Саротен - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

САРОТЕН

(SAROTEN^®)

Склад.

Діюча речовина: амітриптилін;

1 таблетка містить амітриптиліну гідро хлориду у кількості, яка відповідає 25 мг амітриптиліну;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, целюлоза мікрокристалічна, коповідон, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, макрогол 400, покриття OPADRY OY-S-9470 червоно-коричневе (Е 172, Е 171) RM 1022.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТС N06А А 09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тяжка депресія, особливо з характерними рисами тривоги, збудження та розладів сну.

Депресивні стани у хворих на шизофренію в комбінації з нейролептиком для попередження загострення галюцинацій і параноїдної манії.

Хронічний больовий синдром.

Нічний енурез за умови відсутності органічної патології.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до амітриптиліну або будь-якого зі складових препарату.

Нещодавно перенесений інфаркт міокарда. Будь-якого роду блокади або порушення ритму серця, а також недостатність коронарних артерій.

Одночасне лікування із застосуванням ІМАО (інгібіторів моноамін оксидази) протипоказане (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Одночасне призначення амітриптиліну й інгібіторів МАО може обумовити розвиток серотонін ового синдрому (поєднання симптомів, що, можливо, включає тривожне збудження, сплутаність, тремор, міоклонус і гіпертермію).

Лікування із застосуванням амітриптиліну можна починати через 14 діб після припинення прийому необоротних неселективних ІМАО, а також не менш ніж через 1 добу після припинення застосування препаратів оборотної дії моклобеміду і селегіліну.

Лікування із застосуванням ІМАО можна починати через 14 діб після припинення прийому амітриптиліну.

Спосіб застосування та дози.

Депресія.

Лікування слід починати із застосування низьких доз і поступовим їх підвищенням при ретельному спостереженні клінічного ефекту і ознак чутливості до лікарського засобу. Дози понад 150 мг/добу (до 225 мг/добу, а інколи до 300 мг/добу) слід застосовувати в умовах стаціонару.

Дорослі: спочатку 25 мг 3 рази на добу з поступовим підвищенням при необхідності на 25 мг кожного другого дня до 150 мг на добу (зрідка до 225–300 мг/добу в умовах стаціонару).

Підтримуюча доза відповідає оптимальній терапевтичній.

Пацієнти старше 65 років: спочатку 10 мг тричі на добу з поступовим підвищенням при необхідності кожного другого дня до 100–150 мг на добу. Додаткову дозу зазвичай призначають ввечері. Підтримуюча доза відповідає оптимальній терапевтичній.

Тривалість терапії. Антидепресант ний ефект звичайно розвивається протягом 2–4 тижнів. Лікування антидепресантами має симптоматичний характер і тому повинно проводитися протягом відповідного проміжку часу, звичайно до 6 місяців після одужання з метою профілактики рецидиву. У хворих на рецидивуючу (уніполярну) депресію підтримуюча терапія може бути необхідною протягом декількох років для запобігання новим епізодам.

Хронічний больовий синдром.

Дорослі. Спочатку 25 мг увечері. Доза може бути поступово збільшена відповідно до ефекту терапії до максимум 100 мг увечері.

У хворих літнього віку лікування слід починати з приблизно половинної величини рекомендованої дози.

Нічний енурез.

Діти 7–12 років – 25 мг, від 12 років – 50 мг за 1/2–1 годину до сну.

Тривалість терапії не більше 3 місяців.

Зниження функції нирок: пацієнтам зі зниженою функцією нирок амітриптилін можна призначати у звичайних дозах.

Зниження функції печінки: рекомендується обережний підбір дози і, якщо можливо, визначення вмісту препарату у сироватці крові.

Метод застосування: збільшення дози зазвичай здійснюють за рахунок прийому препарату у вечірній час або перед відходом до сну. За підтримуючої терапії загальну добову дозу можна приймати одноразово переважно перед сном. Таблетки слід проковтувати, запиваючи водою.

Припинення лікування: у разі припинення лікування слід протягом кількох тижнів поступово зменшувати дозу препарату.

Побічні реакції.

Амітриптилін здатний спричинити побічні ефекти, аналогічні тим, що виникають при прийомі інших трициклічних антидепресантів. Деякі з побічних ефектів, що наведені нижче (головний біль, тремор, порушення концентрації уваги, запор і зниження лібідо), можуть також бути симптомами депресії і, звичайно, слабшають у міру поліпшення депресивного стану.

У переліку, що наведений нижче, використовуються такі умовні поняття.

Терміни MedDRA ВООЗ, яким надається перевага, для класів систем органів:

дуже часті (>1/10); часті (>1/100, <1/10); нечасті (>1/1000, <1/100); рідкісні (>1/10 000, <1/1000); дуже рідкісні (<1/10 000).

Передозування.

Симптоми: симптоматика може з’явитися поволі і замасковано, однак часом різко та раптово. У перші часи спостерігається сонливість або ж збудження та галюцинації. Антихолінергічні симптоми представлені мідріазом, тахікардією, затримкою сечі, сухістю слизових оболонок та пригніченням моторики кишечнику. Можливі судоми, пропасниця, раптовий розвиток пригнічення ЦНС. Зниження свідомості прогресує у кому із пригніченням дихальної функції.

Карді альні симптоми: аритмії (вентрикулярні тахіаритмії, тріпотіння-мерехтіння, фібриляція шлуночків). На ЕКГ типово виявляється подовжений інтервал PR, розширення комплексу QRS, подовження QT, розширення або інверсія зубця Т, депресія сегмента ST, а також різного ступеня серцеві блокади аж до зупинки серця. Розширення комплексу QRS зазвичай чітко корелює із тяжкістю токсичності після гострого перевищення дози. Розвивається серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок. Наростає метаболічний ацидоз, гіпокаліємія. Після пробудження знову можливі сплутаність свідомості, тривожне збудження й галюцинації та атаксія.

Лікування: госпіталізація (у відділення інтенсивної терапії). Лікування носить симптоматичний і підтримуючий характер. Показані зондове спорожнення шлунка і лаваж, навіть у пізній термін після перорального прийому, а також препарати активованого вугілля. Обов’язковим є ретельний моніторинг стану навіть за умов очевидно нетяжкого випадку. Оцінюють стан свідомості, характер пульсу, величину артеріального тиску та функцію дихання; через невеликі проміжки часу проводять визначення вмісту електролітів і газів крові. Прохідність дихальних шляхів забезпечують при необхідності шляхом інтубації. Загалом рекомендується проведення лікування із застосуванням примусової вентиляції легенів для запобігання можливій зупинці дихання. Безперервний ЕКГ-моніторинг слід проводити протягом 3–5 діб. При розширенні інтервалу QRS, серцевій недостатності та шлуночкових аритміях може бути ефективним зсув рН крові у лужний бік (призначення розчину бікарбонату або проведення гіпервентиляції) з швидким введенням гіпертонічного розчину натрію хлориду (100–200 ммоль Na⁺). При шлуночкових аритміях можливе застосування традиційних проти аритмічних засобів, як, наприклад, 50–100 мг лідокаїну (1–1,5 мг/кг) внутрішньо венно з подальшою інфузією зі швидкістю 1–3 мг/хв.

При необхідності застосовують кардіоверсію та дефібриляцію. Циркуляторну недостатність коректують за допомогою плазмозамінників, а у тяжких випадках – шляхом інфузії добута міну (спочатку зі швидкістю 2–3 мкг/кг на хвилину) зі збільшенням дози залежно від ефекту. Збудження та судоми можуть бути припинені за допомогою призначення діазепаму.

Чутливість до перевищення дози є значною мірою індивідуальною. Діти при цьому особливою мірою схильні до розвитку явищ кардіотоксичності та судом.

У дорослих дози понад 500 мг можуть спричинити інтоксикації середнього і тяжкого ступеня, дози ж незначно менші за 1000 мг були фатальними.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Амітриптилін не призначають під час вагітності, якщо тільки очікувана користь для пацієнтки не перевищує теоретичного ризику для плода. Призначення високих доз трициклічних антидепресантів протягом третього триместру вагітності може спричинити нейроповедінкові порушення у новонароджених. У новонароджених, згідно з повідомленнями, встановлено лише випадки сонливості як результат впливу амітриптиліну та затримки сечі як результат впливу нортриптиліну (метаболіт амітриптиліну), якщо препарат був призначений вагітним жінкам до пологів.

Препарат виявляється у грудному молоці в низьких концентраціях, тому його вплив на немовля при вживанні терапевтичних доз є малоймовірним. Отримувана дитиною доза становить приблизно 2% від дози матері, віднесеної до маси дитини (у мг/кг). За умови клінічної необхідності протягом терапії амітриптиліном годування груддю можна продовжувати, але рекомендується спостереження за немовлям, особливо в перші 4 тижні після народження.

Застосування у дітей та підлітків віком до 18 років.

Саротен не рекомендується для лікування депресії у дітей та підлітків віком до 18 років через недостатність даних щодо безпеки та ефективності. Лікування амітриптиліном пов‘язують з ризиком кардіоваскулярних побічних явищ у всіх вікових групах.

Саротен застосовують дітям 7-12 років для лікування нічного енурезу за умови відсутності органічної патології.

Особливості застосування.

Амітриптилін не слід призначати одночасно з ІМАО (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

При застосуванні високих доз препарату зростає імовірність розвитку порушень ритму серця і тяжкої артеріальної гіпотензії. Розвиток таких станів можливий також при застосуванні звичайних доз у хворих із вже наявними захворюваннями серця.

Амітриптилін слід призначати з обережністю хворим з судомними розладами, затримкою сечі, гіпертрофією передміхурової залози, гіпертиреозом, при наявності параноїдних симптомів, а також тяжких захворювань печінки або серцево-судинної системи.

Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїциду. Такий ризик може існувати аж до досягнення стійкої ремісії і виникати спонтанно протягом курсу терапії. На фоні лікування антидепресантами слід ретельно спостерігати за станом хворих, особливо на початку терапії, щодо клінічного погіршення та/або появи суїцидальних думок та поведінки.

Хворі зі схильністю до суїциду не повинні мати доступ до великої кількості лікарських засобів.

Особлива увага потрібна у разі призначення амітриптиліну хворим на гіпертиреоз або ж тим, хто приймає препарати тиреоїдних гормонів, оскільки можливий розвиток аритмій серця.

Хворі літнього віку особливо схильні до розвитку постуральної гіпотензії під час лікування амітриптиліном.

У хворих, які страждають на маніакально-депресивні розлади, можливий перехід захворювання до маніакальної фази; з моменту початку маніакальної фази захворювання пацієнта необхідно припинити терапію амітриптиліном.

При застосуванні амітриптиліну з приводу депресивного компонента шизофренії можливе посилення психотичних симптомів. Амітриптилін слід призначати в комбінації з нейролептиками.

У пацієнтів з рідкісним станом малої глибини і вузького кута передньої камери ока можливе провокування нападів гострої глаукоми внаслідок дилатації зіниці.

Застосування анестетик ів на фоні терапії три-/тетрациклічними антидепресантами може збільшувати ризик аритмій і артеріальної гіпотензії. По можливості необхідно припинити застосування амітриптиліну за декілька діб до хірургічного втручання. При неминучості невідкладного оперативного втручання обов'язковим є інформування анестезіолога про лікування амітриптиліном.

Так само як й інші психотропні засоби, амітриптилін здатний змінювати чутливість організму до інсуліну і глюкози, що потребує корекції протидіабетичної терапії у хворих на цукровий діабет; крім того, депресивне захворювання, власне, може проявлятися змінами балансу глюкози в організмі пацієнта.

Повідомляється про випадки гіперпірексії на фоні застосування трициклічних антидепресантів у разі призначення одночасно з антихолінергічними або нейролептичними лікарськими засобами, особливо при спекотній погоді.

Раптове припинення терапії після тривалого лікування здатне спричинити симптоми відміни у вигляді головного болю, нездужання, безсоння і дратівливості. Такі симптоми не є ознаками медикаментозної залежності.

Допоміжні речовини: таблетки препарату містять у своєму складі моногідрат лактози. Хворим на рідкісні спадкові порушення у вигляді чутливості до галактози, недостатності лактази або ж мальабсорбції глюкози-галактози не слід приймати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Саротен є седативним лікарським засобом. У пацієнта, який отримує психотропний препарат, можна очікувати порушення загальної уваги і здатності до зосередження, що обумовлює небезпеку та заборону керувати автомобілем і працювати з механічним устаткуванням.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Протипоказані комбінації

Інгібітори МАО (неселективні, а також селективні А [моклобемід] і В [селегілін]) – ризик «серотонін ового синдрому» (див. розділ «Протипоказання»).

Небажані комбінації

Симпатоміметичні засоби: амітриптилін здатний потенціювати кардіоваскулярні ефекти адреналіну, ефедрину, ізопреналіну, норадреналіну, фенілефрину і фенілпропаноламіну.

Блокатори адренергічних нейронів: трициклічні антидепресанти можуть перешкоджати антигіпертензивним ефектам гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину і метилдопи. Рекомендується переглянути усю схему антигіпертензивної терапії під час лікування з використанням трициклічних антидепресантів.

Антихолінергічні засоби: трициклічні антидепресанти здатні потенціювати ефекти таких лікарських засобів стосовно ока, центральної нервової системи, кишечнику і сечового міхура; слід уникати одночасного з ними застосування через підвищений ризик паралітичної кишкової непрохідності, гіперпірексії тощо.

Лікарські засоби, що спричиняють подовження інтервалу QT електрокардіограми, в тому числі проти аритмічні препарати (хінідин), антигістамінні (астемізол та терфенадін), деякі антипсихотичні ліки (зокрема, пімозид та сертиндол), цизаприд, галофантрин та соталол можуть збільшувати ймовірність шлуночкових аритмій у разі прийому разом з трициклічними антидепресантами.

Протигрибкові засоби, такі як флуконазол і тербінафін, зумовлюють збільшення концентрації в сироватці крові трициклічних антидепресантів і вираженості супутньої   токсичності. Бувають випадки втрати свідомості та виникнення хаотичної поліморфної шлуночкової тахікардії.

Депресанти ЦНС: амітриптилін здатний посилювати ефекти алкоголю, барбітуратів та інших засобів пригнічення ЦНС.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших медикаментозних засобів на фармакокінетику трициклічних антидепресантів

Трициклічні антидепресанти, включаючи амітриптилін, метаболізуються ізоензимом CYP2D6 цитохрому Р 450 печінки. CYP2D6 характеризується поліморфізмом у популяції і його активність може пригнічуватися багатьма психотропними, а також іншими лікарськими засобами, як, наприклад, нейролептиками, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну за винятком циталопраму (який є дуже слабким інгібітором ізоензиму), блокаторами β-адренорецепторів, а також проти аритмічними засобами. Також беруть участь у метаболізмі амітриптиліну ізоензими CYP2C19 і CYP3A.

Барбітурати, так само як і інші стимулятори ензимів, наприклад, рифампіцин та карбамазепін, можуть посилювати метаболізм і тим самим обумовлювати зниження вмісту трициклічних антидепресантів у плазмі крові і зменшення антидепресантного ефекту.

Циметидин і метилфенідат, а також препарати блокаторів кальцієвих каналів підвищують рівні трициклічних сполук у плазмі і відповідну токсичність.

Трициклічні антидепресанти і нейролептики взаємно пригнічують метаболізм один одного; це може призвести до зниження судомного порога і появи судом. Може бути необхідною корекція доз зазначених лікарських засобів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амітриптилін являє собою трициклічний антидепресант. Амітриптилін є третинним аміном, посідає центральне місце серед трициклічних антидепресантів, оскільки він приблизно рівною мірою активний in vivo як інгібітор захоплення серотоніну і норадреналіну пресинаптичними нервовими закінченнями. Основний метаболіт сполуки нортриптилін є відносно сильнішим інгібітором захоплення норадреналіну, однак також блокує і захоплення серотоніну. Амітриптилін має досить сильні антихолінергічні, антигістамінергічні і седативні властивості і потенціює також ефекти катехоламінів.

Пригнічення фази сну із швидким рухом очей (ШРО) вважається ознакою антидепресантної активності. Трициклічні антидепресанти, так само як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та ІМАО, пригнічують фазу ШРО та посилюють глибокий повільно-хвильовий сон.

Амітриптилін підвищує патологічно знижений рівень настрою.

Завдяки своїй седативній дії амітриптилін має особливе значення в терапії при депресіях, що супроводжуються тривогою, збудженням, занепокоєнням і порушеннями сну. Антидепресивний ефект, звичайно, розвивається через 2–4 тижні терапії, седативний ефект при цьому не знижується.

Аналгетичний ефект препарату не пов'язаний з антидепресант ним, оскільки аналгезія настає у значно більш ранні терміни, ніж будь-які зміни настрою, і нерідко в результаті прийому значно меншої дози, ніж це потрібно для забезпечення зміни настрою.

Можливо ефективно лікувати нічний енурез.

Фармакокінетика

Абсорбція. Пероральний прийом препарату в таблетках обумовлює досягнення максимального рівня в сироватці приблизно через 4 години (t_max=3,89±1,87 години; діапазон 1,03–7,98 години). Після перорального прийому 50 мг середня величина C_max=30,95±9,61 нг/мл, діапазон 10,85–45,70 нг/мл (111,57±34,64 нмоль/л; діапазон 39,06–164,52 нмоль/л). Середня величина абсолютної пероральної біодоступності становить 53% (F_abs=0,527±0,123; діапазон 0,219–0,756).

Розподіл. Зв'язування з протеїнами плазми становить приблизно 95%. Амітриптилін і його основний метаболіт - нортриптилін - проникають крізь плацентарний бар'єр.

Біо трансформація. Метаболізм амітриптиліну відбувається переважно шляхом деметилювання (CYP2C19, CYP3A) та гідроксилювання (CYP2D6) з наступною кон'югацією з глюкуроновою кислотою. При цьому метаболізм характеризується генетично обумовленим поліморфізмом. Основним активним метаболітом є вторинний амін нортриптилін. Нортриптилін являє собою більш потужний інгібітор захоплення норадреналіну, ніж серотоніну, водночас як амітриптилін однаковою мірою успішно пригнічує захоплення обох нейромедіаторів. Подальші метаболіти (цис- і транс-10-гідроксіамітриптилін, а також цис- і транс-10-гідроксинортриптилін) характеризуються профілем, ідентичним такому у нортриптиліну, при, однак, значно меншій силі дії. Деметилнортриптилін і амітриптилін-N-оксид присутні в плазмі лише в незначних кількостях, причому останній з них цілком позбавлений активності. Усі метаболіти мають меншу антихолінергічну активність порівняно з амітриптиліном і нортриптиліном. У плазмі домінує в кількісному відношенні загальний вміст 10-гідроксинортриптиліну, однак більшість метаболітів містяться у кон’югованому стані.

Елімінація. Час напів виведення (t_½β) для амітриптиліну після перорального прийому становить приблизно 25 годин (24,65±6,31 години, діапазон 16,49–40,36 години). Середня величина системного кліренсу (Cl_s) становить 39,24±10,18 л/г, діапазон 24,53–53,73 л/г.

Екскреція відбувається переважно із сечею. Виведення амітриптиліну у незмінному стані нирками є незначним (приблизно 2%).

У матерів, які годують немовлят груддю, амітриптилін і нортриптилін виділяються у невеликих кількостях в грудне молоко. Співвідношення концентрації у молоці і сироватці крові у жінок становить 1:2. Розрахункова добова кількість (амітриптилін + нортриптилін), що надходить немовляті, становить приблизно 2% дози амітриптиліну матері, співвіднесеної з масою тіла дитини (у мг/кг).

Стабільні сумарні рівні вмісту амітриптиліну і нортриптиліну у плазмі досягаються в більшості пацієнтів протягом 1 тижня. У такому стані рівень у плазмі представлений протягом доби приблизно рівною мірою амітриптиліном і нортриптиліном під час лікування з використанням звичайних таблеток препарату 3 рази на добу.

У пацієнтів літнього віку встановлений триваліший період напів виведення внаслідок менш інтенсивного метаболізму.

Ураження печінки певного ступеня тяжкості здатне обмежити печінкове поглинання, що обумовлює більш високий вміст препарату в плазмі.

Ниркова недостатність не впливає на кінетику препарату.

Поліморфізм. Метаболізм препарату залежить від генетичного поліморфізму (ізоензимів CYP2D6 і CYP2C19).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв‘язок. Терапевтична концентрація в плазмі крові при великих депресивних розладах становить 100–250 нг/мл (≈370–925 нмоль/л) (разом для амітриптиліну і нортриптиліну). Рівні понад 300–400 нг/мл пов'язані з підвищеним ризиком порушення провідності серця у вигляді подовження комплексу QRS або ж AV-блокади.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, червоно-коричневого кольору;

Термін придатності. 5 років.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25°С.

Категорія відпуску. За рецептом.

Упаковка. 100 таблеток у пластикових контейнерах.

Виробник. Х. Лундбек А/С (H. Lundbeck A/S).

Місцезнаходження. Х. Лундбек А/С, Данія

Оттіліавей 9, DK-2500 Валбі-Копенгаген, Данія.

Фармакодинамика. Амитриптилин относится к группе трициклических антидепрессантов. Амитриптилин является третичным амином и по механизму действия занимает центральное место среди трициклических антидепрессантов, поскольку в одинаковой степени блокирует обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями. Основной метаболит соединения нортриптилин является более сильным ингибитором захвата норадреналина, однако также блокирует и захват серотонина. Амитриптилин оказывает выраженное антихолинергическое, антигистаминное и седативное действие, а также потенцирует эффекты катехоламинов.
Угнетение БДГ-фазы сна (фаза с быстрым движением глаз) является признаком антидепрессантной активности. Трициклические антидепрессанты, также как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и ингибиторы МАО, подавляют БДГ-фазу сна и усиливают глубокий медленноволновой сон.
Амитриптилин повышает патологически сниженный уровень настроения.
Благодаря своему седативному действию амитриптилин особенно эффективен при тревожно-депрессивных состояниях, сопровождающихся возбуждением и нарушением сна.
Антидепрессивный эффект, как правило, развивается через 2–4 нед терапии, седативный эффект при этом не снижается.
Анальгезирующий эффект препарата не связан с антидепрессивным, поскольку анальгезия наступает в значительно более ранние сроки, чем любые изменения настроения, и нередко в результате приема препарата в значительно более низкой дозе, чем это необходимо для обеспечения изменения настроения.
Возможно эффективно лечить ночной энурез.
Фармакокинетика
Саротен таблетки
Абсорбция. Пероральный прием препарата в таблетках обусловливает достижение максимальной концентрации в сыворотке крови приблизительно через 4 ч (Т_max=3,89±1,87 ч; диапазон 1,03–7,98 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина C_max=30,95±9,61 нг/мл, диапазон 10,85–45,70 нг/мл (111,57±34,64 нмоль/л; диапазон 39,06–164,52 нмоль/л). Средняя величина абсолютной пероральной биодоступности составляет 53% (F_abs=0,527±0,123; диапазон 0,219–0,756).
Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови составляет приблизительно 95%. Амитриптилин и его основной метаболит нортриптилин проникают через плацентарный барьер.
Биотрансформация. Метаболизм амитриптилина происходит преимущественно путем деметилирования (CYP 2C19, CYP 3A) и гидроксилирования (CYP 2D6) с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. При этом метаболизм характеризуется генетически обусловленным полиморфизмом. Основным активным метаболитом является вторичный амин нортриптилин. Нортриптилин представляет собой более мощный ингибитор захвата норадреналина, чем серотонина, в то время как амитриптилин в одинаковой степени угнетает захват обоих нейромедиаторов. Дальнейшие метаболиты (цис- и транс-10-гидроксиамитриптилин, а также цис- и транс-10-гидроксинортриптилин) характеризуются профилем, идентичным таковому нортриптилина, имея значительно меньшую силу действия. Деметилнортриптилин и амитриптилин-N-оксид определяются в плазме крови лишь в незначительных количествах, причем последний из них целиком лишен активности. Все метаболиты обладают более низкой антихолинергической активностью по сравнению с амитриптилином и нортриптилином. В плазме крови доминирует в количественном отношении общее содержание 10-гидроксинортриптилина, однако большинство метаболитов содержатся в конъюгированном состоянии.
Элиминация. Время полувыведения. Т½ для амитриптилина после перорального приема составляет приблизительно 25 ч (24,65±6,31 ч, диапазон 16,49–40,36 ч). Средняя величина системного клиренса составляет 39,24±10,18 л/г, диапазон 24,53–53,73 л/г.
Экскреция происходит преимущественно с мочой. Выведение амитриптилина в неизмененном состоянии почками незначительно (приблизительно 2%).
Амитриптилин и нортриптилин в небольших количествах проникают в грудное молоко. Соотношение концентрации в грудном молоке и сыворотке крови у женщины, получающей лечение препаратом, составляет 1:2. Расчетное суточное количество (амитриптилин + нортриптилин), которое получает ребенок грудного возраста, составляет приблизительно 2% дозы амитриптилина матери в соответствии с массой тела ребенка (мг/кг).
Стабильные суммарные уровни содержания амитриптилина и нортриптилина в плазме крови достигаются у большинства пациентов на протяжении 1-й недели. В таком состоянии уровень вещества в плазме крови на протяжении суток представлен приблизительно в равной мере амитриптилином и нортриптилином во время лечения с применением обычных таблеток препарата 3 раза в сутки. В случае приема капсул вечером концентрация амитриптилина максимальная в позднее ночное время, в дальнейшем снижается на протяжении следующего дня, в то время как концентрация нортриптилина остается стабильной на протяжении суток, таким образом преобладая днем.
У пациентов пожилого возраста установлен более длительный период полувыведения вследствие менее интенсивного метаболизма.
Нарушение функции печени в зависимости от степени тяжести может ограничить печеночное поглощение, что обусловливает более высокое содержание препарата в плазме крови.
Нарушение функции почек не влияет на кинетику препарата.
Метаболизм препарата зависит от генетического полиморфизма (изоэнзимов CYP 2D6 и CYP 2C19).
Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь. Терапевтическая концентрация в плазме крови при больших депрессивных расстройствах составляет 100–250 нг/мл (≈370–925 нмоль/л) (сумма амитриптилина и нортриптилина). Уровни 300–400 нг/мл связаны с повышенным риском нарушения проводимости сердца в виде расширения комплекса QRS или же AV-блокады.
Саротен Ретард капсулы
После перорального приема Саротена Ретард отмечается замедленное высвобождение и всасывание активного вещества в ЖКТ. В отличие от таблеток, для которых характерен выраженный первичный пик кривой содержания вещества в сыворотке крови, в случае приема препарата в виде капсул кривая содержания в сыворотке крови повышается медленно с достижением плато при меньших значениях концентрации, чем пик кривой для таблетированной формы; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается (Т_max) за 7,1±1,9 ч; диапазон 2–10 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина C_max составляет 21,5±9,0 нг/мл; диапазон 13,2–35,8 нг/мл (77,5±32,4 нмоль/л). Тем самым исключается риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с высоким пиком концентрации препарата.

• тяжелая депрессия, сопровождающяяся тревожным состоянием, возбуждением, нарушением сна;
• депрессивные состояния у больных шизофренией в комбинации с нейролептиком для предупреждения обострения галлюцинаций и параноидного бреда;
• хронический болевой синдром;
• ночной энурез при условии отсутствия органической патологии.

Саротен таблетки
Начинать лечение следует с применения низких доз и постепенным их повышением при тщательном наблюдении за клиническим эффектом и признаками чувствительности к лекарственному средству. Дозы 150 мг/сут (до 225 мг/сут, а иногда до 300 мг/сут) необходимо применять в условиях стационара.
Депрессия
Взрослые: вначале 25 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости на 25 мг через день до достижения дозы 150 мг/сут (редко до 225–300 мг/сут в условиях стационара).
Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: вначале 10 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости через день до 100–150 мг/сут. Дополнительную дозу обычно назначают вечером. Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической.
Хронический болевой синдром
Взрослые: 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером.
Больные пожилого возраста: лечение следует начинать приблизительно с ¹/₂ величины рекомендуемой дозы.
Ночной энурез
Дети: в возрасте 7–12 лет — 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч до сна.
Продолжительность терапии не более 3 мес.
Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах.
Нарушение функции печени: рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови.
Способ применения: повышение дозы обычно проводят за счет приема препарата в вечернее время или перед сном. При поддерживающей терапии общую суточную дозу можно принимать однократно преимущественно перед сном. Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой.
Саротен Ретард капсулы
Депрессия
Взрослые: вначале назначают 50 мг вечером с повышением при необходимости с интервалом в 1 нед на 50 мг до достижения дозы 100–150 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической.
Пациенты пожилого возраста: вначале 25 мг вечером с повышением при необходимости с интервалом в 1 нед на 25 мг до достижения дозы 50–75 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической.
Хронический болевой синдром
Взрослые: вначале применяют 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером. У больных пожилого возраста лечение необходимо начинать половиной рекомендуемой дозы.
Ночной энурез
Детям в возрасте 7–12 лет назначают 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч перед сном. Продолжительность терапии — не более 3 мес.
Пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах.
Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови.
Способ назначения. Саротен Ретард в капсулах принимают 1 раз в сутки вечером.
Капсулы необходимо проглатывать, запивая водой.
Допустимо открытие капсул и проглатывание гранул препарата, запивая прохладным напитком, например йогуртом. Гранулы не следует разжевывать.
Продолжительность терапии. Антидепрессивный эффект обычно развивается на протяжении 2–4 нед. Лечение антидепрессантами имеет симптоматический характер и потому должно проводиться в течение соответствующего промежутка времени, обычно до 6 мес после выздоровления с целью профилактики рецидива. У больных с рецидивирующей (униполярной) депрессией поддерживающая терапия может быть необходима на протяжении нескольких лет для предотвращения новых эпизодов.
Прекращение лечения: в случае прекращения лечения следует постепенно снижать дозу препарата на протяжении нескольких недель.

гиперчувствительность к амитриптилину или любому компоненту препарата.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Любого рода блокады или нарушения ритма сердца, а также ИБС.
Одновременное лечение с применением ингибиторов МАО противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

амитриптилин может быть причиной побочные эффектов, которые аналогичны возникающим при приеме других трициклических антидепрессантов. Некоторые из побочных эффектов, приведенных ниже (головная боль, тремор, нарушение концентрации внимания, запор и снижение либидо), могут также быть симптомами депрессии и, как правило, ослабевают по мере улучшения депрессивного состояния.

амитриптилин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Лечение с применением амитриптилина можно начинать через 14 сут после прекращения приема необратимых неселективных ингибиторов МАО, а также не менее чем через сутки после прекращения приема препаратов обратимого действия — моклобемида и селегилина.
Лечение с применением ингибиторов МАО можно начинать не ранее чем через 14 сут после прекращения приема амитриптилина.
Одновременное применение этих препаратов может обусловить развитие серотонинового синдрома (сочетание симптомов, включающих тревожное возбуждение, спутанность сознания, тремор, мышечную ригидность и гипертермию).
При применении препарата в высоких дозах возрастает вероятность развития нарушений ритма сердца и тяжелой артериальной гипотензии. Развитие таких состояний возможно также при применении обычных доз у больных с имеющимися заболеваниями сердца.
Амитриптилин с осторожностью назначают пациентам с судорожным синдромом, задержкой мочеиспускания, гипертрофией предстательной железы, гипертиреоидизмом, параноидными состояниями, тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
При депрессивных состояниях сохраняется риск суицидальных попыток. Такой риск может существовать вплоть до момента наступления стойкой ремиссии и возникать спонтанно на протяжении курса терапии. Лицам с суицидальными наклонностями не следует назначать препарат в высоких дозах. На фоне лечения антидепрессантами необходимо тщательно наблюдать за состоянием больных, особенно в начале терапии, относительно клинического ухудшения и/или появления суицидальных мыслей и поведения.
Больные со склонностью к суициду не должны иметь доступа к большому количеству лекарственного средства.
Особое внимание необходимо в случае назначения амитриптилина больным с гипертиреозом или же принимающим препараты тиреоидных гормонов, поскольку возможно развитие аритмий сердца.
Больные пожилого возраста особенно склонны к развитию постуральной гипотензии во время лечения амитриптилином.
У больных с маниакально-депрессивными расстройствами возможен переход заболевания в маниакальную фазу; с момента начала маниакальной фазы заболевания необходимо прекратить терапию амитриптилином.
При применении амитриптилина в связи с депрессивным компонентом шизофрении возможно усиление психотических симптомов. Амитриптилин необходимо назначать в комбинации с нейролептиками.
У больных с уменьшением глубины передней камеры глаза и сужением ее угла могут наблюдаться приступы острой глаукомы вследствие расширения зрачка.
Применение анестетиков на фоне терапии три-/тетрациклическими антидепрессантами может повышать риск аритмий и артериальной гипотензии. По возможности необходимо прекратить применение амитриптилина за несколько суток до хирургического вмешательства. При необходимости неотложного оперативного вмешательства следует обязательно проинформировать анестезиолога о лечении амитриптилином.
Также, как и другие психотропные средства, амитриптилин способен изменять толерантность организма к инсулину и глюкозе, что требует коррекции противодиабетической терапии у больных сахарным диабетом; кроме того, собственно депрессивное заболевание может проявляться изменениями баланса глюкозы в организме пациента.
Сообщается о случаях гиперпирексии на фоне применения трициклических антидепрессантов в случае назначения одновременно с антихолинергическими или нейролептическими лекарственными средствами, особенно в период жаркой погоды.
Внезапное прекращение терапии после продолжительного лечения может стать причиной появления симптомов отмены в виде головной боли, недомогания, бессонницы и раздражительности. Такие симптомы не являются признаками медикаментозной зависимости.
Вспомогательные вещества: таблетки препарата содержат в своем составе моногидрат лактозы. Больным с редким наследственным нарушением в виде непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или же мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.
Период беременности и кормления грудью. Амитриптилин не назначают в период беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает теоретический риск для плода. Назначение трициклических антидепрессантов в высоких дозах на протяжении III триместра беременности может вызвать нейроповеденческие нарушения у новорожденных. У новорожденных, согласно сообщениям, установлены случаи сонливости, как результат влияния амитриптилина и задержки мочи, как результат влияния нортриптилина (метаболит амитриптилина), если препарат назначался женщинам в период родов.
Препарат проникает в грудное молоко в низких концентрациях, поэтому его влияние на грудного ребенка при применении терапевтических доз матерью маловероятно. Получаемая ребенком доза составляет около 2% дозы матери относительно массы ребенка (мг/кг). При условии клинической необходимости на протяжении терапии амитриптилином кормление грудью можно продолжать, но рекомендуется наблюдение за состоянием ребенка грудного возраста, особенно в первые 4 нед после рождения.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Амитриптилин не рекомендуется для лечения депрессии у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности. Лечение амитриптилином связывают с риском кардиоваскулярных побочных явлений во всех возрастных группах.
Применяют у детей 7–12 лет для лечения ночного энуреза при условии отсутствия органической патологии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Саротен, Саротен Ретард являются лекарственными средствами с седативным эффектом. У пациентов, получающих психотропные препараты, можно ожидать нарушение общего внимания и способности к сосредоточению, что является опасным и запрещает управление транспортными средствами и работу с точными механизмами.

Фармакодинамические взаимодействия
Комбинации, применение которых противопоказано
Ингибиторы МАО (неселективные, а также селективные А [моклобемид] и В [селегилин]) — риск развития серотонинового синдрома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, применение которых нежелательно
Симпатомиметические средства: амитриптилин способен потенцировать кардиоваскулярные эффекты эпинефрина (адреналина), эфедрина, изопреналина, норэпинефрина (норадреналина), фенилэфрина и фенилпропаноламина.
Блокаторы адренергических нейронов: трициклические антидепрессанты могут препятствовать антигипертензивному эффекту гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. Рекомендуется пересмотреть всю схему антигипертензивной терапии во время лечения с применением трициклических антидепрессантов.
Антихолинергические средства: трициклические антидепрессанты способны потенцировать действие этих лекарственных средств по отношению к органу зрения, ЦНС, кишечнику и мочевому пузырю; следует избегать одновременного применения в связи с повышенным риском паралитической кишечной непроходимости, гиперпирексии и т.п.
Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q–T на ЭКГ, в том числе противоаритмические препараты (хинидин), антигистаминные (астемизол и терфенадин), некоторые антипсихотические средства (в частности пимозид и сертиндол), цизаприд, галофантрин и соталол могут повышать вероятность желудочковых аритмий в случае приема сочетанно с трициклическими антидепрессантами.
Противогрибковые средства, такие как флуконазол и тербинафин, способствуют повышению концентрации в сыворотке крови трициклических антидепрессантов и выраженности их токсичности. Отмечены случаи потери сознания и возникновения полиморфной желудочковой тахикардии при сочетанном применении данных групп препаратов.
Депрессанты ЦНС: амитриптилин способен усиливать эффекты алкоголя, барбитуратов и других средств угнетения ЦНС.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других медикаментозных средств на фармакокинетику трициклических антидепрессантов
Трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, метаболизируются посредством изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 печени. CYP 2D6 характеризуется полиморфизмом в популяции и его активность может подавляться многими психотропными, а также другими лекарственными средствами, например нейролептиками, ингибиторами обратного захвата серотонина, за исключением циталопрама (который является очень слабым ингибитором изоэнзима), блокаторами β-адренорецепторов, а также противоаритмическими средствами. Также принимают участие в метаболизме амитриптилина изоэнзимы CYP 2C19 и CYP 3A.
Барбитураты, также как и другие стимуляторы энзимов, например рифампицин и карбамазепин, могут усиливать метаболизм, обусловливая снижение содержания трициклических антидепрессантов в плазме крови и соответственно снижение антидепрессивного эффекта.
Циметидин и метилфенидат, а также препараты блокаторов кальциевых каналов повышают уровни трициклических соединений в плазме крови и соответственно их токсичность.
Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно подавляют метаболизм друг друга; это может привести к снижению судорожного порога и появлению судорог. Может быть необходимо проведение коррекции доз указанных лекарственных средств.

Симптомы: симптоматика может появиться постепенно и замаскированно, но иногда резко и внезапно. Вначале наблюдается сонливость или возбуждение, галлюцинации. Антихолинергические симптомы проявляются мидриазом, тахикардией, задержкой мочи, сухостью слизистых оболочек и угнетением моторики кишечника. Возможны судороги, лихорадка, внезапное развитие угнетения ЦНС. Нарушение сознания прогрессирует до комы с угнетением дыхания.
Кардиальные симптомы: аритмии (вентрикулярные тахиаритмии, трепетание/фибрилляция, фибрилляция желудочков). На ЭКГ типичным является удлинение интервала P–R, расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q–T, расширение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST, а также разной степени сердечные блокады вплоть до остановки сердца. Расширение комплекса QRS обычно четко коррелирует с тяжестью токсичности после острого превышения дозы. Развивается сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок. Нарастает метаболический ацидоз, гипокалиемия. После пробуждения снова возможны спутанность сознания, тревожное возбуждение, галлюцинации и атаксия.
Лечение: госпитализация (в отделение интенсивной терапии). Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Показаны зондовое промывание желудка и лаваж даже в поздние сроки после перорального приема препарата, а также прием активированного угля. Обязателен тщательный мониторинг состояния, в том числе и при условиях очевидно нетяжелого случая. Оценивают состояние сознания, характер пульса, величину АД и функцию дыхания; через небольшие промежутки времени проводят определение содержания электролитов и газов крови. Проходимость дыхательных путей обеспечивают при необходимости путем интубации. В основном рекомендуется проведение лечения с применением ИВЛ для предотвращения возможной остановки дыхания. Непрерывный ЭКГ-мониторинг следует проводить на протяжении 3–5 сут. При расширении комплекса QRS, сердечной недостаточности и желудочковых аритмиях может быть эффективным сдвиг рН крови в щелочную сторону (назначение р-ра бикарбоната натрия или проведение гипервентиляции) с быстрым введением гипертонического р-ра натрия хлорида (100–200 ммоль Na⁺). При желудочковых аритмиях возможно применение традиционных противоаритмических средств, например 50–100 мг лидокаина (1–1,5 мг/кг) в/в с дальнейшей инфузией со скоростью 1–3 мг/мин.
При необходимости применяют кардиоверсию и дефибрилляцию. Циркуляторную недостаточность корректируют с помощью плазмозаменителей, а в тяжелых случаях — путем инфузии добутамина (сначала со скоростью 2–3 мкг/кг/мин) с повышением дозы в зависимости от эффекта. Возбуждение и судороги могут быть купированы с помощью назначения диазепама.
Чувствительность к превышению дозы в значительной степени индивидуальна. Дети при этом особенно склонны к развитию явлений кардиотоксичности и судорог.
У взрослых умеренная или выраженная интоксикация развивается при приеме амитриптилина в дозе, превышающей 500 мг, а при приеме дозы до 1000 мг возможен летальный исход.

при температуре ниже 25 °С.