недостатньо виводиться при гемоперфузії із застосуванням активованого вугілля.

Побічні реакції.

Резюме профілю безпеки

До основних небажаних реакцій, відзначених у ході клінічних досліджень та пов’язаних із застосуванням циклоспорину, належать порушення функції нирок, тремор, гірсутизм, артеріальна гіпертензія, діарея, анорексія, нудота та блювання.

Багато побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, залежать від режиму дозування і носять оборотний характер при зниженні дози. Діапазон побічних реакцій загалом однаковий при різних показаннях, хоча існують відмінності щодо частоти та тяжкості. У хворих, які перенесли трансплантацію, внаслідок необхідності застосування вищої початкової дози і більшої тривалості підтримуючої терапії побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями до призначення.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначено схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, що спостерігалися до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень зростає зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Резюме побічних реакцій, що спостерігалися у клінічних дослідженнях

Виявлені у ході клінічних досліджень небажані реакції згруповані за класами систем органів згідно MedDRA. У межах кожного класу систем органів небажані реакції розташовані у порядку зменшення частоти виникнення. У межах кожної групи за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Небажані ефекти наведені згідно з частотою їх виникнення (починаючи з тих, які зустрічаються найчастіше) і які визначаються як: дуже часто (³ 1/10); часто (від ³ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ³ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ³ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000); невідомо (частоту неможливо оцінити на основі наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи:

часто: лейкопенія;

нечасто: анемія, тромбоцитопенія;

рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром;

невідомо*: тромботична мікроангіопатія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура.

З боку обміну речовин та харчування:

дуже часто: гіперліпідемія;

часто: анорексія, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія, гіперглікемія.

З боку нервової системи:

дуже часто: тремор, головний біль;

часто: парестезія, судоми;

нечасто: ознаки енцефалопатії, включаючи синдром оборотної задньої енцефалопатії, такі як судоми, сплутаність свідомості, дезорієнтація, уповільненість реакцій, збудження, безсоння, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка;

рідко: моторна полінейропатія;

дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи набряк сосочка, з можливим зниженням зору внаслідок доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії;

невідомо*: мігрень.

З боку серцево-судинної системи:

дуже часто: артеріальна гіпертензія;

часто: припливи.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто: нудота, блювання, дискомфорт у животі, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен, пептична виразка;

рідко: панкреатит.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів:

часто: порушення функції печінки;

невідомо*: гепатотоксичність та ураження печінки, включаючи холестаз; жовтяниця, гепатит, печінкова недостатність, інколи – з летальним наслідком.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

дуже часто: гірсутизм;

часто: гіпертрихоз, акне;

нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

часто: м’язові спазми, міалгія;

рідко: м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів:

дуже часто: порушення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз:

рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

Загальні розлади та реакції у місці введення:

часто: підвищена втомлюваність, пірексія;

нечасто: набряки, збільшення маси тіла.

* Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового спостереження, для яких частота невідома через відсутність точного значення чисельності популяції.

Інші небажані побічні реакції за даними післяреєстраційного спостереження

Надходили запитані та спонтанні повідомлення про випадки гепатотоксичності та ураження печінки, у тому числі холестазу, жовтяниці, гепатиту та печінкової недостатності у пацієнтів, які приймали циклоспорин. У більшості повідомлень йшлося про пацієнтів, які мали суттєві супутні захворювання, основні патологічні стани та інші фактори ризику, включаючи інфекційні ускладнення та одночасне лікування препаратами з гепатотоксичним потенціалом. У деяких випадках, переважно у пацієнтів із трансплантатами, повідомлялося про летальні наслідки.

Гостра та хронічна нефротоксичність

У пацієнтів, які застосовують інгібітори кальциневрину, включаючи циклоспорин та схеми лікування, що містять циклоспорин, підвищений ризик виникнення гострої або хронічної нефротоксичності. Дані повідомлення надходили при проведенні клінічних випробувань та післяреєстацийного застосування препарату Сандімун Неорал^®. Повідомлялося про порушення іонного гемостазу, такі як гіперкаліємія, гіпомагнезіємія, гіпоурикемія. У деяких випадках повідомлялося про виникнення хронічних морфологічних змін, таких як артеріолярний гіаліноз, тубулярна атрофія, інтерстиціальний фіброз.

Діти

Клінічні дослідження включали дітей віком від 1 року, у яких при застосуванні стандартних доз циклоспорину виявлений профіль безпеки, подібний до такого для дорослих.

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ^оС. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. Капсули 10 мг – по 10 капсул у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

Капсули 25 мг, 50 мг, 100 мг – по 5 капсул у блістері, по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. мягкие 10 мг, № 60

Циклоспорин

10 мг

Прочие ингредиенты: dL-альфа-токоферол, этанол безводный, пропиленгликоль, монодитриглицериды кукурузного масла, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное.

№ UA/3165/01/01 от 09.06.2010 до 09.06.2015

капс. мягкие 25 мг, № 50

Циклоспорин

25 мг

№ UA/3165/01/02 от 09.06.2010 до 09.06.2015

капс. мягкие 50 мг, № 50

Циклоспорин

50 мг

№ UA/3165/01/03 от 09.06.2010 до 09.06.2015

капс. мягкие 100 мг, № 50

Циклоспорин

100 мг

№ UA/3165/01/04 от 09.06.2010 до 09.06.2015

р-р оральный 100 мг/мл фл. 50 мл, с дозир. комплектом, № 1

Циклоспорин

100 мг/мл

№ UA/3165/03/01 от 29.10.2010 до 09.06.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Циклоспорин (циклоспорин А) — это циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Циклоспорин — сильнодействующий иммуносупрессивный препарат, увеличивающий в эксперименте с животными период жизни аллогенных трансплантатов кожи, сердца, почек, поджелудочной железы, костного мозга, тонкого кишечника, легких. Циклоспорин подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, экспериментальный аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фройнда, болезнь «трансплантат против хозяина» и зависимое от Т-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне подавляет образование и высвобождение лимфокинов, включая интерлейкин-2 (фактор роста Т-лимфоцитов). Циклоспорин блокирует лимфоциты в состоянии покоя в фазе G₀ или G₁ клеточного цикла и подавляет антигензависимое высвобождение лимфокинов активированными Т-лимфоцитами. Все полученные данные свидетельствуют о том, что циклоспорин действует на лимфоциты специфично и обратимо. В отличие от цитостатиков, не подавляет гемопоэз и не влияет на функцию фагоцитов. Пациенты, получающие Сандиммун, в меньшей степени подвержены инфекциям, чем больные, получающие другие иммуносупрессивные препараты.
Проведены успешные операции по пересадке костного мозга и солидных органов у человека с использованием Сандиммуна для предупреждения и лечения отторжения и БТПХ. Положительные эффекты Сандиммуна также были продемонстрированы при лечении различных аутоиммунных состояний или которые могут рассматриваться, как таковые.
Фармакокинетика. Сандиммун Неорал — лекарственная форма, основанная на микроэмульсионном принципе действия, поэтому при ее применении наблюдается выраженная прямо пропорциональная зависимость эффектов циклоспорина от его дозы, более постоянный профиль абсорбции и менее выраженное влияние со стороны одновременного приема пищи и суточных биоритмов. Р-р представляет собой микроэмульсионный преконцентрат, который, как доказано исследованиями фармакокинетических свойств и результатами клинических исследований, обеспечивает значительно более выраженную корреляцию между базальной концентрацией циклоспорина и его действием. Кроме того, при проведении поддерживающей терапии Сандиммуном Неорал обеспечивается более постоянное действие циклоспорина в течение дня, а также на протяжении всего лечения.
Циклоспорин распределяется бо`льшей частью вне кровяного русла. В крови 33–47% циклоспорина находится в плазме крови, 4–9% — в лимфоцитах, 5–12% — в гранулоцитах и 41–58% — в эритроцитах. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно липопротеинами) составляет примерно 90%.
Циклоспорин в значительной степени подвергается биотрансформации, в результате чего образуется примерно 15 метаболитов. Не существует какого-либо одного главного пути метаболизма. Препарат выводится преимущественно с желчью и только 6% введенной перорально дозы — с мочой (причем в неизмененном виде выводится только 0,1%).
Величины конечного Т_½ циклоспорина весьма вариабельны, что зависит от применяемого метода определения и обследуемого контингента больных. Значения конечного Т_½ колеблются от 6,3 ч у здоровых добровольцев, до 20,4 ч — у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени.

ПОКАЗАНИЯ:

Показания при трансплантации
Трансплантация солидных органов
Предупреждение отторжения трансплантатов почки, сердца, легких, аллотрансплантатов поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата.
Лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммуносупрессанты.
Трансплантация костного мозга
Предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга.
Профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина».
Показания, не связанные с трансплантацией
Эндогенный увеит
Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не эффективно или в случаях развития тяжелых побочных эффектов.
Увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.
Нефротический синдром
Стероидзависимый и стероидрезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков почек, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит.
Сандиммун Неорал можно применять для индукции и поддержания ремиссии, в том числе ремиссии, вызванной стероидами, что позволяет их отменить.
Ревматоидный артрит
Лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.
Псориаз
Тяжелые формы псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.
Атопический дерматит
Тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

ПРИМЕНЕНИЕ:

суточную дозу Сандиммуна Неорала всегда следует делить на 2 приема. Капсулу необходимо глотать целиком. Капсулы Сандиммуна Неорала следует оставлять в блистерной упаковке между приемами. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах.
Приведенные ниже диапазоны доз для перорального введения следует рассматривать лишь как рекомендации. Требуется проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужного уровня концентрации циклоспорина у различных пациентов.
Трансплантация солидных органов
Лечение Сандиммуном Неоралом должно быть начато за 12 ч до операции в дозе 10–15 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают под контролем концентрации циклоспорина в сыворотке крови до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг (в 2 приема).
Сандиммун Неорал можно применять в комбинации с другими иммунодепрессантами — ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (Сандиммун Неорал + ГКС + азатиоприн) или четырехкомпонентной (Сандиммун Неорал + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. В случае применения Сандиммуна Неорала в составе схем комбинированной терапии его доза может быть снижена уже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приема). Четырехкомпонентную схему применяют у больных с высоким риском развития отторжения.
Трансплантация костного мозга
Начальную дозу следует вводить в день перед пересадкой. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение. Рекомендуемая доза составляет 3–5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 нед после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом в суточной дозе около 12,5 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года. Если Сандиммун Неорал назначают и для начального этапа терапии, рекомендуемая суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема) начиная с дня, предшествующего пересадке.
При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы Сандиммуна Неорала или применение в/в инфузий Сандоиммуна.
После прекращения введения Сандиммуна у некоторых пациентов может развиться болезнь «трансплантат против хозяина», которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабовыраженной форме следует применять Сандиммун Неорал в низких дозах.
Эндогенный увеит
Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг перорально в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления сосудистой оболочки глазного яблока и улучшения остроты зрения. В трудно поддающихся лечению случаях доза может быть повышена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.
Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного Сандиммуна Неорала, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг преднизолона (или другого ГКС в эквивалентной дозе).
В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.
Нефротический синдром
Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг для детей (в 2 приема) при условии сохраненной функции почек (не считая протеинурию, которая не является противопоказанием). У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут.
Если при применении одного Сандиммуна Неорала не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидрезистентных пациентов, то рекомендуется его комбинирование с пероральными глюкокортикоидами в низких дозах.
Если после 3 мес лечения улучшение не наступает, Сандиммун Неорал следует отменить.
Дозы должны быть подобраны индивидуально с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (креатинин в сыворотке крови), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут для взрослых и 6 мг/кг/сут — для детей.
Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно снизить до минимальной эффективной.
Ревматоидный артрит
В течение первых 6 нед лечения рекомендуемая доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно повышена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 нед терапии Сандиммуном Неоралом.
Для поддерживающей терапии дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата.
Сандиммун Неорал можно назначать в сочетании с ГКС в низких дозах или НПВП. Сандиммун Неорал можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза Сандиммуна Неорала составляет 2,5 мг/кг/сут (в 2 приема), при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.
Псориаз
По причине вариабельности этого заболевания лечение необходимо подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно повышена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если удовлетворительный терапевтический эффект после 6 нед лечения в дозе 5 мг/кг/сут не получен или если эффективная доза не соответствует установленным параметрам безопасности.
Применение в начальной дозе 5 мг/кг/сут оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный эффект достигнут, Сандиммун Неорал можно отменить, а в случае нового рецидива назначить его повторно в той же дозе. Некоторым пациентам может потребоваться более длительная поддерживающая терапия.
Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг/сут.
Атопический дерматит
По причине вариабельности этого состояния лечение должно быть подобрано индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного эффекта в течение 2 нед, то суточную дозу можно быстро повысить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрый и адекватный контроль над заболеванием можно получить, применяя начальную дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного эффекта дозу постепенно снижают; по возможности Сандиммун Неорал следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс лечения. Несмотря на то что курс лечения продолжительностью 8 нед может быть достаточным для устранения симптомов заболевания, показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится при условии обязательного мониторирования всех необходимых показателей.
Переход с парентеральной формы Сандиммун на Сандиммун Неорал. Имеющиеся данные показывают, что при переходе с Сандиммуна на Сандиммун Неорал при сохранении соотношения доз 1:1 значение базальных концентраций циклоспорина, обусловленные концентрацией в крови, являются сопоставимыми. Однако у многих пациентов могут наблюдаться более высокие значения максимальной концентрации (C_max) и увеличение продолжительности влияния препарата (площадь под кривой «концентрация-время» — AUC). Эти изменения более заметны лишь в небольшом количестве и могут быть клинически значимыми. Их величина в значительной мере зависит от индивидуальных расхождений показателей абсорбции Сандиммуна, показатели биологического накопления которого характеризуются высокими расхождениями. У пациентов с неустановившимися значениями базальных концентраций или получающих Сандиммун Неорал в очень высоких дозах (в том числе у больных с муковисцидозом (фиброзно-кистозная дегенерация), пациентов с трансплантатом печени с сопутствующим холестазом или недостаточной секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой) абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на Сандиммун Неорал возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной группе пациентов после перехода с Сандиммуна на прием Сандиммуна Неорал при сохранении соотношения доз 1:1 повышение биологического накопления циклоспорина может быть более выраженное, чем обычно. Учитывая это, дозу Сандиммуна Неорала следует снизить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний.
Абсорбция циклоспорина при приеме Сандиммуна Неорала является менее вариабельной и корреляция между базальной концентрацией и биологическим накоплением (по значениям AUC) намного более выражена, чем при применении Сандиммуна. Поэтому показатель базального уровня концентрации циклоспорина в крови более четкий и надежный параметр для терапевтического контроля препарата.
Поскольку переход с Сандиммуна на Сандиммун Неорал может привести к усилению действия препарата, необходимо соблюдать следующие правила.
У пациентов после трансплантации лечение препаратом следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предыдущем применении парентеральной формы Сандиммуна. Базальную концентрацию циклоспорина в крови необходимо контролировать на протяжении 4–7 дней после перехода на Сандиммун Неорал. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как показатели креатинина в сыворотке крови и АД, следует контролировать на протяжении первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или отмечают ухудшение параметров безопасности клинического состояния, дозу необходимо соответственно корригировать.
У пациентов, получающих лечение по поводу трансплантации, терапию Сандиммуном Неоралом необходимо начинать с той же дозы, которая была определена при применении Сандиммуна. Через 2; 4 и 8 нед после перехода необходимо контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови и показатели АД. Если значение концентрации креатинина в сыворотке крови или уровень АД заметно повышаются по сравнению с показателями, которые были зафиксированы до перехода, или если значение концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения Сандиммуном в более чем одном измерении, то дозу следует снизить. В случае развития токсического эффекта или при неэффективности препарата также необходимо контролировать показатели базальной концентрации циклоспорина в крови.
Применение при лечении у лиц пожилого возраста. Опыт применения Сандиммуна у людей пожилого возраста ограничен, однако ни о каких специфических проблемах не сообщалось после применения препарата в рекомендуемых дозах.
При проведении клинических исследований лечения ревматоидного артрита с применением циклоспорина 17,5% пациентов были в возрасте 65 лет и старше. У них чаще отмечали склонность к повышению систолического АД в ответ на проведение терапии, а также повышение концентрации креатинина в сыворотке на >50% по сравнению с нормальными показателями после курса терапии продолжительностью от 3 до 4 мес.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к циклоспорину или вспомогательным веществам, входящих в состав препарата Сандиммун Неорал.
Предупредительные меры по применению при показаниях, не связанных с трансплантацией
Не следует назначать циклоспорин больным с нарушениями функции почек (за исключением пациентов с нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений); неконтролируемой АГ; инфекционными заболеваниями, которые не поддаются адекватной терапии; злокачественными новообразованиями.
Одновременный прием с такролимусом повышает риск нефротоксичности, поэтому его следует избегать.
Терапию с применением статинов необходимо временно прекратить у пациентов с признаками или симптомами миопатии, а также у лиц с факторами риска развития склонности к серьезным поражениям почек, в том числе почечной недостаточности, а также к острому некрозу скелетных мышц.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

много побочных эффектов, связанных с применением циклоспорина, зависят от режима дозирования и реагируют на снижение дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаковый при разных показаниях к назначению, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может меняться. У больных, перенесших трансплантацию, вследствие необходимости применения высшей начальной дозы и бо`льшей продолжительности поддерживающей терапии побочные эффекты отмечаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями к назначению.
Инфекции и инвазии. У пациентов, получающих имуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, содержащие циклоспорин, существует повышенный риск развития разных инфекций (вирусные, бактериальные, грибковые, паразитарные). Имеют место как местные, так и общие поражения. Усиливаются проявления инфекций, которые были указаны в анамнезе.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). У пациентов, применяющих иммуносупрессивную терапию, включающую циклоспорин или препараты, которые содержат циклоспорин, существует повышенный риск развития лимфом и лимфопролиферативных нарушений, других злокачественных новообразований, чаще кожных покровов. Частота возникновения новообразований связана преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
При оценке частоты возникновения разных побочных реакций использовались такие градации: очень часто (≥10%); часто (≥1% до <10%); иногда (≥0,1% до <1%); редко (≥0,01% до <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны кроветворной и лимфатической систем:
иногда — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.
Со стороны метаболизма и ЖКТ: очень часто — гиперлипидемия; часто — анорексия, гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.
Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — парестезия; иногда — признаки энцефалопатии, такие как судороги, тревожность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные нарушения, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, с возможным снижением зрения вследствие доброкачественной внутричерепной гипертензии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — АГ.
Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гиперплазия десен; иногда — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: часто — нарушение функции печени.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — гипертрихоз; иногда — аллергическая сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечные спазмы, миалгия; иногда — мышечная слабость, миопатия.
Со стороны почек и мочеполовой системы: очень часто — нарушение функции почек.
Со стороны репродуктивной системы: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.
Со стороны организма в целом: часто — утомляемость;
иногда — отеки, увеличение массы тела.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Сандиммун Неорал должен назначать врач с опытом проведения иммуносупрессивной терапии, имеющий возможность наблюдать больного (регулярное полное физикальное обследование, измерение АД и контроль лабораторных показателей, в частности контроль концентрации креатинина в сыворотке крови).
Наблюдение пациентов, перенесших трансплантацию и получающих препарат, следует проводить только в тех учреждениях, которые обеспечены обученным медицинским персоналом, соответствующими лабораторными и прочими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен получать полную информацию по ведению больного.
Как и другие иммуносупрессоры, циклоспорин повышает риск развития лимфом и других новообразований, особенно со стороны кожи. Повышенный риск развития этого осложнения связан преимущественно с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, чем с применением конкретного препарата. Таким образом, следует соблюдать осторожность при применении комбинированных режимов иммуносупрессивной терапии, помня о вероятности развития лимфопролиферативных заболеваний и образовании опухолей солидных органов, которые иногда приводят к летальным последствиям. Ввиду повышенного риска развития рака кожи у пациентов, принимающих Сандиммун Неорал, следует предупреждать их о необходимости избегать избыточного ультрафиолетового облучения.
Циклоспорин может влиять на развитие разных бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, часто с оппортунистическими патогенами. Поскольку это может привести к фатальному исходу, необходимо применять соответствующую терапевтическую стратегию относительно пациентов с долгосрочной иммуносупрессией, особенно в случаях длительного применения комбинированной иммуносупрессивной терапии.
Сандиммун Неорал в большинстве случаев назначают в комбинации с глюкокортикоидами. Однако часто дополнительно к этой комбинации назначают азатиоприн в суточной дозе 1–2 мг/кг массы тела (трехкомпонентная схема), а в ряде случаев применяют и четирехкомпонентную схему (с дополнительным назначением моно- или поликлональных антител). Применение комбинированных схем дает возможность снизить риск возникновения нарушений функции почек или структурных изменений в почках под влиянием Сандиммуна Неорал. В то же время при сочетанном применении Сандиммуна Неорала с другими иммунодепрессантами существует опасность чрезмерной иммуносупрессии, что может привести к повышению склонности к инфекциям и развитию лимфом.
На протяжении первых нескольких недель терапии Сандиммуном Неоралом может возникнуть частое и потенциально опасное осложнение — повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови. Эти функциональные изменения обратимы и зависят от режима дозирования. Как правило, снижение дозы приводит к выраженному улучшению состояния. При продолжительном лечении у некоторых больных возможно развитие структурных изменений почек (например интерстициального фиброза), которые у пациентов с почечными трансплантатами необходимо дифференцировать с изменениями, происходящими во время реакции хронического отторжения. Сандиммун Неорал может также вызвать дозозависимое обратимое повышение билирубина сыворотки крови и реже — повышение уровня ферментов печени. В этих случаях необходимо тщательное наблюдение за показателями функции почек и печени. В случае отклонений этих показателей от нормы может потребоваться снижение дозы.
Для мониторирования уровня циклоспорина в крови предпочтительно использование специфических моноклональных антител (измерение количества неизмененного препарата). Можно использовать метод высокоэффективной жидкостной хроматографии высокого давления, при помощи которого измеряется концентрация неизмененного вещества. При использовании плазмы или сыворотки крови следует придерживаться стандартной методики сепарации (время и температура). Для начального мониторирования концентрации циклоспорина у больных с трансплантатами печени могут применять как специфические моноклональные антитела, так и параллельные определения с использованием специфических и неспецифических моноклональных антител для достижения дозы, обеспечивающей адекватную иммуносупрессию.
Следует помнить, что концентрация циклоспорина в крови, плазме или сыворотке крови — это только один из многих факторов, характеризующих клиническое состояние больного. Результаты определения концентрации циклоспорина являются только одним из факторов, определяющих режим дозирования, и рассматриваются во взаимосвязи с различными клиническими и лабораторными показателями.
При лечении Сандиммуном Неоралом требуется регулярный контроль АД. При развитии АГ необходимо назначить соответствующую антигипертензивную терапию.
Поскольку в редких случаях Сандиммун Неорал вызывает обратимое незначительное повышение уровня липидов крови, рекомендуется определять содержание липидов в крови перед лечением и через 1 мес после начала терапии. При повышении содержания липидов следует рассмотреть вопрос об ограничении потребления жиров с пищей и при необходимости — о снижении дозы циклоспорина.
Поскольку препарат в ряде случаев вызывает гиперкалиемию или усиливает ранее существовавшую, рекомендуется контролировать содержание калия в сыворотке крови, особенно у больных с нарушением функции почек. Пациенты, получающие Сандиммун, должны избегать избыточного поступления калия с пищей и не должны применять калийсодержащие и калийсберегающие препараты: калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, учитывая уровень калия в сыворотке крови.
Циклоспорин повышает клиренс магния, что может привести к симптоматической гипомагниемии, особенно в перитрансплантационный период. Контроль уровня магния рекомендован в перитрансплантационный период относительно возникновения неврологических признаков/симптомов. При необходимости следует назначить препараты магния.
Следует соблюдать осторожность при лечении больных с гиперурикемией. Рекомендуют контролировать концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, особенно у пациентов с предшествующей гиперурикемией.
В период лечения Сандиммуном Неоралом вакцинация может оказаться менее эффективной, а применения живых аттенуированных вакцин следует избегать.
Необходимо прибегать к дополнительным мерам безопасности при одновременном применении циклоспорина и лерканидипина.
Меры предосторожности при эндогенном увеите
Поскольку Сандиммун Неорал может вызывать нарушения функции почек, лечение можно назначать только при условии исходно нормальной функции почек. Необходимо часто оценивать функцию почек. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышен более чем на 30% от исходного значения (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) не менее чем в одном измерении, следует снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации необходимо выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах нормы.
Меры предосторожности при нефротическом синдроме
Поскольку Сандиммун Неорал может обусловить нарушения функции почек, необходимо часто ее оценивать. Если уровень креатинина в сыворотке крови повышен более чем на 30% от исходного значения (до начала лечения Сандиммуном Неоралом) не менее чем в одном измерении, следует снизить дозу на 25–50%. У больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния таких пациентов.
Из-за изменений функции почек, обусловленных нефротическим синдромом, у некоторых больных трудно выявить нарушение функции почек, вызванное Сандиммуном Неоралом. Это объясняет тот факт, что в ряде случаев связанные с Сандиммуном Неоралом структурные изменения в почках определяли без повышения креатинина в сыворотке крови. Биопсия почки показана пациентам со стероидзависимой нефропатией минимальных изменений, получавшим поддерживающую терапию Сандиммуном Неоралом более 1 года.
В отдельных случаях у пациентов с нефротическим синдромом, получавших терапию иммунодепрессантами (в том числе Сандиммуном Неоралом), отмечали появление злокачественных опухолей (включая лимфому Ходжкина).
Меры предосторожности при ревматоидном артрите
Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо определять исходный уровень креатинина в сыворотке крови как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии и в дальнейшем — 1 раз в месяц. После 6 мес терапии креатинин в сыворотке крови необходимо определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности основного заболевания, наличия сопутствующей терапии и заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы Сандиммуна Неорала, при назначении сопутствующей терапии НПВП или повышении их дозы.
Если уровень креатинина в сыворотке крови остается повышенным более чем на 30% исходного значения до начала лечения не менее чем в одном измерении, необходимо снизить дозу. Если креатинин в сыворотке крови возрастает более чем на 50%, необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах нормы. Если снижение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 мес, лечение Сандиммуном Неорал должно быть прекращено.
Прекращение терапии необходимо и при возникновении АГ, неконтролируемой соответствующей антигипертензивной терапией.
Как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, следует учитывать повышение риска возникновения лимфопролиферативных заболеваний. Особую осторожность следует соблюдать при использовании Сандиммуна Неорала в комбинации с метотрексатом.
Меры предосторожности при псориазе
Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, следует установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки крови как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерение необходимо проводить ежемесячно.
Если уровень креатинина в сыворотке крови остается повышенным более чем на 30% от исходных значений (до начала лечения) не менее чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации следует выполнять и при значении концентрации креатинина в пределах нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина в течение 1 мес, то лечение Сандиммуном Неоралом следует прекратить.
Прекращение лечения необходимо и при возникновении АГ, не контролируемой соответствующей антигипертензивной терапией.
Назначение Сандиммуна больным пожилого возраста возможно только при инвалидизирующем псориазе с тщательно контролируемой функцией почек.
У пациентов с псориазом, получающих лечение Сандиммуном Неоралом, как и при другом длительном иммуносупрессивном лечении, отмечали возникновение злокачественных новообразований, особенно кожи. При наличии поражений кожи, не типичных для псориаза, и при подозрении на злокачественность или предраковое состояние следует провести биопсию до начала лечения Сандиммуном Неорал. Лечение Сандиммуном Неоралом больных со злокачественными или предраковыми поражениями возможно только после соответствующего лечения этих поражений и при отсутствии альтернативной эффективной терапии.
У некоторых пациентов с псориазом, получавших лечение Сандиммуном Неорал, отмечали лимфопролиферативные заболевания. В этих случаях немедленная отмена препарата позволяла остановить процесс разрастания тканей.
Пациенты, находящиеся на лечении Сандиммуном Неорал, не должны одновременно получать ультрафиолетовое В-облучение или ПУВА-терапию (Psoralen + UltraViolet A).
Меры предосторожности при атопическом дерматите
Поскольку Сандиммун Неорал может нарушать функцию почек, необходимо установить достоверный исходный уровень креатинина сыворотки крови как минимум в 2 измерениях, предшествующих лечению. Уровень креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если уровень креатинина остается стабильным, измерение нужно проводить с интервалом в 1 мес. Если креатинин сыворотки крови остается повышенным более 30% от исходных значений (до начала лечения) более чем в одном измерении, необходимо снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значение концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению уровня креатинина на протяжении 1 мес, лечение Сандиммуном Неорал необходимо прекратить.
Прекратить лечение необходимо в том случае, когда во время лечения Сандиммуном Неорал возникает АГ, не контролируемая соответствующей антигипертензивной терапией.
Опыт применения Сандиммуна Неорал для лечения у детей с атопическим дерматитом в настоящее время ограничен.
Назначать Сандиммун больным пожилого возраста возможно лишь в случаях блокирующего атопического дерматита, при этом требуется тщательный контроль функции почек.
Доброкачественная лимфаденопатия обычно при атопическом дерматите связана с приливами и обычно проходит самостоятельно или при общем улучшении течения заболевания. Лимфоаденопатию, возникшую на фоне лечения циклоспорином, следует регулярно контролировать. При сохраняющейся лимфоаденопатии, несмотря на снижение активности заболевания, необходима биопсия для исключения наличия лимфомы. Простой герпес с активным течением следует вылечить перед началом терапии Сандиммуном Неоралом, но его возникновение не является причиной для отмены препарата, за исключением тяжелых случаев.
Кожные инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, не являются абсолютным противопоказанием для терапии Сандиммуном Неорал, но должны контролироваться применением соответствующих антибактериальных средств. Следует избегать назначения эритромицина внутрь, поскольку он повышает концентрацию циклоспорина в крови, но при отсутствии альтернативной терапии рекомендуется регулярно контролировать эту концентрацию, функцию почек и наличие побочных эффектов циклоспорина.
Из-за потенциального риска злокачественных опухолей кожи при лечении Сандиммуном Неорал больных следует предупреждать о необходимости избегать прямого воздействия солнечных лучей, ультрафиолетового В-излучения или ПУВА-терапии.
Период беременности и кормления грудью
В исследованиях на животных доказано, что препарат оказывает токсичное влияние на репродуктивную функцию крыс и кроликов.
Опыт применения Сандиммуна в период беременности пока что ограничен. Беременные, получающие иммуносупрессивную терапию после трансплантации, включающую циклоспорин или препараты, которые содержат циклоспорин, находятся под повышенным риском преждевременных родов (<37 нед).
Собрано очень ограниченное количество данных о влиянии in utero циклоспорина на детей, последующее врачебное наблюдение осуществлялось детьми в возрасте до 7 лет. Функции почек и АД у этих детей были в норме.
Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных не проводилось, поэтому Сандиммун Неорал в период беременности применяют лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
Циклоспорин проникает в грудное молоко. Женщины, которые получают Сандиммун Неорал, должны прекратить кормление грудью.
Дети. Опыт применения Сандиммуна Неорал для лечения детей ограничен, однако при назначении в рекомендуемых дозах детям в возрасте старше 1 года особых проблем не возникает, поэтому препарат назначают в тех же дозах, что и взрослым. Имеется опыт лечения детей в более высоких дозах препарата по сравнению с дозами для взрослых.
Опыт применения Сандиммуна Неорал при лечении эндогенного увеита у детей ограничен.
Опыт применения Сандиммуна Неорал при лечении псориаза у детей ограничен.
Опыт применения Сандиммуна Неорал при лечении атопического дерматита у детей ограничен.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами
Данных нет. Водителям и операторам сложных механизмов следует учитывать вероятность возникновения побочных эффектов со стороны нервной и костно-мышечной систем, которые могут снижать внимание и скорость реакции.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Взаимодействия с лекарственными средствами: различные препараты могут повышать или снижать концентрацию циклоспорина в плазме крови за счет конкурентного подавления или индукции ферментов печени, принимающих участие в метаболизме и выведении циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP 3A4. Циклоспорин является ингибитором CYP 3A4, а также препятствует транспортной функции П-гликопротеина в транспортировке многих лекарственных средств, что может повышать уровень содержания в плазме крови одновременно принимаемых медикаментов, которые являются субстратами для этого фермента и/или им переносятся.
Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: некоторые антибиотики-макролиды (в основном эритромицин), азитромицин и кларитромицин; кетоконазол, флуконазол, итраконазол; вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (в высоких дозах); аллопуринол; амиодарон; холиевая кислота и ее производные, ингибиторы синтеза протеазы: иматиниб, колхицин, нефазодон.
Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафцилин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин, октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.
Одновременное назначение циклоспорина и статинов
Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и статины в связи с возможностью развития таких явлений, как напряжение мышц, появление мышечной боли, в частности слабости, миозита и в отдельных случаях острого некроза скелетных мышц, в случаях одновременного применения циклоспорина и ловастатина, симвастатина, атровастатина, правастатина, и реже — флувастатина.
Препараты, задерживающие калий в организме: следует также соблюдать осторожность при одновременном применении циклоспорина с препаратами, препятствующими выведению калия (например калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II), или с препаратами, содержащими калий, поскольку это может привести к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови.
Пищевые взаимодействия: есть сообщения о том, что грейпфрутовый сок приводит к повышению биологического накопления циклоспорина при одновременном употреблении.
Другие важные взаимодействия
Следует с осторожностью одновременно применять Сандиммун Неорал и препараты, оказывающих нефротоксическое действие, например аминогликозиды (в том числе гентамицин, тобрамицин, амфотерицин Б, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм + сульфаметоксазол; НПВП (в том числе диклофенак, напроксен, сулиндак; мелфалан, антагонисты Н₂-рецепторов (например циметидин, ранитидин; метотрексат).
Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином.
После одновременного применения циклоспорина и лерканидипина значение AUC лерканидипина возрастает в 3 раза, значение AUC циклоспорина — на 21%.
Рекомендации
При невозможности неназначения терапии с потенциальным взаимодействием с циклоспорином следует придерживаться следующих правил:

при назначении лекарственных средств, проявляющих нефротоксический синергизм, необходимо контролировать показатели функции почек (уровень креатинина). При недостаточной функции почек дозу препарата, назначаемого сочетанно с циклоспорином, следует немедленно корригировать или отменить с последующим назначением альтернативного лечения;
при применении препаратов, уменьшающих или увеличивающих биоаккумуляцию циклоспорина, что отмечают у пациентов с трансплантацией (измерение уровня циклоспорина в сыворотке крови), терапия циклоспорином отменяется или корригируется его доза под контролем показателей функции почек;
НПВП с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) следует назначать в более низких дозах по сравнению с пациентами, не принимающими циклоспорин;
при применении дигоксина, колхицина или ингибиторов HMG-CoA-редуктазы — ловастатина, симвастатина, аторвастатина или правастатина сочетанно с циклоспорином — необходимо контролировать клиническое возникновение показателей токсических манифестаций этих препаратов и адекватно снижать их дозу или отменить в случае токсических проявлений.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

нет данных об острой передозировке Сандиммуна Неорала у людей. Пероральный прием в дозе до 10 г (приблизительно 150 мг/кг массы тела) приводил к относительно незначительным клиническим проявлениям, таким как рвота, сонливость, головная боль и тахикардия, а у некоторых пациентов к относительно значительным обратимым нарушениям функции почек. Во всех случаях передозировки следует провести общие поддерживающие меры, а потом — симптоматическое лечение. Искусственная рвота и промывание желудка могут помочь на протяжении первых часов после перорального приема. Препарат практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с применением активированного угля.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 25 °С.

Сандімун - інструкція для медичного застосування

Сандімун