Сероквель - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

Сероквель XR

(Seroquel XR)

Склад:

діюча речовина:

таблетки по 50 мг: 1 таблетка містить 57,56 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 50 мг кветіапіну;

таблетки по 200 мг: 1 таблетка містить 230,26 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 200 мг кветіапіну;

таблетки по 300 мг: 1 таблетка містить 345,38 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 300 мг кветіапіну;

таблетки по 400 мг: 1 таблетки містить 460,50 мг кветіапіну фумарату, що відповідає 400 мг кветіапіну;

допоміжні речовини:

лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна, натрію цитрат, гіпромелоза 2208, магнію стеарат, гіпромелоза 2910, поліетиленгліколь 400, титану діоксид (Е171),

для таблеток по 50, 200 та 300 мг – заліза оксид жовтий (Е172),

для таблеток по 50 мг – заліза оксид червоний (E172).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

50 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка персикового кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘ХR 50’ на одному боці та гладка на іншому;

200 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка жовтого кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘ХR 200’ на одному боці та гладка на іншому;

300 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка світло-жовтого кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘XR 300’ на одному боці та гладка на іншому;

400 мг:

капсулоподібна двоопукла таблетка білого кольору, вкрита плівковою оболонкою, з гравіруванням ‘ХR 400’ на одному боці та гладка на іншому.

Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Код АТХ  N05A H04.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Кветіапін є атиповим антипсихотичним лікарським засобом. Кветіапін та його активний плазмовий метаболіт норкветіапін взаємодіють з багатьма нейротрансмітерними рецепторами. Кветіапін та норкветіапін проявляють спорідненість до серотонінових  (5НТ₂) та допамінових D₁- та D₂-рецепторів головного мозку. Саме ця комбінація рецепторного антагонізму з більшою селективністю до 5НТ₂ відносно до рецепторів D₂ вважається такою, що сприяє клінічним антипсихотичним ефектам та низькій схильності до екстрапірамідних побічних симптомів препарату Сероквель  порівняно з типовими антипсихотичними препаратами.

Кветіапін не має спорідненості із переносником норадреналіну (НET) і має низьку спорідненість із серотоніновими 5НТ₁А-рецепторами, в той час як норкветіапін має високу спорідненість із обома субстанціями. Інгібування норкветіапіном (НET), а також часткова агоністична дія на 5HT₁A-рецептори може сприяти терапевтичній ефективності Сероквелю XR в якості антидепресанта. Кветіапін і норкветіапін мають високу спорідненість до гістамінергічних рецепторів і альфа₁-адренорецепторів і помірну спорідненість до альфа₂-адренорецепторів. Кветіапін також має низьку спорідненість або не має спорідненості до мускаринових рецепторів, тоді як норкветіапін має помірну або високу спорідненість до декількох підтипів мускаринових рецепторів.

Фармакодинамічні ефекти

Кветіапін активний  у тестах на антипсихотичну активність, таку як умовно-рефлекторне уникнення. Він також блокує дію допамінових агоністів, які вимірюються або поведінково або електрофізіологічно, та підвищує концентрації допамінових метаболітів, нейрохімічний індекс пригнічення D₂ - рецепторів.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Кветіапін добре абсорбується після перорального застосування. Найвища концентрація (Tmax) кветіапіну та норкветіапіну у плазмі крові досягається приблизно через 6 годин після прийому Сероквелю XR. Пікові молярні концентрації у рівноважному стані активного метаболіту норкветіапіну становлять 35 % від тих, що спостерігаються для кветіапіну.

Фармакокінетика кветіапіну та норкветіапіну є лінійною та пропорційна  до доз до 800 мг включно при застосуванні 1 раз на добу. При порівнянні однакових загальних добових доз Сероквелю XR, що приймали 1 раз на добу, з Сероквелем негайного вивільнення (кветіапіну фумарат негайного вивільнення), який приймали двічі на добу, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) однакова, але максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) була на 13 % нижчою у стані рівноваги. При порівнянні Сероквелю XR з Сероквелем негайного вивільнення AUC метаболіту норкветіапіну була нижчою на 18 %.

У ході дослідження, в якому вивчали вплив їжі на біодоступність кветіапіну, було встановлено, що продукти з високим вмістом жирів спричиняють статистично значуще підвищення Cmax та AUC Сероквелю XR приблизно на 50 % та 20% відповідно. Не можна виключити, що ефект від їжі з високим вмістом жирів на лікарську форму може бути вищим. Легка їжа не має значного впливу на Cmax та AUC кветіапіну. Сероквель XR рекомендовано приймати один раз на добу без їжі.

Розподіл

Приблизно 83 % кветіапіну зв’язується з білками плазми крові.

Метаболізм

Кветіапін активно метаболізується у печінці, використання радіоактивно міченого кветіапіну виявило, що менше 5 % кветіапіну не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді з сечею або фекаліями.

Виведення

Періоди напіввиведення кветіапіну та  норкветіапіну становлять приблизно 7 та 12 годин відповідно. Приблизно 73 % радіоактивної мітки виводиться з сечею та 21 % –  з фекаліями. З сечею виводиться менше 5 % загальної радіоактивності середньої молярної фракції дози вільного кветіапіну та активного метаболіту норкветіапіну у людини.

Особливі популяції

Стать

Фармакокінетика кветіапіну у жінок та чоловіків не відрізняється.

Особи літнього віку

Середній кліренс кветіапіну в осіб літнього віку приблизно на 30-50 % нижчий, ніж у дорослих людей віком 18-65 років.

Порушення ниркової функції

Середній плазмовий кліренс кветіапіну був зниженим приблизно на 25 % у пацієнтів з тяжким  порушенням функції нирок (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв/1,73м²), проте індивідуальні величини кліренсу знаходяться в межах, характерних для здорових осіб.

Порушення печінкової функції

Середній плазмовий кліренс кветіапіну знижується приблизно на 25 % у пацієнтів з відомим  порушенням функції печінки (стабільний алкогольний цироз). Оскільки кветіапін значною мірою метаболізується у печінці, у пацієнтів з  порушенням функції печінки очікується підвищеня його рівня у плазмі крові. Для таких пацієнтів може знадобитися коригування дози (див. розділ 4.2).

Клінічні характеристики.

Показання.

Сероквель XR показаний для лікування

•  Шизофренії, включаючи  профілактику виникнення рецидиву у пацієнтів зі   стабільним перебігом шизофренії, які отримували підтримуючу терапію Сероквелем XR.

•  Біполярного розладу, зокрема:

• для лікування помірних і тяжких маніакальних епізодів при біполярному розладі;

• для лікування  тяжких депресивних епізодів при біполярному розладі;

• для профілактики рецидиву захворювання  у пацієнтів з біполярним розладом, у пацієнтів з маніакальними або депресивними епізодами, при яких лікування  Сероквелем XR  є ефективним.

•  Як додаткова терапія при тяжких депресивних епізодах у пацієнтів з тяжким депресивним розладом (ТДР), у яких зафіксовано субоптимальну відповідь на монотерапію антидепресантами. До початку терапії лікарю необхідно ретельно вивчити профіль безпеки Сероквелю XR.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату.

Протипоказане одночасне застосування інгібіторів цитохрому P450 3A4, таких як інгібітори ВІЛ-протеази, азольні протигрибкові препарати, еритроміцин, кларитроміцин і нефазодон.

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Зважаючи на те, що кветіапін у першу чергу діє на центральну нервову систему, Сероквель XR слід з обережністю застосовувати у комбінації з іншими препаратами, що мають подібну дію, та з алкоголем.

Цитохром Р450 (CYP) 3А4 є ферментом, що головним чином відповідає за метаболізм кветіапіну. При дослідженні взаємодії  у здорових добровольців супутнє застосування кветіапіну (25 мг) з кетоконазолом (інгібітором CYP 3А4) спричиняло підвищення AUC

кветіапіну в 5-8 разів. Таким чином, супутнє застосування кветіапіну з інгібіторами CYP 3А4 протипоказане. Також не рекомендується  вживати грейпфрутовий сік  протягом періоду лікування кветіапіном.

Під час дослідження багаторазового застосування дози з метою оцінки фармакокінетики кветіапіну, який призначали до та під час лікування карбамазепіном (індуктором печінкового ферменту), супутнє застосування карбамазепіну суттєво підвищувало кліренс кветіапіну. Це підвищення кліренсу знижувало системну експозицію кветіапіну (що вимірювалося за площею AUC) до рівня, який становив  у середньому 13 % від експозиції  під час застосування самого кветіапіну, хоча у деяких пацієнтів спостерігався більший ефект. Внаслідок цієї взаємодії можуть створюватися нижчі концентрації у плазмі крові, що може вплинути на ефективність терапії Сероквелем XR.

Супутнє застосування кветіапіну та фенітоїну (ще одного індуктора мікросомального ферменту) спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 450 %. Розпочинати терапію Сероквелем XR пацієнтам, які одержують індуктор печінкового ферменту, можна лише у тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування Сероквелю XR переважає ризики, пов’язані з  відміною індуктора печінкового ферменту. Важливо, що будь-які зміни у прийомі індуктора мають бути поступовими. Якщо необхідно, його слід замінити неіндуктором (наприклад, натрію вальпроатом) (див.розділ «Особливості застосування»).

Фармакокінетика кветіапіну суттєво не змінюється при супутньому застосуванні таких антидепресантів  як іміпрамін (відомий інгібітор CYP 2D6) або флуоксетин (відомий інгібітор CYP 3А4 та CYP 2D6).

Супутнє застосування таких антипсихотиків як рисперидон або галоперидол, не спричиняло суттєвих змін у фармакокінетиці кветіапіну. Одночасне застосування кветіапіну та тіоридазину спричиняло підвищення кліренсу кветіапіну приблизно на 70 %.

При одночасному застосуванні з циметидином фармакокінетика кветіапіну не змінювалась.

Фармакокінетика літію не змінювалася при його одночасному застосуванні з кветіапіном.

У рандомізованому дослідженні тривалістю 6 тижнів при порівнянні комбінації літія з Сероквелем XR та плацебо та Сероквелем XR у дорослих пацієнтів, які страждають на гостру манію, підвищення частоти випадків виникнення екстрапірамідних явищ (особливо тремор), сонливості та збільшення маси тіла спостерігали у групі з додаванням літію порівняно з групою з додаванням плацебо (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

У фармакокінетиці натрію вальпроату та кветіапіну не відзначалося клінічно значущих змін при їх одночасному застосуванні.  У ретроспективному дослідженні з участю дітей та підлітків, які отримували натрію вальпроат, кветіапін або комбінацію цих препаратів, збільшення кількості випадків лейкопенії та нейтропенії спостерігали у групі, що приймала обидва препарати,  порівняно з групами, що одержували ці лікарські засоби окремо.

Дослідження взаємодії з серцево-судинними препаратами не проводилися.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні кветіапіну з лікарськими засобами, що порушують електролітний баланс або подовжують інтервал QT.

У пацієнтів, які застосовували кветіапін, відзначалися випадки помилкових позитивних результатів ферментного імуноаналізу на наявність метадону та трициклічних антидепресантів. Рекомендується перевіряти сумнівні результати скринінгового імуноаналізу за допомогою відповідного хроматографічного методу.

Особливості застосування.

Оскільки Сероквель XR показаний для лікування шизофренії, біполярного розладу та  супутнього лікування депресивних епізодів у пацієнтів з ТДР, слід ретельно розглянути профіль безпеки препарату з огляду на встановлений конкретному пацієнту діагноз та дозу, яку він приймає.

Довготривала ефективність та безпека  супутньої  терапії для пацієнтів з ТДР не оцінювались, проте вивчались довготривала ефективність і безпека монотерапії препаратом для дорослих пацієнтів.

Діти

Сероквель XR не рекомендується для застосування дітям  через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі. Клінічні дослідження кветіапіну показали, що, окрім відомого профілю безпеки, визначеного для дорослих, частота деяких небажаних явищ є вищою у дітей  ніж у дорослих (підвищений апетит, зростання рівня пролактину в сироватці крові та екстрапірамідні симптоми), а також виявлено одне явище, що раніше не спостерігалось у ході досліджень з участю дорослих пацієнтів (підвищення артеріального тиску). Крім цього, у дітей і підлітків спостерігалися зміни показників функції щитовидної залози.

Слід також зазначити, що відстрочений вплив лікування Сероквелем на ріст та статеве дозрівання не вивчався протягом періоду понад 26 тижнів. Довготривалий вплив на когнітивний та поведінковий розвиток невідомий.

Під час плацебо-контрольованих клінічних досліджень Сероквелю з участю пацієнтів дитячого та підліткового віку лікування кветіапіном супроводжувалося підвищеною порівняно з плацебо  частотою екстрапірамідних симптомів (ЕПС) у пацієнтів, яких лікували з приводу шизофренії та біполярної манії  (див. розділ  « Побічні реакції»).

Суїцид/суїцидальні думки або клінічне погіршення

Депресія при біполярному розладі, асоційована з підвищеним ризиком виникнення суїцидальних думок, самоушкоджень і суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Такий ризик зберігається до встановлення вираженої ремісії. Оскільки покращення може не спостерігатися протягом перших тижнів лікування або довше, за станом пацієнтів слід ретельно спостерігати до часу появи такого покращення. Згідно з загальним клінічним досвідом, ризик суїциду може зростати на ранніх етапах покращення.

Крім того, необхідно враховувати потенційний ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, після різкого припинення лікування кветіапіном з причини відомих факторів ризику при захворюванні, стосовно якого проводиться лікування.

Інші психічні захворювання, з приводу яких призначається Сероквель XR, можуть також асоціюватися з підвищеним ризиком пов’язаних із суїцидом явищ. Крім того, ці захворювання можуть протікати одночасно з депресивними епізодами.

При лікуванні пацієнтів з іншими психічними розладами слід проводити такі самі запобіжні заходи, яких дотримуються при лікуванні пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами.

Пацієнти, в анамнезі яких спостерігалися події, пов’язані з суїцидом, або які демонструють значний рівень суїцидального мислення до початку терапії,  мають вищий ризик виникнення суїцидних думок або спроби суїциду та повинні знаходитися під ретельним наглядом протягом лікування. Мета-аналіз плацебо-контрольованих клінічних досліджень антидепресантів у дорослих пацієнтів з психічними розладами показав підвищений ризик виникнення суїцидальної поведінки у пацієнтів молодше 25 років.

Ретельне спостереження за пацієнтами і зокрема тими, хто має високий ризик, має супроводжуватися медикаментозною терапією, особливо на початку лікування та при подальших змінах дози. Пацієнтів (та доглядачів за пацієнтами) потрібно попередити про необхідність у моніторингу щодо клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичайних змін у поведінці і негайного звернення за медичною допомогою при появі симптомів.  

У короткотривалих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю пацієнтів з тяжкими депресивними епізодами при біполярних розладах підвищений ризик виникнення подій, пов’язаних із суїцидом, спостерігали у молодих хворих (віком до 25 років), яких лікували кветіапіном, порівняно з тими, яких лікували  плацебо (3,0 % проти 0 % відповідно).  У клінічних дослідженнях, участь в яких брали пацієнти з ТДР, частота явищ, що пов’язані з суїцидом, у молодих пацієнтів (віком до 25 років) становила 2,1 % (3/144) у групі, що приймала кветіапін, та 1,3 % (1/75) у групі плацебо.

Сонливість

Лікування кветіапіном асоційоване з сонливістю і подібними симптомами, такими як седація (див. розділ «Побічні дії»). У ході клінічних досліджень лікування пацієнтів з біполярною депресією такі симптоми виникали, як правило, протягом перших 3 днів лікування і були переважно від легких до помірних за інтенсивністю. Стосовно пацієнтів з біполярною депресією та пацієнтів з депресивними епізодами при ТДР, у яких виникає сонливість, може знадобитися  спостереження протягом 2 тижнів після появи сонливості або до того часу, поки зникнуть симптоми, або може бути необхідним розгляд питання про припинення лікування.

Лікування кветіапіном супроводжувалось ортостатичною гіпотензією та супутнім запамороченням що, подібно до сонливості, зазвичай виникають під час періоду титрування дози. Ці явища можуть сприяти зростанню частоти випадкових травм (падіння), особливо серед пацієнтів літного віку. Тому пацієнтам слід радити бути обережними, доки вони не звикнуть до можливих ефектів лікарського засобу.

Серцево-судинні захворювання

Сероквель XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомими серцево-судинними та цереброваскулярними захворюваннями або іншими станами, що можуть призвести до артеріальної гіпотензії. Кветіапін може спричиняти ортостатичну гіпотензію, особливо на початку титрування дози, тому у таких випадках необхідне зниження дози або більш тривале її титрування.

Судоми

Під час контрольованих клінічних досліджень не було різниці між частотою виникнення судом у пацієнтів, які приймали кветіапін та пацієнтів із групи плацебо. Як і при лікуванні іншими антипсихотичними препаратами, рекомендується з обережністю призначати препарат пацієнтам із судомами в анамнезі (див. розділ «Побічні дії»).

Екстрапірамідні симптоми

У ході плацебо-контрольованих досліджень кветіапін асоціювався зі зростанням частоти виникнення екстрапірамідних симптомів (ЕПС) порівняно з плацебо у пацієнтів, які отримували лікування при епізодах великої депресії, пов’язаної з біполярним  розладом та тяжким депресивним розладом.  

Застосування кветіапіну асоціювалося з розвитком акатизії, що характеризувалася суб’єктивно неприємним чи  таким що спричинює дистрес неспокоєм та потребою рухатись, що нерідко супроводжувалася нездатністю нерухомо сидіти чи стояти. Ці явища з вищою імовірністю спостерігаються протягом перших кількох тижнів лікування. Збільшення дози пацієнтам, у яких розвиваються такі симптоми, може їм зашкодити.

Тардитивна дискінезія

При появі ознак та симптомів тардитивної дискінезії слід розглянути питання про необхідність зниження дози або припинення застосування Сероквелю XR. Симптоми тардитивної дискенезії можуть погіршуватися, і навіть, виникати після припинення терапії (див. розділ «Побічні дії»).

Злоякісний нейролептичний синдром

Злоякісний нейролептичний синдром може бути пов’язаний з лікуванням антипсихотиками, включаючи кветіапін. Клінічні прояви включають гіпертермію, зміни психічного стану, ригідність м’язів, вегетативну нестабільність та підвищення рівня креатинфосфокінази. У

такому випадку слід припинити застосування Сероквелю XR та розпочати відповідне лікування.

Тяжка нейтропенія і агранулоцитоз

Тяжка нейтропенія (кількість нейтрофілів <0,5х10⁹/л) нечасто спостерігалася у клінічних дослідженнях кветіапіну.  Повідомлялося про агранулоцитоз (тяжку нейтропенію з інфекцією), рідко, серед пацієнтів, які отримували кветіапін під час клінічних випробувань, а також при застосуванні в постмаркетинговий період (у тому числі випадки з летальним виходом). Більшість випадків тяжкої нейтропенії виникали у межах двох місяців від початку терапії кветіапіном. Явного зв’язку з дозою не було встановлено. Протягом постмаркетингового періоду нормалізація лейкопенії та/або нейтропенії відбувалася після припинення терапії кветіапіном. Можливі фактори ризику виникнення нейтропенії – попереднє існуюче зниження лейкоцитів та нейтропенія, спричинена лікарськими засобами, в анамнезі. Мали місце випадки агранулоцитозу у пацієнтів без попередньо існуючих факторів ризику. Слід розглядати можливість розвитку нейтропенії у пацієнтів з інфекцією, особливо за відсутності очевидних сприяючих чинників(а), а також у пацієнтів з лихоманкою нез’ясованого ґенезу, та застосовувати відповідні клінічні заходи.

Рекомендовано припинити лікування кветіапіном при рівні нейтрофілів у крові <1,0х10⁹/л. Пацієнтів бажано контролювати на появу ознак та симптомів інфекції та рівень нейтрофілів (поки вони не перевищать рівень <1,5х10⁹/л (див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Взаємодії

Див. також розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Супутнє застосування кветіапіну з потужним індуктором печінкового ферменту, таким як карбамазепін або фенітоїн, суттєво знижує концентрацію кветіапіну у плазмі крові, що може зашкодити ефективності терапії кветіапіном. Лікування Сероквелем XR пацієнтів, які отримують індуктор печінкового ферменту, можна розпочинати лише в тому випадку, якщо лікар вважає, що користь від застосування препарату Сероквель XR переважає ризики від відміни індуктора печінкового ферменту. Важливо, щоб будь-які зміни застосування індуктора відбувалися поступово. Якщо потрібно, слід замінити його на неіндуктор (наприклад натрію вальпроат).

Вплив на масу тіла

Під час лікування кветіапіном повідомлялося про збільшення маси тіла, яку при застосуванні антипсихотичних препаратів слід контролювати  та клінічно корегувати.  

Гіперглікемія

Гіперглікемія та/або розвиток або загострення цукрового діабету іноді були пов’язані з кетоацидозом чи комою, що рідко повідомлялися, включаючи декілька випадків  із летальними наслідками (див. розділ «Побічні дії»). Були повідомлення про декілька випадків з попереднім збільшенням маси тіла, що може бути сприятливим фактором. Відповідний клінічний моніторинг бажано проводити згідно з існуючими інструкціями щодо застосування антипсихотичних засобів. Пацієнти, які лікуються будь-якими антипсихотичними лікарськими засобами, в тому числі кветіапіном, повинні бути під наглядом щодо виникнення ознак та симптомів гіперглікемії (таких як полідипсія, поліурія, поліфагія та слабкість), а пацієнти, які страждають на цукровий діабет, або з факторами ризику цукрового діабету повинні регулярно перевірятися стосовно погіршення контролю рівня глюкози. Вагу слід постійно контролювати.

Ліпіди

Підвищення рівня тригліцеридів, ЛПНЩ та загального холестерину, та зниження рівня холестерину ЛПВЩ спостерігали у клінічних дослідженнях кветіапіну (див. розділ «Побічні

дії»). При зміні рівня ліпідів слід призначати відповідне лікування.

Метаболічний ризик

З огляду на зміни, що спостерігалися під час клінічних досліджень, стосовно показників маси тіла, глюкози крові (див. гіперглікемія) і ліпідів існує імовірність погіршення профілю метаболічного ризику в окремих пацієнтів, при якому слід призначити відповідне лікування.

Подовження інтервалу QT

У ході клінічних досліджень та під час застосування згідно з Інструкцією для медичного застосування кветіапін не спричиняв стійкого збільшення абсолютних QT-інтервалів. Проте при передозуванні спостерігалося подовження інтервалу QT. Як і у випадку з іншими антипсихотиками, слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну пацієнтам з серцево-судинними захворюваннями або пацієнтам з подовженим інтервалом QT в сімейному анамнезі. Також слід дотримуватися обережності при призначенні кветіапіну з іншими лікарськими засобами, що, як відомо, подовжують інтервал QT або при одночасному застосуванні з нейролептиками, особливо пацієнтам літнього віку, пацієнтам із вродженим синдромом подовження інтервалу QT, застійною серцевою недостатністю, гіпертрофією серця, гіпокаліємією або гіпомагніємією (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами»).

Відміна прийому препарату

Гострі симптоми відміни прийому препарату, такі як безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та роздратованість були описані після раптової відміни кветіапіну. Тому рекомендована поступова відміна прийому препарату протягом періоду щонайменше від одного до двох тижнів (див. розділ «Побічні дії») .

Пацієнти літнього віку із психозом, пов’язаним з деменцією

Сероквель XR не рекомендується для лікування психозу, пов’язаного з деменцією.

У ході рандомізованих плацебоконтрольованих досліджень у хворих на деменцію при застосуванні деяких атипових антипсихотиків спостерігалося підвищення приблизно в 3 рази ризику виникнення серцево-судинних небажаних явищ. Механізм такого підвищення ризику невідомий. Підвищений ризик не може бути виключений для інших  антипсихотиків або для інших категорій пацієнтів. Сероквель XR слід застосовувати з обережністю пацієнтам з факторами ризику інсульту.

За даними метааналізу атипових антипсихотиків відомо, що пацієнти літнього віку, які страждають на психоз, пов’язаний з деменцією, становлять групу підвищеного ризику летального наслідку,  порівняно з плацебо. Однак за даними  двох 10-тижневих плацебо-контрольованих досліджень з вивчення кветіапіну у пацієнтів літнього віку, які страждають на деменцію, причинного зв’язку між лікуванням кветіапіном та летальним наслідком встановлено не було.

Дисфагія

При застосуванні кветіапіну відзначалася дисфагія. Слід з обережністю застосовувати кветіапін  пацієнтам, яким загрожує ризик аспіраційної пневмонії.

Запори та непрохідність кишечнику

Запор фактор ризику розвитку кишкової непрохідності. При застосуванні кветіапіну були зареєстровані випадки запору та непрохідності кишечнику (див. розділ  «Побічні реакції»). Ці повідомлення включають в себе повідомлення про летальні випадки у пацієнтів, які мають більш високий ризик розвитку кишкової непрохідності, включаючи тих пацієнтів, які отримують одночасно декілька лікарських засобів, що знижують перистальтику кишечнику,

та/або лікарських засобів, стосовно яких могли бути не зареєстровані повідомлення про те, що вони спричиняють симптоми запору.

Венозна тромбоемболія

На тлі застосування нейролептичних засобів відзначалися випадки венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які застосовують нейролептики, часто наявні набуті фактори ризику розвитку ВТЕ, всі можливі фактори ризику появи ВТЕ слід визначити до та під час терапії кветіапіном  та вжити запобіжних заходів.

Вплив на печінку  

Лікування Сероквелем XR слід припинити при розвитку жовтяниці.

Панкреатит

Повідомлялося про випадки панкреатиту  у клінічних випробуваннях та протягом пост- маркетингового застосування, але взаємозв’язок не був встановленний. У повідомленнях  протягом пост-маркетингового застосування багато пацієнтів  мали  фактори,  відомі як такі, що асоціюються з панкреатитом, як  збільшення тригліцеридів (див. розділ «Особливості застосування, підрозділ Ліпіди»), жовчні камені та споживання алкоголю.

Кардіоміопатія і міокардит

При проведенні клінічних досліджень, а також протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про кардіоміопатію і міокардит, однак, причинно-наслідковий зв’язок з застосуванням кветіапіну не було встановлено. Слід повторно оцінити доцільність застосування кветіапіну пацієнтам з підозрою на кардіоміопатію або міокардит.

Додаткова інформація

Дані стосовно застосування кветіапіну у комбінації з дивалпроексом або літієм при маніакальних епізодах помірного або тяжкого ступеня є обмеженими; проте комбінована терапія переносилася добре (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинамічні властивості»). Ці дані показали адитивний ефект на третьому тижні лікування.

Лактоза

Таблетки Сероквель XR містять лактозу. Пацієнтам з рідкісною спадковою  непереносимістю галактози, тотальною лактозною недостатністю або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати цей лікарський засіб.

Застосування у період вагітності  або годування груддю.

Безпека та ефективність застосування кветіапіну для лікування вагітних жінок не встановлені. На цей час немає доказів негативного впливу, отриманих у ході досліджень на тваринах. Можливий вплив на органи зору плода не вивчався. Згідно інформації щодо декількох вагітностей, протягом яких застосовувався кветіапін, повідомлялося про розвиток симптомів неонатальної абстиненції у новонароджених.  Тому у період вагітності Сероквель XR можна призначати, лише якщо очікувана користь виправдовує потенційний ризик. У новонароджених, матері яких приймали кветіапін у період вагітності, спостерігалися симптоми відміни препарату.

Існують опубліковані повідомлення, що кветіапін проникає у грудне молоко людини, хоча ступінь проникнення препарату у молоко невідомий. Жінкам, які годують груддю, бажано припинити годування протягом лікування кветіапіном.

Новонароджені, матері яких у ІІІ триместрі приймали антипсихотичні препарати (у тому числі кветіапін),  мають ризик виникнення побічних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни, що можуть змінюватися за рівнем тяжкості та тривалістю після пологів. Спостерігалися наступні побічні реакції – збудження, артеріальна гіпертензія, гіпотензія, тремор, сонливість, розлади дихання або розлади харчування. Таким чином, новонароджені повинні знаходитись під ретельним наглядом.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

З огляду на те, що препарат головним чином діє на центральну нервову систему, кветіапін може негативно впливати на види діяльності, що вимагають розумової пильності. Тому пацієнтам не рекомендується керувати автомобілем або іншими механізмами, поки не буде визначено індивідуальної чутливості то такого впливу.

Спосіб застосування та дози.

Для кожного показання  існують різні схеми дозування. Слід  переконатися, що пацієнту призначене дозування, що відповіає його стану.

Сероквель XR слід застосовувати 1 раз на добу, натщесерце. Таблетки слід ковтати цілими, не розламуючи, не розжовуючи та не подрібнюючи їх.

Для лікування шизофренії та маніакальних епізодів від помірного до тяжкого ступеня при біполярному розладі

Препарат Сероквель XR слід застосовувати принаймні за 1 годину до прийому їжі. Добова доза на початку терапії становить 300 мг у перший день і 600 мг на другий день. Рекомендована добова доза – 600 мг, однак якщо клінічно обґрунтовано, дозу можна підвищити до 800 мг на добу. Дозу слід коригувати у рамках діапазону ефективних доз – від 400 мг до 800 мг на добу –  залежно від клінічної відповіді і переносимості. Для підтримуючої терапії при шизофренії немає необхідності у коригуванні дози.

Для лікування депресивних епізодів  при біполярному розладі

Препарат Сероквель XR слід застосовувати перед сном. Загальна добова доза для перших чотирьох днів лікування становить 50 мг (в 1-й день), 100 мг (на 2-й день), 200 мг (на 3-й день) і 300 мг (на 4-й день). Рекомендована добова доза – 300 мг. У клінічних дослідженнях не спостерігалось додаткової переваги в групі застосування 600 мг порівняно з групою 300 мг (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Доза 600 мг може бути ефективною  для  окремих пацієнтів. Дози вище 300 мг повинен призначати лікар з досвідом лікування біполярного розладу. Клінічні дослідження показують, що для окремих пацієнтів у випадку виникнення проблем, пов’язаних з  непереносимістю препарату, слід  розглянути питання про зниження дози до мінімальної – 200 мг.

Для  профілактики рецидиву захворювання  при біполярному розладі

Для попередження наступних  маніакальних, змішаних або депресивних епізодів при біполярному розладі пацієнти, у яких була відповідь на застосування Сероквелю XR при невідкладному лікуванні біполярного розладу, повинні продовжувати лікування препаратом Сероквель XR у тій самій призначеній дозі перед сном. Дозу Сероквелю XR можна коригувати  у межах діапазону доз від 300 мг до 800 мг/добу, залежно від клінічної відповіді і переносимості кожного окремого пацієнта. Важливо, щоб для підтримуючої терапії застосовувалися найнижчі ефективні дози.

Для  супутнього лікування  тяжких депресивних епізодів при ТДР.

Сероквель XR слід приймати перед сном. Добова доза на початку терапії становить 50 мг у 1-й та на 2-й день, та  150 мг – на 3-й і 4-й день. У ході короткотривалих досліджень  супутньої терапії (з амітриптиліном, бупропіоном, циталопрамом, дулоксетином, есциталопрамом, флуоксетином, пароксетином, сертраліном та венлафаксином) антидепресивний ефект спостерігався при дозах 150 та 300 мг/добу та при дозі 50 мг/добу –  у ході коротокочасного  дослідження монотерапії. При застосуванні вищих дозу препарату ризик розвитку побічних реакцій збільшується. Тому лікарю слід переконатись, що для лікування застосовується найнижча ефективна доза, починаючи з 50 мг/добу. Потреба у збільшенні дози зі 150 до 300 мг/добу повинна ґрунтуватись на оцінці стану окремого пацієнта.

Переведення з препарату Сероквель, таблетки з негайним вивільненням діючої речовини

Для зручнішого дозування пацієнтів, яких лікують окремими  дозами препарату Сероквель (таблетки з негайним вивільненням діючої речовини), можна перевести на Сероквель XR в еквівалентній загальній добовій дозі, яку приймати 1 раз на добу. Для забезпечення підтримання клінічної відповіді  може бути необхідним період титрування дози.

Пацієнти літнього віку

Як і інші антипсихотики та антидепресанти, Сероквель XR слід з обережністю застосовувати пацієнтам літнього віку, особливо на початку лікування та підбору дози. Може знадобитися більш повільне титрування дози препарату Сероквель XR, а добова терапевтична доза може бути нижчою, ніж та, що застосовують молодшим пацієнтам. Середній плазмовий кліренс кветіапіну був знижений на 30-50 % у осіб літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами. Лікування пацієнтів літнього віку слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати поступово на 50 мг/добу до досягнення ефективної дози залежно від клінічної відповіді та переносимості лікування у кожного окремого пацієнта. Пацієнтам літнього віку з депресивними епізодами при ТДР прийом слід розпочинати з 50 мг/добу в 1-3 день, збільшуючи дозу до 100 мг/добу на 4 день і 150 мг/добу на 8 день. Потрібно застосовувати найнижчу ефективну дозу, починаючи з 50 мг/добу. Якщо, виходячи з оцінки конкретного пацієнта, необхідне збільшення дози до 300 мг/добу, цього не слід робити раніше, ніж через 22 дні  лікування.

У пацієнтів віком понад 65 років з депресивними епізодами при біполярному розладі безпека та ефективність не досліджувалися.

Порушення функції нирок

Немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Кветіапін активно метаболізується у печінці. Тому препарат Сероквель XR слід застосовувати з обережністю пацієнтам з відомими порушеннями функції печінки, особливо протягом початкового періоду підбору дози. Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки слід починати з дози 50 мг/добу. Дозу можна збільшувати з кроком 50 мг/добу до досягнення ефективної дози, залежно від клінічної відповіді та переносимості кожного окремого пацієнта.

Діти.

Сероквель XR не рекомендується для застосування дітям  через відсутність даних, що свідчили б на користь його застосування цій віковій групі.

Передозування.

Під час клінічних досліджень повідомлялося про виживання при гострому передозуванні до 30 г кветіапіну. Більшість пацієнтів з передозуванням не повідомляли про побічні явища, або вони повністю одужували від таких явищ. Повідомлялося про летальний наслідок у ході клінічного дослідження після передозування 13,6 г кветіапіну. З досвіду пост-маркетингового застосування повідомлення про передозування кветіапіну, що призводили до летального наслідку або коми, або подовження інтервалу QT, були дуже рідкісними та  такою низькою дозою як 6 г кветіапіну у монотерапії. Крім того, наступні події були зареєстровані в умовах монотерапії передозування кветіапіну: QT-подовження, судомні напади, епілептичний статус, рабдоміоліз, пригнічення дихання, затримка сечі, сплутаність свідомості, марення та/або ажитація.

У пацієнтів з наявним тяжким серцево-судинним захворюванням існує підвищений ризик ефектів передозування (див. розділ «Особливості застосування»).

Загалом ознаки та симптоми, про які повідомлялося, були наслідком підсилення відомих фармакологічних ефектів препарату, таких як сонливість та седація, тахікардія та артеріальна гіпотензія.

Специфічного антидоту до кветіапіну немає. У випадках тяжких ознак слід розглянути необхідність застосування різноспрямованих заходів та  інтенсивної терапії, включаючи відновлення та підтримання прохідності дихальних шляхів, забезпечення адекватної оксигенації та вентиляції легень, моніторинг та підтримку діяльності серцево-судинної системи. Стосовно цієї ситуації в опублікованих повідомленнях описуються випадки усунення серйозних реакцій з боку ЦНС, включаючи кому і делірій, при внутрішньовенному введенні фізостигміну (1-2 мг) під безперервним ЕКГ-моніторингом.

У випадках стійкої артеріальної гіпотензії при передозуванні кветіапіну слід застосовувати відповідні заходи, такі як внутрішньовенне введення рідини та/або симпатоміметики (слід уникати застосування адреналіну і допаміну, оскільки стимуляція бета-адренореціпторів може поглибити гіпотонію в умовах блокування альфа-адренорецепторів, викликаного кветіапіном).

Оскільки профілактика абсорбції при передозуванні не вивчалася, слід враховувати необхідність промивання шлунка (після інтубації, якщо пацієнт знепритомнів), а також застосування активованого вугілля разом з проносним засобом.

Ретельний медичний контроль та моніторинг повинні тривати до повного одужання пацієнта.

Побічні реакції.

При прийомі кветіапіну найчастіше повідомлялося про такі небажані реакції: сонливість, запаморочення, сухість у роті, головний біль, симптоми відміни (припинення застосування) препарату, підвищення рівнів тригліцеридів у сироватці крові, підвищення рівня загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ), зниження рівня холестерину ЛПВЩ, збільшення маси тіла, зниження гемоглобіну та екстрапірамідні симптоми.

Як і стосовно інших антипсихотичних засобів, застосування кветіапіну супроводжувалося збільшенням маси тіла, синкопе, злоякісним нейролептичним синдромом, лейкопенією і периферичними набряками.

Частота виникнення небажаних явищ при лікуванні кветіапіном наведена нижче за такою класифікацією: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), рідкісні (> 1/10000, <1/1000), поодинокі (< 1/10000) та невідомої частоти (неможливо оцінити, виходячи з існуючих даних).

З боку крові та лімфатичної системи
Дуже часто: Часто: Нечасто: Рідкісні: Невідомо:	Зниження рівня гемоглобіну23 Лейкопенія1,29, зменшення кількості нейтрофілів, підвищення рівня еозинофілів28 Тромбоцитопенія14 , анемія, Агранулоцитоз27 Нейтропенія1
З  боку імунної системи
Нечасто: Дуже рідкісні:	Гіперчутливість (у тому числі алергічні реакції шкіри) Анафілактична реакція6
З  боку ендокринної системи
Часто: Нечасто: Дуже рідкісні:	Гіперпролактинемія16, зниження загального Т425, зниження вільного Т425, зниження загального Т325, підвищення ТТГ25 Зниження вільного Т325, гіпотиреоїдизм22 Неадекватна секреція антидіуретичного гормону
З боку метаболізму та харчування
Дуже часто: Часто: Нечасто: Рідкісні:	Підвищення рівнів тригліцеридів у сироватці крові11,31, підвищення загального холестерину (особливо холестерину ЛПНЩ)12,31, зниження холестеринуЛПВЩ18,31, підвищення маси тіла9,31 Посилення апетиту, підвищення рівня глюкози у крові до рівнів гіперглікемії7,31 Гіпонатріємія20, цукровий діабет1,5,6 Метаболічний синдром30
Психічні порушення
Часті: Рідкісні:	Незвичайні сни та нічні кошмари, суїцидальні думки та суїцидальна поведінка21 Сомнамбулізм та пов’язані з цим явища, такі як розмови уві сні та розлади харчової поведінки у сні
З боку нервової системи
Дуже часто: Часто: Нечасто:	Запаморочення4,17, сонливість2,17, головний біль, екстрапірамідні симптоми1,22 Дизартрія Судоми1, синдром неспокійних ніг, тардитивна дискінезія1,6, непритомність4,17
З боку серця
Часто: Нечасто:	Тахікардія4, пальпітація24 Пролонгація інтервалу QT1,13,19, брадикардія33
З  боку органів зору
Часто:	Нечіткість зору
З боку судин
Часто: Рідкісні:	Ортостатична гіпотензія4,17 Венозна тромбоемболія1
З боку нирок та сечовивідних шляхів
Нечасто:	Затримка сечовипускання
Респіраторні , торакальні та медіастинальні порушення
Часто: Нечасто:	Диспное24   Риніт
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто: Часто: Нечасто: Рідкісні:	Сухість  у роті Запор, диспепсія, блювання26 Дисфагія8 Панкреатит1 , кишкова непрохідність/ілеус
З боку гепатобіліарної системи
Часто: Нечасто: Рідкісні:	Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛT) у сироватці крові3, підвищення рівнів гамма-ГТ3 Підвищення рівня аспартаттрансамінази (АСТ)3 у сироватці крові Жовтяниця6, гепатит
З боку шкіри та підшкірної тканини
Дуже рідко: Невідомої частоти:	Ангіоневротичний набряк6, синдром Стівенса-Джонсона6 Токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини
Дуже рідко:	Рабдоміоліз
Вагітність, післяпологовий період та перинатальні стани
Невідомої частоти:	Синдром відміни препарату у новонароджених32 , неонатальна абстиненція
З боку  репродуктивної системи та молочних залоз
Нечасто: Рідкісні:	Сексуальна дисфункція Приапізм, галакторея, набряки молочних залоз, порушення менструального циклу
Загальні порушення  та реакції у місці введення препарату
Дуже часто: Часто: Рідкісні:	Симптоми відміни (припинення застосування)1,10 Легка астенія, периферичний набряк, дратівливість, пірексія Злоякісний нейролептичний синдром1, гіпотермія
Зміни лабораторних показників
Рідкісні:	Підвищення рівня креатинінфосфокінази у крові15

1. Див. розділ «Особливості застосування».

2. Сонливість може виникати, як правило, протягом перших 2-х тижнів лікування і зазвичай зникає при подовженні застосування кветіапіном.

3. Асимптоматичне підвищення (зсув від норми до >3ХВМН у будь-який час) рівнів трансаміназ (АЛТ, АСТ) або гамма-ГТ (глютамілтрансферази) спостерігали у деяких пацієнтів при застосуванні кветіапіном. Такі підвищення були зазвичай оборотними при продовженні лікування кветіапіном.

4. Як і інші антипсихотичні лікарські засоби, що блокують альфа1-адренергічні рецептори, кветіапін часто може спричиняти ортостатичну гіпотензію, що супроводжується запамороченням, тахікардією та у деяких пацієнтів непритомністю, особливо протягом періоду підбору початкової  дози (Див. розділ «Особливості застосування»).

5. Дуже рідко повідомлялося про загострення наявного цукрового діабету.

6. Підрахунок частоти цих побічних реакцій проводився лише на  постмаркетингових даних застосування кветіапіну,  у лікарській формі зі швидким вивільненням.

7. Рівень глюкози у крові натще ≥126 мг/дл (≥7,0 ммоль/л) або рівень глюкози у крові після їди ≥200 мг/дл (≥11,1 ммоль/л) як мінімум в одному випадку.

8. Зростання частоти виникнення дисфагії при застосуванні кветіапіну порівняно з плацебо спостерігалось тільки у ході клінічних досліджень біполярної депресії

9. Засноване на >7 % збільшенні маси тіла порівняно з  початковим. Виникає переважно протягом перших тижнів терапії у дорослих.

10. Симптоми відміни, які спостерігались найчастіше у ході короткочасних плацебо-контрольованих клінічних досліджень монотерапії, в яких оцінювали симптоми відміни: безсоння, нудота, головний біль, діарея, блювання, запаморочення та дратівливість. Частота цих реакцій суттєво знижувалася через  тиждень припинення лікування.

11. Рівень тригліцеридів ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або

≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років), як мінімум, в одному випадку.

12. Рівень холестерину ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пацієнти віком ≥18 років) або

≥200 мг/дл (≥5,172 ммоль/л) (пацієнти віком <18 років) як мінімум в одному випадку. Підвищення рівня холестерину ЛПНЩ ≥30 мг/дл (≥0,769 ммоль/л) зустрічалося дуже часто. Середнє значення серед пацієнтів з таким підвищенням було 41,7 мг/дл

(1,07 ммоль/л).

13. Див. текст нижче.

14. Тромбоцити ≤100х109/л як мінімум в одному випадку.

15. Згідно з повідомленнями клінічних досліджень  про побічні реакції,  підвищення рівня креатинфосфокінази у крові не  пов’язані зі злоякісним нейролептичним синдромом.

16. Рівень пролактину (пацієнти віком >18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) чоловіки; >30 мкг/л (>1304,34 пкмоль/л) жінки – у будь-який час.

17. Може призвести до падіння.

18. Холестерин ЛПВЩ: <40 мг/дл (1,025 ммоль/л) чоловіки; <50 мг/дл (1,282 ммоль/л) жінки у будь-який час.

19. Кількість пацієнтів, у яких змінювалась тривалість інтервалу QTC від <450 мсек до ≥450 мсек з підвищенням на ≥30 мсек. У плацебо-контрольованих дослідженнях кветіапіну середня зміна та кількість пацієнтів, які мали зсув до клінічно значущого рівня, подібні у групах кветіапіну та плацебо.

20. Зсув від >132 ммоль/л до ≤132 ммоль/л принаймні при одному обстеженні.

21. Випадки суїцидальних думок та суїцидальної поведінки повідомлялися під час терапії кветіапіном або одразу після припинення лікування препаратом (див. розділи «Особливості застосування» та « Фармакологічні властивості»).

22. Див. розділ «Фармакологічні властивості».

23. Зниження рівня гемоглобіну до ≤13 г/дл (8,07 ммоль/л) у чоловіків, ≤12 г/дл

(7,45 ммоль/л) у жінок, принаймні при одному обстеженні спостерігалось у 11 % пацієнтів, яких лікували кветіапіном, у всіх дослідженнях, включаючи відкриті. Для цих пацієнтів середнє максимальне зменшення рівня гемоглобіну у будь-який час становило -1,50 г/дл.

24. Ці події часто траплялися на тлі тахікардії, запаморочення, ортостатичної гіпотензії та/або головних серцевих/респіраторних захворювань.

25. На основі відхилення від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення загального Т₄, вільного Т₄, загального Т₃ та вільного Т₃ становило <0,8х НМН (пкмоль/л) та відхилення ТТГ становить >5 мМО/л у будь-який час.

26. Згідно зі збільшенням частоти випадків блювання у пацієнтів літнього віку

(≥65 років).

27. Відхилення нейтрофілів від >=1,5х10⁹/л від базового до <0,5х10⁹/л у будь-який час протягом лікування.

28. Засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення еозинофілів становило >1х10⁹ клітин/л у будь-який час.

29. Засноване на відхиленні від нормального початкового до потенційно клінічно важливого значення у будь-який час після початкового в усіх дослідженнях. Відхилення лейкоцитів становило ≤3х10⁹ клітин/л у будь-який час.

30. Згідно з повідомленнями побічних реакцій щодо метаболічного синдрому з усіх клінічних досліджень кветіапіну.

31. Під час клінічних досліджень у деяких пацієнтів спостерігали посилення більше одного разу метаболічних факторів, що негативно впливають на масу тіла, рівень глюкози у крові та ліпіди (див. Розділ 4.4).

32. Див. Розділ 4.6.

33. Може виникнути під час або близько від початку терапії та асоціюватися з гіпотензією та/або непритомністю. Частота виникнення ґрунтується на повідомленнях щодо побічних реакцій брадикардії та пов’язаних з цим явищ, які спостерігалися у всіх клінічних дослідженнях кветіапіну.

Випадки подовженого інтервалу QT, шлуночкової аритмії, раптового нез’ясованого летального наслідку, зупинки серця та аритмії типу «torsade de pointes», були повідомлені при застосуванні нейролептичних лікарських засобів та вважаються специфічними до цього класу препаратів.

Діти.

Зазначені вище побічні реакції, які спостерігалися у дорослих, мають місце і у дітей. У таблиці нижче зібрано побічні реакції з вищою частотою виникнення у цій віковій групі пацієнтів або які не спостерігали у дорослих хворих.

Побічні реакції розташовані залежно від їх частоти виникнення з використанням наступних категорій: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); рідко (≥1/10000 до <1/1000) та дуже рідко (<1/10 000).
З боку обміну речовин та харчування
Дуже часті:	Посилення апетиту
З боку нервової системи
Часто:	Непритомність
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння
Часто:	Риніт
З боку шлунково-кишкового тракту
Дуже часто:	Блювання
Загальні розлади та реакції у місці введення препарату
Часто:	Дратівливість3
Лабораторні показники
Дуже часто:	Підвищення рівня пролактину1, підвищення артеріального тиску2

Рівні пролактину (пацієнти <18 років): >20 мкг/л (>869,56 пкмоль/л) у чоловіків;

>26 мкг/л (>1130,428 пкмоль/л) у жінок у будь-який час. Менше 1 % пацієнтів мали підвищення рівню пролактину >100 мкг/л.

2. На основі відхилення вище клінічно значущих границь (адаптовані Національним Інститутом Охорони Здоров’я критерії) або підвищення >20 мм рт. ст. для систолічного або >10 мм рт. ст. для діастолічного артеріального тиску у будь-який час, отриманого з короткострокових (3-6 тижнів) плацебо-контрольованих досліджень з участю дітей та підлітків.

3. Примітка: частота відповідає такій, що спостерігалася у дорослих, але дратівливість може бути пов’язана з різними клінічними проявами у дітей та підлітків порівняно з дорослими.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 таблеток у блістері. По 6 блістерів у картонній коробці разом з інструкцією для медичного застосування.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед, Велика Британія / AstraZeneca UK Limited, United Kingdom.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Велика Британія / Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. пролонг. дейст., п/о 50 мг, № 60

Кветиапин

50 мг

№ UA/2535/02/01 от 15.02.2010 до 15.02.2015

табл. пролонг. дейст., п/о 200 мг, № 60

Кветиапин

200 мг

№ UA/2535/02/02 от 15.02.2010 до 15.02.2015

табл. пролонг. дейст., п/о 300 мг, № 60

Кветиапин

300 мг

№ UA/2535/02/03 от 15.02.2010 до 15.02.2015

табл. пролонг. дейст., п/о 400 мг, № 60

Кветиапин

400 мг

№ UA/2535/02/04 от 15.02.2010 до 15.02.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика
Механизм действия. Кветиапин — атипичный антипсихотик. Кветиапин и его активный плазменный метаболит N-дезалкилкветиапин взаимодействуют с многими нейротрансмиттерными рецепторами. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин проявляют сродство к рецепторам серотонина (5НТ₂) в головном мозгу и рецепторам допамина D₁ и D₂. Именно эта комбинация рецепторного антагонизма с большей селективнистью 5НТ₂ относительно рецепторов D₂, как предполагается, способствует клиническим антипсихотическим эффектам и низкой склонности к экстрапирамидным побочным симптомам препарата Сероквель XR. Кроме того, N-дезалкилкветиапин имеет высокое сродство к серотониновым 5НТ₁-рецепторам. Кветиапин и N-дезалкилкветиапин также имеют высокое сродство к гистаминергическим и адренергическим α₁-адренорецепторам и меньшее сродство к адренергическим α₂-адренорецепторам. Кветиапин не имеет существенного сродства к холинергическим мускариновым или бензодиазепиновым рецепторам.
Фармакодинамические эффекты. Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) в доклинических исследованиях показали, что кветиапин отличается от стандартных антипсихотических средств и имеет атипичный профиль. Отсутствие индукции ЭПС считается характерным признаком атипичных антипсихотиков. Кветиапин не вызывает повышенной чувствительности допаминового D₂-рецептора после продолжительного применения. Кветиапин приводит лишь к слабой каталепсии при применении доз, эффективно блокирующих допаминовый D₂-рецептор. Кветиапин демонстрирует селективность относительно лимбической системы, вызывая при хроническом применении деполяризационную блокаду мезолимбических, но не нигростриатальных допаминовых нейронов. После острого и хронического применения у сенсибилизированных галоперидолом или у нативных обезьян Cebus кветиапин демонстрирует минимальную дистоническую лабильность. Результаты этих тестов прогнозируют, что Сероквель XR должен иметь минимальную склонность к развитию ЭПС. Также было сделано предположение, что средства с меньшей склонностью к ЭПС могут также иметь меньшую склонность вызывать тардитивную дискинезию (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Клиническая эффективность. Эффективность препарата Сероквель XR в лечении шизофрении была продемонстрирована в одном 6-недельном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с шизофренией, которые соответствовали критериям DSM-IV, и в одном активно-контролируемом исследовании перехода с приема таблеток Сероквель на Сероквель XR клинически стабильных пациентов с шизофренией.
Основной переменной в плацебо-контролируемом исследовании было изменение исходных показателей до конечной оценки по общей шкале PANSS. Сероквель XR 400, 600 и 800 мг/сут служил причиной статистически значимого уменьшения выраженности психотических симптомов по сравнению с плацебо. Эффективность доз 600 и 800 мг превышала эффект дозы 400 мг.
В продолжительном исследовании у стабильных пациентов с шизофренией, получающих поддерживающую терапию Сероквелем XR на протяжении 16 нед, Сероквель XR был более эффективным, чем плацебо в предупреждении рецидива. Оцениваемые риски рецидива через 6 мес лечения составляли 14,3% в группе лечения Сероквелем XR по сравнению с 68,2% в группе плацебо. Средняя доза составляла 669 мг. Дополнительных результатов относительно безопасности лечения Сероквелем XR на протяжении 9 мес (в среднем 7 мес) не получено. В частности, частота сообщений о побочных явлениях, связанных с ЭПС и увеличением массы тела, не повышалась при продолжительном лечении препаратом.
В двух исследованиях монотерапии в лечении маниакальных эпизодов от умеренной до тяжелой степени кветиапин продемонстрировал более высокую эффективность, чем плацебо относительно снижения маниакальных симптомов на 3-й и 12-й неделе. Данных продолжительных исследований, которые бы демонстрировали эффективность кветиапина по предотвращению дальнейших маниакальных или депрессивных эпизодов, нет. Данные о применении кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием для лечения умеренных или тяжелых маниакальных эпизодов на 3-й и 6-й неделе являются ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо. Данные продемонстрировали аддитивный эффект на 3-й неделе. Другое исследование не продемонстрировало аддитивного эффекта на 6-й неделе. Данных о применении комбинированной терапии >6 нед не существует. Средняя доза кветиапина на последней неделе составляла приблизительно 600 мг/сут, приблизительно 85% пациентов принимали дозу в пределах 400–800 мг/сут.
В отличие от многих антипсихотиков кветиапин не приводит к продолжительному повышению уровня пролактина, что считается характерным признаком атипичных средств. В клинических исследованиях лечения многократной фиксированной дозой пациентов с шизофренией по завершении исследования не отмечалось различий в уровнях пролактина в группах кветиапина и плацебо в пределах рекомендованных доз.
В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, частота возникновения побочных явлений со стороны цереброваскулярной системы на 100 пациенто-лет в группе кветиапина была не выше, чем у пациентов, получавших плацебо.
В клиническом исследовании у пациентов с депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства I или II применение Сероквеля XR в дозе 300 мг/сут с более высокой, чем в группе плацебо, эффективностью уменьшало общий балл по шкале депрессии Монтгомери — Асберга (MADRS).
В четырех дополнительных клинических исследованиях кветиапина продолжительностью 8 нед у пациентов с умеренными и тяжелыми депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства I или II Сероквель (таблетки быстрого высвобождения) в дозах 300 или 600 мг демонстрировал более высокую, чем плацебо, эффективность по соответствующим показателям: среднее улучшение баллов шкалы MADRS и не менее 50% улучшение состояния по общим баллам MADRS по сравнению с начальным значением. Величина эффекта была одинаковой при дозах Сероквеля быстрого высвобождения 300 и 600 мг.
В течение этих исследований было показано, что продолжительная терапия у пациентов, которые реагировали на Сероквель быстрого высвобождения в дозах 300 или 600 мг, эффективнее, чем плацебо, влияла на депрессивные, но не маниакальные симптомы.
В двух исследованиях предотвращения рецидива, в которых рассматривалось применение комбинации кветиапина с нормотимиками у пациентов с маниакальными, депрессивными эпизодами или смешанными эпизодами, комбинация с кветиапином была эффективнее, чем монотерапия нормотимиками, о чем свидетельствовало увеличение времени до рецидива любого эпизода (маниакального, депрессивного или смешанного). Кветиапин применяли 2 раза в сутки в общей дозе 400–800 мг в комбинации с литием или вальпроатом.
Фармакокинетика. При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается и активно метаболизируется. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы крови. Пиковые молярные концентрации в равновесном состоянии активного метаболита N-дезалкилкветиапина составляют 35% от наблюдающихся для кветиапина.
Фармакокинетика кветиапинау и N-дезалкилкветиапина является линейной в пределах одобренных доз. Кинетика кветиапина не отличается у мужчин и женщин.
Сероквель XR достигает С_max в плазме крови приблизительно через 6 ч после применения (Т_max). Сероквель XR демонстрирует пропорциональную дозозависимую фармакокинетику для доз до 800 мг включительно при применении 1 раз в сутки. C_max и AUC для препарата Сероквель XR, который применяют 1 раз в сутки, являются сопоставимыми с теми, которые достигаются при такой же общей суточной дозе кветиапина фумарата (Сероквель — таблетки, покрытые оболочкой), который применяют 2 раза в сутки. T_1/2 кветиапина и N-дезалкилкветиапина составляет приблизительно 7 и 12 ч соответственно.
Средний клиренс кветиапина у лиц пожилого возраста приблизительно на 30–50% ниже, чем у взрослых лиц в возрасте 18–65 лет.
Не выявлено клинически значимого различия между пероральным клиренсом (CL/F) кветиапина и его влиянием у пациентов с шизофренией и биполярным психозом.
Средний плазменный клиренс кветиапина был сниженным приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²), однако индивидуальные величины клиренса находятся в пределах, характерных для здоровых лиц. С мочой выводится < 5% средней молярной фракции дозы свободного кветиапина и активного метаболита N-дезалкилкветиапина.
Кветиапин активно метаболизируется в печени. Использование радиоактивно меченного кветиапина показало, что меньше 5% кветиапина не метаболизируется и выводится в неизмененном виде с мочой или калом. Приблизительно 73% радиоактивной метки выводится с мочой и 21% — с калом. Средний плазменный клиренс кветиапина снижается приблизительно на 25% у лиц с известной печеночной недостаточностью (стабильный алкогольный цирроз). Поскольку кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени, у лиц с печеночной недостаточностью ожидается повышение его уровня в плазме крови. Для таких пациентов может понадобиться коррекция дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Исследования in vitro установили, что CYP 3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм кветиапина. N-дезалкилкветиапин в основном образуется и выводится с помощью CYP 3A4.
Выявлено, что кветиапин и несколько его метаболитов (включая N-дезалкилкветиапин) оказывают слабое ингибирующее действие относительно ферментов цитохрома P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 in vitro. Ингибирование CYP in vitro наблюдается лишь при концентрациях, которые приблизительно в 5–50 раз превышают те, которые отмечаются при применении доз 300–800 мг/сут у человека. Основываясь на полученных in vitro результатах, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному угнетению метаболизма другого препарата, метаболизм которого зависит от цитохрома P450. В исследованиях на животных выявлено, что кветиапин может индуцировать ферменты цитохрома P450. Однако в специфическом исследовании взаимодействия у пациентов с психозом не было выявлено повышение активности цитохрома P450 после применения кветиапина.
При исследовании влияния пищи на биодоступность кветиапина выявлено, что пища с высоким содержанием жиров приводит к статистически значимому повышению C_max и AUC препарата Сероквель XR, то есть с 44 до 52% и с 20 до 22% соответственно для таблеток 50 и 300 мг. Сероквель XR следует принимать не менее чем за 1 ч до приема пищи.

ПОКАЗАНИЯ:

•Лечение шизофрении.
•Эффективен для предотвращения рецидива у стабильных пациентов с шизофренией, получавших поддерживающую терапию Сероквелем XR.
•Лечение средне-тяжелых и тяжелых маниакальных эпизодов при биполярном расстройстве.
•Лечение больших депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве.
Сероквель XR не показан для профилактики рецидива маниакальных или депрессивных эпизодов.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Сероквель XR следует применять 1 раз в сутки натощак (не менее чем за 1 ч до приема пищи). Таблетки глотать целыми, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.
Взрослые
Лечение шизофрении. Суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день и 600 мг во 2-й день. Рекомендованная суточная доза составляет 600 мг. Повышение эффективности при дозах >600 мг не продемонстрировано, хотя отдельным пациентам может понадобиться доза до 800 мг/сут. Дозы, превышающие 600 мг, должен назначать специалист.
Дозу следует корректировать в пределах эффективной дозы 400–800 мг/сут в зависимости от клинической эффективности и переносимости лечения. Для поддерживающей терапии шизофрении коррекции дозы не требуется.
Лечение маниакальных эпизодов, связанных с биполярным психозом. Общая суточная доза в начале терапии составляет 300 мг в 1-й день, 600 мг во 2-й день и до 800 мг после 2-го дня. Дозу необходимо корректировать в пределах эффективной дозы 400–800 мг/сут в зависимости от клинической эффективности и переносимости лечения.
Лечение депрессивных эпизодов, обусловленных биполярным расстройством. Сероквель XR следует применять перед сном. Суточная доза в первые 4 дня лечения составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день). Рекомендованная суточная доза составляет 300 мг. В зависимости от реакции пациента дозу Сероквеля XR можно постепенно повышать до 600 мг/сут. Антидепрессивный эффект препарата отмечен при применении доз 300 и 600 мг/сут, но повышения эффекта при применении дозы 600 мг по сравнению с 300 мг при кратковременном применении не наблюдалось.
В случае депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства лечение должен назначать специалист с опытом лечения биполярного расстройства.
Переход с применения препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества. Пациентов с препарата Сероквель (таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества, применяемые 2 раза в сутки), можно перевести на Сероквель XR в эквивалентной общей суточной дозе, которую принимают 1 раз в сутки. Для обеспечения поддержания клинического ответа может быть необходим период титрования дозы.
Лица пожилого возраста. Как и другие антипсихотики, Сероквель XR следует с осторожностью применять у лиц пожилого возраста, особенно в начале лечения и в начале подбора дозы. Может понадобиться более медленное титрование дозы препарата Сероквель XR, а суточная терапевтическая доза может быть более низкой, чем у пациентов молодого возраста. Средний плазменный клиренс кветиапина был снижен на 30–50% у лиц пожилого возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста следует начинать лечение с дозы 50 мг/сут. Дозу можно повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого конкретного пациента.
Эффективность и безопасность применения препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет с депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства не изучались.
Дети. Сероквель XR не показан для применения у детей. Данные плацебо-контролируемых исследований препарата приведены в разделах ПРИМЕНЕНИЕ и ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ.
Нарушение функции печени и почек. У пациентов с нарушением функции почек или печени клиренс кветиапина после перорального приема снижается приблизительно на 25%. Кветиапин в значительной мере метаболизируется в печени, поэтому Сероквель XR следует с осторожностью применять у пациентов с известной печеночной недостаточностью.
Пациентам с почечной и печеночной недостаточностью лечение необходимо начинать с дозы 50 мг/сут. Дозу следует повышать постепенно на 50 мг/сут до достижения эффективной дозы в зависимости от клинического ответа и переносимости лечения у каждого отдельного пациента.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к действующему веществу или любому компоненту препарата.
Сопутствующее применение ингибиторов цитохрома P450 3A4, таких как ингибиторы ВИЧ-протеазы, азольные противогрибковые средства, эритромицин, кларитромицин и нефазодон.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

при приеме кветиапина наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях: сонливость, головокружение, сухость во рту, астения легкой степени, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия.
Как и при лечении другими антипсихотиками, увеличение массы тела, обмороки, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения и периферические отеки ассоциировались с приемом кветиапина.
Частота возникновения побочных явлений при лечении кветиапином приведена ниже по такой классификацией: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1000) и единичные случаи (<1/10 000).
Со стороны крови и лимфатической системы: часто — лейкопения¹; нечасто — эозинофилия; частота неизвестна: нейтропения¹.
Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; очень редко — анафилактические реакции ⁶.
Нарушения метаболизма и трофики: очень редко — сахарный диабет^{1, 5, 6}.
Со стороны ЦНС: очень часто — головокружение⁴, сонливость², головная боль; часто — обморок⁴, экстрапирамидные симптомы; нечасто — эпилепсия1, синдром беспокойных ног, дизартрия; очень редко — судороги¹; единичные — тардитивная дискинезия⁶.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — тахикардия⁴, нарушение сердечного ритма, ортостатическая гипотензия⁴.
Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения.
Со стороны дыхательной системы, органов средостения и грудной клетки: часто — ринит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — сухость во рту; часто — запор, диспепсия; нечасто — дисфагия⁸.
Гепатобилиарные нарушения: редко — желтуха⁶; единичные — гепатит⁶.
Со стороны кожи и подкожных тканей: единичные — ангионевротический отек⁶, синдром Стивенса — Джонсона⁶.
Со стороны репродуктивной системы: очень редко — приапизм.
Общие нарушения и состояние в месте введения: очень часто — симптомы отмены препарата^{1, 10}; часто — легкая астения, периферические отеки; редко — злокачественный нейролептический синдром¹.
Изменение лабораторных показателей: очень часто — повышение уровня ТГ в сыворотке крови¹¹, повышение уровня общего ХС (преимущественно ХС ЛПНП)¹²; часто — увеличение массы тела⁹, повышение уровня сывороточных трансаминаз (АлАТ, AсАТ)³, уменьшение количества нейтрофилов⁷, повышение глюкозы крови до гипергликемического уровня⁷; нечасто — повышение уровня ГГТ³.
¹См. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
²Может возникать сонливость, обычно в первые 2 нед лечения, исчезающая, как правило, при дальнейшем применении кветиапина.
³У некоторых пациентов на фоне применения кветиапина наблюдалось асимптоматическое повышение уровня трансаминаз сыворотки крови (АлАТ, АсАТ) или ГГТ. Показатели обычно приходили в норму при дальнейшем применении кветиапина.
⁴Как и другие антипсихотические средства, имеющие свойства блокаторов α-₁-адренорецепторов, кветиапин способен вызвать ортостатическую гипотензию, сопровождающуюся головокружением, тахикардией и в некоторых случаях — синкопе, особенно в начале титрования дозы (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
⁵В единичных случаях отмечалось обострение уже имеющегося сахарного диабета.
⁶Вычисление частоты этих побочных реакций проводилось только по данным постмаркетингового наблюдение для Сероквеля быстрого высвобождения.
⁷Не менее 1 раза уровень глюкозы натощак составлял 126 мг/дл (7,0 ммоль/л), постпрандиальный уровень — 200 мг/дл (11,1 ммоль/л).
⁸Повышение частоты возникновения дисфагии на фоне кветиапина по сравнению с плацебо наблюдалось лишь в клинических исследованиях биполярной депрессии.
⁹Происходит преимущественно в первые недели лечения.
¹⁰Чаще всего в плацебо-контролируемых клинических исследованиях монотерапии по изучению симптомов отмены препарата наблюдались такие симптомы: бессонница, тошнота, головная боль, диарея, рвота, головокружение и раздражительность. Частота этих реакций значительно снижалась через 1 нед после прекращения лечения.
¹¹Уровень ТГ ≥200 мг/дл (≥2,258 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет и старше) или ≥150 мг/дл (≥1,694 ммоль/л) (пациенты в возрасте младше 18 лет) по меньшей мере — 1 раз.
¹²Уровень ХС ≥240 мг/дл (≥6,2064 ммоль/л) (пациенты в возрасте 18 лет и старше) или ≥200 мг/дл (≥ 5,172 ммоль/л) (пациенты в возрасте младше 18 лет) по меньшей мере — 1 раз.
¹³См. текст далее.
При применении нейролептиков очень редко сообщалось о случаях удлинения интервала Q–T, вентрикулярной аритмии, внезапной смерти, остановки сердца и полиморфной желудочковой тахикардии, и такие эффекты, предполагается, присущи для всего класса.
В кратковременных, по трем направлениям лечения, плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель XR при лечении шизофрении общая частота возникновения экстрапирамидных побочных явлений составляла 7,5% для Сероквеля XR; 7,7% для Сероквеля, таблеток, покрытых оболочкой, и 4,7% для плацебо без доказательств зависимости от дозы. Частота возникновения отдельных экстрапирамидных побочных явлений (например акатизия, экстрапирамидные нарушения, тремор, дискинезия, дистония, возбуждение и ригидность мышц) была обычно низкой и не превышала 3% в любой из групп лечения.
По результатам исследования относительно профилактики рецидива, в котором пациентов с шизофренией лечили препаратом Сероквель XR на протяжении 16 нед, а потом рандомизировали в группы Сероквель XR или плацебо, частота возникновения экстрапирамидных побочных явлений в группе Сероквель XR не отличалась от таковой группы плацебо (1,1% Сероквель XR; 1,0% плацебо).
В кратковременных плацебо-контролируемых клинических исследованиях препарата Сероквель, таблетки с немедленным высвобождением действующего вещества, который применяли для лечения биполярной мании, совокупная частота возникновения экстрапирамидных явлений не отличалась от плацебо.
Лечение кветиапином ассоциировалось с незначительным дозозависимым снижением уровня тиреоидного гормона, особенно общего Т₄ и свободного Т₄. Снижение общего и свободного Т₄ было максимальным на протяжении первых 2–4 нед лечения препаратом Сероквель без дальнейшего снижения при продолжительном лечении. Почти во всех случаях прекращение лечения препаратом Сероквель ассоциировалось с восстановлением уровня общего и свободного Т₄ независимо от продолжительности лечения. Меньшее снижение уровней общего Т₃ и обратимого Т₃ наблюдались лишь при максимальных дозах. Уровень тироксинсвязывающого глобулина оставался неизменными и в целом соответствующего повышения ТТГ не наблюдалось, что свидетельствует о том, что кветиапин не вызывает клинически значимый гипотериоз.
Дети в возрасте 10 лет. У детей могут возникать такие же вышеуказанные побочные реакции, как и у взрослых. В таблице приведены побочные реакции, чаще наблюдаемые у детей в возрасте старше 10 лет, чем у взрослых, и побочные реакции, не отмеченные во взрослой группе пациентов.
Побочные явления классифицированны по частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100, редко (≥1/10 000, <1/1000) и очень редко (<1/10 000).
Нарушение питания и обмена веществ: очень часто — повышенный аппетит.
Лабораторные показатели: очень часто — повышение уровня пролактина¹, повышение АД², увеличение массы тела³.
Со стороны ЦНС: очень часто — экстрапирамидные симптомы³.
¹Уровень пролактина когда-либо (пациенты в возрасте младше 18 лет): >20 мкг/л (>869,56 пмоль/л) у мальчиков; >26 мкг/л (>1130,428 пмоль/л) — у девочек. Менее чем у 1% пациентов уровень пролактина составлял >100 мкг/л.
² Базируясь на смещении клинически значимых пороговых значений (перенесенных из критериев Национального института здравоохранения) или повышение систолического АД >20 мм рт. ст. или диастолического АД >10 мм рт. ст. когда-либо в двух плацебо-контролируемых исследованиях непосредственных эффектов препарата (3–6 нед) у детей.
³См. текст ниже.
Увеличение массы тела у детей в возрасте старше 10 лет. По данным кратковременных клинических исследований у детей в возрасте старше 10 лет среднее увеличение массы тела в группе Сероквеля составляло 2 кг, 17% пациентов набрали ≥7% массы тела. Через 26 нед лечения среднее увеличение массы тела в группе Сероквеля составляло 4,4 кг, и 45% пациентов набрали ≥7% массы тела, без поправки на нормальный рост. Для поправки на нормальный рост на протяжении 26 нед как показатель клинически значимого изменения было взято повышение стандартного отклонения индекса массы тела не менее чем на 0,5 по сравнению с исходным значением; в конце 26-недельного периода 18,3% пациентов группы Сероквеля соответствовали этому критерию.
Экстрапирамидные симптомы у детей в возрасте старше 10 лет. В кратковременном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии у детей в возрасте 13 лет и старше с шизофренией совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 12,9% в группе Сероквеля и 5,3% в группе плацебо, хотя частота отдельных побочных явлений (например акатизия, тремор, экстрапирамидное расстройство, гипокинезия, беспокойство, психомоторная гиперактивность, мышечная ригидность, дискинезия) вообще была низкой и не превышала 4,1% ни в одной из групп. В кратковременном плацебо-контролируемом исследовании монотерапии у детей в возрасте старше 10 лет с биполярной манией совокупная частота экстрапирамидных симптомов составляла 3,6% в группе Сероквеля и 1,1% в группе плацебо.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Сонливость. Применение кветиапина сопровождалось сонливостью и сопутствующими симптомами, такими как седация. В клинических исследованиях лечения пациентов с биполярной депрессией сонливость возникала обычно в первые 3 дня терапии и была преимущественно слабо или умеренно выраженной. Необходим более частый осмотр пациентов с биполярной депрессией, у которых возникает выраженная сонливость, на протяжении первых 2 нед с момента возникновения сонливости и до ее исчезновения. Иногда может понадобиться прекращение лечения.
Сердечно-сосудистые заболевания. Сероквель XR следует с осторожностью применять у пациентов с имеющимися сердечно-сосудистыми и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, которые могут привести к гипотензии. Кветиапин может вызывать ортостатическую гипотензию, особенно в начале титрования дозы, поэтому в таких случаях необходимо снизить дозу или более продолжительно ее титровать.
Судороги. В контролируемых клинических исследованиях не отмечено различий между частотой возникновения судорог у пациентов, принимавших кветиапин или плацебо. Как и при лечении другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с судорогами в анамнезе.
Экстрапирамидные симптомы. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях при участии взрослых пациентов частота экстрапирамидных симптомов у пациентов с большими депрессивными эпизодами в структуре биполярного расстройства в группе кветиапина была более высокой, чем в группе плацебо.
Тардитивная дискинезия. При появлении признаков и симптомов тардитивной дискинезии следует рассмотреть необходимость снижения дозы или прекращения применения Сероквеля XR.
Злокачественный нейролептический синдром. Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с лечением антипсихотиками, включая кветиапин. Клинические проявления включают гипертермию, изменение психического состояния, ригидность мышц, вегетативную нестабильность и повышение уровня КФК. В таком случае следует прекратить применение Сероквеля XR и начать соответствующее лечение.
Тяжелая нейтропения. В клинических исследованиях по изучению препарата Сероквель XR нечасто сообщалось о тяжелой нейтропении (количество нейтрофилов <0,5·10⁹/л). Большинство случаев тяжелой нейтропении возникали в течение нескольких месяцев после начала лечения кветиапином. Очевидной дозозависимости нет. Вероятные факторы риска нейтропении включают наличие в анамнезе нейтропении или нейтропении, вызванной лекарственными средствами. Применение кветиапина у пациентов с количеством нейтрофилов <1·10⁹/л следует прекратить. Необходимо наблюдать за пациентами относительно выявления у них признаков и симптомов инфекции и контролировать количество нейтрофилов (пока она не будет превышать 1,5·0⁹/л).
Сопутствующее применение кветиапина с мощным индуктором печеночного фермента, таким как карбамазепин или фенитоин, существенно снижает концентрацию кветиапина в плазме крови, что может привести к снижению эффективности терапии кветиапином. У пациентов, получающих индуктор печеночных ферментов, лечение Сероквелем XR можно начинать лишь в том случае, если польза от применения препарата Сероквель XR превышает риск отмены индуктора печеночных ферментов. Важно, чтобы любые изменения применения индуктора происходили постепенно и при необходимости заменить его на неиндуктор (например натрия вальпроат).
Гипергликемия. Во время лечения кветиапином сообщалось о случаях гипергликемии или обострения сахарного диабета, отмечающего у пациента ранее. Пациентам с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг.
Удлинение интервала Q–T. В клинических исследованиях и во время применения согласно Инструкции для медицинского применения кветиапин не вызывал устойчивого увеличения абсолютных интервалов Q–T. Однако при передозировке наблюдалось удлинение интервала Q–T. Как и в случае с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении кветиапина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или удлиненным интервалом Q–T в семейном анамнезе. Также неободимо соблюдать осторожность при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал Q–T, а также при сопутствующем применении с нейролептиками, особенно у лиц пожилого возраста, у пациентов с врожденным синдромом удлинения интервала Q–T, застойной сердечной недостаточностью, гипертрофией сердца, гипокалиемией или гипомагниемией.
Отмена приема препарата. После внезапного прекращения применения антипсихотиков, включая кветиапин, были описаны острые симптомы отмены, такие как тошнота, рвота и бессонница. Поэтому рекомендуется постепенное прекращение приема препарата.
Дети в возрасте 10 лет и старше. Сероквель XR не предназначен для лечения детей. Хотя в клинических исследованиях у детей и подростков наблюдались не все побочные реакции, отмечаемые у взрослых, для этой группы пациентов действуют такие же особенности применения и предостережения. У детей на фоне применения Сероквеля наблюдались изменения АД и функции щитовидной железы, увеличение массы тела, повышение уровня пролактина, а также другие побочные реакции, отмеченные у взрослых. Данные продолжительной безопасности, в том числе влияние Сероквеля на рост, созревание и поведенческое развитие, при применении препарата на протяжении >26 нед у детей в возрасте старше 10 лет отсутствуют.
Пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией. Сероквель XR не рекомендуется для лечения пациентов с психозом, связанным с деменцией.
В рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях у больных деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотиков наблюдалось повышение приблизительно в 3 раза риска возникновения побочных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы. Механизм такого повышения риска неизвестен. Повышенный риск не может быть исключен для других антипсихотиков или для других категорий пациентов. Сероквель XR необходимо применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.
По данным метаанализа применения атипичных антипсихотиков известно, что пациенты пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, составляют группу повышенного риска смерти по сравнению с плацебо. Тем не менее, в двух 10-недельных плацебо-контролируемых исследованиях по изучению кветиапина у пациентов той же категории (n=710; средний возраст — 83 года; возрастные границы — 56–99 лет) частота летальных случаев при лечении кветиапином составляла 5,5% против 3,2% в группе плацебо. В этих исследованиях причины летальных случаев были различными, что соответствует ожиданиям относительно этой популяции. Причины связи между лечением кветиапином и летальными случаями у пациентов пожилого возраста с деменцией, согласно этим данным, не установлено.
Лактоза. Таблетки Сероквель XR содержат лактозу. У пациентов с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью и/или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.
Дополнительная информация. Данные относительно применения кветиапина в комбинации с дивалпроексом или литием при маниакальных эпизодах умеренной или тяжелой степени являются ограниченными; однако комбинированная терапия переносилась хорошо (см. ПОБОЧНЫЕ РЕАКЦИИ и ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙ