Тасигна - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

TAСИГНА

(TASIGNA)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула містить 220,6 мг нілотинібу   гідро хлориду, що відповідає 200 мг   нілотинібу основи;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, кросповідон, полоксамер 188, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, желатин, титану   діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий

(Е 172).

Лікарська форма. Капсули тверді.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази.

Код АТС  L01X E08.

Клінічні характеристики.

Показання.

Хронічна та прискорена фази хронічної мієлоїдної лейкемії (ХМЛ) при наявності філадельфійської хромосоми у дорослих із резистентністю або непереносимістю попередньої терапії, включаючи іматиніб.

Протипоказання. Підвищена чутливість до   нілотинібу та інших компонентів препарату.

Період вагітності та годування   груддю. Дитячий вік.

Спосіб застосування та дози.

Tерапію повинен призначати лікар, який має досвід лікування пацієнтів з ХМЛ.

Лікування продовжують доти, поки є відповідь на терапію. Тасигну   дорослі приймають по     400 мг двічі на добу, запиваючи водою, за дві години до прийому їжі або за годину після, приблизно з 12- годинним   інтервалом.

Тасигна може призначатися у комбінації з препаратами гемопоетичного фактора росту, такими як еритропоетин або G-CSF, з гідроксисечовиною або анагрелідом, якщо є клінічна обгрунтованість.

Корекція дози.

Можлива тимчасова відміна лікування або зменшення дози Тасигни для зниження гематологічної токсичності (нейтропенії, тромбоцит опенії), які не пов'язані з самою лейкемією.

Встановлення дози при нейтропенії та тромбоцит опенії

Якщо виникає   тяжка не гематологічна токсичність, лікування препаратом слід припинити. Після нормалізації   стану можливе   поновлення   прийому в дозі 400 мг 1 раз на добу та згодом у дозі 400 мг двічі на добу.

Може спостерігатися безсимптомне підвищення сироваткової ліпази. Деякі випадки цих підвищень асоціюються з клінічними симптомами панкреатиту та абдомінальним болем. Загалом це підвищення   клінічно контролюється у більшості пацієнтів та не потребує зниження дози або припинення лікування. При підвищенні ліпази до III - IV ступеня   токсичності дози   знижують до 400 мг один раз на добу.

Більша кількість випадків лабораторних відхилень білірубіну та печінкових трансаміназ у пацієнтів бувають низького ступеня токсичності і не потребують припинення лікування або зменшення дози. При підвищенні білірубіну   до III - IV ступеня токсичності   дози знижуються до 400 мг один раз на добу.

Якщо прийом дози   пропущено, хворий не повинен приймати додаткову дозу разом з наступною призначеною.

Пацієнти літнього віку. Немає значних відмінностей у плані безпеки та ефективності у пацієнтів старше 65 років порівняно з особами віком від   18   до 65 років.

Побічні реакції.

Найчастіше спостерігалися не гематологічні побічні реакції - висипання, свербіж, нудота, головний біль, втомлюваність, запор, діарея, біль у кістках, артралгія,   судоми та периферичний набряк. Більшість цих побічних реакцій були легкі або помірні.  

Гематологічні побічні реакції, що виникали в процесі лікування, включали тромбоцит опенію  (27 %), нейтропенію (15 %) та анемію (13 %). Плевральний та перикардіальний випіт, а також затримка рідини виникали менше ніж у 1 % пацієнтів. Про гастроінтестинальні геморагії та крововиливи   в мозок   повідомлялося відповідно у 3 % та 1 % пацієнтів.

Небажані реакції, що описані менше ніж у 5 % пацієнтів, надані з використанням критеріїв оцінки частоти: дуже часто  (≥1/10), часто  (≥ 1/10 до ≤1/100), рідко   (≥ 1/100 до ≤ 1/1000), дуже

рідко (≤ 1/1000).

У рамках кожної групи за частотою побічні реакції наведені в порядку зниження тяжкості .

Розлади з боку   нервової системи: дуже часто - головний біль; часто - запаморочення, парестезії, порушення смаку, тремор; рідко - інтракраніальні геморагії, гіпоастезії, мігрень, гіперестезії; дуже рідко -   набряк мозку, периферична нейропатія, неврит зорового нерва.

Розлади з боку ШКТ: часто – диспепсія, метеоризм, зменшення апетиту, анорексія; рідко - дискомфорт у черевній порожнині, панкреатит, гастроезофагеальний рефлюкс, мелена, виразки   у ротовій порожнині (стоматит), сухість у роті; дуже рідко - виразка шлунка, гастрит, гастроінтестинальна виразкова перфорація, гематемезис, езофагіт, часткова непрохідність кишечнику.

Шкірні реакції: дуже часто - висипання, свербіж; часто - алопеція, еритема, набряк обличчя, сухість шкіри, підвищена пітливість, екзема, гнійничкові висипання; дуже рідко – ексфоліативні висипання, вузликова еритема, фото чутливість.

Порушення метаболізму: часто - гіперкаліємія, гіпомагнеземія; рідко – зневоднення, гіперглікемія,   гіпонатріємія, збільшення апетиту, збільшення маси тіла.

Розлади з боку кістково-м× язової   системи: часто - міалгія, артралгія, м× язові спазми   та біль.

Серцево-судинні розлади: часто  - артеріальна гіпертензія, відчуття жару, утворення гематом, екхімозів; частота невідома –   артеріальна гіпотензія, тромбоз, носові кровотечі.

Розлади з боку серцевої діяльності: рідко - стенокардія, інфаркт міокарда, випіт у порожнину перикарда, фібриляція передсердь, кардіомегалія, подовження інтервалу Q-T на електрокардіограмі, перикардит, дисфункція шлуночків,   серцева недостатність, мерехтіння передсердь, брадикардія.

Ниркові та уринальні порушення: часто – полакіурія; рідко – дизурія, позиви до сечовипускання;   частота невідома - ниркова недостатність.

Розлади з боку дихальної системи:  часто - задишка при фізичному навантаженні, кашель, дисфонія; рідко -   фаринголарингеальний біль, випіт у плевру, набряк легенів, подразнення горла.

Порушення з боку репродуктивної системи: рідко - біль у молочних залозах, гінекомастія, порушення еректильної функції.

Інфекції та інвазії: рідко - пневмонії, інфекції сечостатевої системи, гастроентерити, фарингіти; дуже рідко – сепсис, бронхіти, герпес, грибкові інфекції.

Психічні розлади: часто – безсоння; рідко – тривожність; частота невизначена - сплутаність свідомості, дезорієнтація, депресивний настрій.

Порушення з боку кровотворної системи: часто – нейтропенія; рідко – панцитопенія.

Розлади з боку органа зору: часто –   геморагії, зменшення гостроти зору, пері орбітальний набряк, кон× юнктивіт, подразнення та сухість ока; дуже рідко – папілоедема,   диплопія, нечіткість зору, припухлість ока, блефарит, світлобоязнь, біль в оці.

Розлади з боку   органа слуху: часто - вертиго; рідко – зниження слуху, біль в усі.

Гепатобіліарні порушення: частота невідома – гепатит, жовтяниця.

Ендокринні порушення: рідко - гіпертиреоїдизм; дуже рідко – гіпотиреоїдизм, тиреоїдит.

Загальні порушення: часто – затримка рідини та набряки, гіпертермія, нездужання; рідко – грипоподібний   стан, біль у грудній   клітці, гарячка.

Лабораторні показники: дуже часто - підвищення   рівня ліпази; часто – підвищення рівнів аланін амінотрансфер ази, аспартатамінотрансфер ази,   білірубіну в крові, підвищення рівня амілази в крові, зниження маси тіла, підвищення рівня   лужної фосфатази в крові, підвищення   рівня γ-глютамілтрансфер ази,   креатинфосфокінази в крові, підвищення рівня глюкози в крові; рідко – підвищення рівня лактатдигідрогенази   в крові, зниження вмісту глюкози в крові, підвищення креатині ну в крові, підвищення рівня сечовини в крові; частота невідома - підвищення   рівря тропоніну, зниження   некон× югованого білірубіну, зниження калію в крові.

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялось. У разі   передозування лікування симптоматичне.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

В період вагітності застосовувати препарат   протипоказано. Жінкам   репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію протягом лікування препаратом. У дослідженнях   було встановлено екскрецію нілотинібу в молоко. Жінки, які приймають Тасигну, повинні відмовитись від годування груддю.

Діти.

Досвід застосування Тасигни у дітей відсутній, тому не слід застосовувати препарат цій віковій категорії пацієнтів.

Особливості застосування.

Мієлосупресія. Лікування препаратом пов× язане з тромбоцит опенією, нейтропенією та анемією, частіше зустрічається у пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією прискореної фази.

Розгорнутий аналіз крові слід проводити кожні два тижні протягом перших двох місяців і в наступному - кожен місяць або за клінічними показаннями. Мієлосупресія   у більшості випадків   оборотна   і   регулюється   зменшенням дозування або припиненням   лікування.

Пролонгація інтервалу Q-T.

Нілотиніб здатен пролонгувати ре поляризацію шлуночків серця (Q-T-інтервал). Пацієнтам, у яких можливий розвиток пролонгації інтервалу Q-T,   слід застосовувати Тасигну з обережністю. Група ризику включає пацієнтів з гіпокаліємією та гіпомагніємією, пацієнтів із вродженим синдромом пролонгації інтервалу Q-T, пацієнтів, які приймають анти аритмічні препарати або інші лікарські засоби, які можуть призвести до подовження інтервалу Q-T. Гіпокаліємія та гіпомагніємія повинні бути відкориговані до початку прийому Тасигни.

Печінкова недостатність.

Дослідження у пацієнтів з порушенням печінкової функції не проводились. Клінічні   дослідження виключали пацієнтів з перевищенням верхньої межі норми AЛT або AСT > 2,5 разу (або 5 раз, якщо є зв× язок із захворюванням)   та/або загальним білірубіном   у 1,5 разу вище верхньої межі норми. При призначенні препарату цій категорії пацієнтів слід бути обережним.

Ниркова недостатність. Клінічні дослідження у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводились. Клінічні дослідження виключали пацієнтів із концентрацією сироваткового креатині ну у більше ніж  1,5 разу вище від   верхнього рівня нормального діапазону. Нілотиніб та його метаболіти не екскретуються нирками, тому     не передбачається   зменшення   загального кліренсу нілотинібу з організму у пацієнтів з   нирковою недостатністю.

Хвороби серця.   Дослідження серед пацієнтів зі значними кардіальними синдромами (наприклад, повна блокада лівого пучка, нестабільна стенокардія, неконтрольована застійна серцева недостатність або недавній інфаркт міокарда) не проводились.

У пацієнтів з панкреатитом в анемнезі рекомендовано призначати препарат з обережністю.

Тасигна не рекомендована пацієнтам з непереносимістю лактози, вираженим дефіцитом лактази або синдромом зниженого всмоктування глюкози-галактози.

Тасигну не слід приймати разом із   грейпфрутовим соком та іншими продуктами, які є інгібіторами СYP3A4. Препарат слід приймати через дві години після їди або за одну годину до прийому їжі.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або робот зі іншими механізмами. Дослідження щодо впливу нілотинібу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами не проводились. Пацієнти, які відчувають запаморочення, порушення зору або інші небажані ефекти,   повинні   утримуватись від керування авто транспортом та роботи   з іншими механізмами.

Взаємодія   з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які підвищують концентрацію нілотинібу в сироватці крові.

Всмоктування та наступна елімінація системно абсорбованого нілотинібу може бути під впливом лікарських засобів, інгібіторів CYP3A4 та Р-глікопротеїну (Pgp). Відповідно на   адсорбцію та елімінацію системно адсорбованого нілотинібу   можуть   впливати препарати, які взаємодіють з СYP3А 4 та Pgp. У здорових добровольців біодоступність нілотинібу збільшувалась у три рази при сумісному призначенні з потужними інгібіторами   СYP3А 4, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, кларитроміцин, телітроміцин, ритонавір.   Слід утримуватись від одночасного призначення Тасигни   з інгібіторами СYP3A4 та застосовувати альтернативну супутню терапію без або з мінімальним інгібуванням СYP3A4.

Лікарські засоби, які зменшують концентрацію нілотинібу в сироватці крові.

Індуктори активності СYP3A4 збільшують метаболізм нілотинібу і таким чином зменшують концентрацію нілотинібу в плазмі. Супутнє введення лікарських засобів, індукторів СYP3A4     (фенітоїн, рифампіцин, карбамазепін, фенобарбітал, звіробій), може зменшувати експозицію нілотинібу. Пацієнтам, яким показані індуктори СYP3A4, необхідно розглянути питання про альтернативні препарати з меншим потенціалом індукції ферментів.

Лікарські засоби,   концентрація яких змінюється   в присутності нілотинібу.

Нілотиніб - конкурентний інгібітор СYP3A4, СYP2С 8, СYP2С 9,   СYP2D6, значно збільшує концентрації лікарських засобів, які елімінуються з участю цих ферментів. Прийом   разової дози Тасигни здоровими добровольцями у комбінації з мідазоламом   збільшує силу дії мідазоламу на 30 %. При одночасному введенні субстратів цих ферментів, які мають вузький терапевтичний індекс, та Тасигни необхідно бути обережними. Відповідно при призначенні варфарину, який метаболізується СYP2D6 та СYP3A4, слід бути обережними. Треба розглядати інші препарати, в   тому числі   антикоагулянти.

Анти аритмічні препарати та інші лікарські засоби, які можуть пролонгувати інтервал Q-T.

Слід бути обережним при одночасному призначенні Тасигни   пацієнтам, які мають або у яких можливе подовження інтервалу Q-T, включаючи   пацієнтів, які приймають аміодарон, дизопірамід, прокаїнамід, хінідин, соталол та інші препарати, що можуть подовжувати інтервал Q-T (наприклад,   хлорохін, халофантрин, кларитроміцин, галоперидол, метадон).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Нілотиніб - інгібітор протеїнкіназної активності Bcr-abl онкопротеїну (гібридний ген)   в лінійних клітинах і в первинних лейкозних клітинах з позитивною Філадельфійською хромосомою. Нілотиніб селективно інгібує проліферацію та індукує апоптоз як у клітинних лініях, так і в первинних лейкемічних клітинах з наявністю філадельфійської хромосоми. Препарат не ефективний або має незначний ефект проти більшості інших протеїнкіназ, включаючи серин – протеїнкінази (Src), за виключенням PDGF (тромбоцитарного фактора росту), Кіт (рецептору тирозинкіназної активності) та   ефринрецепторних кіназ, які інгібуються при концентраціях у межах діапазону, що виникає після введення пероральної терапевтичної дози.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після прийому нілотинібу пікова концентрація його досягається протягом                                           3 годин. Всмоктування   становить 30 %. При прийомі   разом з їжею максимальна концентрація (С_max) і площа під кривою залежності концентрації нілотинібу в сироватці від часу (AUC)   порівняно   з   прийомом   натще збільшується на 112 % та 82 % відповідно. При введенні   через 30 хв або через 2 години після їди біодоступність нілотинібу збільшується на 29 % та 15 % відповідно.

Розподіл. Співвідношення нілотинібу в крові/плазмі становить 0,68. Зв'язування з білками плазми  -   приблизно  98 %.

Біо трансформація. Основними шляхами метаболізму є окиснення та гідроксилювання. Жоден з метаболітів не вносить значного   вкладу в фармакологічну активність нілотинібу.

Елімінація. Після одноразового застосування нілотинібу понад 90 % дози елімінується   протягом 7 днів переважно з калом (94 % дози). У незміненому вигляді виводиться 69 % прийнятої дози нілотинібу.

Лінійність/не лінійність. Експозиція   нілотинібу в стані рівноваги залежить від дози. Добова сироваткова експозиція   нілотинібу при дозуванні 400 мг двічі на добу була на 35 % вище, ніж з дозуванням 800 мг на добу. Релевантного збільшення експозиції для нілотинібу при збільшенні дози від 400 мг двічі на добу до 600 мг двічі на добу не відмічено.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: Тверді непрозорі   капсули світло-жовтого кольору з   написом   червоного кольору „NVR/TKI”, вміст капсул - порошок   майже білого або світло-жовтого кольору.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати   в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 º С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.   По 14 капсул у блістері, по два блістери в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія   для Новартіс Фарма АГ, Швейцарія.

Місцезнаходження. Шафхаусерштрассе, СН-4332   Штейн, Швейцарія.

нилотиниб — ингибитор протеинкиназной активности Bcr-abl онкопротеина (гибридный ген) в линейных клетках и в первичных лейкозных клетках с положительной филадельфийской хромосомой. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз как в клеточных линиях, так и в первичных лейкемических клетках с наличием филадельфийской хромосомы. Препарат не эффективен или имеет незначительный эффект против большинства других протеинкиназ, включая серин-протеинкиназы (Src), за исключением PDGF (тромбоцитарного фактора роста), Кіt (рецептора тирозинкиназной активности) и эфринрецепторных киназ, которые ингибируются при концентрациях в пределах диапазона, возникающего после введения пероральной терапевтической дозы.
Всасывание. После приема нилотиниба максимальная его концентрация достигается на протяжении 3 ч. Всасывание составляет 30%. При приеме одновременно с пищей максимальная концентрация (С_max) и AUC по сравнению с приемом натощак увеличивается на 112 и 82% соответственно. При введении через 30 мин или 2 ч после еды биодоступность нилотиниба повышается на 29 и 15% соответственно.
Распределение. Соотношение нилотиниба в крови/плазме составляет 0,68. Связывание с белками плазмы крови — приблизительно 98%.
Биотрансформация. Основными путями метаболизма является окисление и гидроксилирование. Ни один из метаболитов не имеет фармакологической активности нилотиниба.
Элиминация. После однократного применения нилотиниба 90% дозы элиминируется на протяжении 7 дней преимущественно с калом (94% дозы). В неизмененном виде выводится 69% принятой дозы нилотиниба.
Линейность/нелинейность. Экспозиция нилотиниба в равновесном состоянии зависит от дозы. Суточная сывороточная экспозиция нилотиниба при дозировании 400 мг 2 раза в сутки была на 35% выше, чем при дозировании 800 мг/сут. Релевантного увеличения экспозиции для нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки не отмечено.

хроническая и ускоренная фазы хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) при наличии филадельфийской хромосомы у взрослых с резистентностью или непереносимостью предыдущей терапии, включая иматиниб.

терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ХМЛ.
Лечение продолжают до тех пор, пока есть ответ на терапию. Препарат Тасигна взрослые принимают по 400 мг 2 раза в сутки, запивая водой, за 2 ч до приема пищи или через 1 ч после, приблизительно с 12-часовым интервалом.
Тасигна может назначаться в комбинации с препаратами гемопоэтического фактора роста, такими как эритропоетин или G-CSF, с гидроксимочевиной или анагрелидом, при наличии клинической необходимости.
Коррекция дозы. Возможна временная отмена лечения или снижение дозы Тасигны для снижения гематологической токсичности (нейтропении, тромбоцитопении), которые не обусловлены самой лейкемией.
Определение дозы при нейтропении и тромбоцитопении. Хроническая или ускоренная фаза ХМЛ для дозы 400 мг 2 раза в сутки при абсолютном количестве нейтрофилов (АКН) ≤0,5•10⁹/л или количестве тромбоцитов ≤50•10⁹/л:
1. Прекратить прием Тасигны и контролировать картину крови.
2. Возобновить прием на протяжении 2 нед в предыдущей дозе, если АКН 0,5•10⁹/л и/или тромбоцитов 50•10⁹/л.
3. Если количество форменных элементов крови остается низким, может возникнуть необходимость в снижении дозы до 400 мг 1 раз в сутки.
В случае возникновения тяжелой негематологической токсичности, лечение препаратом следует прекратить. После нормализации состояния возможно возобновление приема в дозе 400 мг 1 раз в сутки в последующем с повышением дозы до 400 мг 2 раза в сутки.
Может наблюдаться бессимптомное повышение сывороточной липазы. Некоторые случаи такого повышения ассоциируются с клиническими симптомами панкреатита и болью в животе. Обычно повышение этого показателя клинически контролируется у большинства пациентов, при этом нет необходимости в снижении дозы или прекращении лечения. При повышении уровня липазы до III–IV степени токсичности дозу снижают до 400 мг 1 раз в сутки.
Чаще отмечают случаи повышения лабораторных показателей уровня билирубина и печеночных трансаминаз, обычно они низкой степени токсичности и при этом нет необходимости в прекращении лечения или снижении дозы. При повышении билирубина до III–IV степени токсичности дозы снижаются до 400 мг 1 раз в сутки.
Если прием дозы пропущен, больной не должен принимать дополнительную дозу одновременно со следующей.
Пациенты пожилого возраста. Нет значительных отличий в плане безопасности и эффективности у пациентов в возрасте старше 65 лет по сравнению с лицами в возрасте 18–65 лет.

повышенная чувствительность к нилотинибу и другим компонентам препарата. Период беременности и кормления грудью. Дети.

чаще всего наблюдались негематологические побочные реакции — кожная сыпь, зуд, тошнота, головная боль, утомляемость, запор, диарея, боль в костях, артралгия, судороги и периферический отек. Большинство этих побочных реакций были легкими или умеренными.
Гематологические побочные реакции, возникающие в процессе лечения, включали тромбоцитопению (27%), нейтропению (15%) и анемию (13%). Плевральный и перикардиальный выпот, а также задержка жидкости возникали менее чем у 1% пациентов. О гастроинтестинальной геморрагии и кровоизлиянии в мозг сообщалось соответственно у 3 и 1% пациентов.
Побочные реакции, описанные менее чем у 5% пациентов, представлены с использованием критериев оценки частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/10, ≤1/100); редко (≥1/100, ≤1/1000); очень редко (≤1/1000).
В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке снижения тяжести.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — головокружение, парестезии, нарушение вкуса, тремор; редко — интракраниальные геморрагии, гипестезии, мигрень, гиперестезии; очень редко — отек мозга, периферическая нейропатия, неврит зрительного нерва.
Нарушения со стороны ЖКТ: часто — диспепсия, метеоризм, снижение аппетита, анорексия; редко — дискомфорт в брюшной полости, панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, мелена, стоматит, сухость во рту; очень редко — пептическая язва желудка, гастрит, гастроинтестинальная язвенная перфорация, гематемезис, эзофагит, частичная непроходимость кишечника.
Нарушения со стороны кожи: очень часто — кожная сыпь, зуд; часто — алопеция, эритема, отек лица, сухость кожи, повышенная потливость, экзема, гнойничковая сыпь; очень редко — эксфолиативные высыпания, узелковая эритема, фоточувствительность.
Нарушение метаболизма: часто — гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — обезвоживание, гипергликемия, гипонатриемия, повышение аппетита, увеличение массы тела.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, мышечные спазмы и боль.
Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — АГ, ощущение жара, образование гематом, экхимозы; редко — стенокардия, инфаркт миокарда, выпот в полость перикарда, фибрилляция предсердий, кардиомегалия, удлинение интервала Q–T на ЭКГ, перикардит, дисфункция желудочков, сердечная недостаточность, брадикардия; частота не известна — артериальная гипотензия, тромбоз, носовые кровотечения.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы: часто — поллакиурия; редко — дизурия, частые позывы к мочеиспусканию; частота не известна — почечная недостаточность.
Нарушения со стороны дыхательной системы: часто — одышка при физической нагрузке, кашель, дисфония; редко — фаринголарингеальная боль, плевральный выпот, отек легких, раздражение горла.
Нарушения со стороны репродуктивной системы: редко — боль в молочных железах, гинекомастия, нарушение эректильной функции.
Инфекции и инвазии: редко — пневмония, инфекции мочеполовой системы, гастроэнтерит, фарингит; очень редко — сепсис, бронхит, герпес, грибковые инфекции.
Нарушения со стороны психики: часто — бессонница; редко — тревожность; частота не определена — спутанность сознания, дезориентация, депрессивное настроение.
Нарушения со стороны кроветворной системы: часто — нейтропения; редко — панцитопения.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — геморрагии, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение и сухость слизистой оболочки глаз; очень редко — папиллоэдема, диплопия, нечеткость зрения, припухлость глаз, блефарит, светобоязнь, боль в глазах.
Нарушения со стороны органа слуха: часто — вертиго; редко — снижение слуха, боль в ухе.
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы: частота не известна — гепатит, желтуха.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко — гипертиреоидизм; очень редко — гипотиреоидизм, тиреоидит.
Общие нарушения: часто — задержка жидкости и отеки, гипертермия, недомогание; редко — гриппоподобное состояние, боль в грудной клетке, лихорадка.
Лабораторные показатели: очень часто — повышение уровня липазы крови; часто — повышение уровней АлАТ, АсАТ, билирубина, амилазы крови, ЩФ, γ-глютамилтрансферазы, КФК, глюкозы в крови, уменьшение массы тела; редко — повышение уровня ЛДГ, креатинина, мочевины крови, снижение уровня глюкозы в крови; частота не известна — повышение уровня тропонина, снижение неконъюгированного билирубина, снижение уровня калия в плазме крови.

Миелосупрессия. Лечение препаратом обусловливает развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии, что чаще отмечают у пациентов с ХМЛ ускоренной фазы.
Развернутый анализ крови необходимо проводить каждые 2 нед на протяжении первых 2 мес, в последующем — каждый месяц или по клиническим показаниям. Миелосупрессия в большинстве случаев обратимая и регулируется снижением дозы или прекращением лечения.
Пролонгация интервала Q–T. Нилотиниб способен пролонгировать реполяризацию желудочков сердца (интервал Q–T). Пациентам, у которых вероятно развитие пролонгации интервала Q–T, следует применять препарат Тасигна с осторожностью. Группа риска включает пациентов с гипокалиемией и гипомагниемией, пациентов с врожденным синдромом пролонгации интервала Q–T, пациентов, принимающих антиаритмические препараты или другие лекарственные средства, которые могут привести к удлинению интервала Q–T. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть откорректированы до начала приема Тасигны.
Печеночная недостаточность. Исследования пациентов с нарушением функции печени не проводились. Из клинических исследований исключали пациентов с превышением верхней границы нормы AлАT или AсАT 2,5 раза (или 5 раз, если имеется связь с заболеванием печени) и/или уровнем общего билирубина в 1,5 раза выше верхней границы нормы. При применении препарата у этой категории пациентов следует быть осторожным.
Почечная недостаточность. Клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Из клинических исследований исключали пациентов с концентрацией сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза выше верхнего уровня нормального диапазона. Нилотиниб и его метаболиты не экскретируются почками, поэтому не предполагается уменьшение общего клиренса нилотиниба у пациентов с почечной недостаточностью.
Заболевания сердца. Исследования среди пациентов со значительными кардиальными синдромами (например полная блокада левого пучка Гиса, нестабильная стенокардия, неконтролируемая застойная сердечная недостаточность или недавно перенесенный инфаркт миокарда) не проводились.
У пациентов с панкреатитом в анемнезе рекомендовано назначать препарат с осторожностью.
Не рекомендуется назначение Тасигны пациентам с непереносимостью лактозы, выраженным дефицитом лактазы или синдромом сниженного всасывания глюкозы-галактозы.
Тасигну не следует принимать одновременно с грейпфрутовым соком и другими продуктами, которые являются ингибиторами СYP 3A4. Препарат необходимо принимать через 2 ч после еды или за 1 ч до приема пищи.
Применение в период беременности или кормления грудью. В период беременности применение препарата противопоказано. Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективную контрацепцию на протяжении лечения препаратом. В исследованиях было установлено, что нилотиниб проникает в грудное молоко, поэтому женщины в период приема Тасигны должны прекратить кормление грудью.
Дети. Опыт применения Тасигны у детей отсутствует, поэтому не следует применять препарат у этой возрастной категории пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Исследования относительно влияния нилотиниба на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами не проводились. Пациенты, которые ощущают головокружение, нарушение зрения или другие побочные эффекты, должны воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами.

на абсорбцию и последующую элиминацию Тасигны могут влиять препараты, действующие на CYP 3A4 и/или Р-гликопротеин (Pgp).
Лекарственные средства, повышающие концентрацию нилотиниба в сыворотке крови. Соответственно на абсорбцию и элиминацию системно абсорбированного нилотиниба могут влиять препараты, ингибирующие СYP 3А4 и Pgp. У здоровых добровольцев биодоступность нилотиниба повышалась в 3 раза при сочетанном применении с мощными ингибиторами СYP 3А4, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир. Следует избегать одновременного назначения Тасигны с ингибиторами СYP 3A4 и рассмотреть возможность альтернативной терапии лекарственными средствами, не ингибирующими или незначительно ингибирующими CYP 3A4.
Лекарственные средства, уменьшающие концентрацию нилотиниба в сыворотке крови. Индукторы активности СYP 3A4 увеличивают метаболизм нилотиниба и таким образом снижают его концентрацию в плазме крови. Сопутствующее введение лекарственных средств индукторов СYP 3A4 (фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), может уменьшать экспозицию нилотиниба. Пациентам, которым показаны индукторы СYP 3A4, необходимо рассмотреть возможность альтернативной терапии препаратами с более низким потенциалом индукции ферментов.
Лекарственные средства, концентрация которых меняется в присутствии нилотиниба. Нилотиниб — конкурентный ингибитор СYP 3A4, СYP 2С8, СYP 2С9, СYP 2D6, значительно повышает концентрации лекарственных средств, которые элиминируются с участием этих ферментов. При приеме однократной дозы Тасигны в комбинации с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии CYP 2C9 и CYP 3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.
Антиаритмические препараты и другие лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала Q–T. Следует соблюдать осторожность при применении Тасигны пациентами, имеющим или у которых вероятно удлинение интервала Q–T, включая прациентов, принимающих амиодарон, дизопирамидон, прокаинамид, хинидин, соталол и другие препараты, вызывающие удлинение интервала Q–T (например хлорохин, халофантрин, кларитромицин, галоперидол, метадон).

о случаях передозировки не сообщалось. В случае передозировки лечение симптоматическое.

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.