Саротен ретард - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

САРОТЕН РЕТАРД

(SAROTEN^® RETARD)

Склад.

діюча речовина: amitriptyline;

1 капсула містить амітриптиліну гідро хлориду у кількості, яка відповідає 25 мг амітриптиліну;

допоміжні речовини: цукор сферичний, кислота стеаринова, шелак, желатин, тальк, повідон, заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), титану діоксид (Е 171).

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Антидепресанти. Код АТС N06A A09.

Клінічні характеристики.

Показання.

Тяжка депресія, особливо з характерними рисами тривоги, збудження та розладів сну.

Депресивні стани у хворих на шизофренію в комбінації з нейролептиком для попередження загострення галюцинацій і параноїдної манії.

Хронічний больовий синдром.

Нічний енурез за умови відсутності органічної патології.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до амітриптиліну або будь-якого зі складових препарату.

Нещодавній інфаркт міокарда. Будь-якого роду блокади або порушення ритму серця, а також недостатність коронарних артерій.

Одночасне лікування із застосуванням ІМАО, оскільки може обумовити розвиток серотонін ового синдрому (поєднання симптомів, що, можливо, включає тривожне збудження, сплутаність, тремор, міоклонус і гіпертермію).

Спосіб застосування та дози.

Лікування слід починати з призначення низьких доз із поступовим підвищенням при ретельному спостереженні клінічного ефекту і явищ будь-якого роду непереносимості. Дози понад 150 мг/добу (до 225 мг/добу, а інколи до 300 мг/добу) слід переважно застосовувати в умовах стаціонару.

Депресія

Дорослі

Спочатку призначають 50 мг увечері з підвищенням при необхідності, з інтервалом у 1 тиждень, на 50 мг до 100–150 мг, у вечірній час.

Підтримуюча доза відповідає оптимальній терапевтичній.

Пацієнти літнього віку старше 65 років

Спочатку 25 мг увечері з підвищенням при необхідності, з інтервалом у 1 тиждень, на 25 мг до 50–75 мг, у вечірній час.

Підтримуюча доза відповідає оптимальній терапевтичній.

Тривалість терапії

Антидепресант ний ефект, звичайно, розвивається протягом 2–4 тижнів. Лікування антидепресантами носить симптоматичний характер і тому повинно проводитися протягом відповідного проміжку часу, звичайно до 6 місяців після одужання з метою профілактики рецидиву. У хворих на рецидивуючу (уніполярну) депресію підтримуюча терапія може бути необхідною протягом декількох років з метою запобігання новим епізодам.

Хронічний больовий синдром

Дорослі

Спочатку застосовують 25 мг увечері. Доза може бути поступово збільшена відповідно до ефекту терапії до максимум 100 мг увечері.

У хворих літнього віку лікування слід починати з приблизно половинної величини рекомендованої дози.

Нічний енурез

Дітям 7–12 років призначають 25 мг, старше 12 років – 50 мг за 1/2–1 годину до сну. Тривалість терапії не більше 3 місяців.

Пацієнтам зі зниженою функцією нирок амітриптилін можна призначати у звичайних дозах.

Пацієнтам зі зниженою функцією печінки рекомендується обережний підбір дози і, якщо можливо, визначення вмісту препарату у сироватці крові.

Метод призначення

Саротен Ретард у капсулах приймають 1 раз на добу ввечері.

Капсули слід проковтувати, запиваючи водою.

Утім, припустиме відкривання капсул і проковтування гранул препарату, запиваючи прохолодним напоєм, наприклад йогуртом. Гранули не слід розжовувати.

Припинення лікування

У разі припинення лікування слід протягом кількох тижнів поступово зменшувати дозу препарату.

Побічні реакції.

Амітриптилін здатний спричинити побічні ефекти, аналогічні тим, що виникають при прийомі інших трициклічних антидепресантів (ТЦА). Деякі з побічних ефектів, що наведені нижче (головний біль, тремор, порушення концентрації уваги, запор і зниження лібідо), можуть також бути симптомами депресії і, звичайно, слабшають у міру поліпшення депресивного стану.

Перелік побічних реакцій наведений за схемою: MedDRA система орган клас / термін, якому віддається перевага

Дуже часті (>1/10); часті (>1/100, <1/10); нечасті (>1/1000, <1/100); рідкісні (>1/10 000, <1/1000); дуже рідкісні (<1/10 000).

Передозування.

Симптоми: симптоматика може з’явитися поволі і замасковано, однак часом несподівано раптово. У перші часи спостерігається сонливість або збудження та галюцинації. Антихолінергічні симптоми: мідріаз, тахікардія, затримка сечі, сухість слизових оболонок,   пригнічення моторики кишечнику. Судоми. Гарячка. Раптовий розвиток пригнічення ЦНС. Зниження свідомості прогресує у кому із пригніченням дихальної функції.

Карді альні симптоми: аритмії (шлуночкові тахіаритмії, Torsade de Pointes, фібриляція шлуночків). На ЕКГ типово виявляється подовжений інтервал PR, розширення комплексу QRS, подовження QT, розширення або інверсія зубця Т, депресія сегменту ST, а також різного ступеня серцеві блокади, що прогресують у зупинку серця. Розширення комплексу QRS зазвичай чітко корелює із тяжкістю токсичності після гострого перевищення дози. Розвивається серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія. Після пробудження знову можливі сплутаність свідомості, тривога і галюцинації, атаксія.

Лікування: госпіталізація (відділення інтенсивної терапії). Лікування носить симптоматичний і підтримуючий характер. Показані г астральний відсос і лаваж, навіть у пізній термін після перорального прийому, активоване вугілля. Обов’язковим є ретельний моніторинг стану навіть за умов очевидно нетяжкого випадку. Оцінюють стан свідомості, виміряють пульс, кров’яний тиск та функцію дихання; проводять частий контроль вмісту електролітів і газів крові. Прохідність дихальних шляхів забезпечують при необхідності шляхом інтубації. Загалом рекомендується проведення лікування із застосуванням штучної вентиляції легенів для запобігання можливій зупинці дихання. Безперервний ЕКГ-моніторинг слід проводити протягом 3-5 діб. При розширенні інтервалу QRS, серцевій недостатності та шлуночкових аритміях може бути ефективним зсув рН крові у лужний бік (призначення розчину бікарбонату або помірна гіпервентиляція) з швидким введенням гіпертонічного розчину натрію хлориду (100-200 ммоль Na⁺). При шлуночкових аритміях можливе використання традиційних проти аритмічних засобів, як, наприклад, 50-100 мг лідокаїну (1-1,5 мг/кг) внутрішньо венно з подальшою інфузією зі швидкістю 1-3 мг/хв.

При необхідності застосовують кардіоверсію та дефібриляцію. Циркуляторну недостатність коректують за допомогою плазмозамінювачів, а у тяжких випадках – шляхом інфузії добута міну (спочатку зі швидкістю 2-3 мкг/кг на хвилину) зі збільшенням дози залежно від ефекту. Збудження та судоми можуть бути припинені за допомогою діазепаму.

Чутливість до перевищення дози є значною мірою індивідуальною. Діти при цьому особливо схильні до розвитку явищ кардіотоксичності та судом.

У дорослих дози понад 500 мг можуть спричинити інтоксикації середнього і тяжкого ступеня, дози ж трохи менші за 1000 мг були фатальними.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Амітриптилін не слід призначати під час вагітності, якщо тільки очікувана користь для пацієнтки не перевищує потенціальний ризик для плода. Застосування високих доз трициклічних антидепресантів протягом третього триместру вагітності може спричинити нейроповедінкові порушення у новонароджених. У новонароджених, згідно з повідомленнями, встановлено лише випадки сонливості як результат впливу амітриптиліну та затримки сечі як результат впливу нортриптиліну (метаболіт амітриптиліну), якщо препарат був призначений вагітним жінкам до пологів.

Препарат визначається у грудному молоці в низьких концентраціях, тому його вплив на немовля при призначенні терапевтичних доз є малоймовірним. Отримувана дитиною доза становить приблизно 2% від дози матері, віднесеної до маси дитини (у мг/кг). За умови клінічної необхідності протягом терапії амітриптиліном годування груддю можна продовжувати, але рекомендується спостереження за немовлям, особливо в перші 4 тижні після народження.

Застосування у дітей та підлітків віком до 18 років.

Саротен Ретард не рекомендується застосовувати для лікування депресії у дітей та підлітків віком до 18 років через недостатність інформації з ефективності та безпеки. Лікування Саротеном Ретард пов‘язують з ризиком кардіоваскулярних побічних явищ у всіх вікових групах.

Саротен Ретард застосовують для лікування нічного енурезу у дітей старше 7 років.

Особливості застосування.

Амітриптилін не слід призначати одночасно з ІМАО. Лікування із застосуванням амітриптиліну можна починати через 14 діб після припинення прийому необоротних неселективних ІМАО, а також не менш ніж через 1 добу після припинення застосування препарату оборотної дії моклобеміду. Лікування із застосуванням ІМАО можна починати через 14 діб після припинення прийому амітриптиліну.

При застосуванні високих доз препарату зростає імовірність розвитку порушень ритму серця і тяжкої гіпотензії. Розвиток таких станів можливий також при призначенні звичайних доз у хворих із вже наявними захворюваннями серця.

Амітриптилін варто призначати з обережністю хворим, у яких спостерігаються судомні розлади, затримка сечі, гіпертрофія передміхурової залози, гіпертиреоз, при наявності параноїдних симптомів, а також тяжких захворювань печінки або серцево-судинної системи.

Депресія пов’язана з підвищеним ризиком суїциду. Такий ризик може існувати аж до досягнення стійкої ремісії і виникати спонтанно протягом курсу терапії. На фоні лікування антидепресантами слід ретельно спостерігати за станом хворих, особливо на початку терапії, щодо клінічного погіршення та/або появи суїцидальних думок та поведінки.

Хворі зі схильністю до суїциду не повинні мати доступ до великої кількості лікарських засобів.

Особлива увага потрібна у випадку призначення амітриптиліну хворим на гіпертиреоз або ж тим, хто приймає препарати тиреоїдних гормонів, оскільки можливий розвиток аритмій серця.

Хворі літнього віку особливо схильні до розвитку постуральної гіпотензії під час лікування амітриптиліном.

У хворих, які страждають на маніакально-депресивні розлади, можливий перехід захворювання до маніакальної фази; з моменту початку маніакальної фази захворювання пацієнта необхідно припинити терапію амітриптиліном.

При застосуванні амітриптиліну з приводу депресивного компонента шизофренії можливе посилення психотичних симптомів. Амітриптилін слід призначати в комбінації з нейролептиками.

У пацієнтів з рідкісним станом малої глибини і вузького кута передньої камери ока можливе провокування нападів гострої глаукоми внаслідок дилатації зіниці.

Застосування анестетик ів на фоні терапії три-/тетрациклічними антидепресантами може збільшувати ризик аритмій і гіпотензії. По можливості слід припинити застосування амітриптиліну за декілька діб до хірургічного втручання. При неминучості невідкладного оперативного втручання обов'язковим є інформування анестезіолога про лікування амітриптиліном.

Так само як й інші психотропні засоби, амітриптилін здатний змінювати чутливість організму до інсуліну і глюкози, що потребує корекції протидіабетичної терапії у хворих на цукровий діабет; крім того, депресивне захворювання власне може проявлятися змінами балансу глюкози в організмі пацієнта.

Повідомляється про випадки гіперпірексії на фоні застосування ТЦА у разі призначення одночасно з антихолінергічними або нейролептичними лікарськими засобами, особливо при спекотній погоді.

Раптове припинення терапії після тривалого лікування здатне спричинити симптоми відміни у вигляді головного болю, нездужання, безсоння і дратівливості. Такі симптоми не є ознаками медикаментозної залежності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Саротен Ретард є седативним лікарським засобом. У пацієнта, який отримує психотропний препарат, можна очікувати порушення загальної уваги і здатності до зосередження, що обумовлює небезпеку та заборону керування автомобілем і роботу з механічним устаткуванням.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакодинамічні взаємодії

Протипоказані комбінації

ІМАО (неселективні, а також селективні А [моклобемід] і В [селегілін]) – ризик «серотонін ового синдрому» (див. розділ Протипоказання).

Небажані комбінації

Симпатоміметичні засоби: амітриптилін здатний потенціювати кардіоваскулярні ефекти адреналіну, ефедрину, ізопреналіну, норадреналіну, фенілефрину і фенілпропаноламіну.

Блокатори адренергічних нейронів: ТЦА можуть перешкоджати антигіпертензивним ефектам гуанетидину, бетанідину, резерпіну, клонідину і метилдопи. Рекомендується переглянути усі схеми антигіпертензивної терапії під час лікування з використанням ТЦА.

Антихолінергічні засоби: ТЦА здатні потенціювати ефекти таких лікарських засобів стосовно ока, центральної нервової системи, кишечнику і сечового міхура; слід уникати одночасного з ними застосування через підвищений ризик паралітичної кишкової непрохідності, гіперпірексії тощо.

Лікарські засоби, що спричиняють подовження інтервалу QT електрокардіограми, в тому числі проти аритмічні препарати (хінідин), антигістамінні (астемізол та терфенадин), деякі антипсихотичні ліки (зокрема, пімозид та сертиндол), цизаприд, галофантрин та соталол можуть збільшувати ймовірність шлуночкових аритмій у разі прийому разом з ТЦА.

Протигрибкові засоби, такі як флуконазол і тербінафін, зумовлюють збільшення концентрації в сироватці крові ТЦА і вираженості супутньої   токсичності. Бувають випадки втрати свідомості та виникнення хаотичної поліморфної шлуночкової тахікардії.

Депресанти центральної нервової системи (ЦНС): амітриптилін здатний посилювати ефекти алкоголю, барбітуратів та інших засобів пригнічення ЦНС.

Фармакокінетичні взаємодії

Вплив інших медикаментозних засобів на фармакокінетику трициклічних антидепресантів

ТЦА, включаючи амітриптилін, метаболізуються ізоензимом CYP2D6 цитохрому Р 450 печінки. CYP2D6 характеризується поліморфізмом у популяції і його активність може пригнічуватися багатьма психотропними, а також іншими лікарськими засобами, як, наприклад, нейролептиками, інгібіторами зворотного захоплення серотоніну за винятком циталопраму (який є дуже слабким інгібітором ізоензиму), блокаторами β-адренорецепторів, а також проти аритмічними засобами. Також беруть участь у метаболізмі амітриптиліну ізоензими CYP2C19 і CYP3A.

Барбітурати, так само як інші стимулятори ензимів, наприклад, рифампіцин та карбамазепін, можуть посилювати метаболізм і тим самим обумовлювати зниження вмісту ТЦА у плазмі крові і зменшення антидепресантного ефекту.

Циметидин і метилфенідат, а також препарати блокаторів кальцієвих каналів підвищують рівні трициклічних сполук у плазмі і відповідну токсичність.

ТЦА і нейролептики взаємно пригнічують метаболізм один одного; це може призвести до зниження судомного порога і появи судом. Може бути необхідною корекція доз зазначених лікарських засобів.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Амітриптилін являє собою трициклічний антидепресант. Амітриптилін є третинним аміном, посідає центральне місце серед ТЦА, оскільки він приблизно рівною мірою активний in vivo як інгібітор захоплення серотоніну і норадреналіну пресинаптичними нервовими закінченнями. Основний метаболіт сполуки нортриптилін є відносно сильнішим інгібітором захоплення норадреналіну, однак також блокує і захоплення серотоніну. Амітриптилін має досить сильні антихолінергічні, антигістамінні і седативні властивості і потенціює також ефекти катехоламінів.

Пригнічення фази сну із швидким рухом очей (ШРО) вважається прогностичним явищем щодо антидепресантної активності. ТЦА, так само як і селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та ІМАО, пригнічують сон зі ШРО та посилюють глибокий повільно-хвильовий сон.

Амітриптилін підвищує патологічно знижений рівень настрою.

Завдяки своїй седативній дії амітриптилін має особливе значення в терапії при депресіях, пов'язаних з тривогою, збудженням, занепокоєнням і порушеннями сну. Антидепресивний ефект, звичайно, розвивається через 2–4 тижні терапії, седативний ефект при цьому не знижується.

Серед трициклічних антидепресантів амітриптилін найбільш широко застосовується для лікування хронічного болю, особливо при постгерпетичній невралгії, постінсультному больовому синдромі, діабетичній нейропатії, головному болю та при злоякісних новоутвореннях.

Аналгетичний ефект препарату не пов'язаний з антидепресант ним, оскільки аналгезія настає у значно більш ранні терміни, ніж будь-які зміни настрою, і нерідко в результаті прийому значно меншої дози, ніж це потрібно для забезпечення зміни настрою.

Можливо ефективно лікувати нічний енурез.

Фармакокінетика

Абсорбція

На відміну від таблеток, для яких характерний виражений первинний пік на кривій вмісту в сироватці, у випадку прийому препарату у вигляді капсул крива вмісту підвищується повільно з досягненням плато при менших значеннях концентрації, ніж пік на кривих для таблетованих форм; максимальна концентрація у сироватці досягається  (t_max) за 7,1±1,9 години; діапазон 2–10 годин. Після перорального прийому 50 мг середня величина максимальної концентрації (C_max) становить 21,5±9,0 нг/мл; діапазон 13,2–35,8 нг/мл (77,5±32,4 нмоль/л). Тим самим виключається ризик ускладнень з боку серця у зв'язку з високим піком концентрації препарату.

Розподіл

Зв'язування з протеїнами плазми становить приблизно 95%. Амітриптилін і його основний метаболіт - нортриптилін - проникають крізь плацентарний бар'єр.

Біо трансформація

Метаболізм амітриптиліну відбувається переважно шляхом деметилювання (CYP2C19, CYP3A) та гідроксилювання (CYP2D6) з наступною кон'югацією з глюкуроновою кислотою. При цьому метаболізм характеризується генетично обумовленим поліморфізмом. Основним активним метаболітом є вторинний амін нортриптилін. Нортриптилін є потужнішим інгібітором захоплення норадреналіну, ніж серотоніну водночас як амітриптилін однаковою мірою успішно пригнічує захоплення обох нейромедіаторів. Подальші метаболіти (цис- і транс-10-гідроксіамітриптилін, а також цис- і транс-10-гідроксинортриптилін) характеризуються профілем, ідентичним такому у нортриптиліну, при, однак, значно меншій силі дії. Деметилнортриптилін і амітриптилін-N-оксид присутні в плазмі лише в незначних кількостях, причому останній з них цілком позбавлений активності. Усі метаболіти мають меншу антихолінергічну активність порівняно з амітриптиліном і нортриптиліном. У плазмі домінує в кількісному відношенні загальний вміст 10-гідроксинортриптиліну, однак більшість метаболітів містяться у кон’югованому стані.

Елімінація

Час напів виведення (t_½β) для амітриптиліну після перорального прийому становить приблизно 25 годин (24,65±6,31 години, діапазон 16,49–40,36 години). Середня величина системного кліренсу (Cl_s) становить 39,24±10,18 л/г, діапазон 24,53–53,73 л/г.

Екскреція відбувається переважно із сечею. Виведення амітриптиліну у незмінному стані нирками є незначним (приблизно 2%).

У матерів, які годують немовлят груддю, амітриптилін і нортриптилін виділяються у невеликих кількостях у грудне молоко. Співвідношення концентрації у молоці і сироватці крові у жінок становить 1:2. Розрахункова добова кількість (амітриптилін + нортриптилін), що надходить немовляті, становить приблизно 2% співвіднесеної з дозою амітриптиліну матері і масою тіла дитини (у мг/кг).

Стабільні сумарні рівні вмісту амітриптиліну і нортриптиліну у плазмі досягаються у більшості пацієнтів протягом 1 тижня. У такому стані рівень у плазмі представлений протягом доби приблизно рівною мірою амітриптиліном і нортриптиліном під час лікування з використанням звичайних таблеток препарату 3 рази на добу. У випадку прийому капсул увечері концентрація амітриптиліну максимальна у пізній нічний час і далі знижується протягом наступного дня, у той час як концентрація нортриптиліну лишається стабільною протягом доби, домінуючи, таким чином, удень.

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів літнього віку встановлений триваліший період напів виведення внаслідок менш інтенсивного метаболізму.

Зниження функції печінки

Ураження печінки певного ступеня тяжкості здатне обмежити печінкове поглинання, що обумовлює більш високий вміст препарату в плазмі.

Зниження функції нирок

Ниркова недостатність не впливає на кінетику препарату.

Поліморфізм

Метаболізм препарату підданий генетичному поліморфізму (ізоензимів CYP2D6 і CYP2C19).

Фармакокінетичний/фармакодинамічний зв‘язок

Терапевтична концентрація в плазмі крові при великих депресивних розладах становить 100–250 нг/мл (≈370–925 нмоль/л) (разом для амітриптиліну і нортриптиліну). Рівні понад 300–400 нг/мл пов'язані з підвищеним ризиком порушення провідності серця у вигляді подовження комплексу QRS або ж AV-блокади.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули з тілом темно-жовтого кольору,   кришечкою - темно-оранжевого кольору, які містять гранули від майже білого до жовтуватого кольору;

Термін придатності – 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі нижче

+25 °С.

Упаковка. По 100 капсул у пластиковому контейнері.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Х. Лундбек А/С (H. Lundbeck A/S).

Місцезнаходження. Х. Лундбек А/С, Данія

Оттіліавей 9, DK- 2500 Валбі-Копенгаген, Данія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

САРОТЕН

табл. п/о 25 мг, № 100

Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, лактозы моногидрат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая, коповидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, макрогол 400, покрытие OPADRY OY-S-9470 красно-коричневое (E172, E171) RM 1022.

№  UA/2207/01/02 от 03.11.2009 до 03.11.2014

САРОТЕН РЕТАРД

капс. 25 мг, № 100

Прочие ингредиенты: сахар сферический, кислота стеариновая, шеллак, желатин, тальк, повидон, железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е 172), титана диоксид (Е171).

№  UA/2207/02/01 от 03.11.2009 до 03.11.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Амитриптилин относится к группе трициклических антидепрессантов. Амитриптилин является третичным амином и по механизму действия занимает центральное место среди трициклических антидепрессантов, поскольку в одинаковой степени блокирует обратный захват серотонина и норадреналина пресинаптическими нервными окончаниями. Основной метаболит соединения, нортриптилин, является более сильным ингибитором захвата норадреналина, однако также блокирует и захват серотонина. Амитриптилин оказывает выраженное антихолинергическое, антигистаминное и седативное действие, а также потенцирует эффекты катехоламинов.
Угнетение БДГ-фазы сна (фаза с быстрым движением глаз) является признаком антидепрессантной активности. Трициклические антидепрессанты, также как и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, и ингибиторы МАО, подавляют БДГ-фазу сна и усиливают глубокий медленноволновой сон.
Амитриптилин повышает патологически сниженный уровень настроения.
Благодаря своему седативному действию амитриптилин особенно эффективен при тревожно-депрессивных состояниях, сопровождающихся возбуждением и нарушением сна.
Антидепрессивный эффект, как правило, развивается через 2–4 нед терапии, седативный эффект при этом не снижается.
Анальгезирующий эффект препарата не связан с антидепрессивным, поскольку анальгезия наступает в значительно более ранние сроки, чем любые изменения настроения, и нередко в результате приема препарата в значительно более низкой дозе, чем это необходимо для обеспечения изменения настроения.
Возможно эффективно лечить ночной энурез.
Фармакокинетика
Саротен таблетки
Абсорбция. Пероральный прием препарата в таблетках обусловливает достижение максимальной концентрации в сыворотке крови приблизительно через 4 ч (Т_max=3,89±1,87 ч; диапазон 1,03–7,98 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина C_max=30,95±9,61 нг/мл, диапазон 10,85–45,70 нг/мл (111,57±34,64 нмоль/л; диапазон 39,06–164,52 нмоль/л). Средняя величина абсолютной пероральной биодоступности составляет 53% (F_abs=0,527±0,123; диапазон 0,219–0,756).
Распределение. Связывание с протеинами плазмы крови составляет приблизительно 95%. Амитриптилин и его основной метаболит нортриптилин проникают через плацентарный барьер.
Биотрансформация. Метаболизм амитриптилина происходит преимущественно путем деметилирования (CYP 2C19, CYP 3A) и гидроксилирования (CYP 2D6) с последующей конъюгацией с глюкуроновой кислотой. При этом метаболизм характеризуется генетически обусловленным полиморфизмом. Основным активным метаболитом является вторичный амин нортриптилин. Нортриптилин представляет собой более мощный ингибитор захвата норадреналина, чем серотонина, в то время как амитриптилин в одинаковой степени угнетает захват обоих нейромедиаторов. Дальнейшие метаболиты (цис- и транс-10-гидроксиамитриптилин, а также цис- и транс-10-гидроксинортриптилин) характеризуются профилем, идентичным таковому нортриптилина, имея значительно меньшую силу действия. Деметилнортриптилин и амитриптилин-N-оксид определяются в плазме крови лишь в незначительных количествах, причем последний из них целиком лишен активности. Все метаболиты обладают более низкой антихолинергической активностью по сравнению с амитриптилином и нортриптилином. В плазме крови доминирует в количественном отношении общее содержание 10-гидроксинортриптилина, однако большинство метаболитов находится в конъюгированном состоянии.
Элиминация. Время полувыведения. T_1/2 для амитриптилина после перорального приема составляет приблизительно 25 ч (24,65±6,31 ч, диапазон 16,49–40,36 ч). Средняя величина системного клиренса составляет 39,24±10,18 л/г, диапазон 24,53–53,73 л/г.
Экскреция происходит преимущественно с мочой. Выведение амитриптилина в неизмененном состоянии почками незначительное (приблизительно 2%).
Амитриптилин и нортриптилин в небольших количествах проникают в грудное молоко. Соотношение концентрации в грудном молоке и сыворотке крови у женщины, получающей лечение препаратом, составляет 1:2. Расчетное суточное количество (амитриптилин+нортриптилин), которое получает ребенок грудного возраста, составляет приблизительно 2% дозы амитриптилина матери в соответствии с массой тела ребенка (мг/кг).
Стабильные суммарные уровни содержания амитриптилина и нортриптилина в плазме крови достигаются у большинства пациентов на протяжении 1-й недели. В таком состоянии уровень вещества в плазме крови на протяжении суток представлен приблизительно в равной мере амитриптилином и нортриптилином во время лечения с применением обычных таблеток препарата 3 раза в сутки. В случае приема капсул вечером концентрация амитриптилина максимальная в позднее ночное время, в дальнейшем снижается на протяжении следующего дня, в то время как концентрация нортриптилина остается стабильной на протяжении суток, таким образом преобладая днем.
У пациентов пожилого возраста установлен более длительный период полувыведения вследствие менее интенсивного метаболизма.
Нарушение функции печени в зависимости от степени тяжести может ограничить печеночное поглощение, что обусловливает более высокое содержание препарата в плазме крови.
Нарушение функции почек не влияет на кинетику препарата.
Метаболизм препарата зависит от генетического полиморфизма (изоэнзимов CYP 2D6 и CYP 2C19).
Фармакокинетическая/фармакодинамическая связь. Терапевтическая концентрация в плазме крови при больших депрессивных расстройствах составляет 100–250 нг/мл (≈370–925 нмоль/л) (сумма амитриптилина и нортриптилина). Уровни >300–400 нг/мл связаны с повышенным риском нарушения проводимости сердца в виде расширения комплекса QRS или же AV-блокады.
Саротен Ретард капсулы
После перорального приема Саротена Ретард отмечается замедленное высвобождение и всасывание активного вещества в ЖКТ. В отличие от таблеток, для которых характерен выраженный первичный пик кривой содержания вещества в сыворотке крови, в случае приема препарата в виде капсул кривая содержания в сыворотке крови повышается медленно с достижением плато при меньших значениях концентрации, чем пик кривой для таблетированной формы; максимальная концентрация в сыворотке крови достигается (Т_max) за 7,1±1,9 ч; диапазон 2–10 ч). После перорального приема 50 мг средняя величина C_max составляет 21,5±9,0 нг/мл; диапазон 13,2–35,8 нг/мл (77,5±32,4 нмоль/л). Тем самым исключается риск осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в связи с высоким пиком концентрации препарата.

ПОКАЗАНИЯ:

•тяжелая депрессия, сопровождающяяся тревожным состоянием, возбуждением, нарушением сна;
•депрессивные состояния у больных шизофренией в комбинации с нейролептиком для предупреждения обострения галлюцинаций и параноидного бреда;
•хронический болевой синдром;
•ночной энурез при условии отсутствия органической патологии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Саротен таблетки
Начинать лечение следует с применения низких доз и постепенным их повышением при тщательном наблюдении за клиническим эффектом и признаками чувствительности к лекарственному средству. Дозы >150 мг/сут (до 225 мг/сут, а иногда до 300 мг/сут) необходимо применять в условиях стационара.
Депрессия
Взрослые: вначале 25 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости на 25 мг через день до достижения дозы 150 мг/сут (редко до 225–300 мг/сут в условиях стационара).
Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической.
Пациенты в возрасте старше 65 лет: вначале 10 мг 3 раза в сутки с постепенным повышением при необходимости через день до 100–150 мг/сут. Дополнительную дозу обычно назначают вечером. Поддерживающая доза соответствует оптимальной терапевтической.
Хронический болевой синдром
Взрослые: 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером.
Больные пожилого возраста: лечение следует начинать приблизительно с ^1/₂ величины рекомендуемой дозы.
Ночной энурез
Дети: в возрасте 7–12 лет — 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч до сна.
Продолжительность терапии — не более 3 мес.
Нарушение функции почек: пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах.
Нарушение функции печени: рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови.
Способ применения: повышение дозы обычно проводят за счет приема препарата в вечернее время или перед сном. При поддерживающей терапии общую суточную дозу можно принимать однократно, преимущественно перед сном. Таблетки необходимо проглатывать, запивая водой.
Саротен Ретард капсулы
Депрессия
Взрослые: вначале назначают 50 мг вечером с повышением, при необходимости, с интервалом в 1 нед на 50 мг до достижения дозы 100–150 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической.
Пациенты пожилого возраста: вначале 25 мг вечером с повышением, при необходимости, с интервалом в 1 нед на 25 мг до достижения дозы 50–75 мг в вечернее время. Поддерживающая доза соотвествует оптимальной терапевтической.
Хронический болевой синдром
Взрослые: вначале применяют 25 мг вечером. Доза может быть постепенно повышена в зависимости от эффективности терапии максимум до 100 мг вечером. У больных пожилого возраста лечение необходимо начинать с половины рекомендуемой дозы.
Ночной энурез
Детям в возрасте 7–12 лет назначают 25 мг, старше 12 лет — 50 мг за 0,5–1 ч перед сном. Продолжительность терапии — не более 3 мес.
Пациентам с нарушением функции почек амитриптилин можно назначать в обычных дозах.
Пациентам с нарушением функции печени рекомендуется осторожный подбор дозы и, если возможно, определение содержания препарата в сыворотке крови.
Способ назначения. Саротен Ретард в капсулах принимают 1 раз в сутки вечером.
Капсулы необходимо проглатывать, запивая водой.
Допустимо открытие капсул и проглатывание гранул препарата, запивая прохладным напитком, например йогуртом. Гранулы не следует разжевывать.
Продолжительность терапии. Антидепрессивный эффект обычно развивается на протяжении 2–4 нед. Лечение антидепрессантами имеет симптоматический характер и потому должно проводиться в течение соответствующего промежутка времени, обычно до 6 мес после выздоровления с целью профилактики рецидива. У больных с рецидивирующей (униполярной) депрессией поддерживающая терапия может быть необходима на протяжении нескольких лет для предотвращения новых эпизодов.
Прекращение лечения: в случае прекращения лечения следует постепенно снижать дозу препарата на протяжении нескольких недель.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

гиперчувствительность к амитриптилину или любому компоненту препарата.
Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Любого рода блокады или нарушения ритма сердца, а также ИБС.
Одновременное лечение с применением ингибиторов МАО противопоказано (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

амитриптилин может быть причиной побочных эффектов, которые аналогичны возникающим при приеме других трициклических антидепрессантов. Некоторые из побочных эффектов, приведенных ниже (головная боль, тремор, нарушение концентрации внимания, запор и снижение либидо), могут также быть симптомами депрессии и, как правило, ослабевают по мере улучшения состояния пациента с депрессией.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

амитриптилин не следует назначать одновременно с ингибиторами МАО. Лечение с применением амитриптилина можно начинать через 14 сут после прекращения приема необратимых неселективных ингибиторов МАО, а также не менее чем через сутки после прекращения приема препаратов обратимого действия — моклобемида и селегилина.
Лечение с применением ингибиторов МАО можно начинать не ранее чем через 14 сут после прекращения приема амитриптилина.
Одновременное применение этих препаратов может обусловить развитие серотонинового синдрома (сочетание симптомов, включающих тревожное возбуждение, спутанность сознания, тремор, мышечную ригидность и гипертермию).
При применении препарата в высоких дозах возрастает вероятность развития нарушений ритма сердца и тяжелой артериальной гипотензии. Развитие таких состояний возможно также при применении обычных доз у больных с имеющимися заболеваниями сердца.
Амитриптилин с осторожностью назначают пациентам с судорожным синдромом, задержкой мочеиспускания, гипертрофией предстательной железы, гипертиреоидизмом, параноидными состояниями, тяжелым нарушением функции печени или хроническими заболеваниями сердечно-сосудистой системы.
При депрессивных состояниях сохраняется риск суицидальных попыток. Такой риск может существовать вплоть до момента наступления стойкой ремиссии и возникать спонтанно на протяжении курса терапии. Лицам с суицидальными наклонностями не следует назначать препарат в высоких дозах. На фоне лечения антидепрессантами необходимо тщательно наблюдать за состоянием больных, особенно в начале терапии, относительно клинического ухудшения и/или появления суицидальных мыслей и поведения.
Больные со склонностью к суициду не должны иметь доступа к большому количеству лекарственного средства.
Особое внимание необходимо в случае назначения амитриптилина больным с гипертиреозом или же принимающим препараты тиреоидных гормонов, поскольку возможно развитие аритмии сердца.
Больные пожилого возраста особенно склонны к развитию постуральной гипотензии во время лечения амитриптилином.
У больных с маниакально-депрессивными расстройствами возможен переход заболевания в маниакальную фазу; с момента начала маниакальной фазы заболевания необходимо прекратить терапию амитриптилином.
При применении амитриптилина в связи с депрессивным компонентом шизофрении возможно усиление психотических симптомов. Амитриптилин необходимо назначать в комбинации с нейролептиками.
У больных с уменьшением глубины передней камеры глаза и сужением ее угла могут наблюдаться приступы острой глаукомы вследствие расширения зрачка.
Применение анестетиков на фоне терапии три-/тетрациклическими антидепрессантами может повышать риск аритмий и артериальной гипотензии. По возможности необходимо прекратить применение амитриптилина за несколько суток до хирургического вмешательства. При необходимости неотложного оперативного вмешательства следует обязательно проинформировать анестезиолога о лечении амитриптилином.
Также, как и другие психотропные средства, амитриптилин способен изменять толерантность организма к инсулину и глюкозе, что требует коррекции противодиабетической терапии у больных сахарным диабетом; кроме того, собственно депрессивное заболевание может проявляться изменениями баланса глюкозы в организме пациента.
Сообщается о случаях гиперпирексии на фоне применения трициклических антидепрессантов в случае назначения одновременно с антихолинергическими или нейролептическими лекарственными средствами, особенно в период жаркой погоды.
Внезапное прекращение терапии после продолжительного лечения может стать причиной появления симптомов отмены в виде головной боли, недомогания, бессонницы и раздражительности. Такие симптомы не являются признаками медикаментозной зависимости.
Вспомогательные вещества: таблетки препарата содержат в своем составе моногидрат лактозы. Больным с редким наследственным нарушением в виде непереносимости галактозы, недостаточности лактазы или же мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарственное средство.
Период беременности и кормления грудью. Амитриптилин не назначают в период беременности, если только ожидаемая польза для матери не превышает теоретический риск для плода. Назначение трициклических антидепрессантов в высоких дозах на протяжении III триместра беременности может вызвать нейроповеденческие нарушения у новорожденных. У новорожденных, согласно сообщениям, установлены случаи сонливости, как результат влияния амитриптилина и задержки мочи, как результат влияния нортриптилина (метаболит амитриптилина), если препарат назначался женщинам в период родов.
Препарат проникает в грудное молоко в низких концентрациях, поэтому его влияние на грудного ребенка при применении терапевтических доз матерью маловероятно. Получаемая ребенком доза составляет около 2% дозы матери относительно массы ребенка (мг/кг). При условии клинической необходимости на протяжении терапии амитриптилином кормление грудью можно продолжать, но рекомендуется наблюдение за состоянием ребенка грудного возраста, особенно в первые 4 нед после рождения.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Амитриптилин не рекомендуется для лечения депрессии у детей и подростков в возрасте до 18 лет в связи с недостаточностью данных относительно его безопасности и эффективности. Лечение амитриптилином связывают с риском кардиоваскулярных побочных явлений во всех возрастных группах.
Применяют у детей 7–12 лет для лечения ночного энуреза при условии отсутствия органической патологии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Саротен, Саротен Ретард являются лекарственными средствами с седативным эффектом. У пациентов, получающих психотропные препараты, можно ожидать нарушения общего внимания и способности к сосредоточению, что является опасным и запрещает управление транспортными средствами и работу с точными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Фармакодинамические взаимодействия
Комбинации, применение которых противопоказано
Ингибиторы МАО (неселективные, а также селективные А [моклобемид] и В [селегилин]) — риск развития серотонинового синдрома (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Комбинации, применение которых нежелательно
Симпатомиметические средства: амитриптилин способен потенцировать кардиоваскулярные эффекты эпинефрина (адреналина), эфедрина, изопреналина, норэпинефрина (норадреналина), фенилэфрина и фенилпропаноламина.
Блокаторы адренергических нейронов: трициклические антидепрессанты могут препятствовать антигипертензивному эффекту гуанетидина, бетанидина, резерпина, клонидина и метилдопы. Рекомендуется пересмотреть всю схему антигипертензивной терапии во время лечения с применением трициклических антидепрессантов.
Антихолинергические средства: трициклические антидепрессанты способны потенцировать действие этих лекарственных средств по отношению к органу зрения, ЦНС, кишечнику и мочевому пузырю; следует избегать одновременного применения в связи с повышенным риском паралитической кишечной непроходимости, гиперпирексии и т.п.
Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q–T на ЭКГ, в том числе противоаритмические препараты (хинидин), антигистаминные (астемизол и терфенадин), некоторые антипсихотические средства (в частности пимозид и сертиндол), цизаприд, галофантрин и соталол могут повышать вероятность желудочковых аритмий в случае приема сочетанно с трициклическими антидепрессантами.
Противогрибковые средства, такие как флуконазол и тербинафин, способствуют повышению концентрации в сыворотке крови трициклических антидепрессантов и выраженности их токсичности. Отмечены случаи потери сознания и возникновения полиморфной желудочковой тахикардии при сочетанном применении данных групп препаратов.
Депрессанты ЦНС: амитриптилин способен усиливать эффекты алкоголя, барбитуратов и других средств угнетения ЦНС.
Фармакокинетические взаимодействия
Влияние других медикаментозных средств на фармакокинетику трициклических антидепрессантов
Трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, метаболизируются посредством изоэнзима CYP 2D6 цитохрома Р450 печени. CYP 2D6 характеризуется полиморфизмом в популяции и его активность может подавляться многими психотропными, а также другими лекарственными средствами, например нейролептиками, ингибиторами обратного захвата серотонина, за исключением циталопрама (который является очень слабым ингибитором изоэнзима), блокаторами β-адренорецепторов, а также противоаритмическими средствами. Также в метаболизме амитриптилина принимают участие изоэнзимы CYP 2C19 и CYP 3A.
Барбитураты, также как и другие стимуляторы энзимов, например рифампицин и карбамазепин, могут усиливать метаболизм, обусловливая снижение содержания трициклических антидепрессантов в плазме крови и, соответственно, снижение антидепрессивного эффекта.
Циметидин и метилфенидат, а также препараты блокаторов кальциевых каналов повышают уровни трициклических соединений в плазме крови и, соответственно, их токсичность.
Трициклические антидепрессанты и нейролептики взаимно подавляют метаболизм друг друга; это может привести к снижению судорожного порога и появлению судорог. Может быть необходимо проведение коррекции доз указанных лекарственных средств.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

Симптомы: симптоматика может появиться постепенно и замаскированно, но иногда резко и внезапно. Вначале наблюдается сонливость или возбуждение, галлюцинации. Антихолинергические симптомы проявляются мидриазом, тахикардией, задержкой мочи, сухостью слизистых оболочек и угнетением моторики кишечника. Возможны судороги, лихорадка, внезапное развитие угнетения ЦНС. Нарушение сознания прогрессирует до комы с угнетением дыхания.
Кардиальные симптомы: аритмии (вентрикулярные тахиаритмии, трепетание/фибрилляция, фибрилляция желудочков). На ЭКГ типичным является удлинение интервала P–R, расширение комплекса QRS, удлинение интервала Q–T, расширение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST, а также разной степени сердечные блокады вплоть до остановки сердца. Расширение комплекса QRS обычно четко коррелирует с тяжестью токсичности после острого превышения дозы. Развивается сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, кардиогенный шок. Нарастает метаболический ацидоз, гипокалиемия. После пробуждения снова возможны спутанность сознания, тревожное возбуждение, галлюцинации и атаксия.
Лечение: госпитализация (в отделение интенсивной терапии). Лечение носит симптоматический и поддерживающий характер. Показаны зондовое промывание желудка и лаваж даже в поздние сроки после перорального приема препарата, а также прием активированного угля. Обязателен тщательный мониторинг состояния, в том числе и при условии очевидно нетяжелого случая. Оценивают состояние сознания, характер пульса, величину АД и функцию дыхания; через небольшие промежутки времени проводят определение содержания электролитов и газов в крови. Проходимость дыхательных путей обеспечивают, при необходимости, путем интубации. В основном рекомендуется проведение лечения с применением ИВЛ для предотвращения возможной остановки дыхания. Непрерывный ЭКГ-мониторинг следует проводить на протяжении 3–5 сут. При расширении комплекса QRS, сердечной недостаточности и желудочковых аритмиях может быть эффективным сдвиг рН крови в щелочную сторону (назначение р-ра бикарбоната натрия или проведение гипервентиляции) с быстрым введением гипертонического р-ра натрия хлорида (100–200 ммоль Na⁺). При желудочковых аритмиях возможно применение традиционных противоаритмических средств, например 50–100 мг лидокаина (1–1,5 мг/кг) в/в с дальнейшей инфузией со скоростью 1–3 мг/мин.
При необходимости применяют кардиоверсию и дефибрилляцию. Циркуляторную недостаточность корректируют с помощью плазмозаменителей, а в тяжелых случаях — путем инфузии добутамина (сначала со скоростью 2–3 мкг/кг/мин) с повышением дозы в зависимости от эффекта. Возбуждение и судороги могут быть купированы с помощью назначения диазепама.
Чувствительность к превышению дозы в значительной степени индивидуальна. Дети при этом особенно склонны к развитию явлений кардиотоксичности и судорог.
У взрослых умеренная или выраженная интоксикация развивается при приеме амитриптилина в дозе, превышающей 500 мг, а при приеме дозы до 1000 мг возможен летальный исход.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре ниже 25 °С.