Сталево - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СТАЛЕВО

(STALEVO)

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 100 мг леводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 200 мг леводопи, 50 мг карбідопи, 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, манітол, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80, гліцерол 85 %.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група.

Допамінергічні засоби. ДОФА та його похідні. Код АТС N04B A03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хвороба Паркінсона. Рухові порушення (нестійкість), спричинені неефективністю дозування, при лікуванні леводопою/інгібіторами допа-декарбоксил ази.

Протипоказання.

-     Підвищена чутливість до леводопи, карбідопи, ентакапону або до будь-якого компонента препарату.

-     Тяжка печінкова недостатність.

-     Вузько кутова глаукома.

-     Феохромоцитома.

-     Супутній прийом препарату Сталево разом з неселективними інгібіторами моноаміно оксидази (МАО-А та МАО-В) (напр., фенелзіном, транилципроміном).

-     Супутній прийом селективних інгібіторів МАО-А та МАО-В із Сталево.

-     Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) та/або нетравматичний рабдоміоліз в анамнезі.

-     Тяжкий психоз.

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід приймати перорально незалежно від прийому їжі.

В одній таблетці міститься одна лікувальна доза, тому необхідно приймати цілу таблетку.

Оптимальна добова доза Сталево для кожного пацієнта має бути ретельно підібрана. Добову дозу Сталево необхідно оптимізувати шляхом застосування однієї з таких концентрацій Сталево: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг або 200/50/200 мг леводопи/карбідопи/ентакапону.

Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієї таблетки Сталево з підібраною дозою. У пацієнтів, які отримують менше ніж 70-100 мг карбідопи на добу, можуть виникати нудота та блювання. Так як досвід застосування загальної добової дози більше ніж 200 мг карбідопи обмежений, а максимальна рекомендована добова доза ентакапону становить 2000 мг, максимальна добова доза Сталево становить 10 таблеток для дозувань 50/12,5/200 мг та 100/25/200 мг. Для дозувань 150/37,5/200 мг та 200/50/200 мг максимальна добова доза становить 7 таблеток.

Зазвичай Сталево застосовують пацієнтам, які у даний момент приймають відповідні дози леводопи чи інгібіторів допа-декарбоксил ази зі стандартним вивільненням та ентакапону.

Режим переведення пацієнтів, які приймають препарати з леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразид) та таблетки з ентакапоном, на Сталево.

а. Пацієнти, які у даний момент приймають ентакапон та леводопу/карбідопу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентних концентраціям таблеток Сталево, можуть бути прямо переведені на відповідні таблетки Сталево. Наприклад, паціент, який приймає одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбідопи та одну таблетку ентакапону 200 мг 4 рази на добу, може приймати одну 50/12,5/200 мг таблетку Сталево 4 рази на добу замість своїх звичайних доз леводопи/карбідопи та ентакапону.

б. Розпочинаючи лікування пацієнтів, які на даний момент приймають дози ентакапону та леводопи/карбідопи, нееквівалентні таблеткам Сталево 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг, або 200/50/200 мг), доза Сталево має бути ретельно підібрана для отримання оптимальної клінічної відповіді. Спочатку необхідно відкоригувати дозу Сталево так, щоб вона якнайбільше відповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.

в. Розпочинаючи лікування пацієнтів, які нині приймають ентакапон та леводопу/бенсеразид у лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийом леводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері і почати прийом Сталево наступного ранку. Почніть з дози Сталево, яка містить таку саму кількість леводопи або трохи більшу (5-10 %).

Режим переведення на Сталево пацієнтів, які зараз не лікуються ентакапоном.

Розпочинати терапію Сталево можна з доз, відповідних лікуванню, що його зараз приймають пацієнти з хворобою Паркінсона та порушеннями рухів, пов’язаними із закінченням ефекту дози та стан яких не стабілізується поточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартним вивільненням, особливо у пацієнтів без раніше існуючої дискінезії та з дозами леводопи, меншими, ніж 800 мг на добу. Таким пацієнтам рекомендовано запроваджувати лікування ентакапоном окремо та при необхідності підвищувати дозу леводопи перед переведенням на Сталево.

Ентакапон підсилює дію леводопи. Пацієнтам із дискінезією може потребуватись зниження дози леводопи на 10-30 % на початку застосування препарату Сталево. Добова доза леводопи може бути знижена розширенням інтервалів між застосуванням препарату чи/або зниженням дози леводопи залежно від клінічного стану пацієнта.

Коригування дози протягом курсу лікування.

Якщо потрібна більша доза леводопи, потрібно розглянути збільшення частоти прийому доз та/або застосування альтернативної концентрації Сталево у межах рекомендацій із дозування.

Якщо потрібна менша доза леводопи, загальну добову дозу Сталево необхідно знизити шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи час між прийомами дози, або шляхом зменшення концентрації Сталево.

Якщо разом із таблетками Сталево приймаються інші препарати леводопи, слід дотримуватись рекомендацій стосовно максимального дозування.

Припинення терапії препаратом Сталево.

Якщо лікування Сталево (леводопа/карбідопа/ентакапон) потрібно припинити і пацієнта перевести на терапію леводопа/ДДК інгібіторами без ентакапону, для адекватного контролю за паркінсонічними симптомами необхідно збільшити дозу інших протипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи.

Застосування для лікування дітей.

Безпека   та   ефективність   застосування   Сталево   для   лікування   пацієнтів,   які   не   досягли

18 років, не встановлені. Таким чином, не рекомендується застосування цього медичного препарату пацієнтами, яким не виповнилося 18 років.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують спеціального підбору дози Сталево.

Застосування для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю.

Хворим з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості препарат потрібно призначати з обережністю. Може виникнути необхідність зниження дози.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю.

Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ентакапону. Хворим з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, або які перебувають на діалізі терапію Сталево потрібно призначати з обережністю.

Побічні реакції.

В наступному розділі міститься опис небажаних ефектів, спричинених леводопою/карбі допою та ентакапоном у поєднанні з леводопою/ інгібітором ДДК.

Леводопа / карбідопа.

Небажані ефекти, які часто виникають під впливом леводопи/карбідопи, є такими, що пов’язані з центральною нейрофармакологічною активністю допаміну. Ці реакції можуть бути зменшені зі зниженням дози леводопи. Найбільш часто виникають такі небажані ефекти як дискінезія, включаючи хореєформну, дистонічну та інші мимовільні рухи. М’язові рухи та блефароспазм можуть бути початковими ознаками того, щоб розглянути зменшення дози леводопи. Нудота як прояв посиленої центральної дофамінергічної активності є поширеним небажаним ефектом, спричиненим леводопою/карбі допою.

Іншими небажаними ефектами, пов’язаними з лікуванням леводопою/карбі допою, є порушення психіки, включаючи параноїчне мислення та психотичні епізоди; депресія з або без розвитку суїцидальних тенденцій; когнітивна дисфункція. Додавання ентакапону до терапії леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразід), тобто початок лікування з препаратом Сталево хворого, який ніколи не приймав ентакапон, може сприяти появі деяких із цих психічних змін.

Небажаними ефектами терапії леводопи/карбідопи, які виникають не так часто, є аритмії та/або сильне серцебиття, епізоди ортостатичної гіпотензії, брадикінетичні епізоди (on-off феномен), анорексія, блювання, запаморочення та сонливість.

Інколи при лікуванні леводопою/карбі допою виникали шлунково-кишкові кровотечі, розвиток виразки дванадцяти палої кишки, артеріальна гіпертензія, флебіт, лейкопенія, гемолітична і не гемолітична анемії, тромбоцит опенія, агранулоцит оз, біль у грудях, задишка та парестезія.

Під час лікування леводопою/карбі допою рідко трапляються судоми, але казуальний зв'язок їх виникнення не встановлений.

У пацієнтів, які застосовують агоністи допаміну чи інші допамінергічні засоби, наприклад, Сталево, особливо у великих дозах, відзначались патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність, зазвичай оборотні після зниження дози чи відміни препарату.

Інші небажані ефекти, про які повідомлялось у зв’язку з прийомом леводопи, і які можуть також бути потенційними побічними ефектами Сталево, включають:

Неврологічні: атаксія, заціпеніння, підвищене тремтіння рук, рухи м’язів, спазми м’язів, тризм, активізація латентного синдрому Горнера. Також потенційними небажаними ефектами є порушення ходи та падіння під час ходи.

Розлади органа зору: диплопія, розпливчастий зір, розширені зіниці, окулогірний криз.

Шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, відчуття гіркоти, слиновиділення, дисфагія, бруксизм, гикавка, біль у животі та шлунку, запор, діарея, метеоризм, відчуття печіння язика, потемніння слини.

Розлади сечовидільної системи: затримка сечовиділення, нетримання сечі, темна сеча, приапізм.

Розлади шкіри: гіперемія, ангіо невротичний набряк, підвищене потовиділення, темний піт, висип, відчуття свербіжу, випадіння волосся.

Метаболічні розлади: збільшення або втрата ваги, набряк.

Психічні порушення: сплутаність свідомості, безсоння, нічні кошмари, галюцинації, марення, ажитація, тривожність, ейфорія.

Інші: слабкість, млявість, втомлюваність, головний біль, захриплість, нездужання, припливи, відчуття збудження, патологічні типи дихання, злоякісний нейролептичний синдром, злоякісна меланома.

Ентакапон.

Найчастіші небажані реакції, спричинені ентакапоном, пов’язані з підвищенням допамінергічної активності і у більшості випадків виникають на початку лікування. Зменшення дози леводопи призводить до зниження тяжкості та частоти реакцій.

Велику частину побічних реакцій становлять шлунково-кишкові симптоми, що включають нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, запори та діарею.

Сеча може набувати червоно-коричневого кольору, але це є нешкідливим феноменом.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій:

• дуже часто (> 1/10);

• часто (>1/100 <1/10);

• нечасто (> 1/1000 <1/100);

• рідко (>1/10 000 <1/1000);

• дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі повідомлення.

Порушення нервової системи.

Дуже часті: дискінезія, загострення паркінсонізму.

Часті: запаморочення, дистонія, гіперкінезія.

Розлади шлунково-кишкової системи.

Дуже часто: нудота.

Часто: діарея, біль у животі, сухість у роті, запор, блювання.

Дуже рідко: анорексія.

Частота невідома: коліти.

Розлади сечовидільної системи.

Дуже часті: зміна кольору сечі.

Розлади з боку шкіри.

Рідко: еритематозний або плямисто-папульозний висип.

Дуже рідко: кропив’янка.

Частота невідома: зміна кольору шкіри, нігтів, бороди та волосся.

Загальні розлади.

Часто: втомлюваність, збільшене потовиділення, падіння під час ходи.

Нечасто: збільшення ваги.

Розлади печінки.

Рідко: зміна показників печінкової функції.

Частота не встановлена: гепатити з ознаками холестазу.

Психічні порушення.

Часто: безсоння, галюцинації, сплутаність свідомості, нічні кошмари, ажитація.

Ентакапон, асоційований із ліводопою, може призвести до підвищеної денної сонливості та до епізодів раптового засинання.

Ізольовані випадки злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) спостерігалися при різкій відміні терапії чи різкому зниженні дози ентакапону чи інших допамінергічних засобів.

Спостерігалися поодинокі випадки рабдоміолізу.

Лабораторні тести.

При лікуванні леводопою/карбі допою можливі такі зміни лабораторних тестів, що необхідно брати до уваги, лікуючи пацієнтів препаратом Сталево.

У більшості випадків під час прийому леводопи/карбідопи рівні азоту сечовини крові, креатині ну та сечової кислоти є нижчими, ніж коли приймають тільки леводопу. Минущі відхилення від норми включають підвищені показники сечовини крові, глутамат-оксалоацетаттрансамінази AST (SGOT), аланін-амінотрансфер ази ALT (SGPT), лактатдегідрогенази, білірубіну та лужної фосфатази.

Зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, підвищення рівня глюкози сироватки та білих клітин крові, поява бактерій та крові у сечі.

Повідомлялось про позитивні тести Кумбса як під час прийому леводопи/карбідопи, так і при прийомі однієї леводопи, але гемолітична анемія виникає надзвичайно рідко.

Леводопа/карбідопа можуть бути причиною хибного позитивного результату експрес тесту кетонів у сечі, під час кип’ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється. Використання методики оксидази глюкози може дати хибно негативні результати щодо глюкозурії.

Передозування.

Існують повідомлення про застосування добової дози леводопи та ентакапону 10000 мг та 40000 мг відповідно. Гострі симптоми в таких випадках включають ажитацію, психоз, кому, брадикардію, вентрикулярну тахиаритмію, дихання по типу Чейн-Стока, зміну кольору шкіри, язика, кон’юнктиви, хроматурію.

Терапія при гострому передозуванні препаратом Сталево подібна до терапії при гострому передозуванні леводопою. Однак піридоксин неефективний для припинення дії Сталево. Рекомендується госпіталізація, і потрібно вжити загальних підтримуючих заходів з негайним промиванням шлунка та прийняти активоване вугілля. Це може прискорити виведення ентакапону, зокрема знижуючи його всмоктування/повторне всмоктування зі шлунково-кишкового тракту.

Необхідний ретельний контроль стану дихальної, серцево-судинної та сечовидільної систем, мають бути вжиті відповідні підтримуючі заходи. Необхідно розпочати ЕКГ-моніторинг, уважно спостерігати за можливим розвитком аритмій. У разі необхідності застосувати необхідну проти аритмічну терапію. Слід взяти до уваги, що, крім Сталево, хворий можливо приймав інші препарати. Значення діалізу при лікуванні передозувань невідоме.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інформації щодо ефективності та безпечності застосування препарату вагітним жінкам недостатньо, тому препарат не рекомендується до застосування в період вагітності.

Леводопа екскретується в грудне молоко. Ймовірно, що протягом терапії леводопою виникає пригнічення здатності до годування груддю. Дані щодо екскреції карбідопи та ентакапону в грудне молоко відсутні. Інформації про безпеку леводопи, карбідопи та ентакапону для дитини не існує, тому слід утримуватись від годування груддю під час застосування Сталево.

Діти.

Застосування препарату даній категорії пацієнтів не показане.

Особливості застосування.

Сталево не рекомендується для лікування медикаментозних екстра пірамідних реакцій.

Терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з тяжкими захворюваннями серцево-судинної чи дихальної систем, бронхіальною астмою, хворобами нирок або залоз внутрішньої секреції, виразковою хворобою шлунка чи судомами в анамнезі.

Пацієнтам з інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією в анамнезі необхідний моніторинг серцевої діяльності, особливо на початку терапії чи при збільшенні дози.

У всіх пацієнтів, які застосовують Сталево, необхідно контролю вати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був психоз або є наявним нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньому застосуванні антипсихотичних засобів з властивостями блокування допаміновим рецепторів, зокрема особливу увагу слід приділяти антагоністам D2-рецепторів, та спостерігати за пацієнтом на випадок втрати протипаркінсонічного ефекту чи погіршення паркінсонічних симптомів.

Потрібно обережно застосовувати Сталево для лікування хворих з хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньо очний тиск має бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення змін внутрішньо очного тиску.

Сталево може спричинити ортостатичну гіпотензію. Тож необхідно з обережністю призначати Сталево пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, що можуть викликати ортостатичну гіпотензію.

Ентакапон разом з леводопою може викликати сонливість та епізоди раптового засинання у пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому слід бути обережним при керуванні авто транспортом або роботі, що вимагає швидкості реакції.

Може виникнути необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів при призначенні Сталево пацієнтам, які в даний момент не приймають ентакапон.

Рідко можливе виникнення вторинного рабдоміолізу при тяжких дискінезіях чи злоякісному нейролептичному синдромі (ЗНС). Тому необхідно проводити ретельний моніторинг при раптовій відміні чи зниженні дози леводопи, особливо у пацієнтів, які застосовують нейролептики. ЗНС, включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (напр., збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий артеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин фосфокінази в сироватці крові. В індивідуальних випадках зустрічаються лише деякі з наведених симптомів. Ранній діагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром, подібний до нейролептичного злоякісного синдрому, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатин-фосфокінази в сироватці.

У пацієнтів з хворобою Паркінсона інколи спостерігався рабдоміоліз, вторинний щодо тяжкої дискінезії або ЗНС. Таким чином, необхідно спостерігати за будь-яким різким зменшенням дози або припиненням прийому леводопи, особливо у тих пацієнтів, які також приймають нейролептики.

У випадку необхідності заміна Сталево на леводопу та інгібітор ДДК має відбуватися повільно, може знадобитися збільшення дози леводопи.

У випадку необхідності загальної анестезії лікування Сталево може тривати доти, доки хворому дозволено перорально приймати рідину та ліки. Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийом Сталево можна поновити у тій самій добовій дозі одразу після того, як хворий зможе приймати ліки всередину.

Протягом застосування Сталево рекомендується періодичне оцінювання стану функції печінки, гематопоетичної, серцево-судинної та сечовидільної систем.

Пацієнтам з діареями в анамнезі необхідний моніторинг маси тіла для уникнення надмірної втрати маси тіла.

Патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність можуть спостерігатись протягом терапії агоністами допаміну чи іншими допамінергічними препаратами, наприклад, Сталево.

Пацієнтам з анорексією, астенією та зниженням маси тіла за короткий проміжок часу необхідне медичне обстеження та моніторинг функції печінки.

Сталево містить цукрозу, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією чи цукразо-ізомальтазною недостатністю не рекомендовано застосовувати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Прийом ентакапону разом з леводопою пов’язують із сонливістю та випадками несподіваного засинання, тому потрібно бути обережними при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші протипаркінсонічні препарати:

Інформації про взаємодію протипаркінсонічних препаратів та Сталево не існує. Високі дози ентакапону можуть вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованому дозуванні взаємодії з карбі допою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10 разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, не спостерігалося жодної взаємодії. При застосуванні Сталево добова доза селігініну не має перевищувати 10 мг.

Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні Сталево та наступних лікарських препаратів.

Антигіпертензивні препарати: при сумісному застосуванні леводопи з антигіпертензивними препаратами може розвинутись симптоматична ортостатична гіпотензія та знадобитись коригування дози антигіпертензивного засобу.

Антидепресанти: рідко при супутньому прийомі трициклічних антидепресантів та леводопи/карбідопи виникали такі побічні реакції як артеріальна гіпертензія та дискінезія. Не спостерігалось жодних взаємодій між ентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. Не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні комбінацією леводопи, карбідопи та ентакапону з інгібіторами МАО-А, трициклічними антидепресантами, інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, такі як дезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою КОМТ (напр., катехол-структуровані сполуки, пароксетин), але слід бути бути обережними при їх одночасному застосуванні разом зі Сталево.

Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів (деякі антипсихотичні та проти блювотні препарати), фенітоїн та папаверин можуть послаблювати терапевтичний ефект леводопи, тому необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препарати разом зі Сталево, не було втрати терапевтичного ефекту.

Сталево потенційно може впливати на препарати, метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р₄₅₀ 2С 9, напр., S-варфарин. Тому при одночасному застосуванні Сталево з варфарином рекомендується контроль часу зсідання крові.

Інші форми взаємодії: так як леводопа має здатність конкурувати з деякими амін окислотами, у пацієнтів, які перебувають на високобілковій дієті, можуть виникнути порушення всмоктування Сталево.

У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапон можуть утворювати хелатні сполуки з залізом. Тож різниця у часі між прийомом Сталево та препаратів заліза має становити щонайменше 2-3 години.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Згідно з сучасними даними, симптоми хвороби Паркінсона пов’язані зі зниженням кількості допаміну в полосатому тілі. Допамін не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Леводопа, попередник допаміну, проходить гематоенцефалічний бар’єр та пом’якшує симптоми хвороби. Коли леводопа приймається без інгібіторів метаболічних ферментів, вона більшою мірою метаболізується на периферії, і лише невелика частина прийнятої дози досягає центральної нервової системи.

Карбідопа та бенсеразид, інгібітори ДДК, зменшують периферійний метаболізм леводопи до допаміну, тому більша кількість леводопи досягає мозку. Коли пригнічення декарбоксилування леводопи знижується при одночасному застосуванні інгібіторів ДДК, можна застосовувати меншу дозу леводопи, що знижує розвиток таких побічних реакцій як нудота.

У випадку пригнічення декарбоксил ази інгібітором ДДК катехол-О-метилтрансфер аза (КОМТ) стає основним периферійним метаболічним шляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка є потенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічним інгібітором КОМТ, який головним чином діє периферійно та який був розроблений для прийому разом з леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи з кровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою концентрація-час (AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожну дозу леводопи посилюється та стає тривалішою.

Фармакокінетика.

а) Загальні характеристики активних компонентів.

Абсорбція/розподіл: Існують істотні між групові та внутрішньо групові відмінності всмоктування леводопи, карбідопи та ентакапону. Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються та виводяться. Порівняно з леводопою карбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопи становила 15-33 % у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів, біодоступність карбідопи становила 40-70 %, а ентакапону - 35 % після прийому дози 200 мг перорально. Їжа, багата на численні нейтральні амін окислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. На всмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об’єм розподілу леводопи (0,36-1,6 л/кг) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об’єм розподілу карбідопи відсутні.

Леводопа зв’язується з білками плазми лише незначною мірою, приблизно на 10-30 %, а карбідопа – приблизно на 36 %, тоді як ентакапон значно зв’язується з білками плазми (приблизно 98 %), головним чином з альбуміном сироватки. В терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, які зв’язуються екстенсивно (напр., варфарин, саліцилова кислота, бутадіон або діазепам), і не заміщується значною мірою ніяким із цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивно метаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи – це декарбоксилювання ДОФА-декарбоксил азою (ДДК) та О-метилювання катехол-О-метилтрансфер азою (КОМТ).

Карбідопа метаболізується до двох основних метаболітів (α–метил–3–метокси–4–гідроксифенілпропіонової кислоти та α–метил-3,4-дигідроксифенілпропіонової кислоти), які виводяться із сечею у вигляді глюкуронідів та незв’язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30 % загального виведення з сечею.

Ентакапон майже повністю метаболізується перед виведенням з сечею (10-20 %) та жовчею/фекаліями (80-90 %). Основний метаболітичний шлях - глюкуронізація ентакапону, а його активний метаболіт - цис-ізомер - становить приблизно 5 % від загальної кількості в плазмі крові.

Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55-1,38 л/кг/год., а ентакапону – в межах 0,70 л/кг/год. Період напів виведення (t_1/2el) леводопи становить 0,6-1,3 години, карбідопи – від 2 до 3 годин та ентакапону – від 0,4 до 0,7 години, для кожного інгредієнта окремо.

Завдяки короткому періоду напів виведення при повторному прийомі стабільного накопичення леводопи або ентакапону не відбувається.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку: якщо леводопа приймається без карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів літнього віку інтенсивніше, а виведення - повільніше, ніж у молодих суб’єктів. Однак при комбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб’єктів та людей літнього віку є подібним, хоча AUC у суб’єктів літнього віку у 1,5 раза вище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та більш низькому кліренсу, на що впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.

Не існує значної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшими пацієнтами (45-60 років) та суб’єктами літнього віку (60-75 років).

Стать: біодоступність леводопи значно вища у жінок, ніж у чоловіків, через різницю в масі тіла. На біодоступність карбідопи та ентакапону стать не впливає.

Печінкова недостатність: метаболізм ентакапону повільніший у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості (Child-Pugh клас А та Б), що призводить до підвищених концентрацій ентакапону в плазмі у фазах всмоктування та виведення. Не повідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнти з непрохідністю жовчних шляхів або тяжкою печінковою патологією мають приймати Сталево з обережністю.

Ниркова недостатність: ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальні дослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів з нирковою недостатністю. Однак для пацієнтів, які знаходяться на діалізі, можна застосовувати довші інтервали дозування Сталево.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, по 50/12,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, круглі, двоопуклі, з позначкою LCE 50 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 100/25/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 100 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 150/37,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, продовгуватий еліпс, з позначкою LCE 150 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 200/50/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 200 з одного боку.

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 15-25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Заявник. Оріон Корпорейшн / Orion Corporation.

Місцезнаходження. Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.

СТАЛЕВО

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/о 50 мг, № 30

Леводопа

50 мг

Карбидопа

12,5 мг

Энтакапон

200 мг

№  UA/1919/01/01 от 25.08.2009 до 25.08.2014

табл. п/о 100 мг, № 30

Леводопа

100 мг

Карбидопа

25 мг

Энтакапон

200 мг

№  UA/1919/01/02 от 25.08.2009 до 25.08.2014

табл. п/о 150 мг, № 30

Леводопа

150 мг

Карбидопа

37,5 мг

Энтакапон

200 мг

№  UA/1919/01/03 от 25.08.2009 до 25.08.2014

табл. п/о 200 мг, № 30

Леводопа

200 мг

Карбидопа

50 мг

Энтакапон

200 мг

Таблетки по 50/12,5/200 мг — круглые двояковыпуклые с пометкой LCE 50 с одной стороны;
таблетки по 100/25/200 мг — овальные с пометкой LCE 100 с одной стороны;
таблетки по 150/37,5/200 мг — эллипсовидные с пометкой LCE 150 с одной стороны;
таблетки по 200/50/200 мг — овальные с пометкой LCE 200 с одной стороны.
Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, маннитол, натрия кроскармеллоза, поливидон, магния стеарат, гипромеллоза, сахароза, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный, полисорбат 80, глицерол 85%.

№ UA/1919/01/04 от 25.08.2009 до 28.08.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

в соответствии с современными представлениями симптомы болезни Паркинсона связаны с дефицитом допамина в полосатом теле. Допамин не проникает через ГЭБ. Леводопа, являясь предшественником допамина, проникает в структуры ЦНС и уменьшает выраженность симптомов. Однако большая часть леводопы метаболизируется в периферических тканях и лишь небольшая часть принятой дозы достигает ЦНС. Ингибиторы периферической L-дигидроксифенилаланин-декарбоксилазы (ДДК) уменьшают метаболизм леводопы в допамин в периферических тканях, таким образом большее количество леводопы поступает в головной мозг.
В случае угнетения ДДК ингибитором ДДК катехол-о-метилтрансфераза (КОМТ) становится основным периферическим энзимом, катализирующим преобразование леводопы в 3-о-метилдопу (3-ОМД), с которым связаны потенциальные побочные эффекты леводопы. Энтакапон является обратимым специфическим ингибитором КОМТ, действующим главным образом в периферических тканях. Энтакапон снижает клиренс, что приводит к увеличению площади AUC в фармакокинетическом профиле леводопы. Таким образом клинический ответ на введение леводопы усиливается и пролонгируется. Угнетение КОМТ энтакапоном обратимо и коррелирует с концентрацией препарата в плазме крови.
Леводопа и энтакапон быстро всасываются в пищеварительном тракте. По сравнению с леводопой карбидопа медленнее всасывается и выводится из организма. Биодоступность леводопы составляет 15–33% в случае приема отдельно от двух других активных компонентов, биодоступность карбидопы — 40–70%, а энтакапона — 29–36%. Пища, содержащая значительное количество нейтральных аминокислот, может тормозить и уменьшать абсорбцию леводопы. На всасывание энтакапона прием пищи значительного влияния не оказывает. Объем распределения леводопы — 0,36–1,6 л/кг массы тела, энтакапона — 0,27 л/кг, данные об объеме распределения карбидопы отсутствуют.
Максимальная концентрация энтакапона достигалась приблизительно через 1 ч после приема препарата, а карбидопы — через 2–3 ч.
Связывание леводопы с белками плазмы крови незначительное (10–30%), карбидопы — 36%, тогда как энтакапон в значительной степени связывается с белками плазмы крови (около 98%), главным образом с альбумином. В терапевтических концентрациях энтакапон не замещает другие вещества, связывающиеся с белками крови (например варфарин, салициловая кислота, фенилбутазон или диазепам), и не вытесняется указанными препаратами из связи с белками.
Леводопа экстенсивно метаболизируется с образованием различных метаболитов. Важнейшие пути — декарбоксилирование при участии ДДК и О-метилирование с участием КОМТ. Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов (α-метил–3-метокси–4-гидроксифенилпропионовой кислоты и α-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовой кислоты), которые выводятся с мочой в виде глюкуронидов и несвязанных соединений. Около 30% карбидопы, экскретируемой с мочой, выводится в неизмененном виде. Энтакапон перед выведением почти полностью метаболизируется, в неизмененном виде с мочой выводится около 0,2%. Основной путь метаболизма энтакапона — глюкуронирование, а его активный метаболит — цис-изомер — составляет приблизительно 5% общего количества. 10% дозы энтакапона выводится с мочой, 90% — с желчью. Из метаболитов энтакапона, определяемых в моче, лишь 1% получается путем окисления. Общий клиренс леводопы составляет 0,55–1,38 л/кг/ч, а энтакапона — около 0,70 л/кг/ч. Период полувыведения леводопы составляет 0,6–1,3 ч, карбидопы — 2–3 ч, энтакапона — 0,4–0,7 ч. Благодаря короткому периоду полувыведения при повторном приеме кумуляции леводопы или энтакапона не происходит. Энтакапон угнетает цитохром Р450 2С9 и мало или вовсе не угнетает другие типы изоферментов (CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A и CYP 2C19).
Если леводопу принимают без карбидопы и энтакапона, ее всасывание у пациентов пожилого возраста интенсивнее, а выведение медленнее, чем у более молодых больных. Однако при комбинации карбидопы с леводопой всасывание леводопы в этих группах сходно, хотя AUC у лиц пожилого возраста в 1,5 раза выше благодаря сниженной активности ДДК и более низкому клиренсу. Фармакокинетика энтакапона не зависит от возраста.
Нет значительного различия между AUC леводопы, карбидопы или энтакапона у лиц пожилого возраста (60–75 лет) и у более молодых пациентов (45–60 лет).
Биодоступность леводопы значительно выше у женщин, чем у мужчин, тогда как биодоступность леводопы и карбидопы от пола пациента не зависит.
Метаболизм энтакапона у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью) замедляется, что приводит к повышению концентрации энтакапона в плазме крови.
Почечная недостаточность не влияет на фармакокинетику энтакапона. Нет данных о фармакокинетике леводопы и карбидопы у пациентов с почечной недостаточностью, однако больным, находящимся на диализе, следует увеличивать интервал между приемами Сталево.

ПОКАЗАНИЯ:

болезнь Паркинсона.

ПРИМЕНЕНИЕ:

внутрь независимо от приема пищи. Суточную дозу подбирают индивидуально, принимают только целую таблетку. Для оптимизации дозирования используют одну из форм выпуска Сталево — таблетки 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг,150/37,5/200 мг или 200/50/200 мг леводопы/карбидопы/энтакапона. Максимальная рекомендуемая суточная доза энтакапона составляет 2000 мг (10 таблеток).
Перевод на Сталево пациентов, принимающих препараты с леводопой/ингибитором ДДК (карбидопой или бенсеразидом) и препараты энтакапона
Пациенты, принимающие указанные препараты в лекарственных формах со стандартным высвобождением в дозах, эквивалентных таковым в таблетках Сталево, могут быть сразу переведены на соответствующие таблетки Сталево. Например, больной, принимающий по 1 таблетке 50/12,5 мг леводопы/карбидопы и 1 таблетке энтакапона 200 мг 4 раза в сутки, может быть переведен на прием одной таблетки Сталево 50/12,5/200 мг 4 раза в сутки.
Пациентам, принимающим препараты энтакапона и леводопы/карбидопы, которые не эквивалентны по дозе активным компонентам таблеток Сталево, доза Сталево должна быть тщательно подобрана для получения оптимального клинического ответа. Сначала необходимо откорригировать дозу Сталево таким образом, чтобы она максимально соответствовала ранее применявшейся суточной дозе леводопы.
Пациентам, принимающим препараты энтакапона и леводопы/бенсеразида в лекарственных формах со стандартным высвобождением, прием леводопы/бенсеразида необходимо прекратить накануне вечером и начать прием Сталево следующим утром, начав с формы Сталево, которая содержит то же или немного большее количество леводопы (на 5–10%).
Поскольку опыт с переводом на препарат Сталево пациентов, принимавших лекарственные формы леводопы/ингибиторов ДДК с контролируемым высвобождением, ограничен, для достижения оптимального клинического эффекта рекомендуется тщательный подбор дозы.
Режим перевода на Сталево пациентов, не принимающих энтакапон
Начинать терапию Сталево можно с назначения в дозах, соответствующих проводившемуся лечению, с дозами леводопы менее 800 мг/сут. Поскольку энтакапон усиливает и пролонгирует действие леводопы, некоторым пациентам для достижения терапевтического ответа требуется подбор дозы Сталево.
Коррекция дозы на протяжении курса лечения
Если требуется применение более высокой дозы леводопы, следует увеличить кратность приема и/или назначить соответствующую форму выпуска Сталево.
Если требуется применение более низкой дозы леводопы, следует уменьшить кратность приема и/или назначить соответствующую форму выпуска Сталево.
Если одновременно с таблетками Сталево принимают другие препараты леводопы, не следует превышать максимальную суточную дозу.
Прекращение терапии препаратом Сталево
Если лечение Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) прекращают, а пациента переводят на терапию леводопой/ингибитором ДДК без энтакапона, для адекватного контроля за симптомами паркинсонизма необходимо повысить дозу других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы.
Применение у детей
Безопасность и эффективность Сталево у пациентов в возрасте до 18 лет не установлена.
Применение у пациентов пожилого возраста
Коррекции режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Почечная недостаточность легкой и средней степени не влияет на фармакокинетику энтакапона. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени Сталево следует назначать с осторожностью.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к леводопе, карбидопе, энтакапону или другим компонентам препарата, период беременности и кормления грудью, печеночная недостаточность, закрытоугольная глаукома, поражения кожи неустановленного генеза или меланома в анамнезе, феохромоцитома, одновременный прием неселективных ингибиторов МАО, злокачественный нейролептический синдром и/или нетравматический рабдомиолиз.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Леводопа/карбидопа
Побочные эффекты, наиболее часто возникающие при применении комбинации леводопы/карбидопы, связаны с центральной нейрофармакологической активностью допамина и уменьшаются при снижении дозы леводопы. Наиболее часто отмечают дискинезию (включая хорееформную, дистоническую и др.). Непроизвольные движения и блефароспазм могут быть начальными признаками, требующими снижения дозы леводопы. Тошнота как проявление повышенной центральной допаминергической стимуляции является распространенным побочным эффектом комбинации леводопа/карбидопа. Возможны психические расстройства, включая паранойю, психоз, депрессию (в том числе с суицидальными тенденциями), когнитивную дисфункцию. Добавление энтакапона к терапии леводопой/ингибитором ДДК (карбидопа или бенсеразид), то есть начало лечения с препарата Сталево больного, который ранее никогда не принимал энтакапон, может привести к появлению некоторых из упомянутых психических нарушений.
Менее частыми побочными эффектами терапии комбинацией леводопа/карбидопа являются тахикардия, аритмия, ортостатическая гипотензия, брадикинетические эпизоды (феномен «on-off»), анорексия, рвота, головокружение и сонливость.
Иногда при лечении леводопой/карбидопой возникали желудочно-кишечные кровотечения, язва двенадцатиперстной кишки, АГ, флебит, лейкопения, гемолитическая и негемолитическая анемия, тромбоцитопения, агранулоцитоз, боль в груди, одышка и парестезия, судороги.
Другие нежелательные эффекты, о которых сообщалось в связи с приемом леводопы, и которые могут также быть потенциальными побочными эффектами при лечении Сталево:
Неврологические: атаксия, оцепенение, тремор рук, непроизвольные движения мышц, спазмы мышц, тризм, активация латентного синдрома Горнера, нарушение движений, падение при ходьбе.
Психические нарушения: спутанность сознания, бессонница, ночные кошмары, галлюцинации, бред, ажитация, тревожность, эйфория.
Желудочно-кишечные расстройства: ощущение сухости, горечи во рту, саливация, дисфагия, бруксизм (особенно во время сна), икота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, ощущение жжения языка.
Метаболические нарушения: увеличение или уменьшение массы тела.
Со стороны кожи: гиперемия, повышенная потливость, темный пот, кожная сыпь, выпадение волос.
Мочеполовые расстройства: задержка мочи, недержание мочи, потемнение мочи, приапизм.
Расстройства органов чувств: диплопия, расплывчатость зрения, мидриаз, окуломоторный криз.
Прочие: слабость, вялость, повышенная утомляемость, головная боль, охриплость голоса, общее недомогание, приливы крови, возбуждение, диспноэ, злокачественный нейролептический синдром, меланома.
Энтакапон
Наиболее частые побочные эффекты, возникающие при применении энтакапона, обусловлены повышенной допаминергической активностью и в большинстве случаев возникают в начале лечения. Снижение дозы леводопы способствует снижению тяжести и частоты возникновения указанных реакций. Кроме того, довольно часто отмечают побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта — тошноту, рвоту, боль в животе, запор и диарею. При приеме энтакапона возможно окрашивание мочи в красно-коричневый цвет, однако никакой опасности это явление не представляет.
Обычно побочные эффекты, вызванные энтакапоном в сочетании с леводопой/ингибитором ДДК, слабо или умеренно выражены. Во время клинических исследований наиболее распространенными побочными эффектами, требовавшими отмены энтакапона, были симптомы со стороны пищеварительного тракта (например диарея — 2,5% случаев) и усиленные допаминергические эффекты леводопы (например дискинезия — 1,7%). При приеме энтакапона чаще, чем при приеме плацебо, возникали дискинезия (27%), тошнота (11%), диарея (8%), боль в животе (7%), сухость во рту (4,2%). Некоторые из этих побочных эффектов, такие как дискинезия, тошнота и боль в животе, чаще возникают при приеме энтакапона в высоких дозах (1400–2000 мг/сут).
Ниже приведены данные о побочных эффектах, отмечавшихся во время проведения клинических исследований энтакапона, а также после введения в медицинскую практику энтакапона для комбинированного применения с леводопой/ингибитором ДДК.
Психические нарушения:
частые (>1/100, <1/10) — бессонница, галлюцинации, спутанность сознания, ночные кошмары;
очень редкие (<1/10 000) — ажитация.
Неврологические нарушения:
очень частые (>1/10) — дискинезия;
частые (>1/100, <1/10) — ухудшение течения паркинсонизма, головокружение, дистония, гиперкинезия.
Расстройства со стороны пищеварительной системы:
очень частые (>1/10) — тошнота;
частые (>1/100, <1/10) — диарея, боль в животе, сухость во рту, запор, рвота.
Гепатобилиарные нарушения:
редкие (>1/10 000, <1/1000) — изменение показателей функциональных печеночных проб.
Нарушения со стороны кожи и ее придатков:
редкие (>1/10 000, <1/1000) — эритематозная или макулопапулезная сыпь.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы:
очень частые (>1/10) — изменение окраски мочи.
Прочие:
частые (>1/100, <1/10) — повышенная утомляемость, потливость.
Вторичные симптомы:
частые (>1/100, <1/10) — падение во время движения.
Сообщалось об единичных случаях холестатического гепатита. Прием энтакапона в сочетании с леводопой может быть связан с частыми случаями сонливости в дневное время и случаями внезапного засыпания.
Влияние на результаты лабораторных исследований
Преходящее повышение активности AсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ и уровня билирубина в сыворотке крови, снижение уровня гемоглобина, гематокрита, повышение уровня глюкозы в сыворотке крови, лейкоцитоз, бактериемия и бактериурия, положительный тест Кумбса как во время приема леводопы/карбидопы, так и при приеме только леводопы, чрезвычайно редко — гемолитическая анемия, ложноположительный результат экспресс-теста для определения кетонов в моче, ложноотрицательные результаты глюкозооксидазного теста для выявления глюкозурии.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Сталево не следует применять для лечения медикаментозных экстрапирамидных реакций.
Поскольку препарат содержит леводопу, его следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелой сердечно-сосудистой или легочной патологией, БА, патологией почек, печени или желез внутренней секреции, пептической язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, судорогами в анамнезе, пациентам с перенесенным инфарктом миокарда, желудочковой аритмией (на протяжении периода подбора дозы необходимо мониторировать функцию сердца).
Пациентов, которые принимают леводопу, необходимо наблюдать для выявления психических нарушений, в том числе депрессии с суицидальными тенденциями и другими формами антисоциального поведения. С особой осторожностью назначают больным психозом (в том числе в анамнезе).
С осторожностью назначают Сталево пациентам с открытоугольной глаукомой (следует обеспечить контроль внутриглазного давления).
Леводопа может вызвать ортостатическую гипотензию, а энтакапон способен усугубить ее.
Злокачественный нейролептический синдром, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется моторными симптомами (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психического статуса и сознания (возбуждение, спутанность сознания, кома), гипертермией, автономной дисфункцией (тахикардия, колебания АД) и повышением активности КФК в сыворотке крови. Ранняя диагностика этого состояния важна для проведения успешной терапии. После внезапной отмены противопаркинсонических средств возможно развитие синдрома, подобного злокачественному нейролептическому, включая мышечную ригидность, гипертермию, психические нарушения и повышение активности КФК в сыворотке крови.
У пациентов с болезнью Паркинсона иногда отмечали рабдомиолиз, вторичный по отношению к тяжелой дискинезии или злокачественному нейролептическому синдрому. Следует избегать резкого снижения дозы или внезапной отмены леводопы, особенно у тех больных, которые одновременно принимают нейролептики.
При длительной терапии Сталево рекомендуется периодически оценивать функциональное состояние печени, почек, кроветворения и сердечно-сосудистой системы.
Препарат может вызывать сонливость, что следует учитывать при управлении транспортными средствами или работе с потенциально опасными механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

другие противопаркинсонические препараты
Энтакапон в высоких дозах может влиять на всасывание карбидопы, однако при соблюдении рекомендуемого режима дозирования взаимодействия с карбидопой не выявлено (по 200 мг энтакапона до 10 раз в сутки). Не отмечено взаимодействия энтакапона и селегилина у пациентов с болезнью Паркинсона, которые принимали леводопу/ингибитор ДДК.
Антигипертензивные препараты
Одновременное назначение антигипертензивных препаратов с леводопой способно привести к развитию симптоматической ортостатической гипотензии, что может потребовать коррекции дозы антигипертензивного средства.
Антидепрессанты
При одновременном приеме трициклических антидепрессантов и леводопы/карбидопы возможно развитие АГ и дискинезии. Не отмечено взаимодействия между энтакапоном, имипрамином и моклобемидом. Не выявлено каких-либо взаимодействий при назначении комбинации леводопы, карбидопы и энтакапона с ингибиторами МАО-А, трициклическими антидепрессантами, ингибиторами обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин) и лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием КОМТ (соединения катехоловой структуры, пароксетин). Однако следует соблюдать осторожность в том случае, если эти лекарственные средства назначают одновременно с энтакапоном.
Другие препараты
Антагонисты допаминовых рецепторов — антипсихотические (фенотиазины, бутирофеноны) и противорвотные средства (метоклопрамид), дифенин и папаверин способны ослаблять терапевтический эффект леводопы. За счет сродства к цитохрому Р450 2С9 in vitro Сталево потенциально может влиять на фармакокинетику препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием этого изофермента (например варфарина). У здоровых добровольцев энтакапон не изменял концентрацию варфарина в плазме крови, тогда как AUC в среднем увеличивалась на 18%. При одновременном назначении Сталево с варфарином рекомендуется контролировать время свертывания крови.
Другие взаимодействия
Поскольку леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, у пациентов, придерживающихся высокобелковой диеты, ее всасывание может нарушаться.
В пищеварительном тракте леводопа и энтакапон могут образовывать хелатные соединения с железом. Интервал между приемом Сталево и препаратов железа должен составлять не менее 2–3 ч.
Сталево можно назначать пациентам с болезнью Паркинсона, принимающим пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆).
Данных о взаимодействии энтакапона с диазепамом или ибупрофеном нет.
У пациентов, которые получают агонисты энтакапона и допамина (бромокриптин), селегилин или амантадин, нежелательные допаминергические эффекты (дискинезы) отмечают чаще. Может возникнуть необходимость коррекции доз других противопаркинсонических препаратов при назначении Сталево пациентам, не принимающим энтакапон.
Сталево можно назначать одновременно с селегилином, однако суточная доза селегилина при этом не должна превышать 10 мг.
Сталево может влиять на метаболизм лекарственных средств, содержащих катехоловую группу, и усиливать их действие. Поэтому Сталево следует назначать с осторожностью пациентам, которые принимают лекарственные средства, метаболизирующиеся КОМТ или способствующие высвобождению катехоламинов, например римитерола, изопреналина, эфедрина, эпинефрина, норэпинефрина, допамина, добутамина, метилдопы и апоморфина.
Нет необходимости отменять Сталево перед проведением общей анестезии. Прием Сталево можно продолжать сразу после оперативного вмешательства.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

случаи передозировки комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон не описаны.
Лечение при острой передозировке препарата Сталево подобно таковому при острой передозировке леводопы, однако в данном случае применение пиридоксина неэффективно. Рекомендуется госпитализация, промывание желудка и прием активированного угля, поддерживающая терапия. Необходим мониторинг функции почек, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, включая мониторирование ЭКГ для своевременного выявления аритмии. По показаниям проводят антиаритмическую терапию. Эффективность диализа при передозировке не установлена.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при комнатной температуре 15–25 °С.