Таксол - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ТАКСОЛ

(TAXOL^®)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: паклітаксел;

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний або злегка жовтуватий в’язкий розчин;

склад: 1 мл препарату містить 6 мг паклітакселу;

допоміжні речовини: олія касторова поліоксіетильована, очищена та спирт етиловий, безводний.

Форма випуску.

Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Код АТС – L01C D01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Паклітаксел - хіміотерапевтичний препарат, який стимулює утворення мікро трубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікро трубочки внаслідок пригнічення де полімеризації, що призводить до пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікро трубочок, що є важливим для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або “низок” мікро трубочок протягом   клітинного циклу і викликає утворення множинних зірок мікро трубочок під час мітозу.

Фармакокінетика.

Концентрація паклітакселу в плазмі крові після внутрішньо венного введення зменшується відповідно до   двофазної кінетики.

Фармакокінетика паклітакселу визначалася після вливання препарату „Таксол” у дозах 135 і 175 мг/м² протягом  3 і 24 годин. Середній на півперіод термінальної фази становить від 3,0 до 52,7 години, а середні значення загального кліренсу, варіювали від 11,6 до 24,0 л/година/м²; загальний кліренс має тенденцію до зниження при вищих концентраціях паклітакселу в плазмі. Середній об'єм розподілу в стаціонарному стані варіював від 198 до 688 л/м², що вказує на інтенсивний поза судинний розподіл і/або зв'язування з тканинами.

При тривалості вливань протягом 3 годин фармакокінетика паклітакселу з підвищенням дози стає нелінійною. При збільшенні дози препарату „Таксол”   на 30% (від 135 мг/м² до 175 мг/м²) максимальна концентрація Cmax і параметр AUC 0-∞ збільшувалися відповідно на 75% і 81%.

Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. При численних курсах лікування кумуляції паклітакселу спостережено не було.

Дослідження in vitro показують, що 89-98% препарату знаходяться у зв'язаному стані. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.

Метаболізм паклітакселу у людини остаточно не досліджений. Середнє загальне виділення незміненого препарату з сечею змінюється з 1,3 до 12,6% від введеної дози, що вказує на інтенсивний не нирковий кліренс. Основними продуктами метаболізму є гідроксильовані метаболіти. Основним механізмом метаболізму паклітакселу можливо є метаболізм у печінці і виділення через жовч. Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм паклітакселу в організмі після тригодинного вливання формально не досліджувався.

Показання для застосування.

• Не дрібноклітинний рак легенів

Таксол показаний хворим для лікування не дрібноклітинного раку легенів, яким не планується хірургічне лікування і/або радіаційна терапія.

• Карцинома яєчників

Таксол показаний для лікування поширеної форми карциноми яєчників як моно препарат або в комбінації з іншими препаратами:

• при первинному лікуванні раку яєчників Таксол показаний для хворих із поширеним захворюванням або з залишковою пухлиною (більш 1 см) після проведення лапаротомії в комбінації з цисплатином;

• при вторинному лікуванні раку яєчників Таксол повинен застосовуватися у випадку метастазуючої карциноми яєчників після стандартної терапії, що не дала позитивного результату.

• Карцинома молочної залози

Таксол показаний для лікування карциноми молочної залози у формі, що метастазує; препарат повинен застосовуватися після стандартної терапії, яка не призвела до позитивного результату.

Спосіб застосування та дози.

Таксол вводится крапельно методом внутрішньо венних інфузій.

• Первинне лікування карциноми яєчників

Рекомендована доза препарату „Таксол” становить 135 мг/м² шляхом вливання протягом  24 годин із наступним введенням дози цисплатину 75 мг/м², інтервал між курсами лікування повинен становити 3 тижні.

• Вторинне лікування карциноми яєчників і карциноми молочної залози

Рекомендована доза препарату „Таксол” становить 175 мг/м² при введенні препарату протягом  3 годин з інтервалом між курсами 3 тижні. В подальшому дози препарату „Таксол”   визначаються   залежно від   індивідуальної реакціїї хворого на препарат.

Не треба повторювати введення препарату „Таксол”, поки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1,5×10⁹/л, а вміст тромбоцитів - принаймні 100×10⁹/л. В подальших курсах лікування хворим із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів 0,5×10⁹/л протягом 7 днів або більш тривалого часу) та хворим із тяжкою периферичною нейропатією необхідно знизити дозу на 20 %.

• Первинне лікування не дрібноклітинного раку легенів

Рекомендована доза препарату „Таксол” становить 175 мг/м² при введенні препарату протягом  3 годин з інтервалом між курсами 3 тижні.

Введення препарату „Таксол” не треба повторювати доти, доки вміст нейтрофілів не досягне принаймні 1,5×10⁹/л, а вміст тромбоцитів - принаймні 100×10⁹/л. Хворим із тяжкою нейтропенією (вміст нейтрофілів менше ніж 0,5×10⁹/л протягом 7 днів або більше) або хворим із тяжкою периферичною нейропатією під час наступних курсів лікування необхідно знизити дозу на 20 %.

Перед введенням препарату „Таксол” всім хворим треба проводити премедикацію з використанням кортикостероїдів, антигістамінних препаратів і антагоністів Н 2-рецепторів. Наприклад: дексаметазон у дозі 20 мг перорально приблизно за 12 та 6 годин до введення препарату „Таксол”, дифенгідрамін у дозі 50 мг внутрішньо венно, циметидин у дозі 300 мг або ранітидин у дозі 50 мг внутрішньо венно за 30-60 хвилин до введення препарату „Таксол”.

Підготовка до внутрішньо венного введення.

УВАГА: потребує розведення!

Перед уведенням Таксол розводять до концентрації 0,3-1,2 мг/мл:

0,9% розчином натрію хлориду для ін'єкцій;

5% розчином глюкози для ін'єкцій;

5% розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін'єкцій або

5% розчином глюкози в розчині Рингера для ін'єкцій.

Розведені розчини препарату не варто ставити в холодильник. Приготовлені розчини можуть опалесціювати через присутність у складі лікарської форми основи-носія, причому після фільтрування опалесценція розчину зберігається.

Таксол слід уводити через спеціальну систему, що обладнана мембранним фільтром (розмір пор не більше 0,22 мікрон). При модельованому введенні розчину через трубку для внутрішньо венного вливання з вбудованим фільтром помітної втрати активності не спостерігалося.

Побічна дія.

У цілому, частота і ступінь тяжкості побічних ефектів подібні в усіх хворих, що одержують Таксол для лікування раку яєчників, молочної залози і легенів. Таксол, що вводять у рекомендованій дозі за рекомендованою схемою, переноситься добре,   жодний із токсичних ефектів, що спостерігався, не мав чіткого зв'язку із віком хворого.

В разі застосування комбінації препарату „Таксол” із препаратами платини не відзначалося будь-яких істотних у клінічному відношенні змін профілю безпеки препарату в порівнянні з моно терапією.

Найчастіши серйозними побічними ефектами препарату „Таксол” були:

• пригнічення функції кісткового мозку, тяжка нейтропенія (менше 0,5×10⁹клітин/л) спостерігалася у 28% хворих, однак вона не супроводжувалась підвищенням температури тіла. Тільки у 1% хворих розвивалася тяжка нейтропенія тривалістю 7 днів або більше;

• інфекції спостерігалися у 24% хворих (переважно дихальних щляхів);

• тромбоцит опенія описана в 11% хворих, у 3% хворих мінімальний вміст тромбоцитів знижувався до рівня менше 50×10⁹/л принаймні один раз під час спостереження;

• анемія спостерігалася у 64% хворих, але була тяжка тільки у 6% хворих (гемоглобін менше 80 г/л). Частота і тяжкість перебігу анемії залежали від початкового рівня гемоглобіну;

• мієлосупресія розвивалася не так часто і була менш вираженою при вливаннях тривалістю 3 години в порівнянні з 24-годинними вливаннями. Схема Таксол/цисплатин, рекомендована для первинного лікування раку яєчників, призводить до більш тяжкої мієлосупресії, ніж моно терапія препаратом „Таксол” за рекомендованою схемою (175 мг/м² протягом  3 годин), однак при цьому не спостерігалось будь-якого значного погіршення клінічних показників.

Реакції гіпер чутливості (гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіо невротичний набряк, порушення функції дихання, що потребує застосування бронходилататорів, або генералізована кропив’янка) відзначались менш ніж в 1% пацієнтів. У 34% хворих (17% усіх курсів лікування) спостерігалися незначні реакції гіпер чутливості, що здебільшого виявлялися у формі припливів і висипів і не вимагали терапевтичного втручання та не заважали продовженню лікування.

Реакції з боку серцево-судинної системи. Гіпотензія і брадикардія відзначалися відповідно у 22% і 5% хворих. Вираженість цих симптомів звичайно була незначною і терапевтичне втручання було не потрібне.

У 17% хворих протягом клінічних досліджень спостерігалися відхилення в ЕКГ.

В одного хворого (менше 1%) під час лікування препаратом „Таксол” була зареєстрована артеріальна гіпертензія. Крім того, у двох хворих (менше 1%) спостерігалися тромбоз судин верхньої кінцівки і тромбофлебіт. Клінічно значущі порушення діяльності серцево-судинної системи (гіпотензія на фоні септичного шоку, кардіоміопатія і тахікардія на фоні лихоманки) відзначалися менше ніж в 1% хворих (в одного хворого). На ранніх стадіях клінічних досліджень, що проводилися за різними схемами введення препарату і з різним дозуванням, у 2% хворих відзначалися тяжкі побічні ефекти з боку серцево-судинної системи (можливо, пов'язані з препаратом „Таксол”) і включали а симптоматичну шлуночкову тахікардію, тахікардію у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярну блокаду і непритомність.

Реакції з боку нервової системи. Периферична нейропатія, головним чином, проявлялась у формі парестезії, спостерігалась у 66% хворих, однак була тяжкою тільки у 5% хворих. Периферична нейропатія може розвиватися після першого курсу застосування препарату і підсилюватися при збільшенні експозиції препарату, в рідких випадках може стати причиною відміни препарату. Сенсорна симптоматика звичайно поліпшувалася або зникала протягом декількох місяців після припинення лікування препаратом „Таксол”. Попередні нейропатії внаслідок лікування, яке проводилося в минулому, не є протипоказанням для лікування Таксолом. Серед хворих, які лікувалися Таксолом, мали місце поодиноки випадки епілепти формних нападів, порушення зору, енцефалопатії, функціональні порушення вісцеральної нервової системи, що призводили до паралітичної непрохідності кишечнику та ортостатичної гіпотонії.

Артралгія або міалгія відзначалися у 60% хворих і були тяжкими у 13% хворих.

Алопеція спостерігалася майже в усіх хворих.

Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту звичайно носили легкий або помірний характер: нудота, блювання, пронос та запалення слизової оболонки кишечнику спостерігалися у 43%, 28% і 18% хворих відповідно. Також відомі випадки розвитку кишкової непрохідності, перфорації кишок та тромбозу брижової артерії з   ішемічним колітом.

Печінка звичайно реагує збільшенням (більш ніж у 5 разів понад норму) значень тарнсаміназ, лужної фосфатази та білірубіну, такі випадки спостерігалися в 5%, 4% і менше 1% хворих відповідно. Відомі випадки некрозу печінки з розвитком   печінкової енцефалопатія.

Спостерігалися транзиторні нетяжкі ураження шкіри та нігтів. Існують окремі повідомлення про аномалії шкіри типу радіаційної анамнестичної реакції.

Реакції в місці внутрішньо венної ін'єкції можуть призводити до місцевого набряку, відчуття болю, еритеми та індурації; епізодично екстравазація може викликати целюліти. Також може відзначатися пігментація шкіри. На сьогодні будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов'язаних із екстравазацією препарату, невідомі.

Повідомлялося про розвиток променевого пневмоніту у хворих, які одночасно з препаратом одержували променеву терапію.

Лікуваня усіх вищезгаданих проявів побічної дії  - симптоматичне.

Протипоказання.

Таксол протипоказаний хворим, в яких в анамнезі відзначалися тяжкі реакції гіпер чутливості на паклітаксел або будь-який інший компонент лікарського препарату, особливо - олії касторової поліоксіетильованої.

Таксол протипоказаний при вагітності і лактації.

Таксол не застосовувати для лікування хворих із початковим вмістом нейтрофілів менше 1,5 × 10⁹/л.

Таксол не застосовується у педіатричній практиці, оскільки його ефективність у дітей залишається невивченою.

Передозування.

Протиотрути для застосування у випадку передозування Таксолу невідомі. Основними очікуваними ускладненнями передозування є пригнічення функції кісткового мозку, ураження периферичії нервової системи та слизових оболонок шлунково-кишкового тракту. Хворому потрібно негайно розпочати детоксикційну та симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Запобіжні заходи під час роботи з препаратом „Таксол”.

ОБЕРЕЖНО: цитотоксичний агент! При роботі з зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно бути обережними. Персонал, що готує розчини, повинен бути спеціально підготовлений. Готувати розчини для вливання треба у спеціально призначеному для цього приміщенні з дотриманням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі попадання препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при попаданні на шкіру  - промити водою з милом.

Олія касторова поліоксіетильована, що міститься   в Таксолі, може викликати екстракцію ди-(2-гексил) фталату із пластифікованих полівінілхлорид них (ПВХ) контейнерів, причому ступінь вимивання збільшується із збільшенням концентрації розчину та з часом. Тому під час готування, збереження і введення препарату „Таксол” необхідно користуватися устаткуванням, що не містить деталей із ПВХ.

Таксол слід застосовувати під керівництвом лікаря, що має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів; у зв'язку з можливістю виникнення серйозних реакцій гіпер чутливості треба заздалегідь вжити відповідних запобіжних заходів.

Якщо Таксол використовується в комбінації з цисплатином, спершу слід вводити Таксол, а потім цисплатин.

Перед введенням Таксолу хворим повинна проводитися премедикація кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і антагоністами Н 2-рецепторів.

Реакції гіпер чутливості, які характеризуються задишкою, гіпотензією (що потребують відповідних терапевтичних заходів), ангіоневротичним набряком і генералізованою кропив’янкою, спостерігалися менш ніж в 1% хворих, що одержували Таксол після адекватної премедикації. Мабуть, ці симптоми є гістамін-опосередкованими реакціями. У випадку появи тяжких реакцій гіпер чутливості вливання препарату „Таксол” варто негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому не слід повторно вводити препарат.

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином, нейтропенія) є токсичним ефектом, що обмежує дозу препарату. Під час лікування препаратом необхідно визначати вміст формених елементів крові не меньше двух разів на тиждень. Хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1,5×10⁹/л, а тромбоцитів - не менше 100×10⁹/л.

Тяжкі порушення серцевої провідності відзначалися рідко. При появі тяжких порушень провідності під час лікування зазначеним препаратом необхідно призначити відповідне лікування, а в разі подальшого введення препарату слід проводити безперервний моніторинг функції серця. Рекомендується наглядати за життєво важливими функціями організму під час першої години введення Таксолу.

Хоча периферична нейропатія виникає часто, тяжкі симптоми відзначаються рідко. У випадках тяжкої периферичної нейропатії при подальших курсах лікування дозу препарату „Таксол” рекомендується знизити на 20%.

Немає відомостей щодо підвищення токсичності в разі 3-годинного введення препарату хворим із нетяжкими (транзиторне підвищення трансаміназ та лужної фосфатази) порушеннями функції печінки. Також немає даних про токсичність у хворих із початковим тяжким холестазом. При збільшенні тривалості вливання Таксолу у хворих із середньої тяжкості і тяжкими   порушеннями функції печінки (постійне значне підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну) може спостерігатися більш тяжка мієлосупресія, ніж у хворих із незначним підвищенням показників печінкових тестів.

Не рекомендується призначати Таксол хворим із тяжкими порушеннями функції печінки.

Оскільки Таксол містить безводний спирт у кількості 396 мг/мл, необхідно пам'ятати про можливий вплив на ЦНС та інші ефекти.

Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що Таксол має ембріотоксичну і фетотоксичну дію, а також знижує репродуктивну функцію. Таксол протипоказаний при вагітності. У разі застосування препарату під час вагітності або при настанні вагітності хвору необхідно попередити відносно потенційного ризику для плоду.   При лікуванні Таксолом годування дитини груддю слід припинити.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Премедикація циметидином не впливає на кліренс Таксолу.

При первинному лікуванні карциноми яєчників введення Таксолу   повинне передувати введенню цисплатину. В цьому разі профіль безпеки препарату „Таксол” такий самий, як і в разі моно терапії. Якщо Таксол уводять після цисплатину, у хворих спостерігається більш виражена мієлосупресія і кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %.

На підставі експериментальних даних, що одержані in vitro та in vivo, можна припустити, що метаболізм препарату „Таксол” пригнічується у хворих, які одержують кетоконазол. Тому, в разі застосування препарату „Таксол” одночасно з кетоконазолом необхідно бути обережними.

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Препарат зберігати при температурі 15-30 °С у захищеному від світла місці.

Термін придатності  2 роки.

При зберіганні невідкритих флаконів у холодильнику препарат може випасти в осад, який знову розчиняється при нагріванні до кімнатної температури при незначному помішуванні (або без нього). Якість препарату при цьому не погіршується. Якщо препарат у флаконі залишається каламутним або містить нерозчинний осад, його викидають. Заморожування не впливає на якість препарату.

Приготовлені розчини стабільні протягом не більше 27 годин (включаючи час підготовки та вливання) при кімнатній температурі (приблизно 25°С) і кімнатному освітленні. Розведені розчини не варто зберігати в холодильнику.

Умови відпуску.

За рецептом.

Упаковка.

Флакон, що містить 30 мг паклітакселу у 5 мл концентрату (6 мг/мл); в картонній коробці.

Флакон що містить 100 мг паклітакселу у 16,7 мл концентрату (6 мг/мл); в картонній коробці.

Флакон, що містить 150 мг паклітакселу у 25 мл концентрату (6 мг/мл); в картонній коробці.

Флакон, що містить 300 мг паклітакселу у 50 мл концентрату (6 мг/мл); в картонній коробці.

Виробник.

Брістол-Майєрс Сквібб С. р. Л.

Адреса: Віа дел Муріло Км 2,800, 04010 – Сермонета (ЛТ) – Італія.