Селлсепт - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СЕЛЛСЕПТ

(CELLCEPT)

Склад:

діюча речовина: mycophenolic acid;

1 капсула містить мофетилу мікофенолату 250 мг;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний преже латинізований, кроскармелоза натрію, повідон (К 90), магнію стеарат; капсула:   желатин, натрію лаурилсульфат, натрію карбоксим етилцелюлоза, кремнію діоксид, титану діоксид, індигокармін, заліза оксид червоний, заліза оксид жовтий.

Лікарська форма. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова.

Код АТС L04AA06.

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика гострого відторгнення органа та лікування рефрактерного до терапії відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації нирки.

Профілактика гострого відторгнення органа та поліпшення виживаності трансплантату і виживаності пацієнтів після алогенної трансплантації серця.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації печінки.

Селлсепт призначають у вигляді комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

Протипоказання.

Гіпер чутливість до мофетилу мікофенолату, мікофенольної кислоти та інших компонентів препарату. Вагітність.

Селлсепт також протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до полісорбату 80.

Спосіб застосування та дози.

Профілактика відторгнення нирки.

Хворим із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по  1   г двічі на добу (добова доза 2 г). У клінічних дослідженнях також застосовувалася доза в 1,5 г двічі на добу (добова доза 3 г), що була безпечною і ефективною, проте її переваги щодо ефективності у хворих після пересадки нирки не встановлені. У хворих, котрі застосовували 2 г Селлсепту на добу, профіль безпеки був у цілому краще, ніж у тих, які застосовували добову дозу 3 г.

Лікування першого чи   рефрактерного відторгнення нирки.

Як для   початкового   лікування рефрактерного   до   терапії іншими   імуносуп ресорами гострого клітинно-опосердкованого відторгнення, так і для підтримуючої терапії хворим рекомендується добова доза в 3 г (1,5 г 2 рази на добу).

Профілактика відторгнення серця.

Рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 рази на добу.

Профілактика відторгнення печінки.

Рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 рази на добу.

Після пересадки нирки, серця або печінки першу дозу Селлсепту слід приймати якомога швидше.

Селлсепт повинен призначатися одночасно зі стандартною терапією циклоспорином і кортикостероїдами.

Побічні реакції.

Дані клінічних досліджень

Профіль побічних дій, пов'язаних із застосуванням імуносупресорів, часто важко встановити через наявність основного захворювання та одночасного застосування багатьох інших лікарських засобів. Основними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням Селлсепту в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти опортуністичних інфекцій. Профіль   безпеки   Селлсепту   при  лікуванні рефрактерного відторгнення нирки  був аналогічний такому при профілактиці відторгнення нирки при використанні препарату в дозі 3 г на добу. Діарея і лейкопенія з наступною анемією, нудота, блювання, диспепсія, біль у животі та сепсис були переважними побічними реакціями, що зустрічалися у хворих, які приймали Селлсепт частіше, ніж у хворих, котрі застосовували внутрішньо венно кортикостероїди.

Злоякісні новоутворення.

У 0,4 – 1 % хворих після пересадки нирки, серця або печінки, за якими проводили спостереження не менше року і лікувались мофетилом мікофенолатом (в дозі 2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами розвивались лімфопроліферативні захворювання або лімфоми. Карцинома шкіри (за винятком меланоми) спостерігалась у 1,6 – 4,2 % хворих, злоякісні новоутворення інших типів – у 0,7 – 2,1 % хворих. Трирічні дані щодо безпечності у пацієнтів після пересадки нирки або серця не виявили будь-яких неочікуваних змін за частотою злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. При лікуванні рефрактерного відторгнення нирки частота лімфом при середньому періоді спостереження до 42 місяців становила 3,9 %.

Ризик   опортуністичних   інфекцій   був   підвищений   у   всіх   пацієнтів   і   зростав   зі збільшенням   сумарної   дози   імунодепресантів.   При призначенні мофетилу мікофенолат (2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г на добу), серця та печінки, найчастішими інфекціями були   кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусна віремія/цитомегаловірусний синдром (13,5 %),   інфекція, викликана вірусом простого герпесу. У хворих літнього віку (≥ 65 років) при лікуванні Селлсептом у рамках комбінованої терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної інфекції), а також, шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень вище, ніж у пацієнтів більш молодшого віку.

Побічні ефекти, що спостерігалися у ≥ 10 % та у 3 – 10 % хворих, які лікувалися Селлсептом в комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами після пересадки нирки, серця та печінки.

Організм у цілому (≥10 %): астенія, гарячка, головний біль, інфекції, болі (у животі, попереку, грудній клітці), периферичні набряки, сепсис, асцит, здуття живота, грижі, перитоніт, гикавка.
3 – 10 %: кісти (у тому числі лімфоцеле й гідроцеле), набряки обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, грижі, болі в області таза, целюліт, біль у шиї, блідість шкірних покривів.

Система крові й лімфатична система (≥10 %): анемія (у тому числі гіпохромна), лейкоцитоз, лейкопенія, тромбоцит опенія, екхімози.
3 – 10 %: екхімози, збільшення протромбі нового й тромбопластинового часу, панцитопенія.

Сечостатева система ≥10 %: гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, порушення функції нирок, олігурія.

3 – 10 %: альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання й затримка сечі; гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

Серцево-судинна система ≥10 %: артеріальна гіпертензія, аритмія, брадикардія, серцева недостатність, артеріальна гіпотензія, перикардіальний випіт.

3 – 10 %: стенокардія, артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична, тахікардія, брадикардія, тромбоз, втрата свідомості, вазодилатація; аритмії (суправентрикулярні й шлуночкові екстрасистоли, мерехтіння й тріпотіння передсердь, суправентрикулярні й шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність, легенева гіпертензія, вазоспазм, підвищення венозного тиску.

Обмін речовин  (≥10 %): ацидоз (метаболічний або респіраторний), збільшення маси тіла, гіперволемія; порушення загоєння ран.

3 – 10 %: після трансплантації нирки: ацидоз (метаболічний або респіраторний), збільшення маси тіла, дегідратація, гіперволемія, подагра, гіповолемія, гіпоксія, спрага, схуднення, алкалоз.

Лабораторні показники (≥10 %): гіперглікемія, гіперкаліємія, гіпокаліємія, гіпофосфатемія; гіпербілірубінемія, підвищення залишкового азоту, підвищення креатині ну, підвищення активності ферментів ЛДГ, АСТ, АЛТ у сироватці крові, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіперурикемія, гіпомагніємія, гіпонатріємія, гіпокальціємія, гіпопротеїнемія.

3 – 10 %: підвищення активності лужної фосфатази, гамма-глютамілтранспептидази, ЛДГ, АСТ і АЛТ у сироватці крові, підвищення креатині ну сироватки крові, гіперкальціємія, гіперліпідемія, гіпокальціємія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіперурикемія, гіпохлоремія, гіпофосфатемія; гіпонатріємія.

Шлунково-кишковий тракт >10 %: диспепсія, блювання, запор, діарея, кандидоз ротової порожнини, холангіт, холестатичнина жовтуха, гепатит, анорексія.
3 – 10 %: дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, стоматит, езофагит, гастрит, гастроентерит, шлунково-кишкові кровотечі, виразка шлунка, кишкова непрохідність, мелена, ураження прямої кишки, кандидоз шлунково-кишкового тракту.

Органи дихання ≥10 %: посилення кашлю, задишка, фарингіт, пневмонія, бронхіт; бронхіальна астма, плевральний випіт, риніт, синусит; ателектаз.

3 – 10 %: астма, плевральний випіт, набряк легень, риніт, синусит, апное, ателектаз, бронхіт, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, набряк легень, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів, риніт.

Шкіра і її придатки ≥10 %: акне, простий герпес, оперізуючий лишай, висип, свербіж, підвищена пітливість.

3 – 10 %: випадіння волосся, доброякісні новоутворення шкіри, грибковий дерматит, простий герпес,   оперізувальний лишай, гірсутизм, свербіж, рак шкіри, гіпертрофія шкіри, підвищена пітливість, шкірні виразки, висип, підвищена пітливість, акне, крововиливи, везикулобульозні висипи.

Нервова система ≥10 %: запаморочення, безсоння, тремор; психомоторне збудження, тривога, сплутаність свідомості, депресія, гіпертонус, парестезії, сонливість, тремор.

3 – 10 %: психомоторне збудження, депресія, гіпертонус скелетної мускулатури, парестезії, сонливість; судоми, емоційна лабільність, галюцинації, нейропатія, запаморочення; делірій, сухість у роті, нейропатія, психоз, порушення мислення.

Кістково-м'язова система ≥10 %: судоми в ногах, біль у м'язах, м'язова слабкість.

3 – 10 %: болі в суглобах, судоми в ногах, болі в м'язах, м'язова слабкість, остеопороз.

Органи відчуття ≥10 %: амбліопія.

3 – 10 %: амбліопія, катаракта, кон’юнктивіт, порушення зору, глухота, біль у вухах, крововилив в око, вестибулярні запаморочення.

Ендокринна система 3–10 %: цукровий діабет, захворювання пара щитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.

При профілактиці відторгнення ниркового трансплантату профіль безпеки ММФ в добовій дозі 2 г був дещо кращим, ніж у добовій дозі 3 г.

Після реєстраційне застосування препарату

Органи травлення: коліт (іноді цитомегаловірусної етіології), панкреатит, окремі випадки атрофії кишкових ворсин.

Імунна система: окремі випадки тяжких, що загрожують життю інфекцій (менінгіту, інфекційного ендокардиту), підвищення частоти деяких інфекцій типу туберкульозу й атипових форм мікобактеріальних інфекцій.

У пацієнтів, яких лікували мофетилом мікофенолатом, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи.

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мофетилу мікофенолат з іншими імуносупресивними препаратами під час вагітності.

Були зареєстровані випадки червоно клітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилось лікування Селлсептом у комбінації з іншими імуносупресантами.

Інші побічні реакції, виявлені в після реєстраційному періоді застосування препарату подібні до тих, що спостерігались при клінічних дослідженнях.

Передозування.

Дані про передозування мофетилу мікофенолату були отримані в клінічних дослідженнях та при

після реєстраційному застосуванні. Небажані реакції, що виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату. Очікується, що передозування мофетилом мікофенолатом може   призвести до імуносупресії (а в результаті цього – до підвищення чутливості до інфекцій) та пригнічення кісткового мозку. У випадку розвитку нейтропенії застосування Селлсепту слід припинити або знизити дозу препарату.

Мофетилу мікофенолат не можна видалити з організму методом гемодіалізу,   однак   при   високих концентраціях   глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти у   плазмі   (>100   мкг/моль), невеликі його кількості все-таки виводяться. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, наприклад, холестирамін, можуть сприяти виведенню 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти з організму, збільшуючи його екскрецію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат категорії D. Існує підвищений ризик мимовільного викидня в першому триместрі вагітності, а також підвищений ризик вроджених пороків розвитку, включаючи аномалії розвитку вуха, вовча паща, заяча губа, дистальних відділів кінцівок, аномалії серця, стравоходу та нирок.

Пацієнтка, що планує завагітніти, не повинна застосовувати Селлсепт доти, доки ефективні інші імуносупресивні препарати. Якщо пацієнтка застосовує препарат при плануванні вагітності або при виникненні вагітності, то вона повинна бути проінформована про потенційний шкоду для плода. ММФ може бути призначений лікарем лише у виняткових випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Терапію ММФ не слід починати доти, доки не отриманий негативний результат обстеження на вагітність при застосуванні методу аналіза сироватки чи сечі з чутливістю не менше 25 мМО/мл.

До початку терапії Селлсептом, у ході лікування і протягом 6 тижнів після його закінчення обов'язковим є використання ефективних методів контрацепції, навіть якщо в анамнезі жінки зазначена безплідність (за винятком перенесеної гістеректомії). Якщо утримання від статевого життя не можливе, необхідно використовувати два надійних методи контрацепції одночасно. Пацієнтки повинні бути проінформовані, що Селлсепт може знижувати рівень гормонів при пероральному прийомі контрацептивів та може знижувати ефективність цих протизаплідних засобів.

Не відомо, чи виділяється Селлсепт із жіночим молоком. Оскільки з жіночим молоком екскретуються багато препаратів, а також у зв'язку з можливістю серйозних побічних реакцій на мофетилу мікофенолат у немовлят, питання про продовження годування груддю або прийомом препарату вирішує лікар з урахуванням важливості лікування для матері.

Діти. Безпечність та ефективність препарату для хворих дитячого віку не встановлена. Фармакокінетичні дані щодо дітей, які перенесли трансплантацію нирки, досить обмежені, а щодо дітей після трансплантації серця або печінки відсутні.

Особливі заходи безпеки.

Оскільки мофетилу мікофенолат в експерименті на щурах і кролях виявив тератогенну дію,   капсули   Селлсепту   не   слід   відкривати   або   розламувати.   Необхідно   уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах Селлсепту, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі - лише водою.

Особливості застосування.

При  нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів < 1300 в 1 мкл) необхідно перервати лікування Селлсептом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

У   хворих   із   тяжкою   хронічною   нирковою   недостатністю   (швидкість   клуб очкової фільтрації менш   ніж 25   моль/хв/1,73   м²)   поза найближчим   пост трансплантаційним періодом або після терапії з приводу гострого або рефрактерного відторгнення варто уникати доз вище 2 г на добу. За цими хворими потрібно ретельно спостерігати.

Дані про ефективність препарату для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перенесли пересадку серця або печінки, відсутні.

Корекція дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна.

Хворим, котрі перенесли трансплантації нирки і печінки з тяжкими ураженнями, корекція дози не потрібна. Дані про ефективність препарату для пацієнтів з тяжкими ураженнями печінки, які перенесли трансплантації серця, відсутні.

Для хворих літнього віку  (≥ 65 років), які перенесли пересадку нирки, рекомендується доза 1 г 2 рази на добу, а після пересадки серця або печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Діти: безпека і ефективність препарату у хворих дитячого віку не встановлені. Фармакокінетичні дані, отримані у дітей, яким трансплантовано нирку обмежені, а у дітей після пересадки серця або печінки – відсутні.

Як і на фоні   комбінованої імуносупресії   взагалі, при призначенні мофетилу мікофенолату як компонента імуносупресивної схеми є підвищений ризик розвитку лімфом і інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. " Побічні реакції"). Цей ризик пов'язаний не із застосуванням будь-якого препарату як такого, а з інтенсивністю й тривалістю імуносупресії.

Хворим із підвищеним ризиком раку шкіри з метою обмежити вплив сонячних і ультрафіолетових променів слід носити відповідний закритий одяг й використовувати сонцезахисні креми з високим значенням захисного фактора.
Хворі, які застосовують мофетилу мікофенолат, повинні бути проінформовані про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, кровоточивості, кровотеч або інших ознаках пригнічення кісткового мозку. Надмірне пригнічення імунної системи може також підвищити чутливість до інфекцій, в тому числі до опортуністичних, сепсису та інших інфекцій із летальним наслідком. Під час лікування мофетилом мікофенолатом вакцинація може бути менш ефективною, необхідно уникати живих ослаблених вакцин. Можна проводити вакцинацію проти грипу у відповідності до національних рекомендацій.

Так як застосування мофетилу мікофенолату може супроводжуватись побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту, необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам з захворюваннями шлунково-кишкового тракту у стадії загострення.

Мофетилу мікофенолат є інгібітором інозинмоно фосфатдегідрогенази, тому не слід призначити його пацієнтам із рідкісним генетично обумовленим спадковим дефіцитом   гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфер ази (синдроми Леша-Найєна і Келлі-Зигміллера). Мофетилу   мікофенолат не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, так як обидва препарати пригнічують кістковий мозок та їх одночасне застосування не вивчалось.

Необхідно дотримуватись обережності при одночасному прийомі   мофетилу мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію, так як вони можуть знизити ефективність мофетилу мікофенолату.

Лабораторний контроль: при лікуванні мофетилом мікофенолатом необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом першого місяця – щотижнево, протягом другого і третього місяців лікування – два рази на місяць, а потім протягом першого року – щомісячно. Нейтропенія може бути пов’язана   як із терапією мофетилом мікофенолатом, так і з застосуванням інших лікарських засобів, із вірусними інфекціями або поєднання цих факторів. При нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1300 в 1 мкл) необхідно перервати лікування Селлсептом або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

У пацієнтів, яких лікували мофетилом мікофенолатом, були зареєстровані випадки прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, інколи з летальним кінцем. Ці пацієнти взагалі мали фактори ризику розвитку прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії, включаючи лікування імуносупресантами та погіршення функції імунної системи.

При виникненні неврологічної симптоматики у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, слід проводити диференційну діагностику, в тому числі з прогресивною мультифокальною лейкоенцефалопатією. За наявності клінічних показань слід призначити консультацію невропатолога.

Були зареєстровані випадки червоно клітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилось лікування Селлсептом у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення червоно клітинної аплазії при застосуванні мофетил мікофенолатом невідомий. Вплив інших імуносупресантів в їх комбінації при імуносупресивній терапії також невідомий. В деяких випадках червоно клітинна аплазія була оборотною при зниженні дози або припиненні лікування Селлсептом. У пацієнтів із трансплантатом зменшення імуносупресії може бути небезпечним для трансплантату.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або іншими механізмами.

Препарат не впливає на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботі з машинами і складними механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ацикловір. При призначенні мофетилу мікофенолату разом з ацикловіром спостерігалися більш високі концентрації глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти та ацикловіру в плазмі, ніж при призначенні кожного препарату окремо. Оскільки плазмові концентрації глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, як і ацикловіру, підвищуються при нирковій   недостатності,   є ймовірність,   що   ці   два   препарати конкурують відносно канальцевої секреції, що може спричинити подальше підвищення концентрації обох лікарських препаратів.

Антациди, що містять гідроокис магнію та алюмінію: при прийомі разом з антацидами всмоктування мофетилу мікофенолату зменшується.

Холестирамін: після призначення разової дози в 1,5 г мофетилу мікофенолату здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUC_МФК на 40 %. Необхідно бути обережним при одночасному призначенні мофетилу мікофенолату і препаратів, що впливають на печінково-кишкову рециркуляцію.

Циклоспорин А: мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. При одночасному застосуванні вплив мікофенольної кислоти знижується на 30 – 50 %.

Ганцикловір: за результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мофетилу мікофенолату і внутрішньо венним введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мофетилу мікофенолату і ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (що конкурують у процесі канальцевої секреції) спричинить підвищення концентрацій глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти не очікується, тому коригувати дозу мофетилу мікофенолату не потрібно. Якщо мофетилу микофенолат і ганцикловір призначають хворим із нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за хворими.

Пероральні контрацептиви: немає точних даних, чи впливає Селлсепт на пригнічення овуляції пероральними контрацептивами, проте під час лікування Селлсептом додатково з пероральними протизаплідними засобами слід застосовувати інші методи контрацепції.

Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронідазол: не впливають на біодоступність

2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти при призначенні з одним із антибактеріальних препаратів. Але одночасне застосування Селлсепту в комбінації з норфлоксацином та метронідазолом знижує AUC _0-48 МФК на 30 % після одноразового застосування Селлсепту.

Такролімус:  при одночасному застосуванні не виявлено впливу на AUC та С_макс МФК у пацієнтів після пересадки печінки та нирок. У пацієнтів після трансплантації нирок приймання Селлсепту не впливало на концентрацію такролімусу. У хворих із стабільним печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування ММФ у дозі 1,5 г двічі на добу зростала приблизно на 20 %.

Рифампіцин: після коригування дози відмічено зниження впливу мікофенольної кислоти та 70 %.

(AUC _0-12) у пацієнтів після одночасної трансплантації серця та легень, рекомендується контроль впливу МФК та коригування дози Селлсепту для підтримання клінічного ефекту при сумісному застосуванні.

Інші взаємодії: блокатори канальцієвої секреції (пробенецид) підвищують концентрацію   глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Севеламер та інші фосфатзв’язуючі препарати, що не містять кальцію, повинні призначатися через 2 години після приймання Селлсепту для зменшення впливу на всмоктування МФК.

Живі вакцини: не повинні вводитися пацієнтам у стані імунодепресії. Антитіло утворення у відповідь на інші вакцини може бути знижено.

Взаємодія Селлсепту з ципрофлоксацином та амоксациліном з клавулоновою кислотою.

Протягом декількох днів відразу після перорального застосування ципрофлокса цину чи амоксациліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з трансплантованою ниркою було повідомлено про зниження предозової (мінімальної) концентрації мікофенольної кислоти на 54 %. З продовженням антибіотико терапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками.  

Зміни предозового рівня мікофенольної кислоти не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції МФК, тому клінічне значення цих спостережень невідоме.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Мофетилу мікофенолат – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). 2-морфоліноетиловий ефіру мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмоно фосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo. Механізм, шляхом якого 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти пригнічує ферментну активність інозинмоно фосфатдегідрогенази   пов'язаний із тим, що 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти структурно імітує як кофактор нікотинаміддинуклеотидфосфат, так і каталізуючу молекулу води. Це перешкоджає окисненню інозинмоно фосфату у ксантозо-5-моно фосфат – дуже важливий етап біосинтезу гуанозинових нуклеотидів de novo. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти має більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів сильно залежить від синтезу пуринів de novo, у той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Для профілактики відторгнення після пересадки нирки, серця та печінки, а також для лікування рефрактерного відторгнення пересадженої нирки мофетилу мікофенолат призначають в комбінації з антитимоцитарним глобуліном, ортоклоном мишачих моноклональних антитіл, циклоспорином та кортикостероїдами.

При трансплантації нирки застосування комбінації мофетилу мікофенолату з кортикостероїдами та циклоспорином знижує частоту неефективності лікування в перші 6 місяців після трансплантації та гістологічно доведеного відторгнення під час терапії, в дозі 2 г/добу – знижує кумулятивну частоту загибелі трансплантата та летальність через 12 місяців після трансплантації нирки, але при терапії засобом в дозі 3 г/добу збільшує частоту передчасного вибування із дослідження через будь-яку причину.  

За частотою гістологічно доведеного відторгнення, летальності та повторних трансплантацій при пересадці серця мофетилу мікофенолат випереджає азатіоприн. Мофетилу мікофенолат в комбінації з кортикостероїдами та циклоспорином більш ефективно, ніж азатіоприн попереджує гостре відторгнення та забезпечує подібне виживання з азатіоприном у хворих з первинною пересадкою печінки. Лікування мофетил мікофенолатом знижує частоту загибелі трансплантата або летальних наслідків через 6 місяців після початку терапії на 45 % (р = 0,062) у пацієнтів, які перенесли пересадку нирки, з рефрактерним до терапії, гострим, клітинно-опосередкованим відторгненням трансплантата.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні характеристики мофетилу мікофенолат вивчались у пацієнтів після пересадки нирки, серця та печінки. Загалом, у хворих після пересадки нирки та серця фармакологічний профіль мофетилу мікофенолат однаковий. В ранньому   пост трансплантаційному періоді у пацієнтів після пересадки печінки та отримання мофетилу мікофенолат в дозі 1,5 г, концентрації

2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти такі ж,   як у хворих після пересадки нирки, які застосовували мофетилу мікофенолат в дозі 1 г.

Всмоктування.

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний перед системний метаболізм мофетилу мікофенолату з утворенням активного метаболіту мікофенолової кислоти (МФК). Біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному прийомі, відповідно до величини AUC_МФК (площа під кривою " концентрація-час"), становить у середньому 94 % від такої ж при його внутрішньо венному введенні. Після перорального прийому концентрації мофетилу мікофенолату в плазмі не визначаються у зв'язку з його швидким перетворенням в активні метаболіти – 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти та інші.

У ранньому пост трансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUC_МФК були приблизно на 30 %, а максимальні концентрації – приблизно на 40 % нижчими, ніж у пізньому пост трансплантаційному періоді (3 – 6 місяців після трансплантації).

Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мофетілу мікофенолату (AUC_МФК) при його призначенні по 1,5 г два рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак максимальна концентрація 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти при застосуванні препарату під час їжі знижується на 40 %.

Розподіл.

Як правило, приблизно через 6–12 год після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти у плазмі, що свідчить про печінково-кишкову рециркуляцію препарату. При одночасному застосуванні холестираміну AUC_МФК знижується приблизно на 40 %, що свідчить про переривання   печінково-кишкової рециркуляції. У клінічно значимих концентраціях 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти на 97 % зв'язується з альбуміном плазми.

Метаболізм.

2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в   основному під дією глюкуронілтрансфер ази   з   утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти. In vivo глюкоронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти перетворюється у вільний 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти під час печінково-кишкової рециркуляції.

Виведення.

Незначні кількості препарату (< 1 % дози) виводяться із сечею у вигляді 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти. Після перорального прийому радіо активно міченого мофетилу мікофенолату 93 % отриманої дози виділяється із сечею, а 6 % – з калом. Значна частина (близько 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що визначаються клінічно,   не видаляються шляхом гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях   глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти (> 100 мкг/мл) деяка його частина може бути видалена. Секвестр анти жовчних кислот типу холестираміну знижують

AUC_МФК, перериваючи печінково-кишкову рециркуляцію.

Фармакокінетика в особливих випадках.

В дослідженнях з разовим прийомом препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клуб очкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м²) AUC_МФК була на 28 – 75 % більше, ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Після прийому разової дози AUC_МФКГ в 3 – 6 разів більше у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, що узгоджується з відомими даними про виведення глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти печінкою. Досліджень багаторазового виведення мофетилу мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводились.

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC_0-12  для 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти порівняна з такою у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримування, а середнє значення  AUC_0-12  для глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти в плазмі було в 2–3 рази більше.

Хворі з ураженням печінки. У добровольців з алкогольним цирозом печінки після перорального прийому мофетилу мікофенолату не виявлено змін у фармакокінетиці 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що вказує на те, що ураження паренхіми печінки не є протипоказанням для призначення мофетилу мікофенолату. Вплив печінкової патології на процес залежить від конкретного захворювання. У випадку захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний міліарний цироз) ефект може бути іншим.

У хворих літнього віку (≥ 65 років) фармакокінетика не вивчалась.

Фармацевтичні характеристики.

основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, корпус – непрозорий, коричневого кольору,   ковпачок – непрозорий, синього   кольору; маркування чорного кольору: "CellCept 250" – на ковпачку та "Roche" – на корпусі; вміст капсул – гранульований порошок майже білого кольору.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світла, вологи та недоступному для дітей місці; температуру зберігання дивись на упаковці.

Упаковка. 10 капсул по 250 мг у блістері, 10 блістерів у картонній упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Рош С. п. А., Італія.

Місцезнаходження.   Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте, Мілан, Італія.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. 250 мг, № 100

Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, повидон (К90), магния стеарат. Капсула: желатин, натрия лаурилсульфат, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кремния диоксид, титана диоксид, индигокармин, железа оксид красный, железа оксид желтый.

№ UA/6612/01/01 от 26.06.2007 до 26.06.2012

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Мофетила микофенолат — это 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты, мощный селективный неконкурентный и обратимый ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, который угнетает синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo. Механизм, посредством которого 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты угнетает ферментную активность инозинмонофосфатдегидрогеназы, связан с тем, что он структурно имитирует как кофактор никотинамиддинуклеотидфосфат, так и катализирующую молекулу воды. Это препятствует окислению инозинмонофосфата в ксантозо-5-монофосфат — очень важный этап биосинтеза гуанозиновых нуклеотидов de novo. Мофетила микофенолат оказывает более выраженное цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки, поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов в значительной степени зависит от синтеза пуринов de novo, в то время как клетки других типов могут переходить на обходные пути метаболизма.
Для профилактики отторжения после пересадки почки, сердца и печени, а также для лечения рефрактерного отторжения пересаженной почки мофетила микофенолат назначают в комбинации с антитимоцитарным глобулином, ортоклоном мышиных моноклональных антител, циклоспорином и кортикостероидами.
При трансплантации почки применение комбинации мофетила микофенолата с кортикостероидами и циклоспорином снижает частоту неэффективности лечения в первые 6 мес после трансплантации и гистологически доказанного отторжения во время терапии, в дозе 2 г/сут — снижает кумулятивную частоту гибели трансплантата и летальность через 12 мес после трансплантации почки, но при терапии средством в дозе 3 г/сут увеличивает частоту преждевременного выбывания из исследования по другим причинам.
По частоте гистологически доказанного отторжения, летальности и повторных трансплантаций при пересадке сердца мофетила микофенолат опережает азатиоприн. Мофетила микофенолат в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином более эффективно, чем азатиоприн предупреждает острое отторжение и обеспечивает подобную выживаемость с азатиоприном у больных с первичной пересадкой печени. Лечение мофетил микофенолатом снижает частоту гибели трансплантата или летальных последствий через 6 мес после начала терапии на 45% (р = 0,062) у пациентов, которые перенесли пересадку почки, с рефрактерним к терапии, острым клеточно-опосредованным отторжением трансплантата.
Фармакокинетика
Всасывание. После перорального приема происходит быстрое и полное всасывание и полный пресистемный метаболизм мофетила микофенолата с образованием активного метаболита микофеноловой кислоты. Биодоступность мофетила микофенолата при пероральном приеме согласно величине AUC составляет в среднем 94% аналогичного показателя же при в/в введении. После перорального приема концентрации мофетила микофенолата в плазме крови не определяются в связи с его быстрым превращением в активные метаболиты — 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты и др.
В ранний посттрансплантационный период (до 40 дней после трансплантации почек, сердца или печени) средние величины AUC были приблизительно на 30%, а максимальные концентрации в крови — приблизительно на 40% ниже, чем в поздний посттрансплантационный период (3–6 мес после трансплантации).
Прием пищи не влияет на степень всасывания мофетила микофенолата при его применении по 1,5 г 2 раза в сутки больным после трансплантации почки. Однако максимальная концентрация 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты при приеме препарата во время еды снижается на 40%.
Распределение. Как правило, приблизительно через 6–12 ч после приема препарата отмечают вторичное повышение концентрации 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови, что свидетельствует об энтерогепатической циркуляции препарата. В клинически значимых концентрациях 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты на 97% связывается с альбумином плазмы крови.
Метаболизм. 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты метаболизируется в основном под действием глюкуронилтрансферазы с образованием фармакологически неактивного фенольного глюкуронида 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты. In vivo глюкоронид 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты превращается в свободный 2-морфолиноэтиловый эфир микофеноловой кислоты в процессе энтерогепатической циркуляции.
Выведение. Незначительные количества препарата (<1% дозы) выводятся с мочой в виде 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты. После перорального приема радиоактивно меченного мофетила микофенолата 93% принятой дозы выводится с мочой, 6% — с калом. Значительная часть (около 87%) введенной дозы выводится с мочой в виде глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты. Концентрации 2–морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты и глюкоронида 2–морфолинового эфира микофеноловой кислоты, которые определяются клинически, не удаляются путем гемодиализа. Однако при высоких концентрациях глюкоронида 2–морфолинового эфира микофеноловой кислоты (>100 мкг/мл) некоторая его часть может быть удалена. Секвестранты желчных кислот типа холестирамина снижают AUC, прерывая печеночно-кишечную рециркуляцию.
Фармакокинетика в особых случаях.
В исследованиях с разовым приемом препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью (скорость клубочковой фильтрации <25 мл/мин/1,73 м²) AUC была на 28–75% больше, чем у здоровых добровольцев и больных с менее выраженными поражениями почек. После приема разовой дозы AUC в 3–6 раз больше у больных с тяжелой почечной недостаточностью, которая подтверждает известные данные о выведении глюкоронида 2–морфолинового эфира микофеноловой кислоты печенью. Исследования многоразового выведения мофетила микофенолата при тяжелой почечной недостаточности не проводились.
У больных с задержкой функции почечного трансплантата после пересадки среднее значение AUC для 2–морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты сопоставимо с таковым у больных, у которых трансплантат начинал функционировать после пересадки без задержки, а среднее значение AUC для глюкоронида 2–морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови было в 2–3 раза больше.
Больные с поражением печени. У добровольцев с алкогольным циррозом печени после перорального приема мофетила микофенолата не выявлены изменения в фармакокинетике 2–морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты и глюкуронида 2–морфолинового эфира микофеноловой кислоты, что указывает на то, что поражение паренхимы печени не является противопоказанием для назначения мофетила микофенолата. Влияние печеночной патологии на процесс зависит от конкретного заболевания. В случае заболевания печени с преобладанием поражения желчных путей (например первичный милиарный цирроз) эффект может быть другим. У больных пожилого возраста (≥ 65 лет) фармакокинетика не изучалась.

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика острого отторжения трансплантата и лечение рефрактерного к терапии отторжения органа у больных после аллогенной трансплантации почки; профилактика острого отторжения трансплантата у больных после аллогенной трансплантации печени и сердца. Селлсепт назначают в виде комбинированной терапии с циклоспорином и кортикостероидами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Профилактика отторжения почки
Больным с почечными трансплантатами рекомендуют принимать препарат по 1 г 2 раза в сутки (суточная доза — 2 г). В клинических исследованиях использовали дозу 1,5 г 2 раза в сутки (суточная доза — 3 г), преимущество которой относительно эффективности не доказано, при одинаковой безопасности. У больных, получавших Селлcепта по 2 г/сут, профиль безопасности был в целом лучше, чем у применявших препарат в суточной дозе 3 г.
Лечение при рефрактерном отторжении почки
Для начального лечения рефрактерного к терапии другими иммуносупрессантами острого клеточно-опосредованного отторжения, так и для поддерживающей терапии, больным рекомендуется суточная доза в 3 г (1,5 г 2 раза в сутки).
Профилактика отторжения сердца
Рекомендуемый режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки.
Профилактика отторжения печени
Рекомендуемый режим дозирования — по 1,5 г 2 раза в сутки.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к мофетила микофенолату, МФК и полисорбату 80; Период беременности.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Данные клинических исследований
Профиль побочных эффектов, связанных с применением иммунодепрессантов, часто трудно установить из-за наличия основного заболевания и одновременного применения многих других лекарственных средств. Основными побочными реакциями, связанными с применением Селлсепта, являются диарея, лейкопения, сепсис и рвота; существуют также данные о повышении частоты некоторых видов инфекций. Профиль безопасности Селлсепта при лечении рефрактерного отторжения почки был аналогичен в 3 контролируемых клинических исследованиях по профилактике отторжения почки с использованием препарата в дозе 3 г/сут. Диарея и лейкопения с последующей анемией, боль в животе, тошнота и рвота, диспепсия, сепсис были преобладающими побочными реакциями у больных, получавших Селлсепт, и отмечались чаще, чем у больных, получавших стероиды в/в.
Злокачественные новообразования.
У 0,4–1% больных после пересадки почки, сердца или печени, за которыми проводили наблюдение не менее года и лечились мофетилом микофенолатом (в дозе 2 или 3 г в сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами развивались лимфопролиферативные заболевания или лимфомы. Карцинома кожи (за исключением меланомы) наблюдалась у 1,6–4,2% больных, злокачественные новообразования других типов — в 0,7–2,1% больных. Трехлетние данные относительно безопасности у пациентов после пересадки почки или сердца не выявили любых неожидаемых изменений частоты злокачественных новообразований сравнительно с показателями за 1 год. При лечении рефрактерного отторжения почки частота лимфом при среднем периоде наблюдения до 42 мес составляла 3,9%.
Риск развития оппортунистических инфекций был повышен у всех пациентов и возрастал с повышением суммарной дозы иммунодепрессантов. При назначении мофетила микофенолат (2 или 3 г в стуки) в комбинации с другими иммунодепрессантами больным, которые наблюдались в течение года после пересадки почки (в дозе 2 г в сутки), сердца и печени, наиболее частыми инфекциями были кандидоз кожи и слизистых оболочек, цитомегаловирусная виремия/цитомегаловирусный синдром (13,5%), инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. У больных пожилого возраста (≥65 лет) при лечении Селлсептом в рамках комбинированной терапии риск некоторых инфекций (включая тканевые инвазивные формы манифестной цитомегаловирусной инфекции), а также, желудочно-кишечных кровотечений и отека легких выше, чем у пациентов более младшего возраста.
Побочные эффекты, которые наблюдались у ≥10% и у 3–10% больных, которые лечились Селлсептом в комбинации с циклоспорином и кортикостероидами после пересадки почки, сердца и печени.
Организм в целом
С частотой ≥10% — астения, лихорадка, головная боль, инфекции, боль в животе, пояснице, грудной клетке, периферические отеки, сепсис, асцит, вздутие живота, грыжа, перитонит, икота; 3–10% — киста (в том числе лимфоцеле и гидроцеле), отек лица, гриппоподобный синдром, кровотечение, боль в области таза, целлюлит, боль в шее, бледность кожных покровов.
Система крови и лимфатическая система
С частотой ≥10% — анемия (в том числе гипохромная), лейкоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, экхимозы; 3–10% — увеличение протромбинового и тромбопластинового времени, панцитопения.
Мочеполовая система
С частотой ≥10% — гематурия, некроз почечных канальцев, инфекции мочевых путей, нарушение функции почек, олигурия; 3–10% — альбуминурия, дизурия, гидронефроз, импотенция, пиелонефрит, учащенное мочеиспускание, гематурия, никтурия, почечная недостаточность, недержание и задержка мочи, ОПН, отек мошонки.
Сердечно-сосудистая система
С частотой ≥10% — АГ, аритмия, брадикардия, сердечная недостаточность, артериальная гипотензия, перикардиальный выпот; 3–10% — стенокардия, артериальная гипотензия, в том числе ортостатическая, тахикардия, брадикардия, тромбоз, потеря сознания, вазодилатация; аритмия (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы, мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярная и желудочковая тахикардия), остановка сердца, застойная сердечная недостаточность, легочная гипертензия, вазоспазм, повышение венозного давления.
Обмен веществ
С частотой ≥10% — ацидоз (метаболический или респираторный), увеличение массы тела, гиперволемия; нарушение заживления ран; 3–10% — после трансплантации почки: увеличение массы тела, дегидратация, подагра, гиповолемия, гипоксия, жажда, уменьшение массы тела, алкалоз.
Лабораторные показатели
С частотой ≥10% — гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипофосфатемия; гипербилирубинемия, повышение уровня остаточного азота, креатинина, повышение активности ферментов ЛДГ, АсАТ, АлАТ в сыворотке крови, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия; 3–10% — повышение активности ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы в сыворотке крови, гиперкальциемия, гипогликемия, гипохлоремия, гипофосфатемия.
ЖКТ
С частотой >10%: диспепсия, рвота, запор, диарея, кандидоз полости рта, холангит, холестатическая желтуха, гепатит, анорексия; 3–10% — дисфагия, гингивит, гиперплазия десен, стоматит, эзофагит, гастрит, гастроэнтерит, желудочно-кишечные кровотечения, язва желудка, кишечная непроходимость, мелена, поражение прямой кишки, кандидоз ЖКТ.
Органы дыхания
С частотой ≥10% — усиление кашля, одышка, фарингит, пневмония, бронхит, БА, плевральный выпот, ринит, синусит, ателектаз легкого; 3–10% — отек легких, апноэ, носовые кровотечения, кровохарканье, новообразования, пневмоторакс, отек легких, усиление выделения мокроты, дисфония, гипервентиляция, кандидоз дыхательных путей, ринит.
Кожа и ее придатки
С частотой ≥10% — акне, простой герпес, опоясывающий лишай, сыпь, зуд, повышенная потливость; 3–10% — выпадение волос, доброкачественные новообразования кожи, грибковый дерматит, гирсутизм, рак кожи, гипертрофия кожи, кожные язвы, акне, повышенное потоотделение, кровоизлияния, везикуло-буллезная сыпь.
Нервная система
С частотой ≥10% — головокружение, бессонница, тремор, психомоторное возбуждение, тревога, спутанность сознания, депрессия, гипертонус скелетных мышц, парестезии, сонливость, тремор; 3–10% — судороги, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нейропатия, головокружение, делирий, сухость во рту, психоз, нарушения мышления.
Опорно-двигательный аппарат
С частотой ≥10% — судороги в ногах, миалгия, мышечная слабость; 3–10% — артралгия, остеопороз, судороги в ногах, миалгия.
Органы чувств
С частотой ≥10% — амблиопия; 3–10% — катаракта, конъюнктивит, нарушение зрения, глухота, боль в ушах, кровоизлияние в глаз, вестибулярное головокружение.
Эндокринная система
С частотой 3–10% — сахарный диабет, поражение паращитовидных желез, синдром Кушинга, гипотериоз.
При профилактике отторжения почечного трансплантата профиль безопасности препарата в суточной дозе 2 г был несколько лучше, чем в суточной дозе 3 г.
Послерегистрационное применение препарата
Органы пищеварения: колит (иногда цитомегаловирусной этиологии), панкреатит, отдельные случаи атрофии кишечных ворсинок.
Иммунная система: единичные случаи тяжелых, угрожающих жизни инфекций (менингит, инфекционный эндокардит), повышение частоты некоторых инфекций, таких как туберкулез и атипичные формы микобактериальных инфекций.
У пациентов, которых лечили мофетилом микофенолатом, были зарегистрированы случаи прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, иногда с летальным исходом. Эти пациенты имели факторы риска развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая лечение иммуносупрессантами и нарушения функции иммунной системы.
Врожденные аномалии развития: врожденные аномалии развития, включая аномалии развития уха были зарегистрирован у новорожденных, матери которых применяли мофетила микофенолат с другими иммуносупрессивными препаратами во время беременности.
Были зарегистрированы случаи красноклеточной аплазии у пациентов, которым проводилось лечение Селлсептом в комбинации с другими иммуносупрессантами.
Другие побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период применения препарата подобный тем, что наблюдались в клинических исследованиях.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Капсулы Селлсепта нельзя открывать или разламывать. Необходимо избегать вдыхания порошка, содержащегося в капсулах, или его попадания на кожу или слизистую оболочку. Если это произошло, следует тщательно промыть пораженный участок кожи водой с мылом, а глаза — чистой проточной водой.
При нейтропении (абсолютное количество нейтрофильных гранулоцитов <1300/мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или снизить его дозу и тщательно наблюдать за состоянием пациента.
У больных с тяжелой ХПН (скорость клубочковой фильтрации менее 25 мл/мин/1,73 м²) вне ближайшего посттрансплантационного периода или после терапии по поводу острого или рефрактерного отторжения органа следует избегать применения дозы >2 г/сут. Следует обеспечить медицинское наблюдение больных.
Данные об эффективности препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, перенесших трансплантацию сердца или печени, отсутствуют.
Коррекции дозы у больных с задержкой функции почечного трансплантата не требуется.
Больным с тяжелыми поражениями печени, которые перенесли трансплантацию почки, коррекции дозы не требуется. Данные об эффективности препарата у пациентов с тяжелыми поражениями печени, которые перенесли трансплантацию сердца, отсутствуют.
Больным пожилого возраста (старше 65 лет), перенесшим трансплантацию почки, сердца или печени, рекомендуется доза 1 г 2 раза в сутки.
Как и на фоне любой комбинированной иммуносупрессивной терапии, при назначении мофетила микофенолата как компонента иммуносупрессивной схемы повышен риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Этот риск связан не с применением какого-либо конкретного препарата, а с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии.
Больным с повышенным риском рака кожи с целью ограничить воздействие солнечного и ультрафиолетового излучения следует носить соответствующую закрытую одежду и использовать солнцезащитные кремы с высоким значением защитного фактора. Больные, применяющие мофетила микофенолат, должны быть проинформированы о необходимости сразу же сообщать врачу о любых признаках инфекции, кровотечений или других проявлениях угнетения костного мозга. Чрезмерное угнетение иммунной системы может также повысить чувствительность к инфекциям, в том числе к оппортунистическим, включая сепсис и другие тяжелые инфекции с летальным исходом. В период лечения мофетила микофенолатом вакцинация может быть менее эффективной. Необходимо избегать применения живых ослабленных вакцин. Можно проводить вакцинацию против гриппа в соответствии с национальными рекомендациями.
Поскольку применение мофетила микофенолата может сопровождаться побочными реакциями со стороны ЖКТ, необходимо с осторожностью назначать препарат пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта в фазе обострения.
Мофетила микофенолат является ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому не следует назначать его пациентам с редким генетически обусловленным наследственным дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромы Леша — Нихана и Келли — Зигмиллера). Мофетила микофенолат не рекомендуется назначать одновременно с азатиоприном, поскольку оба препарата угнетают костный мозг и их одновременное применение не изучали.
Необходимо соблюдать осторожность при сочетанном приеме мофетила микофенолата с препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию, поскольку они могут снижать эффективность мофетила микофенолата.
Лабораторный контроль: при лечении мофетила микофенолатом необходимо проводить развернутый анализ крови еженедельно на протяжении 1-го месяца лечения, 2 раза на месяц — на протяжении 2-го и 3-го месяцев лечения, а затем на протяжении 1-го года — ежемесячно. Нейтропения может быть связана как с терапией мофетилом микофенолатом, так и с применением других лечебных средств, с вирусными инфекциями или объединение этих факторов. При нейтропении (абсолютное количество нейтрофилив <1300 в 1 мкл) необходимо прервать лечение Селлсептом или уменьшить его дозу и тщательно наблюдать за состоянием пациента.
У пациентов, которых лечили мофетилом микофенолатом, были зарегистрированы случаи прогрессивной мультифокальнои лейкоэнцефалопатии, иногда с летальным исходом. Эти пациенты вообще имели факторы риска развития прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии, включая лечение иммуносупрессантами и ухудшение функции иммунной системы.
При возникновении неврологической симптоматики у пациентов, которые получают иммуносупрессивную терапию, нужно проводить дифференциальную диагностику, в том числе с прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатией. При наличии клинических показаний нужно назначить консультацию невропатолога.
Были зарегистрированы случаи красноклеточной аплазии у пациентов, которым проводилось лечение Селлсептом в комбинации с другими иммуносупрессантами. Механизм возникновения красноклеточной аплазии при применении мофетила микофенолата неизвестный. Влияние других иммуносупрессантов в комбинации при иммуносупрессивной терапии также неизвестный. В некоторых случаях красноклеточной аплазия была обратимой при уменьшении дозы или прекращении лечения Селлсептом. У пациентов с трансплантатом снижение иммуносупрессии может быть угрожающим для трансплантата.
Применение в период беременности и кормление грудью.
Препарат категории D. Существует повышенный риск самопроизвольного аборта в первом триместре беременности, а также повышенный риск врожденных пороков развития, включая аномалии развития уха, волчья пасть, заячья губа, дистальных отделов конечностей, аномалии сердца, пищевода и почек.
Пациентка, которая планирует беременость, не должна применять Селлсепт до тех пор, пока эффективны другие иммуносупрессивные препараты. Если пациентка применяет препарат при планировании беременности или при возникновении беременности, то она должна быть проинформирована о потенциальном вреде для плода. ММФ может быть назначен лишь в исключительных случаях, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.
Терапию ММФ не следует начинать до тех пор, пока не получен негативный результат обследования на беременность при применении метода анализа плазмы крови или мочи с чувствительностью не меньше 25 мМЕ/мл.
До начала терапии Селлсептом, в ходе лечения и на протяжении 6 нед после его окончания обязательным является использования эффективных методов контрацепции, даже если в анамнезе женщины указано бесплодие (за исключением перенесенной гистерэктомии). Если воздержание от полового жизни не возможно, необходимо использовать два надежных метода контрацепции одновременно. Пациентки должны быть проинформированы, что Селлсепт может снижать уровень гормонов при пероральном приеме контрацептивов и может снижать эффективность этих противозачаточных средств.
Не известно, выделяется ли Селлсепт с женским молоком. Поскольку с женским молоком экскретируется большинство препаратов, а также в связи с возможностью серьезных побочных реакций на мофетила микофенолат у грудных детей, вопрос о продолжении кормления грудью или приема препарата решает врач с учетом важности лечения для матери.
Дети. Безопасность и эффективность препарата у детей не установлена. Фармакокинетические данные по детям, перенесшим трансплантацию почки, довольно ограничены, а относительно детей после трансплантации сердца или печени отсутствуют.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами. Препарат не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

Ацикловир. При назначении мофетила микофенолата вместе с ацикловиром определяли более высокую концентрацию глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ацикловира в плазме крови, чем при назначении каждого препарата отдельно. Поскольку концентрация глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ацикловира в плазме крови повышается при почечной недостаточности, вероятно, эти два препарата вступают в конкурентное взаимодействие в отношении канальцевой секреции; это может приводить к дальнейшему повышению концентрации обоих лекарственных препаратов.
При одновременном приеме антацидов, содержащих гидроксид магния и алюминия, всасывание мофетила микофенолата уменьшается.
Колестирамин. При приеме мофетила микофенолата в разовой дозе 1,5 г у здоровых добровольцев, предварительно принимавших по 4 г колестирамина 3 раза в сутки в течение 4 дней, отмечали уменьшение AUC МФК на 40%. Следует с осторожностью назначать Селлсепт одновременно с препаратами, влияющими на энтерогепатическую циркуляцию, поскольку это может привести к снижению эффективности лечения Селлсептом.
Циклоспорин. Мофетила микофенолат не влияет на фармакокинетику циклоспорина А.
Ганцикловир. По результатам исследования с разовым пероральным приемом мофетила микофенолата в рекомендуемой дозе и в/в введением ганцикловира, с учетом известного влияния почечной недостаточности на фармакокинетику мофетила микофенолата и ганцикловира можно предположить, что одновременное применение этих препаратов, конкурирующих за процесс канальцевой секреции, вызовет повышение концентраций глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты и ганцикловира. Существенного изменения фармакокинетики 2-морфолиноэтилового эфира микофеноловой кислоты ожидать не следует, поэтому корректировать дозу мофетила микофенолата нет необходимости. Если мофетила микофенолат и ганцикловир назначают больным с почечной недостаточностью, необходимо соблюдать рекомендуемый для ганцикловира режим дозирования и наблюдать за состоянием пациента.
Пероральные контрацептивы. Нет точных данных, о влиянии Селлсепта на угнетение овуляции пероральными контрацептивами, однако во время лечения Селлсептом дополнительно с пероральными противозачаточными средствами нужно применять другие методы контрацепции.
Триметоприм/сульфаметоксазол, норфлоксацин, метронидазол не влияют на биодоступность.
Такролимус. При одновременном применении не выявленно влияния на AUC и максимальную концентрацию у пациентов после пересадки печени и почек. У пациентов после трансплантации почек прием Селлсепта не влиял на концентрацию такролимуса. У больных со стабильным печеночным трансплантатом AUC такролимуса после многоразового применения ММФ в дозе 1,5 г 2 раза в сутки возрастала приблизительно на 20%.
Рифампицин: после корректирования дозы отмечено снижение влияния микофенольной кислоты. У пациентов после одновременной трансплантации сердца и легких, рекомендуется контроль влияния МФК и корректирование дозы Селлсепта для поддержания клинического эффекта при совместном применении.
Другие взаимодействия. Блокаторы канальцевой секреции (пробенецид) повышают концентрацию глюкоронида 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме крови. Севеламер и другие фосфатсвязывающие препараты, которые не содержат кальция, должны назначаться через 2 ч после приема Селлсепта для уменьшения влияния на всасывание МФК.
Пациентов с иммунодепрессией нельзя вакцинировать живыми вакцинами. Антителообразование в ответ на введение других вакцин может быть снижено.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о передозировке мофетила микофенолата были получены в клинических исследованиях и в пострегистрационном применении. Нежелательные реакции, которые возникли при передозировке, совпадали с известным профилем безопасности препарата. Можно ожидать, что передозировка мофетилом микофенолатом может привести к иммуносупрессии (а в результате этого — к снижению сопротивляемости к инфекциям) и угнетение костного мозга. В случае развития нейтропении применение Селлсепта нужно прекратить или снизить дозу препарата.
Мофетила микофенолат не выводится из организма методом гемодиализа, однако при высоких концентрациях глюкоронида 2–морфолинового эфира микофеноловой кислоты в плазме (>100 мкг/моль), небольшие его количества выводятся. Препараты, которые связывают желчные кислоты, например, колестирамин, могут содействовать выведению 2-морфолинового эфира микофеноловой кислоты из организма, увеличивая его экскрецию.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в сухом, темном месте при температуре до 30 °С.