Сертикан - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

СЕРТИКАН

(CERTICAN^®)

Склад:

діюча речовина: everolimus;

1 таблетка містить 0,75 мг еверолімусу;

допоміжні речовини: бутилгідрокситолуол (E 321), магнію стеарат, лактози моногідрат, гіпромелоза, кросповідон, лактоза безводна.

Лікарська форма. Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки від білого до жовтуватого кольору, з вкрапленнями, круглі, плоскі, зі скошеним краєм; 0,25 мг: гравірування «C» з одного боку і «NVR» – з іншого;

0,5 мг: гравірування «CH» з одного боку і «NVR» – з іншого;

0,75 мг: гравірування «CL» з одного боку і «NVR» – з іншого;

1,0 мг: гравірування «CU» з одного боку і «NVR» – з іншого.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуноcупресанти. Код АТХ L04A A18.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еверолімус, інгібітор сигналу проліферації, чинить імуносупресивну дію шляхом інгібування проліферації Т-клітин, активізованих антигеном, і, отже, клонального збільшення, керованого інтерлейкінами, специфічних Т-клітин, наприклад інтерлейкіном-2 і інтерлейкіном-15. Еверолімус інгібує внутрішньоклітинну передачу сигналу, що зазвичай призводить до проліферації клітин у разі зв’язування цих факторів росту T-клітин з їх рецепторами. Блокування цього сигналу еверолімусом викликає пригнічення клітин у стадії G₁-клітинного циклу.

На молекулярному рівні еверолімус утворює комплекс із цитоплазматичним білком FKBP-12. У присутності еверолімусу пригнічується фосфорилювання р70 S6-кінази, стимульоване фактором росту. Оскільки фосфорилювання р70 S6-кінази знаходиться під контролем FRAP (також називається mTOR), то припускають, що комплекс еверолімус-FKBP-12 зв’язується й у такий спосіб впливає на функцію FRAP. FRAP – основний регуляторний білок, що керує метаболізмом клітин, ростом і проліферацією; у такий спосіб порушення функції FRAP призводить до пригнічення клітинного циклу, викликаного еверолімусом.

Отже, еверолімус відрізняється від циклоспорину за способом дії. На доклінічних моделях алотрансплантації комбінація еверолімусу і циклоспорину була більш ефективною, ніж тієї чи іншої сполуки окремо.

Дія еверолімусу не обмежується T-клітинами. Еверолімус повністю пригнічує проліферацію кровотворних і некровотворних клітин, стимульованих фактором росту, таких як судинні клітини гладких м’язів. Унаслідок проліферації судинних клітин гладких м’язів, стимульованих фактором росту, ушкоджуються ендотеліальні клітини, що призводить до утворення неоінтими, яка відіграє головну роль у патогенезі хронічного відторгнення. Доклінічні дослідження еверолімусу продемонстрували інгібування утворення неоінтими на моделі алотрансплантата аорти щура.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Пікові концентрації еверолімусу досягалися через 1-2 години після застосування пероральної дози. Концентрації еверолімусу у крові пацієнтів, які перенесли трансплантацію, пропорційні до дози 0,25-15 мг. Відносна біодоступність диспергованої таблетки у порівнянні з біодоступністю звичайної таблетки становить 0,90 (90 % CI 0,76-1,07), виходячи з співвідношення AUC.

Вплив їжі. C_max і AUC еверолімусу знижувалися на 60 % і 16 % відповідно, коли таблетки приймали з дуже жирною їжею. Щоб мінімізувати варіабельність, Сертикан слід приймати або під час їди, або між прийомами їжі.

Розподіл. Коефіцієнт, що відображає співвідношення концентрації еверолімусу у крові і концентрації у плазмі крові, яка залежить від діапазону концентрацій 5-5000 нг/мл, становить від 17 % до 73 %. Зв’язування з білками плазми крові становить приблизно 74 % у здорових добровольців і у пацієнтів із помірною печінковою недостатністю. Об’єм розподілу, пов’язаний з термінальною фазою (Vz/F), у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, становить 342 ± 107 л.

Метаболізм. Еверолімус є субстратом для CYP3A4 і P-глікопротеїну. Після прийому всередину він є основним циркулюючим у крові компонентом. Шість основних метаболітів еверолімусу були виявлені в крові людини, у тому числі три моногідроксильовані метаболіти, два метаболіти з відкритим гідролітичним кільцем та кон'югатом еверолімусу фосфатидилхоліном. Ці метаболіти також були виявлені у тварин у дослідженнях токсичності та мали приблизно в 100 разів меншу активність, ніж власне еверолімус. Таким чином, вважається, що більшість загальної фармакологічної активності еверолімусу обумовлена вихідною речовиною.

Виведення. Після одноразового застосування міченого радіоізотопом еверолімусу у пацієнтів, які перенесли трансплантацію і одержують циклоспорин, основна частина радіоактивності (80 %) була виявлена у фекаліях і лише незначна частина (5 %) виводилася з сечею. Залишки лікарського засобу не були виявлені ні у сечі, ні у фекаліях.

Фармакокінетика гомеостазу. Фармакокінетичні параметри у разі застосування еверолімусу 2 рази на день і циклоспорину у вигляді мікроемульсії були порівнянні у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, і у пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця. Гомеостаз був досягнутий на 4-й день з 2-3-кратним накопиченням у рівнях крові у порівнянні з впливом після першої дози. T_max досягалося через 1-2 години після застосування дози. При прийомі дози 0,75 мг 2 рази на день C_max становило у середньому 11,1 + 4,6 нг/мл, а AUC становило у середньому 75 + 31 нг год/мл. При застосуванні дози 0,75 мг 2 рази на день мінімальні рівні у крові (C_min) до застосування дози становили у середньому 4,1 + 2,1 нг/мл. Дія еверолімусу залишалася стабільною протягом 1-го року після трансплантації. C_min істотно корелювало з AUC, створюючи коефіцієнт кореляції між 0,86 і 0,94. За результатами з аналізу фармакокінетичних параметрів пацієнтів після перорального застосування, кліренс препарату (CL/F) становив – 8,8 л/год (варіації між пацієнтами – 27 %) і центральний об’єм розподілу (Vc/F) становив 110 л (варіації між пацієнтами – 36 %). Залишкова варіабельність у концентраціях препарату у крові становила 31 %. Період напіввиведення – 28 ± 7 годин.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів

Порушення функції печінки. У 6 пацієнтів з порушенням функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) середнє значення AUC еверолімусу було в 1,6 раза вищим, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. У двох незалежних дослідженнях груп по 8 та 9 пацієнтів з порушенням функції печінки помірного ступеня (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середнє значення AUC було в 2.1 та 3.3 рази вище. У 6 пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю) середнє значення AUC було в 3,6 раза вищим. Середні періоди напіввиведення при незначних, помірних та тяжких розладах функції печінки становили 52, 59 та 78 годин відповідно.

Порушення функції нирок. Порушення функції нирок у пацієнтів після трансплантації (діапазон Cl_crea; 11-107 мл/хв) не впливало на фармакокінетичні параметри еверолімусу.

Застосування у педіатрії. CL/F еверолімусу лінійно збільшувався залежно від віку пацієнта (від 1 до 16 років), площі поверхні тіла (0,49-1,92 м²) і маси тіла (11-77 кг). Гомеостаз CL/F становив 10,2 ± 3,0 л/год/м², а період напіввиведення – 30 ± 11 годин. 19 пацієнтів дитячого віку (від 1 до 16 років) із нирковим трансплантатом de novo застосовували дисперговані таблетки Сертикану у дозі 0,8 мг/м² (максимум 1,5 мг) 2 рази на день одночасно з циклоспорином у вигляді мікроемульсії. У цієї категорії пацієнтів AUC еверолімусу досягало 87 ± 27 нг год/мл і було таким у дорослих, які застосувували 0,75 мг препарату 2 рази на день. Стаціонарні мінімальні рівні (С₀) становили 4,4 ± 1,7 нг/мл.

Пацієнти літнього віку. Граничне зниження CL перорально застосовуваного еверолімусу до 0,33 % на рік було оцінено у дорослих (досліджуваний віковий діапазон становив 16-70 років). Модифікація дози не потрібна.

Етнічна належність. Згідно з аналізом фармакокінетичних параметрів популяції, кліренс препарату після перорального застосування (CL/F) був (у середньому) на 20 % вищим у пацієнтів негроїдної раси, які перенесли трансплантацію.

Залежність «дія-відповідна реакція». Середня мінімальна концентрація еверолімусу (С₀) протягом 6 місяців після трансплантації залежала від частоти випадків підтвердженого біопсією гострого відторгнення і тромбоцитопенії у пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки і серця (див. таблицю 1).

У реципієнтів печінкового трансплантата не спостерігалось очевидного зв’язку між мінімальними концентраціями еверолімусу та клінічними явищами.

Таблиця 1

Трансплантація нирок
Мінім. рівень (С0) (нг/мл)	≤ 3,4	3,5-4,5	4,6-5,7	5,8-7,7	7,8-15,0
Відсутність відторгнення	68 %	81 %	86 %	81 %	91 %
Тромбоцитопенія (< 100 x 109/л)	10 %	9 %	7 %	14 %	17 %
Трансплантація серця
Мінім. рівень (С0) (нг/мл)	≤ 3,5	3,6-5,3	5,4-7,3	7,4-10,2	10,3-21,8
Відсутність відторгнення	65 %	69 %	80 %	85 %	85 %
Тромбоцитопенія (< 75 x 109/л)	5 %	5 %	6 %	8 %	9 %

Клінічні характеристики.

Показання.

Трансплантація нирки і серця

Профілактика відторгнення трансплантата у дорослих пацієнтів із низьким і помірним імунологічним ризиком після алогенної трансплантації нирки або серця. Сертикан слід застосовувати у комбінації з мікроемульсією циклоспорину і кортикостероїдами. Необхідний постійний моніторинг терапевтичних концентрацій з вимірюванням рівнів еверолімусу і циклоспорину в крові.

Протипоказання.

Сертикан протипоказаний пацієнтам із відомою гіперчутливістю до еверолімусу, сиролімусу або до будь-якої з допоміжних речовин. Індукування анти-Т-лімфоцитарним імуноглобуліном протипоказано, якщо препарат показаний для трансплантації серця.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Еверолімус метаболізується головним чином у печінці і деякою мірою – у стінці кишечнику під дією CYP3A4-ізоферменту. Він також є субстратом для системи виведення багатьох лікарських препаратів, Р-глікопротеїну (РgР). Тому лікарські препарати, які впливають на CYP3A4 і/або PgР, можуть впливати на абсорбцію еверолімусу і його подальше виведення.

Паралельне лікування вираженими CYP3A4-інгібіторами і/або індукторами не рекомендується. Інгібітори PgР можуть зменшувати виведення еверолімусу з клітин кишечнику і підвищувати концентрацію еверолімусу у крові. In vitro еверолімус був конкурентноздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, що потенційно збільшує концентрації лікарських засобів, які метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Види взаємодії, що спостерігались, внаслідок яких супутнє застосування не рекомендується

Рифампіцин (індуктор CYP3A4). Попереднє лікування здорових добровольців багаторазовими дозами рифампіцину призводило до збільшення кліренсу еверолімусу приблизно у 3 рази та зниження C_max на 58 % і AUC на 63 % після одноразового застосування Сертикану.

Кетоконазол (інгібітор CYP3A4). Попереднє лікування здорових добровольців багаторазовими дозами кетоконазолу призводило до збільшення C_max еверолімусу в 3,9 раза і AUC в 15 разів після одноразового застосування Сертикану.

Очікувані види взаємодії, внаслідок яких супутнє застосування не рекомендується

Потужні інгібітори/індуктори CYP3A4. Сумісне застосування Сертикану з потужними інгібіторами та/або індукторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір та/або рифампіцин, рифабутин).

Види взаємодії, що спостерігались, які слід враховувати

Взаємодії, що впливають на застосування Сертикану

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/PgР). Біодоступність еверолімусу істотно підвищувалася при сумісному застосуванні з циклоспорином. У дослідженні одноразової дози препарату, яку застосовували здоровим добровольцям, циклоспорин у вигляді мікроемульсії (Сандимун Неорал®) збільшував AUC еверолімусу на 168 % (діапазон 46-365 %) і C_max на 82 % (діапазон 25-158 %) у порівнянні з такими при застосуванні тільки еверолімусу. У разі зміни дози циклоспорину може буде потрібна корекція дози еверолімусу.

Еритроміцин (інгібітор CYP3A4). Попереднє лікування здорових добровольців багаторазовими дозами еритроміцину підвищувало C_max еверолімусу в 2 рази і AUC – в 4,4 рази після одноразового застосування Сертикану.

Верапаміл (інгібітор CYP3A4). Попереднє лікування здорових добровольців багаторазовими дозами верапамілу підвищувало C_max еверолімусу в C_max в 2,3 раза і AUC – в 3,5 раза.

Взаємодії, що впливають на застосування інших препаратів

Циклоспорин (інгібітор CYP3A4/Pgp). Якщо циклоспорин у вигляді мікроемульсії застосовується сумісно із Сертиканом, може бути необхідне незначне зменшення дози циклоспорину (9-20%) для досягнення рекомендованих мінімальних рівнів циклоспорину (C₀).

Октреотид. Одночасне застосування еверолімусу з депо октреотиду підвищувало C_min октреотиду при 1,47-кратному середньому геометричному співвідношенні еверолімус/плацебо.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) і правастатин (субстрат Pg). Одноразове застосування Сертикану здоровими добровольцями одночасно з аторвастатином або правастатином не впливало клінічно значущою мірою на фармакокінетику аторвастатину, правастатину і еверолімусу, як і на загальну біореактивність ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові. Однак ці результати не можуть екстраполюватися на інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Пацієнтів, які застосовують інгібітори ГМГ-КоА-редуктази та / або фібрати, необхідно контролювати, адже можливий розвиток рабдоміолізу та інших побічних ефектів.

Мідазолам (субстрат CYP3A4A). У двоперіодному перехресному дослідженні лікарської взаємодії фіксованої послідовності 25 здорових добровольців застосовували пероральну разову дозу 4 мг мідазоламу в період 1. В період 2 вони застосовували еверолімус 10 мг один раз на день протягом 5 днів і одноразову дозу 4 мг мідазоламу з останньою дозою еверолімусу. C_max мідазоламу збільшилась у 1,25 раза (90% ДІ, 1,14-1,37) і AUC∞ збільшилася у 1,30 раза (1,22-1,39). Період напіввиведення мідазоламу залишався незміненим. Це дослідження показало, що еверолімус є слабким інгібітором CYP3A4. 

Інші можливі взаємодії.

Помірні індуктори CYP3A4. Індуктори CYP3A4 (наприклад звіробій, антиконвульсанти, карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, анти-ВІЛ-препарати: іфавіренц, невірапін) можуть підвищувати метаболізм еверолімусу і зменшувати рівень еверолімусу у крові.

Помірні інгібітори CYP3A4 і PgР (наприклад протигрибкові засоби (флуконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), блокатори кальцієвих канальців (верапаміл, нікардипін, дилтіазем); інгібітори протеази (нелфінавір, індинавір, ампренавір) можуть підвищувати рівні еверолімусу у крові.

Інгібітори Pgp. Інгібітори Pgp можуть знижувати вивільнення еверолімусу з клітин ШКТ і підвищувати його рівень у крові.

Субстрати CYP3A4 та CYP2D6. In vitro еверолімус був конкурентноздатним інгібітором CYP3A4 і CYP2D6, який потенційно збільшує концентрації лікарських препаратів, що метаболізуються цими ферментами. Таким чином, слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еверолімусу з CYP3A4- і CYP2D6-субстратами, які мають вузький терапевтичний індекс. Усі дослідження взаємодії in vivo проводилися без супутнього застосування циклоспорину.

Інгібітори АПФ. Супутнє застосування Сертикану та інгібіторів АПФ може збільшити ризик ангіоневротичного набряку.

Взаємодія препарату з їжею/напоями. Грейпфрут і грейпфрутовий сік впливають на активність цитохрому P450 і PgР, тому його вживання слід уникати.

Вакцинація. Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Особливості застосування.

Імуносупресія

Існують обмежені дані про застосування Сертикану без інгібітора кальциневрину (ІКН), зокрема циклоспорину або такролімусу. Підвищений ризик гострого відторгнення спостерігався у пацієнтів, які припинили прийом ІКН, порівняно з тими, які продовжували приймати ІКН.

У клінічних випробуваннях Сертикан застосовувався одночасно з мікроемульсією циклоспорину або з такролімусом, базиліксимабом і кортикостероїдами. Адекватні дослідження застосування Сертикану у комбінації з іншими імуносупресантами, крім зазначених, не проводилися.

Адекватні дослідження застосування Сертикану пацієнтам з високим імунологічним ризиком не проводилися.

Реципієнти ниркових трансплантатів при холодовій ішемії > 40 годин, позитивним крос-маркером Т-клітин зі специфічною донорською трансфузією були виключені з клінічних досліджень. У клінічні випробування при серцевих трансплантатах не були включені пацієнти з панель-реактивним антитілом (PRA) > 20 %. При обох показаннях пацієнти були виключені, якщо вони мали пересадку кількох солідних органів (включаючи більш ніж одну нирку), якщо у них була попередня трансплантація органа або якщо вони були отримувачем АВО-несумісних органів. Імунологічний ризик у пацієнтів, які не були виключені з випробувань, згідно з вищезазначеними критеріями, вважався невеликим.

Трансплантація серця: протипоказання індукування анти-Т-лімфоцитарним імуноглобуліном

Індукування анти-Т-лімфоцитарним імуноглобуліном із супутнім застосуванням Сертикану/циклоспорину/стероїдів протипоказане. У клінічному дослідженні за участю пацієнтів, яким проводилась трансплантація серця (дослідження A2310), істотно підвищений рівень смертності і захворюваності на серйозні інфекції спостерігався протягом перших трьох місяців після трансплантації в підгрупі пацієнтів, які отримували індукційну терапію з застосуванням анти-Т-лімфоцитарного імуноглобуліну і еверолімусу (ЕВР), в порівнянні з активною контрольною групою, в якій вводився мофетилу мікофенолат (ММФ). Зростання смертності було особливо помітним у пацієнтів, госпіталізованих до трансплантації і яким була потрібна допоміжна шлуночкова система (VAD) (смерть при застосуванні ЕВР 5/9 (55.6%) порівняно з ММФ 1/14 (7,1%)). Незалежно від функції нирок, смертність була значно більшою при застосуванні еверолімусу в порівнянні з мікофенолатом у підгрупі анти-Т-лімфоцитарного імуноглобуліну. Однак у пацієнтів з порушеною функцією нирок (ШКФ < 40 мл/хв) частка смертей була особливо високою, майже 30% (смерть при застосуванні ЕВР - 6/21 (28,6%) порівняно з ММФ 2/20 (10%)).

Серйозні і опортуністичні інфекції

Пацієнти, які застосовують імунодепресанти, у тому числі Сертикан, мають підвищений ризик опортуністичних інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних). Повідомлялося також про летальні інфекції і сепсис у пацієнтів, що отримували Сертикан.

Серед опортуністичних інфекцій, до яких можуть бути схильні пацієнти, які застосовують імунодепресанти, є поліомавірусні інфекції, серед них: BK-вірусасоційована нефропатія, що може призвести до втрати трансплантата нирки, і JC-вірусасоційована прогресуюча розсіяна лейкоенцефалопатія (PML), що може мати летальний наслідок. Ці інфекції часто пов’язані з високим загальним імуносупресивним навантаженням, що повинні враховувати лікарі при диференційній діагностиці пацієнтів з ослабленим імунітетом і погіршенням функції нирок або неврологічними симптомами.

У клінічних дослідженнях Сертикану протимікробна профілактика пневмонії, спричиненої Pneumocystis jiroveci (carinii), і цитомегаловірусу (ЦМВ) була рекомендована після трансплантації, особливо у пацієнтів, схильних до підвищеного ризику опортуністичних інфекцій.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати мінімальні рівні еверолімусу у крові (C₀) та рекомендується коригування дози еверолімусу.

Взаємодія з потужними інгібіторами, індукторами CYP3A4

Сумісне застосування Сертикану з вираженими інгібіторами CYP3A4 (наприклад з такими, як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір) та індукторами CYP3A4 (наприклад з рифампіцином, рифабутином) не рекомендується, якщо користь не перевищує ризик.

Моніторинг мінімальних рівнів еверолімусу у цілісній крові (С₀) рекомендується протягом, одночасного застосування індукторів або інгібіторів CYP3A4, а також після закінчення їх застосування.

Лімфоми та інші злоякісні новоутворення

У пацієнтів, які застосовують імуносупресанти, включаючи Сертикан, можливий підвищений ризик розвитку лімфом або інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Передбачається, що абсолютний ризик скоріше пов’язаний із тривалістю та інтенсивністю імуносупресії, ніж із застосуванням певного лікарського засобу. Пацієнтам необхідно регулярно обстежуватися на наявність новоутворень шкіри, рекомендовано обмежувати вплив сонячного світла та ультрафіолетових променів, слід використовувати відповідний сонцезахисний крем.

Гіперліпідемія

Сумісне застосування Сертикану і мікроемульсії циклоспорину пацієнтам, які перенесли трансплантацію, було пов’язано зі збільшенням рівня холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, що може потребувати відповідного лікування. У пацієнтів, яким призначено Сертикан, потрібно контролювати рівень ліпідів і у разі необхідності провести терапію, що включає препарати, які знижують рівень ліпідів, і призначити відповідну дієту. Для пацієнтів із наявною гіперліпідемією перед початком імуносупресивної терапії, включаючи Сертикан, слід зважити потенційну користь від лікування препаратом і можливий ризик. Так само необхідно ще раз зважити користь і ризик продовження терапії Сертиканом для хворих із тяжкою стійкою гіперліпідемією.  

У пацієнтів, які застосовують Сертикан у поєднанні з інгібітором ГМГ-КоА-редуктази і/або фібратом, слід контролювати можливий розвиток рабдоміолізу та інших побічних ефектів, як описано у відповідній інформації про призначення цих лікарських засобів.

Ангіоневротичний набряк

Застосування Сертикану і інгібіторів АПФ часто було пов’язане із розвитком набряку Квінке.

Нефротоксичність

Застосування препарату із високими дозами циклоспорину підвищує ризик виникнення порушень функції нирок, тому необхідне зниження дози циклоспорину, який застосовують у комбінації з Сертиканом для профілактики порушень функції нирок.

Регулярний моніторинг функції нирок рекомендується всім пацієнтам. Слід мати на увазі, що у пацієнтам із підвищеним рівнем креатиніну у сироватці крові буде потрібна відповідна модифікація режиму імуносупресії. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні з іншими препаратами, які негативно впливають на функцію нирок.

Протеїнурія

Застосування Сертикану з циклоспорином у пацієнтів із нирковим трансплантатом de novo може супроводжуватися посиленням протеїнурії. Ризик збільшується при підвищені рівнів еверолімусу в крові. У пацієнтів із нирковим трансплантатом при слабо вираженій протеїнурії під час проведення підтримуючої терапії імунодепресантами, включаючи інгібітор кальциневрину, були повідомлення про збільшення рівня протеїнурії, коли замість ІКН призначали Сертикан. При припиненні застосування Сертикану та поверненні до застосування ІКН відмічалася зворотна реакція. У пацієнтів, які застосовують Сертикан, необхідно контролювати рівень протеїнурії.

Тромбоз ниркового трансплантата

Були повідомлення про збільшення ризику виникнення тромбозу артерій та вен нирки, що призводив до відторгнення трансплантата. Це явище найчастіше спостерігалось протягом перших 30 днів після трансплантації.

Ускладнення при загоєнні ран

Сертикан, як і інші інгібітори mTOR, може послаблювати процес загоєння ран та призводити до таких ускладнень після трансплантації, як розходження краю рани, накопичення рідини, ранова інфекція, при яких може буде потрібне додаткове хірургічне втручання.

Найбільш часто повідомлялося про лімфоцеле у реципієнтів ниркового трансплантата із тенденцію переважання у пацієнтів з більш високим індексом маси тіла.

Перикардіальний і плевральний випіт

Частота перикардіального і плеврального випоту підвищена у реципієнтів серцевого трансплантата; ці явища відбуваються здебільшого протягом 30 днів (більше 75% випадків).

Чоловіче безпліддя

В медичній літературі повідомляється про оборотну азооспермію і олігоспермію у пацієнтів, які застосовували інгібітори mTOR. Доклінічні токсикологічні дослідження показали, що еверолімус може зменшити сперматогенез. Чоловіче безпліддя слід розглядати як потенційний ризик при тривалій терапії Сертиканом.

Тромботичні мікроангіопатичні розлади

При одночасному застосуванні Сертикану та інгібітора кальциневрину (ІКН) може підвищуватися ризик виникнення ІКН-індукованого гемолітико-уремічного синдрому / тромботичної тромбоцитопенічної пурпури / тромботичної мікроангіопатії.

Порушення обміну речовин/ непереносимість допоміжних речовин

Пацієнтам із рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або з синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід застосовувати цей препарат.

Сумісне застосування Сертикану та АСЕ-інгібіторів часто призводило до виникнення ангіоедеми.

Інтерстиціальні захворювання легенів

Випадки інтерстиціального захворювання легенів, тобто інтрапаренхіматозного запалення легенів (пневмонії) та/або фіброзу неінфекційної етіології, деякі зі летальним наслідком, спостерігалися у хворих, які отримували рапаміцин або його похідні, у тому числі Сертикан. Діагноз інтерстиціальний полікістоз легень (ILD) необхідно диференціювати у пацієнтів із симптомами інфекційної пневмонії, яка не піддається лікуванню антибіотиками, але інфекційні, неопластичні та інші немедикаментозні причини були виключені при проведенні відповідних обстежень. Стан пацієнтів, як правило, покращувався після відміни Сертикану та/або при призначенні глюкокортикоїдної терапії. Проте також відзначались летальні випадки.

Нові випадки цукрового діабету

При застосуванні Сертикану спостерігалося збільшення ризику виникнення цукрового діабету після трансплантації. Тому слід контролювати концентрацію глюкози у крові пацієнтів, які застосовують Сертикан.

Вакцинація

Імуносупресанти можуть впливати на відповідну реакцію на щеплення, тому вакцинація, проведена під час лікування Сертиканом, може бути менш ефективною. Застосування живих вакцин слід уникати.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не існує адекватних даних щодо застосування Сертикану у період вагітності. Потенційний ризик не встановлений. Сертикан не можна призначати у період вагітності, якщо потенційна користь для вагітної не перевищує потенційний ризик для плода. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про те, що їм слід використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії Сертиканом і протягом 8 тижнів після припинення лікування.

Невідомо, чи проникає еверолімус у грудне молоко. Тому на період лікування препаратом слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати
з іншими механізмами не проводилися.

Спосіб застосування та дози.

Лікування Сертиканом має проводити в умовах стаціонару лише лікар, у якого є досвід імуносупресивної терапії і лікування пацієнтів після трансплантації органів і який має доступ до контролю рівнів еверолімусу у цілісній крові.

Дорослі. Добову дозу Сертикану слід призначати перорально, розподіливши на 2 прийоми
(2 рази на добу). Сертикан слід приймати або з їжею, або між прийомами їжі, в один і той же самий час, що й циклоспорин (у вигляді мікроемульсії) або такролімус.

Сертикан призначений лише для перорального застосування.

Таблетки Сертикану слід ковтати цілими, запиваючи 1 склянкою води.

Для пацієнтів, які отримують Сертикан, може бути необхідним коригування дози, що залежить від досягнутих рівнів еверолімусу у крові, переносимості, індивідуальної відповідної реакції, зміни у супутньому лікуванні і клінічній картині. Коригування дози можна здійснювати з
4-5-денними інтервалами (див. «Моніторинг терапевтичних концентрацій»).

Доза 3 мг протипоказана, оскільки різні дослідження показали підвищення смертності при її застосуванні.

Трансплантація нирки і серця. Рекомендована початкова доза препарату становить 0,75 мг двічі на день та повинна застосовуватися якомога швидше після трансплантації. Цільовий мінімальний рівень складає 3-8 нг/мл.

Пацієнти негроїдної раси. Частота підтверджених біопсією випадків гострого відторгнення трансплантата була значно вищою у пацієнтів негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Дотепер дані про ефективність і безпеку препарату обмежені, аби дати певні рекомендації щодо лікування еверолімусом пацієнтів негроїдної раси.  

Діти. Достатні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні, щоб підтвердити його призначення пацієнтам цієї вікової групи. Однак існує обмежена інформація про пересадження нирки у дітей.

Пацієнти літнього віку (≥65 років). Клінічний досвід застосування препарату пацієнтам віком понад 65 років обмежений. Однак немає очевидних розходжень у фармакокінетиці еверолімусу у пацієнтів 65-70 років і старших у порівнянні з фармакокінетикою у пацієнтів більш молодого віку.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Коригування дози не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У пацієнтів із порушенням функції печінки необхідно ретельно контролювати рівні еверолімусу у цілісній крові (С₀). Пацієнтам із печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) дозу слід зменшити приблизно до двох третин нормальної дози. Для пацієнтів із печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (клас В або С за класифікацією Чайлда-П’ю) дозу необхідно зменшити приблизно до половини нормальної дози. Подальше титрування дози має ґрунтуватися на моніторингу терапевтичних концентрацій.

Моніторинг терапевтичних концентрацій. Рекомендується контроль терапевтичного рівня еверолімусу у цілісній крові. Згідно з даними аналізу «вплив-ефективність і вплив-безпека», пацієнти, у яких мінімальний рівень еверолімусу у цілісній крові (С₀) досягав > 3 нг/мл, мали нижчу частоту підтвердженого біопсією гострого відторгнення як ниркового, так і серцевого  трансплантата. Рекомендована верхня межа терапевтичного діапазону не повинна перевищувати 8 нг/мл. Доза понад 12 нг/мл не досліджувалася. Описані вище рекомендовані діапазони еверолімусу ґрунтуються на даних, отриманих методами рідинної хроматографії і тандемної мас-спектрометрії.

Особливо важливо контролювати концентрації еверолімусу у крові пацієнтів із печінковою недостатністю; при одночасному застосуванні виражених індукторів CYP3A4 або інгібіторів, а також після закінчення їх застосування; при істотному зниженні дози циклоспорину або припиненні його застосування.

Оптимально, щоб корекція дози Сертикану здійснювалася на підставі більш ніж одного вимірювання мінімальної концентрації (С₀), проведеного не раніше ніж через 4-5 днів після останньої зміни дози. У пацієнтів з печінковою недостатністю коригування дози має ґрунтуватися на 2 послідовних вимірюваннях мінімального рівня, з урахуванням тривалого періоду напіввиведення еверолімусу. Оскільки циклоспорин взаємодіє з еверолімусом, рівні еверолімусу можуть знижуватися при зменшенні дози циклоспорину (тобто мінімальна концентрація (С₀) < 50 нг/мл).

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації нирок. Сертикан не слід застосовувати протягом тривалого часу одночасно з високими дозами циклоспорину. Внаслідок зниження дози циклоспорину у пацієнтів із нирковим трансплантатом, які застосовують Сертикан, поліпшується функція нирок. Терапію Сертиканом та зменшення дози циклоспорину і стероїдів потрібно починати одразу після трансплантації нирки. Сертикан не слід застосовувати одночасно з високими дозами циклоспорину. У ході дослідження A2309 середня початкова доза циклоспорину становила 5,21 ± 2,72 мг/кг/добу. В подальшому дозу коригували до досягнення рекомендованого цільового рівня циклоспорину в крові (див. таблицю 2) з поступовим зниженням до середньої дози 1,49 ± 0,68 мг/кг/добу і середнього мінімального рівня циклоспорину в крові 55 ± 38 нг/мл до 12-го місяця.

Таблиця 2.

Рекомендований діапазон мінімальних рівнів циклоспорину в крові у пацієнтів, що приймають Сертикан

Препарат	1-й місяць	2-3-й місяць	4-5-й місяць	6-12-й місяць
Циклоспорин C0 (нг/мл)	100-200	75-150	50-100	25-50

Якщо скорочення впливу циклоспорину призводить до ознак відторгнення трансплантата, слід переглянути доцільність подальшого лікування Сертиканом.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважна мінімальна концентрація еверолімусу у цілісній крові (С₀) ≥ 3 нг/мл.

Існують обмежені дані відносно дози Сертикану, яку застосовують для підтримуючої терапії мінімальної концентрації циклоспорину нижче 50 нг/мл або рівнем C₂, нижчим за 350 нг/мл.

Рекомендовані дози циклоспорину при трансплантації серця. Пацієнти, які перенесли трансплантацію серця, у підтримуючій фазі лікування повинні одержувати зменшену дозу циклоспорину як допустиму дозу з метою поліпшення  ниркової функції
(див. таблицю 3). У пацієнтів, які перенесли трансплантацію серця, доза циклоспорину може грунтуватися на мінімальних рівнях циклоспорину у крові, вказаних у таблиці 3.

Таблиця 3.

Трансплантація серця: Рекомендовані мінімальні рівні циклоспорину у пацієнтів, що приймають Сертикан

Препарат	1-й місяць	2-й місяць	3-4 місяць	5-6 місяць	7-12 місяць
Циклоспорин C0 (нг/мл)	200-350	150-250	100-200	75-150	50-100

Рекомендується продовжувати дотримуватися знижених мінімальних рівнів циклоспорину (C₀) 50-100 нг/мл під час застосування його у комбінації з Сертиканом протягом 12-місячного періоду лікування. Проте дані щодо пацієнтів з трансплантацією серця, що продовжували цей режим лікування більш ніж 12 місяців, наразі обмежений.

Рівні циклоспорину слід ретельно контролювати для забезпечення їх відповідності рекомендованому діапазону для зниження ризику нефротоксичності.

Пацієнти, у яких раніше ризик відторгнення трансплантата попереджує титрування до зниження рівня циклоспорину в крові зазнають підвищеного ризику нефротоксичності. У таких випадках слід переглянути доцільність подальшого лікування Сертиканом з урахуванням інших видів терапії.

Перед зменшенням дози циклоспорину необхідно встановити, що рівноважний мінімальний рівень еверолімусу в крові (C₀) становить ≥ 3 нг/мл.

Діти. Адекватні дані щодо застосування Сертикану для лікування дітей відсутні.

Передозування.

Дані про передозування дуже обмежені. Відомо про одне випадкове застосування 1,5 мг еверолімусу  2-річною  дитиною,  але  ніякі  побічні  дії  не  спостерігалися.  Одноразові  дози до 25 мг, які застосовували пацієнтам після трансплантації, добре переносилися.

Загальні підтримуючі заходи необхідно проводити в усіх випадках передозування.

Побічні реакції.

Сертикан у комбінації з циклоспорином вивчали в п’яти дослідженнях у реципієнтів ниркового трансплантата, загалом 2497 пацієнтів і у трьох дослідженнях у реципієнтів трансплантата серця, загалом 1531 пацієнт (вибірка «всі пацієнти, що почали отримувати лікування»).

Крім того, Сертикан у комбінації з такролімусом вивчали в одному дослідженні, яке включало 719 реципієнтів трансплантата печінки (вибірка «всі пацієнти, що почали отримувати лікування»).

Частоту побічних реакцій, наведених нижче, було визначено з аналізу випадків, які спостерігалися протягом 12 місяців у багатоцентрових рандомізованих контрольованих дослідженнях, що вивчали застосування Сертикану в комбінації з інгібіторами кальциневрину і кортикостероїдами реципієнтам трансплантата. Всі дослідження включали групу лікування без Сертикану на основі стандартної терапії ІКН.

Далі подано побічні реакції, що можливо або ймовірно пов’язані з Сертиканом і спостерігалися в клінічних дослідженнях фази III. Якщо не вказано інше, ці розлади були виявлені з підвищеною частотою у дослідженнях фази III, в яких порівнювали Сертикан зі стандартними схемами терапії без Сертикану. Профіль побічних реакцій є відносно постійним при всіх показаннях після трансплантації. Його складено відповідно до стандартних класів органів за MedDRA.

Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто > 1/10, часто > 1/100 і < 1/10, іноді > 1/1000 і < 1/100, рідко > 1/10000 і < 1/1000, дуже рідко < 1/10000.

Інфекції та інвазії.

Дуже часто: вірусні, бактеріальні і грибкові інфекції (63,1%), інфекції верхніх дихальних шляхів (24,8%), інфекції сечовивідних шляхів (24,8%; часто при трансплантації серця), інфекції нижніх дихальних шляхів, у тому числі пневмонія (12,9%; часто при трансплантації нирки).

Часто: сепсис, ранева інфекція.

Новоутворення.

Часто: злоякісні або невизначені пухлини, пухлини шкіри.

Нечасто: лімфоми, лімфопроліферативні розлади.

Кров і лімфатична система.

Дуже часто: анемія / еритропенія (41,9%), лейкопенія (15,8%), тромбоцитопенія (11,1%).

Часто: панцитопенія, тромботично-мікроангіопатичні розлади (тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гемолітичний уремічний синдром, тромботичні мікроангіопатії).

Ендокринні порушення.

Нечасто: гіпогонадизм у чоловіків (знижений рівень тестостерону, підвищення фолікулостимулюючого і лютеїнізуючого гормонів).

Порушення обміну речовин і харчування.

Дуже часто: гіперліпідемія (холестерол і тригліцериди) (52,2%).

вперше діагностований цукровий діабет (21,2%), гіпокаліємія (12,9%).

Психічні розлади

Дуже часто: безсоння (26,9%), тривожність (15,1%).

Порушення з боку нервової системи

Дуже часто: головний біль (28,0%).

Серцеві порушення.

Дуже часто: перикардіальний випіт (при трансплантації серця) (39,8%).

Часто: тахікардія.

Судинні порушення.

Дуже часто: артеріальна гіпертензія (46,2%), венозна тромбоемболія (12,2%).

Часто: лімфоцеле, носова кровотеча, тромбоз трансплантата нирки.

Рідко: лейкоцитокластичний васкуліт*.

Порушення з боку дихальної, торакальної і медіастинальної системи.

Дуже часто: плевральний випіт (25,4%; часто при трансплантації нирки), кашель (20,4%; часто при трансплантації нирки), задишка (16,8%; часто при трансплантації нирки).

Часто: пневмонія.

Нечасто: інтерстиціальна хвороба легень.

Рідко: легеневий альвеолярний протеїноз*.

Порушення з боку травної системи.

Дуже часто: запор, абдомінальний біль (18,4%), діарея (19,2%), нудота (29,6%),
блювання (14,6%).

Часто: орофарингеальний біль, панкреатит, стоматит/виразки в ротовій порожнині.

Порушення функції печінки і жовчного міхура.

Нечасто: неінфекційний гепатит, жовтяниця.

Шкіра і підшкірна тканина.

Часто: акне, висип.

Рідко: еритродермія*.

Порушення з боку імунної системи: можливі реакції гіперчутливості.

Скелетно-м’язова система і сполучна тканина.

Часто: артралгія, міалгія.

Сечовидільна система.

Часто: протеїнурія, некроз ниркових канальців (при трансплантації нирок), ниркова недостатність, в основному у разі застосування з повною дозою інгібітора кальциневрину – циклоспорину.

Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Часто: еректильна дисфункція.

Загальні порушення.

Дуже часто: периферичний набряк (44,9%), порушення загоєння ран (32,5%), лихоманка (18,6%), біль (15,4%).

Часто: ангіоневротичний набряк, переважно язика та глотки, головним чином при застосвуванні інгібіторів АПФ, грижа післяопераційного рубця.

Дослідження.

Часто: порушення, виявлені при аналізі функції печінки (підвищення рівнів гамма-GT, АСТ, АЛТ).

* Постмаркетингові дослідження

У контрольованих клінічних випробуваннях, де 3256 пацієнтів отримували Сертикан у комбінації з іншими імуносупресантами і проходили спостереження протягом мінімум 1 року, у 3,1% пацієнтів розвинулись злоякісні новоутворення (1,0% - злоякісні захворювання шкіри; 0,6% - лімфоми або лімфопроліферативні розлади). Виникнення побічних ефектів може залежати від ступеня і тривалості режиму імуносупресії. В основних дослідженнях підвищення рівня креатиніну у сироватці крові спостерігалося частіше у пацієнтів, які отримували Сертикан у комбінації з повною дозою циклоспорину у вигляді мікроемульсії, ніж у пацієнтів контрольної групи. Загальна частота виникнення побічних ефектів була нижчою при зменшенні дози циклоспорину (у вигляді мікроемульсії).

У клінічних дослідженнях рекомендований в даний час режим застосування циклоспорину разом з Сертиканом у низькій дозі обумовив покращення ниркової функції порівняно з попередніми дослідженнями, в яких Сертикан вводили одночасно з повними дозами циклоспорину. Профіль небажаних явищ, зазначений вище, в цілому був приблизно схожим незалежно від застосування режиму дозування з повною або зниженою дозою циклоспорину.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ^ºС у захищеному від впливу світла і вологи місці. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 60 таблеток у коробці із картону пакувального по 0,75 мг.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ / Novartis Pharma Stein AG.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. 0,25 мг, № 60

Эверолимус

0,25 мг

Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№  UA/3913/01/01 от 08.11.2010 до 08.11.2015

табл. 0,5 мг, № 60

Эверолимус

0,5 мг

Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№  UA/3913/01/02 от 08.11.2010 до 08.11.2015

табл. 0,75 мг, № 60

Эверолимус

0,75 мг

Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№  UA/3913/01/03 от 08.11.2010 до 08.11.2015

табл. 1 мг, № 60

Эверолимус

1 мг

Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная.

№  UA/3913/01/04 от 08.11.2010 до 08.11.2015

табл. дисперг. 0,1 мг, № 60

Эверолимус

0,1 мг

Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный.

№  UA/3913/02/01 от 08.11.2010 до 08.11.2015

табл. дисперг. 0,25 мг, № 60

Эверолимус

0,25 мг

Прочие ингредиенты: бутилгидрокситолуол (Е 321), магния стеарат, лактозы моногидрат, гипромеллоза, кросповидон, лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный безводный.

№  UA/3913/02/02 от 08.11.2010 до 08.11.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Эверолимус, ингибитор активации Т-клеток, предотвращает отторжение аллогенного трансплантата на моделях аллотрансплантации грызунов и нечеловекообразных приматов. Он проявляет свое иммуносупрессивное действие путем ингибирования пролиферации Т-клеток, активизированных антигеном и, следовательно, клонального увеличения, управляемого интерлейкинами специфических Т-клеток, например интерлейкином-2 и -15. Эверолимус ингибирует внутриклеточную передачу сигнала, что обычно приводит к пролиферации клеток в случае связывания этих факторов роста T-клеток с их рецепторами. Блокировка этого сигнала эверолимусом вызывает угнетение клеток в стадии G₁ клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса подавляется фосфорилирование р70 S6-киназы, стимулируемое фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6-киназы находится под контролем FRAP (также называется mTOR), эти данные предполагают, что комплекс эверолимус-FKBP-12 связывается и таким образом влияет на функцию FRAP. FRAP — основной регуляторный белок, управляющий метаболизмом клеток, ростом и пролиферацией; таким образом, нарушение функции FRAP приводит к угнетению клеточного цикла, вызванного эверолимусом.
Следовательно, эверолимус отличается от циклоспорина по способу действия. На доклинических моделях аллотрансплантации комбинация эверолимуса и циклосоприна более эффективна, чем какого-либо одного из соединений.
Действие эверолимуса не ограничивается T-клетками. Эверолимус полностью подавляет пролиферацию кроветворных и некроветворных клеток, стимулируемых фактором роста, таких как сосудистые клетки гладких мышц. Вследствие пролиферации сосудистых клеток гладких мышц, стимулируемых фактором роста, повреждаются эндотелиальные клетки, что приводит к образованию неоинтимы, играющей главную роль в патогенезе хронического отторжения. Доклинические исследования эверолимуса продемонстрировали ингибирование образования неоинтимы на модели аллотрансплантата аорты крысы.
Фармакокинетика.
Абсорбция. C_max эверолимуса достигались через 1–2 ч после приема пероральной дозы. Концентрации эверолимуса в крови у пациентов, перенесших трансплантацию, пропорциональны дозе 0,25–15 мг. Относительная биодоступность диспергированной таблетки по сравнению с обычной таблеткой составляет 0,90 (90% CI 0,76–1,07), исходя из соотношения AUC.
Влияние приема пищи. При приеме таблеток одновременно с очень жирной пищей C_max и AUC эверолимуса снижались на 60 и 16% соответственно. Чтобы минимизировать вариабельность, Сертикан следует принимать или во время еды, или независимо от ее приема.
Распределение. Коэффициент, отражающий соотношение концентрации эверолимуса в крови к концентрации в плазме крови, зависящий от диапазона концентраций 5–5000 нг/мл, составляет 17 и 73%. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74% у здоровых субъектов и пациентов с умеренной печеночной недостаточностью. Объем распределения, связанный с терминальной фазой у пациентов, перенесших трансплантацию почки, составляет 342±107 л.
Метаболизм. Эверолимус является субстратом для CYP 3A4 и P-гликопротеина. Главными метаболическими путями, идентифицированными у человека, являются моногидроксилирование и O-деалкилирование. Вследствие гидролиза циклического лактона были образованы два главных метаболита. Эверолимус является основным циркулирующим в крови компонентом. Ни один из основных метаболитов не способствует в значительной степени иммуносупрессивной активности эверолимуса.
Выведение. После однократного приема эверолимуса, меченного радиоизотопом, у пациентов, перенесших трансплантацию и получающих циклоспорин, основная часть радиоактивности (80%) выявлена в кале и лишь незначительная (5%) — в моче. Остаток лекарственного средства не выявлен ни в моче, ни в кале.
Фармакокинетика гомеостаза. Фармакокинетические параметры сопоставимы у пациентов, перенесших трансплантацию почки, и у больных, перенесших трансплантацию сердца, получавших эверолимус 2 раза в сутки и циклоспорин в форме микроэмульсии. Гомеостаз достигнут на 4-й день с 2–3-кратным накоплением в уровнях крови по сравнению с воздействием после 1-й дозы. C_max достигалась через 1–2 ч после приема дозы. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки она составляла в среднем 11,1±4,6 и 20,3±8,0 нг/мл соответственно, а AUC — 75±31 и 131±59 нг·ч/мл соответственно. При приеме дозы 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки минимальный уровень в крови до приема дозы составлял в среднем 4,1±2,1 и 7,1±4,6 нг/мл соответственно. Действие эверолимуса оставалось стабильным на протяжении 1-го года после трансплантации. Минимальная концентрация существенно коррелировала с AUC, создавая коэффициент корреляции между 0,86 и 0,94. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции после перорального приема, клиренс препарата (CL/F) составлял 8,8 л/ч (вариации между пациентами — 27%) и центральный объем распределения — 110 л (вариации между пациентами — 36%). Остаточная вариабельность в концентрациях препарата в крови составляла 31%. T_½ — 28±7 ч.
Нарушение функции печени. У 8 пациентов с нарушением функции печени умеренной степени тяжести среднее значение AUC эверолимуса (класс В по классификации Чайлд-Пью) вдвое больше, чем у 8 здоровых людей. Величина AUC положительно коррелировала с концентрацией билирубина в сыворотке крови и удлинением протромбинового времени и отрицательно с концентрацией альбумина в сыворотке крови. Величина AUC эверолимуса имела тенденцию к повышению по сравнению со здоровыми субъектами, если билирубин составлял >34 мкмоль/л, протромбиновое время >1,3 INR (удлинение >4 с) и/или концентрация альбумина <35 г/л. Влияние эверолимуса на AUC при тяжелой печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью) не исследовано, но это влияние, вероятно, будет таким же высоким или даже больше, чем при печеночной недостаточности умеренной степени тяжести.
Нарушение функции почек. Нарушение функции почек у пациентов после трансплантации (диапазон клиренса креатинина — 11–107 мл/мин) не оказывало влияния на фармакокинетические параметры эверолимуса.
Применение в педиатрии. CL/F эверолимуса линейно повышался в зависимости от возраста пациента (от 1 года до 16 лет), площади поверхности тела (0,49–1,92 м²) и массы тела (11–77 кг). Гомеостаз CL/F составлял 10,2±3,0 л/ч/м², а Т_½ — 30±11 ч. 19 пациентов в возрасте от 1 года до 16 лет с почечным трансплантатом de novo получали диспергированные таблетки Сертикана в дозе 0,8 мг/м² (максимум 1,5 мг) 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этой категории пациентов AUC эверолимуса достигала 87±27 нг·ч/мл и была таковой у взрослых, получавших 0,75 мг препарата 2 раза в сутки. Стационарные минимальные уровни составляли 4,4±1,7 нг/мл.
Пациенты пожилого возраста. Предельное снижение CL перорально применяемого эверолимуса до 0,33% в год оценено у взрослых (возрастной диапазон — 16–70 лет). Модификации дозы не требуется.
Этническая принадлежность. Исходя из анализа фармакокинетических параметров популяции, CL/F (в среднем) на 20% выше у пациентов негроидной расы, перенесших трансплантацию.
Зависимость «действие — ответная реакция». Средняя минимальная концентрация эверолимуса на протяжении 6 мес после трансплантации зависела от частоты случаев подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении у пациентов, перенесших трансплантацию почки и сердца (таблица).

Трансплантация почек
Минимальный уровень (С0), нг/мл	≤3,4	3,5–4,5	4,6–5,7	5,8–7,7	7,8–15,0
Отсутствие отторжения, %	68	81	86	81	91
Тромбоцитопения (<100·109/л), %	10	9	7	14	17
Трансплантация сердца
Минимальный уровень (С0), нг/мл	≤3,5	3,6–5,3	5,4–7,3	7,4–10,2	10,3–21,8
Отсутствие отторжения, %	65	69	80	85	85
Тромбоцитопения (<75·109/л), %	5	5	6	8	9

 

ПОКАЗАНИЯ:

профилактика отторжения трансплантата у взрослых больных с низким и умеренным иммунологическим риском после аллогенной трансплантации почки или сердца. Сертикан следует применять в комбинации с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами.

ПРИМЕНЕНИЕ:

лечение Сертиканом должны проводить только врачи с опытом проведения иммунодепрессивной терапии и ведения больных после трансплантации органов и имеющие доступ к контролю уровней эверолимуса в цельной крови.
Взрослые. Пациентам, перенесшим трансплантацию почки и сердца, необходимо применять как можно скорее начальную дозу препарата 0,75 мг 2 раза в сутки после трансплантации. Суточную дозу Сертикана следует назначать перорально в двух разделенных дозах (2 раза в сутки). Препарат необходимо принимать либо с пищей, либо между приемами пищи и одновременно с циклоспорином (в форме микроэмульсии).
Сертикан предназначен только для перорального применения.
Таблетки Сертикана следует проглатывать целыми, запивая стаканом воды. Для пациентов, которые не могут проглотить целые таблетки, рекомендуется принимать диспергированные таблетки.
Больным, получающим Сертикан, может потребоваться коррекция дозы, исходя из достигнутых уровней эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной ответной реакции, изменения в сопутствующем лечении и клинической картины. Коррекция дозы может осуществляться с 4–5-дневными интервалами.
Пациенты негроидной расы. Частота доказанных биопсией эпизодов острого отторжения трансплантата значительно выше у пациентов негроидной расы. Ограниченная информация указывает на то, что пациентам негроидной расы может быть необходимо применение Сертикана в более высокой дозе для достижения эффективности, подобной таковой для больных, не относящихся к негроидной расе при применении рекомендуемой для взрослых дозы. В настоящее время данные об эффективности и безопасности препарата ограничены, чтобы дать определенные рекомендации по применению эверолимуса этой группе пациентов.
Применение для лечения у детей. Адекватных данных применения Сертикана для лечения у детей нет. Есть ограниченная информация о пересадке почки у детей.
Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Клинический опыт применения препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Нет очевидных различий в фармакокинетике эверолимуса у больных в возрасте ≥65–70 лет по сравнению с пациентами более молодого возраста.
Пациенты с почечной недостаточностью. Модификации дозы не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с нарушением функции печени необходимо тщательно контролировать уровни эверолимуса в цельной крови. У больных с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) доза должна быть снижена приблизительно до половины нормальной дозы при условии соблюдения таких пунктов: билирубин >34 мкмоль/л (>2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3,5 г/дл), протромбиновое время >1,3 INR (пролонгирование >4 с). Дальнейшее титрование дозы должно основываться на мониторинге терапевтических концентраций эверолимуса. Не исследовали применение эверолимуса у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Мониторинг терапевтических концентраций. Рекомендуется контроль терапевтического уровня эверолимуса в цельной крови. Исходя из данных анализа воздействия — эффективности и воздействия — безопасности, пациенты с минимальными уровнями эверолимуса в цельной крови >3,0 нг/мл отмечали более низкую частоту подтвержденного биопсией острого отторжения как почечного, так и сердечного трансплантата, чем больные с минимальными уровнями <3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел терапевтического диапазона — 8 нг/мл. Воздействие более чем 12 нг/мл не изучали. Эти рекомендуемые диапазоны для эверолимуса основаны на данных, полученных хроматографическими методами.
Особенно важно контролировать концентрацию эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью; при одновременном применении индукторов CYP 3A4 или ингибиторов, а также после окончания их приема; при существенном снижении дозы циклоспорина либо прекращении его приема. Концентрация эверолимуса может быть немного снижена после применения диспергированных таблеток.
Оптимально, если модификацию дозы Сертикана производят на основании более чем одного измерения минимальной концентрации, определенной не ранее 4–5 дней после последнего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, уровень эверолимуса может снижаться при снижении дозы циклоспорина (то есть минимальная концентрация <50 нг/мл).
Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации почек. Сертикан не следует применять на протяжении длительного времени одновременно с циклоспорином в высоких дозах. Вследствие снижения дозы циклоспорина у пациентов с почечным трансплантатом, принимающих Сертикан, улучшается функция почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать через 1 мес после трансплантации. Основываясь на опыте, полученном в исследовании A2306, рекомендованы следующие диапазоны доз циклоспорина, как определено в протоколе (концентрация циклоспорина в крови, измеренная через 2 ч после приема дозы (C₂)): 0–4 нед — 1000–1400 нг/мл, 5–8 нед — 700–900 нг/мл, 9–12 нед — 550–650 нг/мл, 13–52 нед — 350–450 нг/мл. В этом исследовании измеренная минимальная концентрация циклоспорина в крови (нг/мл) составляла: 1 мес — 239±114; 3 мес — 131±85; 6 мес — 82±60; 12 мес — 61±28. Важно, чтобы уровень эверолимуса и циклоспорина не снижался ниже терапевтического диапазона сразу после трансплантации, чтобы минимизировать риск отсутствия эффективности.
Перед снижением дозы циклоспорина необходимо установить, что равновесная минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови ≥3 нг/мл.
Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана, применяемой одновременно с минимальной концентрацией циклоспорина <50 нг/мл или уровнями C₂ <350 нг/мл для поддерживающей терапии. Если пациент не переносит снижения дозы циклоспорина, необходимо пересмотреть вопрос о длительном применении Сертикана.
Рекомендуемые дозы циклоспорина при трансплантации сердца. Пациенты, перенесшие трансплантацию сердца, в поддерживающей фазе лечения должны получать сниженную дозу циклоспорина в качестве допустимой с целью улучшения функции почек. Если нарушение функции почек прогрессирует или если измеренный клиренс креатинина составляет <60 мл/мин, то необходима модификация режима лечения. У больных, перенесших трансплантацию сердца, доза циклоспорина может быть основана на минимальных уровнях циклоспорина в крови.
Есть ограниченные данные относительно дозы Сертикана и минимальной концентрации циклоспорина <175 нг/мл в первые 3 мес, <135 нг/мл — 6 мес и <100 нг/мл — после 6 мес при трансплантации сердца.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная известная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или какому-либо из вспомогательных веществ.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота возникновения нижеперечисленных побочных эффектов препарата определялась в 3 клинических исследованиях и представляла объединенные данные, полученные при участии 1199 пациентов. Эти 3 исследования относились к разряду мультицентровых рандомизированных контролируемых исследований, проведенных двойным слепым методом, в 2 из них осуществляли пересадку почки (de novo) и в 1 — пересадку сердца (de novo). Сертикан назначался в дозе 1,5 или 3,0 мг/сут в течение 12 мес сочетанно с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами. Кроме того, сюда включена частота возникновения побочных эффектов препарата в 2 открытых исследованиях, оценивающих эффективность и безопасность Сертикана в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженных дозах у реципиентов с почечным трансплантатом (de novo).
Побочные явления перечислены согласно частоте возникновения: очень часто — >1/10, часто — >1/100 и <1/10, иногда — >1/1000 и <1/100, редко — >1/10 000 и <1/1000, очень редко — <1/10 000.
Ниже приведены данные о побочных действиях, возможно связанных с приемом Сертикана, отмечаемые в III стадии клинических исследований (почечная и сердечная трансплантация). Классификация побочных эффектов составлена согласно стандартным классам органов MedDRA.
Инфекции и инвазии: часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда — раневая инфекция.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда — гемолиз, панцитопения.
Эндокринные нарушения: иногда — гипогонадизм у мужчин (сниженный уровень тестостерона, повышение ЛГ и ФСГ).
Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто — гипертриглицеридемия, впервые диагностированный сахарный диабет.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — перикардиальный выпот (при трансплантации сердца); часто — артериальная гипертензия, лимфоцеле (при трансплантации почек), тромбоэмболия вен, тромбоз трансплантата; редко — лейкоцитокластический васкулит.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — плевральный выпот (при трансплантации сердца); часто — пневмония; иногда — интерстициальный поликистоз легких, интерстициальное заболевание легких; редко — пульмональная альвеолярная дистрофия.
Со стороны пищеварительной системы: часто — абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота, панкреатит, стоматит/язвы слизистой оболочки ротовой полости.
Со стороны печени и желчного пузыря: иногда — гепатит, нарушения функции печени, желтуха, изменение печеночных показателей (повышение ГГТ, АсАТ, АлАТ).
Со стороны кожи и подкожной ткани: часто — угри, хирургическое осложнение раны; иногда — сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы: иногда — миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто — инфекции мочевыводящих путей, протеинурия; иногда — некроз почечных канальцев (при трансплантации почки), пиелонефрит.
Со стороны организма в целом (место применения): часто — отек, боль, ангионевротический отек — особенно в области языка и зева.
В контролируемых клинических испытаниях, в которых состояние пациентов проверяли на протяжении 1 года, лимфому или лимфопролиферативные заболевания отмечали у 1,4% больных, получающих Сертикан (1,5 или 3,0 мг/сут) в комбинации с другим иммуносупрессантом. Злокачественные заболевания кожи отмечали у 1,3% пациентов, другие виды злокачественных заболеваний — у 1,2%.
Возникновение побочных эффектов может зависеть от степени и продолжительности режима иммуносупрессии. В основных исследованиях повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечали чаще у пациентов, принимающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем в группе контроля. Общая частота возникновения побочных эффектов ниже при снижении дозы циклоспорина (в форме микроэмульсии).
Показатель безопасности применения Сертикана в 2 открытых исследованиях подобен описанному в 3 основных исследованиях, за исключением того, что повышение уровня креатинина в сыворотке крови отмечали реже и средние значения уровня креатинина ниже, чем в III стадии других исследований.
Возникновение интерстициального поликистоза легких, паренхиматозного воспаления (пневмонит) и/или фиброза неинфекционной этиологии, в некоторых случаях тяжелой степени отмечали при применении Сертикана, но обычно после прекращения применения препарата и/или при назначении глюкокортикоидов эти симптомы преходящие.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

в клинических испытаниях Сертикан применяли одновременно с микроэмульсией циклосоприна, базиликсимабом и ГКС. Адекватных исследований применения Сертикана в комбинации с другими иммуносупрессантами, кроме указанных, не проводили. Адекватных исследований применения Сертикана у пациентов с высоким иммунологическим риском не проводили.
Реципиенты почечных трансплантатов при холодовой ишемии >40 ч, с положительной тестовой ячейкой маркером, со специфической донорской трансфузией были исключены из клинических исследований. В клинические испытания при сердечных трансплантатах не были включены пациенты с панель-реактивным антителом (PRA) >20%. При обеих показаниях пациенты были исключены, если они имели пересадку нескольких солидных органов (включая более чем одну почку), если у них была предыдущая трансплантация органа или если они были реципиентом АВО-несовместимых органов. Иммунологический риск у пациентов, которые не были исключены из испытаний, согласно вышеуказанным критериям, считался невысоким.
Исследований по применению Эверолимуса не проводили у больных с тяжелой печеночной недостаточностью. Поэтому рекомендуется тщательный мониторинг уровня эверолимуса в цельной крови пациентов с нарушением функции печени.
Одновременный прием Сертикана с ингибиторами CYP 3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например рифампицин, рифабутин) не рекомендуется, если польза не превышает риск.
Мониторинг минимального уровня эверолимуса в цельной крови (С₀) рекомендуется проводить, если одновременно применяют индукторы или ингибиторы CYP 3A4, а также после окончания их приема.
У пациентов, принимающих иммунодепрессанты, включая Сертикан, может быть повышенный риск развития лимфом или других злокачественных заболеваний, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Больные должны быть регулярно обследованы на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничить воздействие солнечного света и ультрафиолетового излучения и использовать соответствующий солнцезащитный крем.
Чрезмерное подавление функции иммунной системы предрасполагает к инфекциям, особенно вызванных условно-патогенными микроорганизмами. Сообщалось также о летальных инфекциях и сепсисе.
В клинических испытаниях Сертикана противомикробная профилактика пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), осуществлялась в течение первых 12 мес после трансплантации. Профилактику цитомегаловирусной инфекции рекомендуется проводить в течение 3 мес после трансплантации, особенно у больных с повышенным риском развития цитомегаловирусной инфекции.
Одновременное применение Сертикана и микроэмульсии циклоспорина у пациентов, перенесших транплантацию, связано с повышением уровня ХС и ТГ в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. У больных, которым назначен Сертикан, нужно следить за повышением уровня липидов и, если необходимо, следует начать терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и соответствующую диету. У пациентов с диагностированной гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая Сертикан, следует соотнести потенциальную пользу от лечения с возможным риском. Необходимо еще раз взвесить соотношение польза/риск продолжения терапии Сертиканом у больных с тяжелой устойчивой гиперлипидемией.
У пациентов, получающих Сертикан сочетанно с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и/или фибратом, необходимо контролировать возможное развитие побочных эффектов, как описано в инструкциях для применения этих лекарственных средств.
Применение препарата с высокими дозами циклоспорина повышает риск возникновения нарушений функции почек, поэтому необходимо снижение дозы циклоспорина в комбинации с Сертиканом для профилактики нарушений функции почек.
Регулярный мониторинг функции почек рекомендуется всем больным. Необходимо учитывать, что больным с повышенным уровнем креатинина в сыворотке крови требуется соответствующая модификация режима иммуносупрессии. Требуется соблюдать осторожность при одновременном применении с другими препаратами, оказывающими повреждающее действие на функцию почек.
Применение Сертикана с циклоспорином у пациентов с почечным трансплантатом de novo может сопровождаться усилением протеинурии. У пациентов с почечным трансплантатом при слабо выраженной протеинурии во время проведения поддерживающей терапии иммуносупрессантами, включая ингибитор кальциневрина (ИКН), были сообщения о повышении уровня протеинурии, когда вместо ИКН назначали Сертикан. При прекращении применения Сертикана, и возвращении к применению ИКН отмечалась обратная реакция. Пациентам, применяющим Сертикан, необходимо контролировать уровень протеинурии.
Были сообщения относительно повышения риска возникновения тромбоза артерий и вен почки, что приводило к отторжению трансплантата, это явление чаще всего наблюдалось на протяжении первых 30 дней после трансплантации.
Сертикан может ослаблять процесс заживления ран, и приводить к таким осложнениям после трансплантации, как расхождение краев раны, накопление жидкости, раневая инфекция, при которых может понадобиться дополнительное хирургическое вмешательство.
При применении Сертикана наблюдалось повышение риска возникновения сахарного диабета после трансплантации. Поэтому необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови пациентов, принимающих препарат.
В доклинических токсикологических исследованиях продемонстрировано, что мужское бесплодие следует рассматривать как потенциальный риск при продолжительной терапии Сертиканом.
При одновременном применении Сертикана и ИКН может повышаться риск возникновения ИКН-индуцированного гемолитико-уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.
Пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы или с мальабсорбцией глюкозо-галактозы не должны применять этот препарат.
Сочетанное применение Сертикана и АСЕ-ингибиторов часто приводило к возникновению ангиоэдемы.
Диагноз интерстициальный поликистоз легких (ILD) необходимо дифференцировать у пациентов с симптомами инфекционной пневмонии, которая не поддается лечению антибиотиками, но инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены при проведении соответствующих обследований. Случаи ILD при лечении Сертиканом были преходящи при отмене препарата или при назначении ГКС.
Период беременности и кормления грудью. Нет адекватных данных о применении Сертикана в период беременности. Потенциальный риск не установлен. Сертикан нельзя назначать в период беременности, если потенциальная польза для матери не превышает риск для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии Сертиканом и в течение 8 нед после прекращения лечения.
Неизвестно, проникает ли эверолимус в грудное молоко. Поэтому на период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.
Дети. Адекватных данных относительно применения Сертикана для лечения детей нет.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования не проводили.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

эверолимус метаболизируется главным образом в печени и в некоторой степени — в стенке кишечника под действием CYP 3A4-изофермента. Он также является субстратом для системы выведения многих препаратов — Р-гликопротеина (РgР). Поэтому лекарственные средства, влияющие на CYP 3A4 и/или PgP, могут воздействовать на абсорбцию эверолимуса и его последующее выведение. Сочетанное лечение выраженными CYP 3A4-ингибиторами и/или индукторами не рекомендуется. Ингибиторы PgP могут снижать выведение эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус конкурентоспособный ингибитор CYP 3A4 и CYP 2D6, потенциально повышающий концентрации лекарственных средств, выводимых этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с CYP 3A4- и CYP 2D6-субстратами с узким терапевтическим индексом. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без сопутствующего применения циклоспорина.
Циклоспорин (ингибитор CYP 3A4/PgP). Биодоступность эверолимуса существенно повышалась при одновременном применении с циклоспорином. В исследовании однократной дозы препарата, применяемой здоровыми субъектами, циклоспорин в форме микроэмульсии (Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и повышал C_max препарата на 82% (диапазон 25–158%) по сравнению с применением одного эверолимуса. В случае изменения дозы циклоспорина может понадобиться модификация дозы эверолимуса. Сертикан оказывал лишь незначительное клиническое влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки или сердца, и получавших циклоспорин в форме микроэмульсии.
Рифампицин (индуктор CYP 3A4). Предварительное лечение здоровых субъектов многократными дозами рифампицина приводило к повышению клиренса эверолимуса примерно в 3 раза, снижая C_max на 58% и AUC — 63% после однократного приема Сертикана. Комбинация с рифампицином не рекомендуется.
Аторвастатин (субстрат CYP 3A4) и правастатин (субстрат PgP). Однократное применение Сертикана здоровыми субъектами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса так же, как и на общую биореактивность ГМГ-КoA-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы ГМГ-КoA-редуктазы.
Пациентов следует наблюдать относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов, как описано в инструкции для применения ингибиторов ГМГ-КoA-редуктазы.
Другие возможные взаимодействия. Умеренные ингибиторы CYP 3A4 и PgP могут повышать уровень эверолимуса в крови (например противогрибковые средства — флуконазол; макролидные антибиотики — эритромицин, блокаторы кальциевых каналов — верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы — нелфинавир, индинавир, ампренавир. Индукторы CYP 3A4 могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать уровень эверолимуса в крови (например зверобой (Hypericum perforatum), антиконвульсанты — карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, анти-ВИЧ-препараты — ифавиренц, невирапин).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома P450 и PgP и поэтому его употреблять не следует.
Вакцинация. Иммуносупрессанты могут оказывать влияние на ответную реакцию на прививку и поэтому вакцинация, проводимая во время лечения Сертиканом, может быть менее эффективна. Применения живых вакцин следует избегать.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о передозировке очень ограничены. Известен единичный случай случайного приема 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, но никаких побочных эффектов не отмечали. Одноразовые дозы до 25 мг, применяемые у пациентов, которым провели трансплантацию, переносились хорошо.
Общие поддерживающие меры следует провести во всех случаях передозировки.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 30 °С, в защищенном от действия света и влаги месте.