Тегретол - інструкція для медичного застосування

І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ТЕГРЕТОЛ

(TEGRETOL)

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 200 мг карбамазепіну;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; натрію карбоксим етилцелюлоза; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний, безводний.

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби. Код АТС N03A F01.

Клінічні характеристики.

Показання.  

Тегретол можна застосовувати як моно терапію, так і в складі комбінованої терапії.

• Епілепсія і складні або прості парціальні судомні напади (із втратою або без втрати свідомості) із вторинною генералізацією або без неї; генералізовані тоніко-клонічні судомні напади. Змішані форми судомних нападів.

• Гострі маніакальні стани і підтримуюча терапія біполярних афективних розладів з метою профілактики загострень або ослаблення клінічних проявів загострення.

• Синдром алкогольної абстиненції.

• Ідіопатична невралгія трійчастого нерва і невралгія трійчастого нерва при розсіяному склерозі (типова і атипова). Ідіопатична невралгія язикоглоткового нерва.

• Діабетична нейропатія з больовим синдромом.

• Нецукровий діабет центрального генезу. Поліурія і полідипсія нейрогормональної природи.

Протипоказання.

Тегретол не слід призначати:

• при встановленій гіпер чутливості до карбамазепіну або подібних у хімічному відношенні лікарських препаратів (наприклад, трициклічних антидепресантів) або до будь-якого іншого компонента препарату;  

• при атріовентрикулярній блокаді;

• пацієнтам з пригніченням кісткового мозку в анамнезі;

• пацієнтам з печінковою порфірією (наприклад, гострою інтермітуючою порфірією, змішаною порфірією, пізньою порфірією шкіри) в анамнезі;

• у комбінації з інгібіторами моноамін оксидази (MAO).

Спосіб застосування та дози.  Препарат можна приймати під час, після їди або в проміжках між прийомами їжі разом з невеликою кількістю рідини.

Епілепсія

У тих випадках, коли це можливо, Тегретол слід призначати у вигляді моно терапії.

Лікування розпочинають із застосування низької добової дози, яку в подальшому повільно підвищують до досягнення оптимального ефекту.

Для підбору оптимальної дози препарату може виявитися корисним визначення рівня активної речовини в плазмі крові.  

При призначенні препарату Тегретол додатково до поточної проти епілептичної терапії, дозу препарату поступово підвищують, не змінюючи дози поточного (их) застосовуваного (их) проти епілептичного (их) препарату (ів) або, при необхідності, коригуючи її.

Для дорослих початкова доза препарату становить по 100–200 мг один або два рази на добу. Потім дозу повільно підвищують до досягнення оптимального ефекту; звичайно він досягається при дозі 400 мг/добу, що розподіляється на 2–3 прийоми. Деяким хворим може знадобитися доза препарату Тегретол, що досягає 1600 мг або навіть 2000 мг на добу.

У дітей старше 6 років лікування можна розпочинати із застосування 100 мг/добу; дозу підвищують поступово —   кожного тижня на 100 мг.

Підтримуючі дози: 10–20 мг/кг маси тіла на добу (за декілька прийомів).

Вік дитини	Добова доза
6 - 10 років	400 - 600 мг ( за 2 - 3 прийоми)
11 - 15 років	600 - 1000 мг (за 2 - 3 прийоми)

Гострі маніакальні стани та підтримуюча терапія при біполярних афективних розладах

Діапазон доз: приблизно від 400 до 1 600 мг на добу; звичайно — від 400 до 600 мг на добу, розділених на 2–3 окремі прийоми. При гострому маніакальному стані рекомендується достатньо швидке підвищення дози, в той час як з метою забезпечення оптимальної толерантності в рамках підтримуючої терапії при біполярних розладах рекомендовано поступове підвищення малими дозами.

Синдром алкогольної абстиненції

Середня доза – по 200 мг 3 рази на добу. У тяжких випадках протягом перших декількох днів дозу можна підвищити (наприклад, до дози по 400 мг 3 рази на добу). При тяжких проявах алкогольної абстиненції лікування розпочинають комбінацією препарату Тегретол з седативно-снодійними препаратами (наприклад, із клометіазолом, хлордіазепоксидом), дотримуючись вищенаведених вказівок щодо дозування. Після завершення гострої фази лікування препаратом Тегретол можна продовжувати у вигляді моно терапії.

Невралгія трійчастого нерва

Початкова доза препарату Тегретол становить 200–400 мг на добу. Її повільно підвищують до зникнення больових відчуттів (звичайно до дози по 200 мг 3–4 рази на добу). Потім дозу поступово знижують до мінімальної підтримуючої. Рекомендована початкова доза для пацієнтів літнього віку становить по 100 мг 2 рази на добу.

Нецукровий діабет центрального генезу

Середня доза для дорослих становить по 200 мг 2–3 рази на добу. У дітей доза препарату повинна бути зменшена відповідно до віку і маси тіла дитини.

Діабетична нейропатія з больовим синдромом

Середня доза препарату Тегретол становить по 200 мг 2–4 рази на добу.

Побічні реакції. Певні типи побічних реакцій, наприклад, з боку ЦНС (запаморочення, головний біль, атаксія, сонливість, загальна слабкість, диплопія), з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання) або алергічні шкірні реакції виникають дуже часто (≥10%) або часто (≥1%) - на початку лікування препаратом Тегретол, при застосуванні надто великої початкової дози препарату, при лікуванні хворих літнього віку.

Дозозалежні побічні реакції звичайно минають протягом декількох днів як спонтанно, так і після тимчасового зниження дози препарату. Розвиток побічних реакцій з боку ЦНС може бути наслідком відносного передозування препарату або значних коливань концентрацій активної речовини в плазмі крові. У таких випадках рекомендується моні торувати рівень активної речовини в плазмі крові.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: ³10% - дуже часто, ³1% - <10% - часто, ³0,1% д- <1% - нечасто, ³0,01% до <0,1% - рідко, <0,01% - дуже рідко.

З боку нервової системи:   дуже часто - запаморочення, атаксія, сонливість, загальна слабкість; часто - головний біль, диплопія, порушення акомодації зору (наприклад, затуманення зору); нечасто - аномальні мимовільні рухи (наприклад, тремор, " пурхаючий" тремор, дистонія, тик), ністагм; рідко - орофаціальна дискінезія, зорові порушення, порушення мови (наприклад, дизартрія або нерозбірлива мова), хореоатетоз, периферична невропатія, парестезії, парез; дуже рідко – порушення смакових відчуттів, злоякісний нейролептичний синдром.

Психічні розлади: рідко - галюцинації (зорові або слухові), депресія, втрата апетиту, неспокій, агресивність, ажитація, сплутаність свідомості; дуже рідко - активація психозу.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:  дуже часто - алергічний дерматит, кропив'янка, іноді у тяжкій формі; нечасто - ексфоліативний дерматит, еритродермія; рідко - вовчакоподібний синдром, свербіж; дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, фото чутливість, мультиформна та вузликова еритема, порушення пігментації шкіри, пурпура, акне, підвищена пітливість, посилене випадання волосся, гірсутизм.

З боку системи кровотворення:   дуже часто - лейкопенія; часто - тромбоцит опенія, еозинофілі я; рідко - лейкоцитоз, лімфоаденопатія, дефіцит фолієвої кислоти; дуже рідко - агранулоцит оз, а пластична анемія, панцитопенія, еритроцитарна аплазія, анемія, мегалобластна анемія, гостра інтермітуюча порфірія, змішана порфірія, пізня порфірія шкіри, ретикулоцитоз та, можливо, гемолітична анемія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто - підвищення рівня гама-глутамілтрансфер ази (внаслідок індукції ферменту печінки), зазвичай не має клінічного значення; часто - підвищення рівня лужної фосфатази крові; нечасто - підвищення рівня трансаміназ; рідко - гепатит холестатичного, паренхіматозного (гепатоцелюлярного) або змішаного типів, жовтяниця; дуже рідко - гранулематозний гепатит, печінкова недостатність.

З боку шлунково-кишкового тракту:  дуже часто - нудота, блювання; часто - сухість у роті; нечасто - діарея або запор; рідко – абдомінальний біль; дуже рідко - глосит, стоматит, панкреатит.

З боку імунної системи: рідко - мультиорганна гіпер чутливість уповільненого типу з гарячкою, шкірними висипаннями, васкулітом, лімфаденопатією, ознаками, що нагадують лімфому, артралгіями, лейкопенією, еозинофілією, гепатоспленомегалією і зміненими показниками функції печінки (вказані прояви зустрічаються у різних комбінаціях). Можуть бути порушення з боку інших органів (наприклад, легень, нирок, підшлункової залози, міокарда, товстої кишки); дуже рідко - асептичний менінгіт з міоклонусом і периферичною еозинофілією; анафілактична реакція, ангіо невротичний набряк.

З боку серця: рідко - порушення внутрішньо серцевої провідності; артеріальна гіпертензія або артеріальна гіпотензія; дуже рідко - брадикардія, аритмії, AV-блокада із синкопе, циркуляторний колапс, застійна серцева недостатність, загострення ішемічної хвороби, тромбофлебіт, тромбоемболія (наприклад, емболія судин легень).

З боку ендокринної системи: часто - набряки, затримка рідини, збільшення маси тіла, гіпонатріємія і зниження осмолярності плазми внаслідок ефекту, подібного до дії антидіуретичного гормона, що в поодиноких   випадках призводить до гіпонатріємії розведення, що супроводжується летаргією, блюванням, головним болем, сплутаністю свідомості і неврологічними розладами; дуже рідко - підвищення рівня пролактину крові, що супроводжується або не супроводжується такими проявами, як галакторея, гінекомастія, зміна показників функції щитовидної залози: зниження рівня                           L-тироксину (FT_4, T_4, T₃) і підвищення рівня тиреостимулюючого гормона, що, як правило, не супроводжується клінічними проявами; порушення метаболізму кісткової тканини (зниження рівня кальцію і 25-ОН-холекальциферолу в плазмі крові), що призводить до остеомаляції/остеопорозу; в окремих випадках – підвищення концентрації холестерину, включаючи холестерин ліпопротеїдів високої щільності   і три гліцеридів.

З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко - інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність, порушення функції нирок (наприклад, альбумінурія, гематурія, олігурія, підвищення рівня сечовини в крові/азотемія), часте сечовипускання, затримка сечі.

З боку репродуктивної системи: дуже рідко - сексуальна дисфункція/імпотенція, порушення сперматогенезу (зі зниженням кількості/рухливості сперматозоїдів).

З боку органа зору: дуже рідко – помутніння кришталика, кон’юнктивіт, підвищення внутрішньо очного тиску.

З боку слуху та лабіринту вуха: дуже рідко – розлади слуху, наприклад, дзвін у вухах, підвищення слухової чутливості, зниження слухової чутливості, порушення сприйняття висоти тону.

З боку опорно-рухового апарату, системи сполучної тканини та кісткової тканини: дуже рідко - артралгії, м'язовий біль, спазми м’язів.

З боку дихальної системи: дуже рідко - реакції гіпер чутливості з боку легенів, що характеризуються гарячкою, задишкою, пневмонітом або пневмонією.

Відхилення результатів лабораторних досліджень: дуже рідко - гіпогамаглобулінемія.

Передозування.  

Симптоми. Симптоми і скарги, що виникають при передозуванні, звичайно відображають ураження центральної нервової, серцево-судинної   і дихальної систем.

Центральна нервова система: пригнічення функцій ЦНС; дезорієнтація, сонливість, збудження, галюцинації, кома; затуманення зору, нерозбірлива мова, дизартрія, ністагм, атаксія, дискінезія, гіперрефлексія (спочатку), гіпорефлексія (пізніше); судоми, психомоторні розлади, міоклонус, гіпотермія, мідріаз.

Дихальна система: пригнічення дихання, набряк легенів.

Серцево-судинна система: тахікардія, артеріальна гіпотензія, іноді - артеріальна гіпертензія, порушення провідності з розширенням комплексу QRS; зупинка серця, що супроводжується втратою свідомості.

Шлунково-кишковий тракт: блювання, затримка проходження   їжі із шлунка, зниження моторики товстої кишки.

Сечовидільна система: затримка сечі, олігурія або анурія; затримка рідини; гіпонатріємія розведення, зумовлена ефектом карбамазепіну, подібним за дією до   антидіуретичного гормона.

Зміни з боку лабораторних показників: гіпонатріємія, можливий метаболічний ацидоз, гіперглікемія, підвищення м'язової фракції креатинінфосфокінази.

Лікування. Специфічний антидот відсутній. Спочатку лікування повинно ґрунтуватися на клінічному стані хворого; показана госпіталізація. Проводиться   визначення концентрації карбамазепіну в плазмі для підтвердження отруєння цим засобом і оцінки ступеня передозування.

Здійснюється евакуація вмісту шлунка, промивання шлунка, застосування активованого вугілля. Пізня евакуація шлункового вмісту може призвести до відстроченого всмоктування і повторної появи симптомів інтоксикації у період одужання. Застосовується симптоматичне підтримуюче лікування у відділенні інтенсивної терапії, моні торування функцій серця, пильна корекція електролітних розладів.  

Особливі рекомендації. При розвитку артеріальної гіпотензії показане внутрішньо венне введення допаміну або добута міну; при розвитку порушень ритму серця лікування підбирають індивідуально; при розвитку судом - введення бензодіазепінів (наприклад, діазепаму) або інших проти судомних засобів, наприклад, фенобарбіталу (з обережністю через підвищений ризик розвитку пригнічення дихання) або паральдегіду; при розвитку гіпонатріємії (водної інтоксикації) - обмеження введення рідини, повільна, обережна внутрішньо венна інфузія 0,9% розчину натрію хлориду. Ці заходи можуть бути корисними для запобігання набряку мозку.

Рекомендується проведення гемосорбції на вугільних сорбентах. Повідомлялося про неефективність форсованого діурезу, гемодіалізу і перитонеального діалізу.

Необхідно передбачити можливість повторного посилення симптомів передозування на 2-й і 3-й день після її початку, що зумовлено уповільненим всмоктуванням препарату.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

У тварин пероральне застосування карбамазепіну під час органогенезу призводило до підвищення ембріональної смертності при застосуванні добових доз, токсичних для матері (більше 200 мг/кг маси тіла щодня, тобто в 10-20 разів вище за звичайну   дозу для людини). Також спостерігалися викидні при введенні дози 300 мг/кг маси тіла на добу. На останній стадії розвитку відмічалася затримка розвитку плода при застосуванні у матерів токсичних доз препарату. Свідоцтва тератогенності препарату у всіх трьох видів досліджуваних тварин відсутні, але під час одного з досліджень на тваринах карбамазепін у дозах від  40 до 240 мг/кг маси тіла на добу, перорально, спричиняв розвиток дефектів (переважно розширення церебральних шлуночків) у 4,7 % плодів, порівняно з 1,3 % у групі контролю.

У дітей, матері яких страждають на епілепсію, відмічається схильність до порушень внутрішньо утробного розвитку, в тому числі вроджених вад розвитку. Повідомлялося про ймовірність того, що карбамазепін, як і більшість проти епілептичних засобів, підвищує частоту даних порушень, однак переконливі докази в рамках контрольованих досліджень моно терапії карбамазепіном, відсутні. Разом з тим, повідомлялося про асоційовані із застосуванням препарату Тегретол порушення внутрішньо утробного розвитку та вроджені вади розвитку, в тому числі про щілину хребта та інші вроджені аномалії, наприклад, щелепно-лицьові дефекти, кардіоваскулярні вади розвитку, гіпоспадія та аномалії розвитку різних систем організму.

Слід мати на увазі такі дані.

•       Застосування препарату Тегретол у вагітних жінок, хворих на епілепсію, потребує особливої уваги.

•      Якщо жінка, яка отримує Тегретол, завагітніла, планує вагітність або під час вагітності з’являється необхідність застосування препарату Тегретол, слід ретельно зважити потенційну користь застосування препарату порівняно з можливим ризиком (особливо у I триместрі вагітності).

•     Жінкам репродуктивного віку, по можливості, Тегретол слід призначати як моно терапію, оскільки частота випадків вроджених вад у дітей тих жінок, які отримували комбіновану терапію проти епілептичними засобами, є вищою, ніж у жінок, які отримували проти епілептичну моно терапію.

•       Рекомендується призначати мінімальні ефективні дози та здійснювати моніторинг рівня карбамазепіну в плазмі крові.

•       Пацієнтки повинні бути поінформовані про можливість підвищення ризику розвитку вроджених вад та їм слід надавати можливість антенатального скринінгу.

•       У період вагітності не слід переривати ефективну проти епілептичну терапію, оскільки загострення захворювання загрожуватиме здоров’ю як матері, так і дитини.

Спостереження та профілактика. Відомо, що під час вагітності можливий розвиток недостатності фолієвої кислоти. Проти епілептичні препарати можуть підвищувати рівень недостатності фолієвої кислоти. Даний вид недостатності може призводити до підвищення частоти випадків розвитку вроджених вад у дітей тих жінок, які отримують проти епілептичну терапію. Таким чином, рекомендується додаткове призначення фолієвої кислоти перед та в період вагітності.

Новонароджені. З метою профілактики порушень згортання крові у новонароджених рекомендовано призначати вітамін К₁ матері протягом останніх тижнів вагітності та новонародженій дитині.

Відомі декілька випадків судом та/або пригнічення дихання у новонароджених, що пов’язують із прийомом препарату Тегретол та інших проти судомних препаратів матір’ю. Відмічалося кілька випадків блювання, діареї та/або поганого апетиту в новонароджених, що пов’язуються із прийманням препарату   Тегретол матір’ю. Ці реакції можуть бути віднесені на рахунок синдрому абстиненції новонароджених.

Годування груддю. Карбамазепін проникає у грудне молоко (25–60 % від концентрації у плазмі крові). Переваги грудного вигодовування з віддаленою імовірністю розвитку побічних ефектів у немовляти слід ретельно зважити. Матері, які отримують Тегретол, можуть годувати груддю за тієї умови, що немовля спостерігається на предмет розвитку можливих побічних реакцій (наприклад, надмірної сонливості, алергічних шкірних реакцій).

Діти.

У дітей внаслідок більш швидкої елімінації карбамазепіну може знадобитися застосування вищих доз препарату, із роз рахування на кілограм маси тіла, порівняно з дорослими. Таблетки Тегретол можна приймати дітям   віком від 6 років.

Особливості застосування.

Тегретол слід призначати лише під медичним спостереженням. Тегретол слід призначати лише після оцінки співвідношення користь/ризик та за умови пильного моніторингу пацієнтів із серцевими, печінковими або нирковими порушеннями, побічними гематологічними реакціями на інші препарати в анамнезі, або пацієнтів з перерваними курсами терапії препаратом Тегретол. Препарат зазвичай неефективний при малих нападах (petit mal, абсанс) та міоклонічних нападах.

Гематологічні ефекти. Із застосуванням препарату пов’язують розвиток агранулоцит озу та а пластичної анемії; однак через надзвичайно низьку частоту випадків розвитку цих станів важко оцінити значущий ризик при прийманні препарату   Тегретол. Загальний ризик для людей, які не отримували терапії, становить 4,7 особи/1000000 на рік для розвитку агранулоцит озу і  2 особи/1000000 на рік - для розвитку а пластичної анемії.

Періодично або часто відмічається тимчасове або стійке зниження кількості тромбоцитів або білих клітин крові у зв’язку з прийомом препарату   Тегретол. Однак для більшості цих випадків підтверджена їх тимчасовість, і вони не свідчать про розвиток а пластичної анемії або агранулоцит озу. До початку терапії та періодично під час її проведення слід здійснювати аналіз крові, включаючи визначення кількості   тромбоцитів (а також, можливо, кількості ретикулоцитів та рівня   гемоглобіну).

Якщо кількість лейкоцитів або тромбоцитів значно знижується під час терапії, стан пацієнта підлягає пильному моніторингу, та повинен здійснюватися постійний загальний аналіз крові пацієнта. Застосування препарату Тегретол слід припинити при появі ознак пригнічення функції кісткового мозку.

Пацієнти повинні бути поінформовані про ранні ознаки токсичності та симптоми можливих гематологічних порушень, а також про симптоми дерматологічних та печінкових реакцій. Пацієнта слід попередити, що у випадку появи таких реакцій, як жар, ангіна, шкірні висипання, виразки в ротовій порожнині, синці, які легко виникають, точкові крововиливи або геморагічна пурпура, слід негайно звернутися до лікаря.

Серйозні дерматологічні реакції. Серйозні   дерматологічні реакції, які включають токсичний епідермальний некроліз (ТЕН або синдром Лайєлла) та синдром Стівенса-Джонсона (ССД), при застосуванні препарату Тегретол виникають дуже рідко. Пацієнти з серйозними дерматологічними реакціями можуть потребувати госпіталізації, оскільки ці стани можуть загрожувати життю та мати фатальний характер. Більшість випадків розвитку ССД/ТЕН відмічаються протягом перших кількох місяців лікування препаратом Тегретол. При розвитку ознак та симптомів, що свідчать про серйозні дерматологічні реакції (наприклад, ССД, синдром Лайєлла/ТЕН), прийом препарату Тегретол слід негайно припинити та призначити альтернативну терапію.

Ретроспективні дослідження у пацієнтів-китайців етнічної групи Хан продемонстрували виражену кореляцію між шкірними реакціями ССД/ТЕН, пов’язаними з карбамазепіном, та наявністю у цих пацієнтів людського лейкоцитарного антигену (HLA), алелі (HLA)-В*1502. Більша частота повідомлень про розвиток ССД (швидше рідко, ніж дуже рідко) характерна для деяких країн Азії (наприклад, Тайвань, Малайзія та Філіппіни), де серед населення превалює алель (HLA)-В*1502. Кількість носіїв цього алеля серед населення Азії становить понад 15 % на Філіппінах, у Таїланді, Гонконгу та Малайзії, приблизно 10 % - у Тайвані, майже 4% - у Північному Китаї, приблизно від 2% до 4% - у Південній Азії (включаючи Індію) і менше 1 % - у Японії та Кореї. Поширення алеля (HLA)-В*1502 є незначним серед європейських, африканських народів, серед корінного населення Америки та латиноамериканського населення.

У тих пацієнтів, які розглядаються як такі, що генетично належать до груп ризику, перед початком лікування препаратом Тегретол слід проводити тестування на присутність алеля (HLA)-В*1502. Якщо аналіз пацієнта на присутність алеля (HLA)-В*1502 дає позитивний результат, то застосування препарату Тегретол слід уникати, якщо тільки переваги від такого лікування значно не перевищують ризики. Алель (HLA)-В*1502 може бути фактором ризику розвитку ССД/ТЕН у пацієнтів-китайців, які отримують інші проти епілептичні засоби, що можуть бути пов’язані із виникненням ССД/ТЕН. Таким чином, слід уникати застосування інших препаратів, що можуть бути пов’язані із виникненням ССД/ТЕН, у пацієнтів, які мають алель (HLA)-В*1502, якщо може застосовуватися інша, альтернативна терапія. Зазвичай не рекомендується проводити генетичний скринінг пацієнтів, серед національностей яких низький коефіцієнт алеля (HLA)-В*1502. Зазвичай не рекомендується проводити скринінг у осіб, які вже отримують Тегретол, оскільки ризик виникнення ССД/ТЕН значно обмежений першими кількома місяцями, незалежно від присутності в генах пацієнта алеля (HLA)-В*1502.

Результати генетичного скринінгу в жодному разі не повинні заміняти відповідного клінічного нагляду та лікування пацієнта. Багато азіатських пацієнтів, які мають ген алеля (HLA)-В*1502 та проходять курс лікування препаратом Тегретол, не мають ССД/ТЕН, а пацієнти будь-якої національності, які не мають алеля (HLA)-В*1502, можуть захворіти на ССД/ТЕН. Роль у розвитку та захворюваності ССД/ТЕН інших можливих чинників, таких як рівень дозування проти епілептичного препарату, комплайнс, супутні препарати, вплив інших захворювань та рівень моніторингу шкірних порушень, ще не досліджувалися.

Інші дерматологічні реакції. Можливий розвиток скороминучих та таких, що не загрожують здоров’ю, легких дерматологічних реакцій, наприклад, ізольованої макулярної або макулопапульозної екзантеми. Звичайно вони минають через декілька днів або тижнів як при постійному дозуванні, так і після зниження дози. Разом з тим, оскільки ранні ознаки більш серйозних дерматологічних реакцій може бути дуже складно відрізнити від помірних скороминучих реакцій, пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом, щоб негайно припинити застосування препарату у разі, якщо з його продовженням реакція погіршиться.

Наявність у пацієнта алеля (HLA)-В*1502 не є фактором ризику виникнення у нього менш серйозних шкірних реакцій на карбамазепін, таких як синдром гіпер чутливості до проти судомних засобів або незначні висипання (макулопапульозні висипання).

Гіпер чутливість. Тегретол може спровокувати розвиток реакцій гіпер чутливості, включаючи множинні реакції гіпер чутливості, з локалізацією у шкірі, печінці, кровотворних органах та лімфатичній системі або інших органах, сукупно або окремо, в межах системної реакції.

Пацієнти з реакціями гіпер чутливості на карбамазепін повинні бути проінформовані про те, що приблизно 25-30 % таких пацієнтів також можуть мати реакції гіпер чутливості на окскарбазепін (Трилептал).

При застосуванні карбамазепіну та фенітоїну можливий розвиток перехресної гіпер чутливості.

Загалом, при появі ознак та симптомів, що вказують на гіпер чутливість, приймання препарату Тегретол® слід негайно припинити.

Напади. Тегретол слід застосовувати з обережністю пацієнтам зі змішаними нападами, які включають абсанси (типові або нетипові). За таких обставин препарат може провокувати напади. У випадку провокування нападів застосування препарату Тегретол слід негайно припинити.

Підвищення частоти нападів може мати місце під час переходу від пероральних форм препарату до супозиторіїв.

Функція печінки. Впродовж терапії препаратом необхідно проводити оцінку функції печінки на вихідному рівні та періодичні оцінки цієї функції протягом терапії, особливо у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі та в пацієнтів літнього віку. При загостренні порушень функції печінки або у пацієнтів з активною фазою захворювання печінки необхідно негайно припинити прийом препарату.

Функція нирок. Рекомендується проводити оцінку функції нирок та визначення рівня азоту сечовини крові на початку та періодично протягом курсу терапії.

Антихолінергічні ефекти. Тегретол виявляє помірну антихолінергічну активність. Таким чином, пацієнти з підвищеним внутрішньо очним тиском повинні перебувати під пильним наглядом під час терапії.

Психічні ефекти. Слід пам’ятати про ймовірність активізації латентного психозу та, у пацієнтів літнього віку - сплутаності свідомості або збудженості.

Ендокринні ефекти. Були зареєстровані випадки проривних кровотеч у жінок, які отримували Тегретол у комбінації з гормональними протизаплідними засобами. Оскільки Тегретол може негативно впливати на ефективність гормональних контрацептивів, жінкам репродуктивного віку слід порадити розглянути можливість застосування альтернативних форм контрацепції під час застосування препарату. Через індукцію ферментів печінки Тегретол може стати причиною зниження терапевтичного ефекту препаратів естрогенів та/або прогестерону (тобто, перешкоджати ефективній контрацепції).

Моніторинг рівня препарату в плазмі крові. Незважаючи на те, що кореляція між дозуванням та рівнем карбамазепіну в плазмі крові, а також між рівнем карбамазепіну в плазмі крові та клінічною ефективністю і переносимістю, недостовірна, моніторинг рівня препарату в плазмі крові може бути доцільним у таких випадках: при раптовому підвищенні частоти нападів, перевірці комплайнсу пацієнта, при вагітності, при лікуванні дітей та підлітків; при підозрі на порушення абсорбції, при підозрюваній токсичності та при застосуванні більше одного препарату.

Зниження дози та відміна препарату. Раптова відміна препарату Тегретол може спровокувати напади. При необхідності раптової відміни терапії препаратом у пацієнтів з епілепсією, перехід на новий проти епілептичний препарат повинен відбуватися на фоні терапії відповідним лікарським препаратом (наприклад, діазепам внутрішньо венно, ректально, або фенітоїн внутрішньо венно).

Переведення   хворого з прийому таблеток на прийом таблеток ретард.   Клінічний досвід показує, що у деяких хворих при застосуванні таблеток ретард може виникнути необхідність у підвищенні дози препарату.

Враховуючи лікарські взаємодії і різну фармакокінетику проти епілептичних препаратів, пацієнтам літнього віку дози препарату Тегретол слід підбирати з обережністю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Здатність пацієнта, який приймає Тегретол, до швидкої реакції (особливо на початку терапії або в період підбору дози) може бути порушена внаслідок виникнення запаморочення і сонливості, тому при керуванні автомобілем або механізмами пацієнту слід бути обережним.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Цитохром Р₄₅₀ 3А 4 (CYP3A4) є основним ферментом, що каталізує утворення активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне застосування інгібіторів CYP3A4 може спричиняти підвищення концентрації карбамазепіну в плазмі крові, що, в свою чергу, може призводити до розвитку побічних реакцій. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 може посилювати метаболізм карбамазепіну, що призводить до   потенційного зниження концентрації карбамазепіну в сироватці крові та терапевтичного ефекту. Подібним чином припинення прийому індуктора CYP3A4 може знижувати швидкість метаболізму карбамазепіну, що призводить до підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові.

Карбамазепін є потужним індуктором CYP3A4 та інших ферментних систем фази І та фази ІІ в печінці, тому може знижувати концентрації інших препаратів у плазмі крові, які переважно метаболізуються CYP3A4 шляхом індукції їхнього метаболізму.

Людська мікросомальна епоксид-гідролаза являє собою фермент, відповідальний за утворення 10,11-трансдіол-похідних із карбамазепіну-10,11-епоксиду. Одночасне призначення інгібіторів людської мікросомальної епоксид-гідролази може призвести до підвищення концентрацій карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазмі крові.

Препарати, які можуть підвищувати рівень карбамазепіну в плазмі крові. Оскільки підвищення рівня карбамазепіну в плазмі крові може призводити до появи небажаних   реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксія, диплопія), то дозування препарату Тегретол необхідно відповідно коригувати та/або контролю вати його рівні в плазмі крові при одночасному застосуванні з такими препаратами.

Аналгетики, протизапальні препарати:   декстропропоксифен, ібупрофен.

Андрогени: даназол.

Антибіотики: макролідні антибіотики  (наприклад, еритроміцин, тролеандоміцин, йозаміцин, кларитроміцин).

Антидепресанти: можливо, дезипрамін, флуоксетин, флувоксамін, нефазодон, пароксетин, тразодон, вілоксазин.

Проти епілептичні: стирипентол, вігабатрин.

Протигрибкові засоби: азоли (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол).

Антигістамінні препарати: лоратадин, терфенадин.

Антипсихотичні препарати: оланзапін.

Протитуберкульозні препарати: ізоніазид.

Противірусні препарати: інгібітори протеази для ВІЛ (наприклад, ритонавір).

Інгібітори карбоангідрази: ацетазоламід.

Серцево-судинні препарати: дилтіазем, верапаміл.

Препарати для лікування захворювань ШКТ: можливо циметидин, омепразол.

Міо релаксанти: оксибутинін, дантролен.

Антиагрегантні препарати: тиклопідин.

Інші речовини: грейпфрутовий сік, нікотинамід (у дорослих, тільки у високих дозах).

Препарати, які можуть підвищувати рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазмі крові.

Оскільки підвищений рівень активного метаболіту карбамазепіну-10,11-епоксиду в плазмі крові може спричинити розвиток побічних реакцій (наприклад, запаморочення, сонливість, атаксію, диплопію), дозування препарату Тегретол необхідно відповідно коригувати та/або контролю вати рівень препарату в плазмі крові, якщо Тегретол® приймають одночасно з такими препаратами: локсапін, кветіапін, примідон, прогабід, вальпроєва кислота, валноктамід та валпромід.

Препарати, які можуть знижувати   рівень карбамазепіну в плазмі крові.

Може бути необхідною корекція дози препарату Тегретол при одночасному застосуванні   з такими препаратами.

Проти епілептичні препарати: фелбамат, метсуксимід, окскарбазепін, фенобарбітон, фенсуксимід, фенітоїн та фосфенітоїн, примідон та клоназепам (хоча дані щодо нього суперечливі).

Протипухлинні препарати: цисплатин або доксорубіцин.

Протитуберкульозні препарати: рифампіцин.

Бронходилататори або проти астматичні препарати: теофілін, амінофілін.

Дерматологічні препарати: ізотретиноїн.

Взаємодія з іншими речовинами: препарати лікарських трав, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Вплив препарату Тегретол на рівень у плазмі крові одночасно призначених препаратів.

Карбамазепін може знижувати рівень деяких препаратів у плазмі крові та зменшувати або нівелювати їх ефекти. Можлива необхідність корекції дозування нижче наведених препаратів відповідно до клінічних вимог.

Аналгетики, протизапальні препарати: метадон, парацетамол, феназон (антипірин), трамадол.

Антибіотики: доксициклін.

Антикоагулянти: пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин, фенпрокоумон, дикумарол та аценокумарол).

Антидепресанти: бупропіон, циталопрам, нефазодон, тразодон, трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, амітриптилін, нортриптилін, кломіпрамін). Тегретол не рекомендовано застосовувати одночасно з інгібіторами моноамін оксидази (МАО); перед початком застосування препарату необхідно припинити прийом інгібітору МАО (щонайменше за два тижні або раніше, якщо це дозволяють клінічні обставини).

Проти епілептичні препарати: клобазам, клоназепам, етосукцимід, фелбамат, ламотриджин, окскарбазепін, примідом, тіагабін, топірамат, вальпроєва кислота, зонісамід. Повідомлялось як про підвищення рівня фенітоїну в плазмі крові внаслідок дії карбамазепіну, так і про його зниження та про поодинокі випадки збільшення рівня мефенітоїну в плазмі крові.

Протигрибкові препарати: ітраконазол.

Антигельмінт ні препарати: празиквантел.

Протипухлинні препарати: іматиніб.

Нейролептичні препарати: клозапін, галоперидол та бромперидол, оланзапін, кветіапін, рисперидон, зипразидон.

Противірусні препарати: інгібітори протеази для лікування ВІЛ (наприклад, індинавір, ритонавір, саквінавір).

Анксіолітики: алпразолам, мідазолам.

Бронходилататори або проти астматичні препарати: теофілін.

Контрацептивні препарати: гормональні контрацептиви (слід розглянути можливість застосування альтернативних методів контрацепції).

Серцево-судинні препарати: блокатори кальцієвих каналів (група дигідропіридину), наприклад, фелодипін, дигоксин.

Кортикостероїди: кортикостероїди (наприклад, преднізолон, дексаметазон).

Імунодепресанти: циклоспорин, еверолімус.

Тиреоїдні препарати: левотироксин.

Взаємодія з іншими препаратами: препарати, що містять естрогени та/або прогестерони.

Комбінації препаратів, які вимагають окремого розгляду.

Одночасне застосування карбамазепіну та леветирацетаму може призвести до посилення   токсичності карбамазепіну.

Одночасне застосування карбамазепіну та ізоніазиду може призвести до посилення   гепатотоксичності ізоніазиду.

Одночасне застосування карбамазепіну і перепар атів літію або метоклопраміду, а також карбамазепіну і нейролептиків (галоперидол, тіоридазин) може призвести до посилення побічних неврологічних ефектів (у випадку останньої комбінації – навіть за умови терапевтичних рівнів у плазмі крові).

Комбінована терапія препаратом Тегретол® та деякими діуретиками (гідрохлортіазид, фуросемід) може призвести до виникнення симптоматичної гіпонатріємії.

Карбамазепін може ант агонізувати ефекти недеполяризуючих м’язових релаксантів (наприклад, панкуронію). Може виникнути необхідність підвищення доз цих препаратів, а пацієнти потребують пильного моніторингу через можливість швидшого, ніж очікується, завершення нейром’язової блокади.

Карбамазепін, як і інші психотропні препарати, може знижувати переносимість алкоголю, тому пацієнтам рекомендовано утримуватися від вживання алкоголю.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Як проти судомний засіб Тегретол ефективний при фокальних (парціальних) судомних нападах (простих і комплексних), що супроводжуються або не супроводжуються вторинною генералізацією, при генералізованих тоніко-клонічних судомних нападах, а також при комбінації вказаних типів нападів.

У клінічних дослідженнях при застосуванні препарату Тегретол як моно терапії у пацієнтів з епілепсією (особливо у дітей і підлітків) була відзначена психотропна дія препарату, яка   частково проявлялася позитивним впливом на симптоми тривожності і депресії, а також зниженням роздратованості та агресивності. За даними ряду досліджень, вплив препарату Тегретол на когнітивну функцію і психомоторні показники залежав від дози і був або сумнівними, або негативними. В інших дослідженнях був відзначений позитивний вплив препарату на показники, що характеризують увагу, здатність до навчання і запам'ятовування.

Як нейротропний засіб Тегретол ефективний при низці неврологічних захворювань: так, наприклад, він запобігає больовим нападам при ідіопатичній і вторинній невралгії трійчастого нерва. Крім того, Тегретол® застосовується для полегшення нейрогенного болю при різних станах, у тому числі при сухотці спинного мозку, пост травматичних парестезіях і постгерпетичній невралгії. При синдромі алкогольної абстиненції Тегретол підвищує поріг судомної готовності (який при цьому стані знижений) і зменшує вираженість клінічних проявів синдрому, таких як збудливість, тремор, порушення ходи. У хворих на нецукровий діабет центрального генезу Тегретол зменшує діурез і відчуття спраги.    

Підтверджено, що як психотропний засіб Тегретол ефективний при афективних порушеннях, а саме: для лікування гострих маніакальних станів, для підтримуючого лікування біполярних афективних (маніакально-депресивних) розладів (як моно терапія, так і   в комбінації з нейролептичними засобами, антидепресантами або препаратами літію), при шизоафективних психозах, маніакальних психозах, при яких він застосовується у комбінації з нейролептиками, а також при гострій поліморфній шизофренії (rapid cycling episodes). Механізм дії карбамазепіну - активної речовини препарату Тегретол - з'ясований лише частково. Карбамазепін стабілізує мембрани надто збуджених нервових волокон, інгібує виникнення повторних нейрональних розрядів і знижує синаптичне проведення збуджувальних імпульсів. Встановлено, що головним механізмом дії препарату є запобігання повторному утворенню натрій залежних потенціалів дії у де поляризованих нейронах шляхом блокади натрієвих каналів. Проти судомна дія препарату, в основному, зумовлена зниженням вивільнення глутамату і стабілізацією мембран нейронів, у той час як анти маніакальний ефект може бути зумовлений пригніченням метаболізму допаміну і норадреналіну.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після прийому таблеток карбамазепін всмоктується майже повністю, хоча і дещо повільно. Після разового прийому звичайної таблетки максимальна концентрація в плазмі (С_max)   досягається через 12 годин. Не відзначається клінічно значущих відмінностей у ступені всмоктування активної речовини після   застосування   різних лікарських форм препарату для прийому внутрішньо. Після одноразового прийому внутрішньо таблетки препарату, що містить 400 мг карбамазепіну, середнє значення   С_max  незміненої активної речовини досягає близько 4,5  мкг/мл.

Прийом їжі   істотно не впливає на швидкість і ступінь всмоктування карбамазепіну.

Рівноважні концентрації препарату в плазмі досягаються в межах 1 - 2 тижнів, що залежить від індивідуальних особливостей метаболізму (ауто індукція ферментних систем печінки карбамазепіном, гетеро індукція іншими лікарськими засобами, які застосовуються одночасно), а також від стану хворого, дози препарату і тривалості лікування. Спостерігаються суттєві між індивідуальні відмінності значень рівноважних концентрацій у терапевтичному діапазоні: у більшості хворих ці значення коливаються від 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Концентрації карбамазепіну-10,11-епоксиду (фармакологічно активного метаболіту) досягають майже 30% порівняно з концентраціями карбамазепіну.

Розподіл. За умови повної абсорбції карбамазепіну уявний об’єм розподілу становить від 0,8 до 1,9  л/кг. Карбамазепін проникає крізь плацентарний бар’єр. Зв'язування карбамазепіну з білками плазми крові становить 70 - 80%. Концентрація незміненого карбамазепіну у спинномозковій рідині і слині пропорційна частці незв'язаної з білками активної речовини (20 - 30%). Концентрація карбамазепіну в грудному молоці становить 25 - 60% від його рівня у плазмі крові.

Метаболізм. Карбамазепін метаболізується в печінці переважно епоксидним шляхом, внаслідок чого утворюються основні метаболіти - 10,11-трансдіолове похідне та його кон'югат з глюкуроновою кислотою. Основним ізоферментом, який забезпечує біотрансформацію карбамазепіну на карбамазепін-10,11-епоксид, є цитохром Р 450 3А 4. Внаслідок цих метаболічних реакцій утворюється також і «малий» метаболіт                 9-гідрокси-метил-10-карбамоїлакридан. Після одноразового перорального застосування карбамазепіну приблизно 30% активної речовини визначається в сечі у вигляді кінцевих продуктів епоксидного метаболізму. Інші важливі шляхи біо трансформації карбамазепіну приводять до утворення різноманітних моногідроксил атних похідних, а також N-глюкуроніду карбамазепіну, що утворюється за участю уридилдифосфат-глюкуронозилтрансфер ази (UGT2В 7).

Виведення. Після одноразового прийому препарату внутрішньо період напів виведення незміненого карбамазепіну становить в середньому, 36 годин, а після повторного прийому препарату - в середньому 16 - 24 годин (внаслідок ауто індукції монооксигеназної системи печінки) залежно від тривалості лікування.   У пацієнтів, які одночасно приймають інші препарати, що індукують ту ж саму ферментну систему печінки (наприклад, фенітоїн, фенобарбітал), період напів виведення карбамазепіну становить, у середньому 9 - 10 годин.

Середній період напів виведення метаболіту 10,11-епоксиду з плазми крові становить приблизно 6 годин після разового перорального прийому епоксиду.

Після разового перорального прийому карбамазепіну в дозі 400 мг, 72% прийнятої дози виводиться із сечею, а 28% - з калом. Майже 2 % від прийнятої дози виводиться з сечею у вигляді незміненого препарату і приблизно 1% - у вигляді фармакологічно активного метаболіту 10,11-епоксиду.

Особливості фармакокінетики в окремих групах пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Немає даних, які свідчили б про те, що фармакокінетика карбамазепіну змінюється у пацієнтів літнього віку (порівнянно з дорослими особами молодого віку).

Пацієнти з порушеною функцією нирок або печінки. Даних про фармакокінетику карбамазепіну у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки поки що немає.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, плоскі таблетки білого кольору зі скошеними краями; з одного боку маркування “CG”, з іншого – “G/K”, є риска.

Термін придатності.

5 років.

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці. Запобігати дії вологи.    

Зберігати при температурі   не вище 30 ⁰С.

Упаковка. По 50 таблеток по 200 мг в упаковці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. НОВАРТІС ФАРМА С. п. А., Італія.

Місцезнаходження. Torre, Italy.

Фармакологические свойства
Тегретол является дибензоазепиновым производным. Наряду с противоэпилептическим, препарат обладает также нейротропным и психотропным действием. Механизм действия связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов, что приводит к стабилизации мембраны перевозбужденных нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Противосудорожное действие в основном обусловлено стабилизацией мембран нейронов и снижением высвобождения глутамата, уменьшением активности возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата т. к. глутамат — основной медиатор, о роли аспартата нет ни одной публикации. Повышает сниженный судорожный порог ЦНС и, таким образом, уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличенная проводимость калия и модуляция кальциевых каналов, активируемых высоким потенциалом мембраны, также могут вносить вклад в антиконвульсантное действие препарата. Устраняет эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных и способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического средства и в сочетании с другими противосудорожными препаратами. Как противоэпилептическое средство, Тегретол эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов приступов (обычно неэффективен при малых припадках — petit mal, абсансах и миоклонических припадках). При использовании Тегретола в качестве монотерапии у пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков), было отмечено психотропное действие препарата, которое, в частности, проявлялось в положительном влиянии на симптомы тревожности и депрессии, а также в снижении раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно. Начало антиконвульсантного эффекта варьирует от нескольких часов до нескольких дней (иногда до 1 месяца вследствие аутоиндукции метаболизма). Как нейротропное средство, Тегретол эффективен при ряде неврологических заболеваний. Так, например, при эссенциальной и вторичной невралгии тройничного нерва в большинстве случаев предупреждает появление болевых приступов. Эффективен для облегчения нейрогенной боли при сухотке спинного мозга, посттравматических парестезиях и постгерпетической невралгии. Ослабление болей при невралгии тройничного нерва отмечается через 8–72 ч. При синдроме алкогольной абстиненции повышает порог судорожной готовности, который при данном состоянии обычно снижен, и уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома, таких как повышенная возбудимость, тремор, нарушения походки. У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды. Как психотропное средство, Тегретол эффективен при аффективных нарушениях, а именно, для лечения острых маниакальных состояний, для поддерживающего лечения биполярных аффективных (маниакально-депрессивных) расстройств (как в качестве монотерапии, так и в сочетании с нейролептическими средствами, антидепрессантами или препаратами лития), при шизоаффективных психозах, маниакальных психозах, где он применяется в комбинации с нейролептиками, а также при острой полиморфной шизофрении (rapid cycling episodes). Антипсихотическое (антиманиакальное) действие может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Фармакокинетика
Пролонгированная форма обеспечивает поддержание более стабильной концентрации карбамазепина в крови без «пиков» и «провалов», что позволяет снизить частоту и выраженность возможных осложнений терапии, повысить эффективность терапии даже при использовании относительно низких доз. Др. важным преимуществом пролонгированной формы является возможность приема 1–2 раза в день Всасывание. После приема внутрь карбамазепин всасывается почти полностью, хотя и относительно медленно. После однократного приема таблетки Тегретол максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается через 12 ч. Не отмечается клинически значимых различий в степени всасывания активного вещества после применения различных лекарственных форм препарата для приема внутрь. После однократного приема внутрь таблетки Тегретол 400 мг, среднее значение C неизмененного активного вещества составляет около 4.5 мкг/мл. После приема внутрь (однократного или повторного) таблеток ретард Cmax достигается в пределах 24 ч, ее величина на 25% меньше, чем в случае приема обычной таблетки. При приеме таблеток ретард суточные колебания концентрации препарата в плазме менее выражены, при этом сколько-нибудь существенного снижения минимального значения равновесной концентрации не отмечается. При приеме препарата в виде таблеток ретард 2 раза в день колебания концентрации активного вещества в плазме весьма небольшие. Биодоступность активного вещества из таблеток ретард примерно на 15% ниже, чем у других лекарственных форм препарата. Прием пищи существенно не влияет на скорость и степень всасывания карбамазепина, какая бы лекарственная форма Тегретола не применялась. Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются в пределах 1–2 недель, что зависит от индивидуальных особенностей метаболизма (аутоиндукция ферментных систем печени карбамазепином, гетероиндукция другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами), а также от состояния больного, дозы препарата и длительности лечения. Наблюдаются существенные межиндивидуальные различия значений равновесных концентраций в терапевтическом диапазоне: у большинства больных эти значения колеблются от 4 до 12 мкг/мл (17–50 мкмоль/л). Ретардная форма позволяет снизить суточные колебания плазменного уровня, при этом сколько–нибудь существенного снижения минимального значения равновесной концентрации не отмечается. Распределение и связывание с белками плазмы крови. Связывание карбамазепина с белками плазмы крови составляет 70–80%. Концентрация неизмененного карбамазепина в спинномозговой жидкости и слюне пропорциональна доле несвязанного с белками активного вещества (20–30%). Концентрация карбамазепина в грудном молоке составляет 25–60% от уровня его в плазме крови. Карбамазепин проникает через плацентарный барьер. Если считать абсорбцию карбамазепина полной, кажущийся объем распределения составляет 0.8–1.9 л/кг. Метаболизм. Карбамазепин метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути, в результате чего образуются главные метаболиты — 10,11-трансдиоловое производное и его конъюгат с глюкуроновой кислотой. Основным изоферментом, обеспечивающим биотрансформацию карбамазепина в карбамазепин-10,11-эпоксид, является цитохром Р450 3А4. В результате этих метаболических реакций образуется также и мало активный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Может индуцировать собственный метаболизм. Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина. Выведение. После однократного приема препарата внутрь период полувыведения неизмененного карбамазепина составляет в среднем около 36 ч, а после повторных приемов препарата — в среднем 16–24 ч (вследствие аутоиндукции монооксигеназной системы печени) в зависимости от длительности лечения. У пациентов, принимающих одновременно другие препараты, индуцирующие ту же ферментную систему печени (например, фенитоин, фенобарбитал), период полувыведения карбамазепина составляет в среднем 9–10 ч. После однократного приема внутрь 400 мг карбамазепина 72% принятой дозы выводится с мочой и 28% с калом. Около 2% принятой дозы выводятся с мочой в виде неизмененного карбамазепина, около 1% — в виде фармакологически активного 10,11-эпоксидного метаболита и около 30% — в виде конечных метаболитов, образовавшихся в результате эпоксидного пути метаболизма. Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов. У детей, вследствие более быстрой элиминации карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата из расчета на кг массы тела, по сравнению со взрослыми. Нет данных, которые свидетельствовали бы о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению со взрослыми лицами молодого возраста). Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока не имеется.

Показания к применению
· Эпилепсия: o сложные или простые парциальные эпилептические приступы (с потерей или без потери сознания) со вторичной генерализацией или без нее; o генерализованные тонико-клонические эпилептические приступы; o смешанные формы эпилептических приступов. Тегретол можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии. Тегретол обычно неэффективен при малых припадках (petit mal, абсанс) и миоклонических приступах. · Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия биполярных аффективных расстройств с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения. · Синдром алкогольной абстиненции. · Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и нетипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва. · Диабетическая нейропатия с болевым синдромом. · Несахарный диабет центрального генеза. Полиурия и полидипсия нейрогормональной природы.

Способ применения и дозы
Препарат можно принимать во время, после еды или в промежутках между приемами пищи вместе с небольшим количеством жидкости. Таблетки ретард (целую таблетку или половину, если так назначено врачом) следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Так как активное вещество высвобождается из таблеток ретард медленно и постепенно, они назначаются два раза в день. Перевод больного с приема обычных таблеток на прием таблеток ретард. Клинический опыт показывает, что у некоторых больных при использовании таблеток ретард может возникнуть необходимость в повышении дозы препарата. Учитывая лекарственные взаимодействия и различную фармакокинетику противоэпилептических препаратов, пожилым пациентам дозы Тегретола следует подбирать с осторожностью. Эпилепсия В тех случаях, когда это возможно, Тегретол следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта. Для подбора оптимальной дозы препарата может оказаться полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. В том случае, когда Тегретол добавляют к уже имеющейся противоэпилептической терапии, это следует делать постепенно, при этом дозы применяемых препаратов не меняют или, при необходимости, корригируют. Для взрослых начальная доза Тегретола составляет по 100–200 мг один или два раза в день. Затем дозу медленно повышают, до достижения оптимального лечебного эффекта; обычно он достигается при дозе 400 мг/сут, назначаемой 2–3 раза в день. Некоторым больным может потребоваться доза Тегретола, составляющая 1600 мг или даже 2000 мг в сутки. У детей в возрасте 4 лет и младше рекомендуется начинать лечение с применения 20–60 мг/сут и повышать дозу на 20–60 мг через день. У детей в возрасте старше 4 лет лечение может быть начато с применения 100 мг/сут; дозу повышают постепенно — каждую неделю на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приемов). Возраст ребенка Суточная доза до 1 года 100–200 мг (в 1 прием) 1–5 лет 200–400 мг (в 1–2 приема) 6–10 лет 400–600 мг (в 2–3 приема) 11–15 лет 600–1000 мг (в 2–3 приема) Невралгия тройничного нерва Начальная доза Тегретола составляет 200-400 мг в день. Ее медленно повышают до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы по 200 мг 3–4 раза в день). Затем дозу постепенно понижают до минимальной поддерживающей. Рекомендуемая начальная доза для пациентов пожилого возраста составляет по 100 мг 2 раза в день. Синдром алкогольной абстиненции Средняя доза составляет по 200 мг 3 раза в день. В тяжелых случаях в течение первых нескольких дней доза может быть повышена (например, до дозы по 400 мг 3 раза в день). При тяжелых проявлениях алкогольной абстиненции лечение начинают комбинацией Тегретола с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом). После разрешения острой фазы лечение Тегретолом может быть продолжено в виде монотерапии. Несахарный диабет центрального генеза Средняя доза для взрослых составляет по 200 мг 2–3 раза в день. У детей доза препарата должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка. Диабетическая нейропатия с болевым синдромом Средняя доза Тегретола составляет по 200 мг 2–4 раза в день. Острые маниакальные состояния и поддерживающее лечение аффективных (биполярных) расстройств Суточные дозы составляют 400–1600 мг. Средняя суточная доза — 400–600 мг (в 2–3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу Тегретола следует повышать довольно быстро. В случае же поддерживающей терапии биполярных расстройств, в целях обеспечения оптимальной переносимости, рекомендуется постепенное увеличение дозы на небольшую величину.

Побочные эффекты
Определенные типы нежелательных реакций, например, со стороны ЦНС (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции, встречаются более или менее часто, особенно в начале лечения Тегретолом, при использовании слишком большой первоначальной дозы препарата или при лечении больных пожилого возраста. При оценке частоты встречаемости различных побочных реакций использованы следующие градации: «очень часто» — і10%; «часто» — от і1% до <10%; «иногда» — от і0.1% до <1%; «редко» — от і0.01% до <0.1%; «очень редко» — <0.01%. Дозозависимые побочные реакции обычно проходят в течение нескольких дней, как спонтанно, так и после временного снижения дозы препарата. Развитие побочных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентраций активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется мониторировать уровень активного вещества в плазме крови. Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость; часто — головная боль, диплопия, нарушения аккомодации зрения (например, затуманивание зрения); иногда — аномальные непроизвольные движения (например, тремор, «порхающий» тремор /asterixis/, дистония, тики); нистагм; редко — орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, нарушения речи (например, дизартрия или невнятная речь), хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и симптомы пареза. Роль карбамазепина как препарата, вызывающего или способствующего развитию злокачественного нейролептического синдрома, особенно когда он назначается совместно с нейролептиками, остается невыясненной. Со стороны психической сферы: редко — галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация; очень редко — активация психоза. Со стороны кожи и ее придатков: очень часто — аллергические кожные реакции, крапивница, которая может быть значительно выраженной; иногда — эксфолиативный дерматит, эритродермия; редко — волчаночноподобный синдром, зуд; очень редко — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема, нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, выпадение волос. Сообщалось о редких случаях гирсутизма, однако причинная взаимосвязь этого осложнения с приемом Тегретола остается неясной. Со стороны системы кроветворения: очень часто — лейкопения; часто — тромбоцитопения, эозинофилия; редко — лейкоцитоз, лимфоаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко — агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретикулоцитоз, и, возможно, гемолитическая анемия. Со стороны печени: очень часто — повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции этого фермента в печени), что обычно не имеет клинического значения; часто — повышение уровня щелочной фосфатазы; иногда — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит холестатического, паренхиматозного (гепатоцеллюлярного) или смешанного типа, желтуха; очень редко — гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность. Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — сухость во рту; иногда — диарея или запор, боли в животе; очень редко — глоссит, стоматит, панкреатит. Реакции гиперчувствительности: редко — мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными показателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка); очень редко — асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отек. При возникновении указанных выше реакций гиперчувствительности применение препарата должно быть прекращено. Со стороны сердечно–сосудистой системы: редко — нарушения внутрисердечной проводимости; артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко — брадикардия, аритмии, AV блокада с обмороками, коллапс, застойная сердечная недостаточность, обострение ишемической болезни, тромбофлебит, тромбоэмболический синдром. Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: часто — отеки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы вследствие эффекта, сходного с действием антидиуретического гормона, что в редких случаях приводит к гипонатриемии разведения, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, дезориентацией и неврологическими нарушениями; очень редко — повышение уровня пролактина, сопровождающееся или не сопровождающееся такими проявлениями как галакторея, гинекомастия; изменения показателей функции щитовидной железы — снижение уровня L-тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня тиреостимулирующего гормона, что обычно не сопровождается клиническими проявлениями; нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-OH-холекальциферола в плазме крови), что приводит к остеомаляции; в отдельных случаях — повышение концентрации холестерина, включая холестерин липопротеидов высокой плотности, и триглицеридов. Со стороны мочеполовой системы: очень редко — интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (например, альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция. Со стороны органов чувств: очень редко — нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; расстройства слуха, в т. ч. шум в ушах, гиперакузия, гипоакузия, изменения восприятия высоты звука. Со стороны скелетно–мышечной системы: очень редко — артралгии, мышечные боли или судороги. Со стороны органов дыхания: очень редко — реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Противопоказания
· Повышенная чувствительность к карбамазепину или сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (например, трициклическим антидепрессантам) или к любому другому компоненту препарата. · Атриовентрикулярная блокада. · Наличие в анамнезе эпизодов подавления костномозгового кроветворения или сведений об острой перемежающейся порфирии. · Комбинация с ингибиторами МАО (структурное сходство с трициклическими антидепрессантами). Перед назначением Тегретола ингибиторы МАО должны быть отменены, как минимум, за 2 недели или, если позволяет клиническая ситуация, даже за больший срок.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Цитохром Р4503А4 (CYP 3A4) является основным ферментом, обеспечивающим образование карбамазепина-10,11-эпоксида. Одновременное применение с Тегретолом ингибиторов CYP 3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме, что, в свою очередь, может вызвать побочные реакции. Совместное применение индукторов CYP 3A4 может привести к ускорению метаболизма Тегретола и, таким образом, к возможному снижению концентрации карбамазепина в плазме и, следовательно, к возможному уменьшению выраженности терапевтического эффекта. Отмена одновременно принимаемых индукторов CYP 3А4 может снижать скорость биотрансформации карбамазепина, и, как следствие, приводить к повышению уровней карбамазепина в плазме крови. Препараты, которые могут повысить уровни Тегретола в плазме: верапамил, дилтиазем, декстропропоксифен, вилоксазин, флуоксетин, флувоксамин; возможно — циметидин, ацетазоламид, даназол, дезипрамин, никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах); нефазодон, макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин); азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол), терфенадин, лоратадин, грейпфрутовый сок, ингибиторы вирусной протеазы (при терапии ВИЧ-инфекции, например, ритонавир). Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к возникновению побочных реакций (например, к головокружению, сонливости, атаксии, диплопии), в этих ситуациях следует корригировать дозу Тегретола и/или регулярно исследовать уровни карбамазепина в плазме крови. Препараты, которые могут снижать уровни Тегретола в плазме: фенобарбитал, фенитоин, примидон, прогабид или теофиллин, метсуксимид, фенсуксимид, рифампицин, цисплатин или доксорубицин и, хотя данные частично противоречивы, возможно также клоназепам, вальпроевая кислота или вальпромид. Окскарбазепин, растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). С другой стороны, имеются сообщения о том, что вальпроевая кислота, вальпромид и примидон повышают плазменную концентрацию фармакологически активного метаболита — карбамазепина-10,11-эпоксида. Следовательно, может потребоваться коррекция дозы Тегретола. При одновременном назначении с фелбаматом возможно уменьшение концентрации карбамазепина в сыворотке, связанное с повышением концентрации карбамазепина-эпоксида, при этом возможно снижение концентрации в сыворотке фелбамата. Сообщалось, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; в этом случае требуется мониторирование концентрации карбамазепина в плазме. Влияние Тегретола на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии Карбамазепин может снизить концентрацию в плазме или уменьшить или даже полностью нивелировать эффекты некоторых препаратов. Может потребоваться коррекция доз следующих препаратов: клобазам, клоназепам, этосуксимид, примидон, вальпроевая кислота, алпразолам; кортикостероиды (например, преднизолон, дексаметазон); циклоспорин, дигоксин, доксициклин, фелодипин, галоперидол, имипрамин, метадон, пероральные контрацептивные средства (необходим подбор альтернативных методов контрацепции), теофиллин, пероральные антикоагулянты (варфарин, фенпрокумон, дикумарол), фелбамат, ламотриджин, зонисамид, тиагабин, топирамат, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин), клозапин, окскарбазепин, ингибиторы протеазы, применяемые при терапии ВИЧ-инфекции (индинавир, ритонавир, саквиновир), блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов, например, фелодипин ), итраконазол, левотироксин, мидазолам, олазапин, препараты, содержащие эстрогены и/или прогестерон, празиквантел, рисперидон, трамадол, ципразидон Имеются сообщения о том, что на фоне приема карбамазепина уровень фенитоина в плазме крови может как повышаться, так и снижаться, а уровень мефенитоина — повышаться (в редких случаях). Комбинации, которые следует принимать во внимание При совместном применении карбамазепина и парацетамола (ацетаминофена) возможно снижение биодоступности последнего. Известны сообщения об усилении гепатотоксичности, вызванной изониазидом, в тех случаях, когда он применялся одновременно с карбамазепином. Комбинированное применение карбамазепина и лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептических средств (галоперидола, тиоридазина) может привести к повышению частоты нежелательных неврологических реакций (в случае последней комбинации — даже при терапевтических концентрациях активных веществ в плазме крови). Одновременное применение Тегретола с некоторыми диуретическими средствами (гидрохлоротиазидом, фуросемидом) может приводить к гипонатриемии, сопровождающейся клиническими проявлениями. Карбамазепин может противодействовать эффектам недеполяризующих мышечных релаксантов (например, панкурония). В случае применения такой комбинации лекарственных средств может возникнуть необходимость в повышении дозы указанных миорелаксантов; следует осуществлять внимательное наблюдение за пациентами, так как возможно более быстрое, чем ожидалось, прекращение действия миорелаксантов. Тегретол, так же как и другие психотропные средства, может снижать переносимость алкоголя. В связи с этим, пациенту рекомендуется отказаться от употребления алкоголя.

Передозировка
Симптомы При передозировке возможны следующие симптомы и жалобы: Центральная нервная система: угнетение функций ЦНС; дезориентация, сонливость, возбуждение, галлюцинации, кома; затуманивание зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (в начале лечения), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, гипотермия, мидриаз. Дыхательная система: угнетение дыхания, отек легких. Сердечно–сосудистая система: тахикардия, гипотензия, иногда гипертензия, нарушения проводимости с расширением комплекса QRS; остановка сердца и обмороки, вызванные остановкой сердца. Желудочно–кишечный тракт: рвота, задержка пассажа пищи из желудка, снижение моторики толстой кишки. Мочевыделительная система: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипонатриемия разведения, обусловленная эффектом карбамазепина, сходным с действием антидиуретического гормона. Изменения со стороны лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, возможна гипергликемия, повышение мышечной фракции креатининфосфокиназы. Лечение Специфический антидот отсутствует. Вначале лечение должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Проводится определение концентрации карбамазепина в плазме для подтверждения отравления этим средством и оценки степени передозировки. Осуществляется эвакуация содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяется симптоматическое поддерживающее лечение в отделении интенсивной терапии, мониторирование функций сердца, тщательная коррекция электролитных расстройств. Особые рекомендации При развитии гипотензии показано в/в введение допамина или добутамина; при развитии нарушений ритма сердца — лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например, фенобарбитала (с осторожностью, в связи с повышенным риском развития угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная, осторожная в/в инфузия 0.9% раствора натрия хлорида. Эти мероприятия могут быть полезны для предотвращения отека мозга. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа. Необходимо предвидеть возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2–й и 3–й день после ее начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Особенности применения
Во время приема Тегретола может развиться агранулоцитоз и апластическая анемия. Однако, в связи с тем, что эти состояния возникают очень редко, трудно рассчитать конкретные значения их риска. Известно, что суммарный риск развития агранулоцитоза в общей популяции, не получавшей лечения, составляет 4.7 случаев на 1 млн населения в год, а апластической анемии — 2.0 случая на 1 млн населения в год. Во время применения Тегретола с различной частотой отмечается преходящее или стойкое снижение числа тромбоцитов или лейкоцитов. Однако, в большинстве случаев эти побочные явления преходящи и обычно не являются предвестниками начала апластической анемии или агранулоцитоза. Тем не менее, перед началом лечения, а также периодически в процессе лечения следует проводить клинические анализы крови, включая подсчет числа тромбоцитов и, возможно, ретикулоцитов, а также определять уровень железа в сыворотке крови. В тех случаях, когда во время лечения отмечен низкий уровень числа лейкоцитов или тромбоцитов (или тенденция к их снижению), следует внимательно наблюдать за состоянием пациента и показателями развернутого клинического анализа крови. Если выявлены признаки значительного угнетения костного мозга, Тегретол должен быть отменен. Тегретол должен быть немедленно отменен в том случае, если отмечаются признаки и симптомы, предположительно свидетельствующие о развитии тяжелых дерматологических реакций — например, синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла. Тегретол должен применяться только при условии обеспечения медицинского наблюдения. Следует соблюдать осторожность при применении Тегретола у больных со смешанными формами эпилептических приступов из-за возможного усиления приступов. Если это произойдет, Тегретол должен быть отменен. Перед назначением Тегретола и в процессе лечения необходимо исследование функции печени, особенно у пациентов, в анамнезе которых имеются сведения о заболеваниях печени, а также у пациентов пожилого возраста. В случае усиления уже имевшихся нарушений функции печени или при появлении активного заболевания печени Тегретол следует немедленно отменить. Необходимо довести до сведения пациентов информацию о ранних признаках токсичности, свойственных вероятным гематологическим нарушениям, а также о симптомах со стороны кожных покровов и печени. Пациента информируют о необходимости немедленно обратиться к врачу в случае появления таких нежелательных реакций, как лихорадка, боли в горле, сыпь, язвы в полости рта, беспричинное возникновение синяков, геморрагий в виде петехий или пурпуры. Пациентам, у которых в анамнезе имеются сведения о заболеваниях сердца, печени, почек, побочных гематологических реакциях на другие лекарственные средства или об отмене ранее проводившегося лечения Тегретолом, препарат должен назначаться только после тщательного анализа соотношения между ожидаемым эффектом лечения и возможным риском терапии, и при обеспечении внимательного и регулярного контроля. Перед началом лечения Тегретолом и периодически в процессе терапии рекомендуется исследование общего анализа мочи и уровня мочевины в крови. Слабо выраженные кожные реакции, например, изолированная макулярная или макулопапулезная экзантема, в большинстве случаев являются транзиторными и нетяжелыми, обычно проходят в течение нескольких дней или недель даже при продолжении лечения или после снижения дозы препарата. Тем не менее, пациент в это время должен находиться под пристальным наблюдением врача. Тегретол обладает слабой антихолинергической активностью. Поэтому в случае применения препарата у пациентов с повышенным внутриглазным давлением необходим постоянный контроль этого показателя. Следует принимать во внимание возможность активации латентно протекающих психозов, а у пациентов пожилого возраста — возможность развития дезориентации или возбуждения. К настоящему времени зарегистрированы отдельные сообщения о нарушениях мужской фертильности и/или нарушениях сперматогенеза. Однако, причинная взаимосвязь этих нарушений с приемом Тегретола пока не установлена. Известны сообщения о возникновении у женщин кровотечений в период между менструациями в случаях, когда одновременно применялись пероральные контрацептивы. Тегретол может существенно снижать терапевтический эффект пероральных контрацептивных препаратов вследствие индукции микросомальных ферментов, поэтому женщинам детородного возраста в период лечения Тегретолом следует применять альтернативные методы предохранения от беременности. Хотя взаимосвязь между величиной дозы препарата и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и его клинической эффективностью или переносимостью весьма незначительна, тем не менее, регулярное определение уровня карбамазепина может оказаться полезным в следующих ситуациях: при резком повышении частоты приступов; для того, чтобы проверить, принимает ли пациент препарат должным образом; во время беременности; при лечении детей или подростков; при подозрении на нарушения всасывания препарата; при подозрении на развитие токсических реакций в случае, если пациент принимает несколько лекарственных средств. Внезапное прекращение приема Тегретола может спровоцировать эпилептические приступы. Если приходится резко прерывать лечение Тегретолом больного эпилепсией, в этом случае необходимо осуществлять переход на другое противоэпилептическое средство под прикрытием показанного в таких случаях препарата (например, диазепама, вводимого внутривенно или ректально, или фенитоина, вводимого внутривенно). Возможно развитие перекрестных реакций повышенной чувствительности к карбамазепину и окскарбазепину. Перекрестные реакции повышенной чувствительности также могут возникнуть между карбамазепином и фенитоином. Описано несколько случаев эпилептических приступов и/или угнетения дыхания у новорожденных, матери которых принимали Тегретол одновременно с другими противосудорожными препаратами. Кроме того, в связи с приемом Тегретола матерями сообщалось также о нескольких случаях рвоты, диареи и/или пониженного питания у новорожденных. Возможно, эти реакции представляют собой проявления у новорожденных синдрома отмены. Влияние на способность водить автомобиль и управлять механизмами Способность пациента, принимающего Тегретол, к быстрой реакции, особенно в начале терапии или в период подбора дозы, может быть нарушена вследствие возникновения головокружений и сонливости. Поэтому при вождении автомобиля или управлении механизмами пациенту следует проявлять осторожность. Применение в периоды беременности и лактации Лечение Тегретолом беременных женщин, страдающих эпилепсией, должно осуществляться с особой осторожностью. У женщин детородного возраста Тегретол должен, по возможности, применяться в качестве монотерапии, поскольку частота врожденных аномалий плодов, рожденных женщинами, которым проводилось лечение комбинацией противоэпилептических средств, выше, чем у тех, кто получал каждое из этих средств в виде монотерапии. Следует назначать минимальную эффективную дозу Тегретола. Рекомендуется регулярный контроль уровня активного вещества в плазме крови. В том случае, если у женщины, получающей Тегретол, развилась беременность, или если вопрос о назначении Тегретола встает в период беременности, необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные осложнения, особенно в первые три месяца беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей, страдающих эпилепсией, чаще других предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития. Сообщалось о том, что карбамазепин, как и все основные противоэпилептические средства, способен повышать риск возникновения этих нарушений, хотя окончательного подтверждения этого, которое было бы получено в результате контролируемых исследований с применением Тегретола в качестве монотерапии, до настоящего времени не имеется. Имеются сообщения о случаях врожденных заболеваний и пороков развития, включая незаращение дужек позвонков (spina bifida) и других врожденных аномалий — черепно-лицевых, сердечно-сосудистой и других систем органов, которые наблюдались у пациентов, принимавших Тегретол. Пациенткам должна предоставляться информация о возможности повышения риска пороков развития и возможность пройти антенатальную диагностику. Известно, что во время беременности развивается дефицит фолиевой кислоты. Сообщалось о том, что противоэпилептические средства усиливают этот дефицит. Это может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей, рождающихся у женщин, принимающих противоэпилептические средства. Поэтому до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты. С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин K1. Карбамазепин проникает в грудное молоко, концентрации в нем составляют 25–60% от уровня в плазме крови. Поэтому следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии Тегретолом. Матери, принимающие Тегретол, могут кормить своих детей грудью, но при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Условия и сроки хранения
Таблетки. Предохранять от воздействия влаги. Таблетки ретард. Хранить при температуре ниже 25°С и предохранять от воздействия влаги. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте. Срок годности Препарат не следует использовать после срока, отмеченного на упаковке.

Условия отпуска
Отпуск из аптек по рецепту врача.