-
Темодал
- TemozolomideМіжнародна назва
- Алкілуючі сполукиФарм. група
- L01AX03ATС-код
- за рецептомУмова продажу
- 104 пропозиції від 750,00 до 11 000,00 грн.Наявність в аптеках
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ТЕМОДАЛ
TEMODAL
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: temozolomide; 3,4-дигідро-3-метил-4-оксоімідазо[5,1-α]-as-тетразин-8-карбоксамід;
основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, які мають кришечку та білого кольору непрозорий корпус. Капсули містять порошок від білого до світло-рожевого, світлого бежево-коричнюватого кольору. На капсулах чорними чорнилами нанесені надписи: на кришечці – Temodal; на корпусі – дві паралельні смужки, відповідно
5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg, або 250 mg та SPЛого. Колір кришечок капсул відповідає дозуванню: для 5 мг – зелений, для 20 мг – жовтий, для 100 мг – рожевий, для 140 мг – синій, для 180 мг – оранжевий, для 250 мг – білий;
склад: 1 капсула містить 5 мг, 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;
допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний, натрію крохмальгліколят, кислота винна, кислота стеаринова;
склад капсули для 5 мг: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий, FD&C блакитний № 2;
склад капсули для 20 мг: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий;
склад капсули для 100 мг: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний;
склад капсули для 140 мг: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат, індигокармін;
склад капсули для 180 мг: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат, заліза оксид жовтий, заліза оксид червоний;
склад капсули для 250 мг: желатин, титану діоксид, натрію лаурилсульфат.
склад чорнил для нанесення надписів на капсули: шелак, етанол безводний, ізопропанол, n-бутанол, пропіленгліколь, вода очищена, амонію гідроксид, калію гідроксид, заліза оксид чорний.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби; алкілуючі сполуки. Код ATC L01A X03.
Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Темодал (темозоломід) – це імідазотетразиновий алкілуючий засіб з протипухлинною активністю. При потраплянні в системну циркуляцію (при фізіологічних значеннях рН) він зазнає швидкого хімічного перетворення з утворенням активної сполуки – монометилтриазеноімідазолкарбоксаміду (МТІК). Вважають, що цито токсичність МТІК головним чином зумовлена алкілюванням гуаніну в положенні О6 та додатковим алкілюванням у положенні N7. Цитотоксичне пошкодження, яке розвивається потім, швидше за все, включає (запускає) механізм аберантного відновлення метилового залишку.
Фармакокінетика. Темозоломід швидко всмоктується після перорального прийому та виводиться з організму із сечею. Швидко проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр та потрапляє в цереброспінальну рідину. Максимальні концентрації досягались у середньому між 0,5 та 1,5 години (вже через 20 хвилин) після прийому дози препарату. Період напів виведення з плазми становить приблизно 1,8 години. Кліренс препарату в плазмі, об'єм розподілу та період напів виведення не залежать від дози. Темозоломід слабо зв'язується з білками (10-20%), у зв'язку з чим не слід очікувати взаємодії препарату з речовинами, які сильно зв'язуються з білками. Після перорального прийому темозоломіду з міткою 14С середній ступінь виведення ізотопу 14С з фекаліями протягом 7 днів становив 0,8%, що свідчить про його повну всмоктуваність. Основний шлях виведення темозоломіду – через нирки. Через 24 години після перорального прийому приблизно 5–10% дози міститься в незміненому вигляді в сечі; інша частина виводиться у вигляді кислотної форми темозоломіду, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду (АІК) та не ідентифікованих полярних метаболітів.
Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду в плазмі не залежить від віку, функції нирок або вживання тютюну. В окремому фармакокінетичному дослідженні було виявлено, що фармакокінетичний профіль препарату в плазмі пацієнтів, які мають слабке чи помірне порушення функції печінки, був аналогічний такому в людей з нормальною функцією печінки.
У дітей показник концентрації у плазмі (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна переносима доза (МПД) у дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.
Показання для застосування. Лікування:
-
вперше виявленої мультиформної гліобластоми в супроводі радіотерапії та потім як ад’ювантне лікування;
-
злоякісної гліоми у формі мультиформної гліобластоми або ана пластичної астроцитоми за наявності рецидиву або прогресу вання захворювання після стандартної терапії.
Крім того, як терапевтичний засіб першої лінії при лікуванні хворих з поширеною метастазуючою злоякісною меланомою.
Спосіб застосування та дози. Терапію повинен проводити лікар, що має досвід лікування даних злоякісних захворювань.
Дорослі пацієнти з вперше виявленою мультиформною гліобластомою.
Фаза лікування Темодалом у супроводі радіотерапії.
Темодал застосовують внутрішньо в дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів у супроводі радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій) з наступним курсом ад’ювантного лікування протягом 6 циклів. Зниження дози не рекомендується; однак переривання в дозуванні можливо залежно від переносимості терапії пацієнтом. В такій дозі застосування Темодалу може бути продовжене з 42 днів супровідної терапії до 49 днів за наявності всіх нижчеперелічених умов:
-
абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 × 109/л;
-
кількість тромбоцитів ³ 100 × 109/л;
-
критерії загальної токсичності (КЗТ) не гематологічна токсичність ≤ 1-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).
Модифікація дози. Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування Темодалу слід перервати або припинити зовсім протягом супровідної фази, враховуючи критерії гематологічної та не гематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.
Таблиця № 1. Переривання або припинення застосування Темодалу під час супровідної терапії (Темодал + радіотерапія)
| Токсичність | Перериванняа застосування Темодалу | Припинення застосування Темодалу |
| Абсолютна кількість нейтрофілів | ³ 0,5 та < 1,5 × 109/л | < 0,5 × 109/л |
| Кількість тромбоцитів | ³ 10 та < 100 × 109/л | < 10 × 109/л |
| КЗТ не гематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання) | КЗТ ступінь 2 | КЗТ ступінь 3 або 4 |
а – застосування Темодалу поновлюється за наявності всіх нижчеперелічених станів: абсолютної кількості нейтрофілів ³ 1,5 × 109/л; кількості тромбоцитів ³ 100 × 109/л; КЗТ не гематологічна токсичність ≤ 1-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).
Ад’ювантна фаза.
Через 4 тижні після завершення фази лікування Темодал + радіотерапія, Темодал призначається для 6 додаткових циклів ад’ювантної терапії. Доза під час Циклу 1 (ад’ювантний цикл) становить 150 мг/м2 один раз на добу протягом п’яти днів 28-денного циклу (5 днів – прийом Темодалу, 23 дні – без прийому Темодалу). Доза Темодалу для Циклу 2 підвищується до 200 мг/м2/добу, якщо КЗТ не гематологічна токсичність під час Циклу 1 становила ≤ 2-го ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 × 109/л, кількість тромбоцитів ³ 100 × 109/л. Якщо підвищення дози не відбулося в Циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Доза 200 мг/м2/добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу залишається, за винятком випадку розвитку токсичності. У кожному циклі прийом Темодалу здійснюють протягом 5 днів поспіль з наступною 23-денною перервою. Зниження дози або припинення застосування Темодалу під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.
Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (21-й день після прийому першої дози).
Таблиця № 2. Рівні доз Темодалу для ад’ювантної терапії
| Рівень дози | Доза (мг/м2/добу) | Примітка |
| - 1 | 100 | Зниження при попередній токсичності |
| 0 | 150 | Доза під час Циклу 1 |
| 1 | 200 | Доза під час Циклів 2 - 6 за відсутності токсичності |
Таблиця № 3. Зниження дози або припинення застосування Темодалу під час ад’ювантної терапії
| Токсичність | Зниження дози Темодалу на 1 рівеньа | Припинення застосування Темодалу |
| Абсолютна кількість нейтрофілів | < 1,0 × 109/л | b |
| Кількість тромбоцитів | < 50 × 109/л | b |
| КЗТ не гематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання) | КЗТ ступінь 3 | КЗТ ступінь 4 |
а – рівні дози Темодалу зазначені в таблиці 2;
b – Темодал припиняють застосовувати, якщо потребується зниження дози до
< 100 мг/м2/добу або якщо ступінь 3 не гематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) залишається після зниження дози.
Дорослі пацієнти з рецидивом або прогресу ванням гліоми або злоякісної меланоми. Хворим, яким раніше не проводилася хіміотерапія, Темодал призначають перорально в дозі 200 мг/м2 один раз на добу протягом п’яти днів 28-денного циклу. Для пацієнтів, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на добу; у другому циклі доза може бути підвищена до 200 мг/м2 на добу, якщо у перший день цього циклу абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 ×109/л, а кількість тромбоцитів ³ 100 ×109/л.
Пацієнти дитячого віку з рецидивом або прогресу ванням гліоми. Дітям віком від 3 років Темодал призначають перорально в дозі 200 мг/м2 один раз на добу протягом п’яти днів
28-денного циклу. Для дітей, які раніше лікувалися хіміотерапією, початкова доза становить 150 мг/м2 один раз на добу протягом п’яти днів з підвищенням до 200 мг/м2 на добу протягом наступного циклу, якщо не відмічається ознак токсичності.
Лабораторні показники для модифікації дозування при рецидиві або прогресу ванні гліоми або злоякісної меланоми. Перед початком застосування препарату повинні бути такі значення лабораторних показників: абсолютна кількість нейтрофілів ³ 1,5 × 109/л, кількість тромбоцитів ³100 × 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові повинен бути зроблений на 22-й день (21-й день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня доти, доки абсолютна кількість нейтрофілів не стане більше 1,5 × 109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100 × 109/л. Якщо абсолютна кількість нейтрофілів < 1,0 × 109/л або якщо кількість тромбоцитів < 50 × 109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі повинна бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу:
100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.
Тривалість лікування становить максимально 2 роки. При появі ознак прогресу вання захворювання лікування Темодалом слід припинити.
Темодал слід приймати натще, не менш ніж за годину до вживання іжі. Призначена доза повинна бути застосована, використовуючи мінімально можливу кількість капсул. Капсули Темодалу ковтають цілими, запиваючи склянкою води; капсули не слід розкривати чи розжовувати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою чи слизовими оболонками. При потраплянні порошку на шкіру або слизову слід промити це місце водою. Капсули слід зберігати в оригінальному флаконі, у сухому місці.
Побічна дія. В таблиці 4 наведені небажані явища (причинний зв’язок не визначався протягом клінічного дослідження), які виникли під час терапії пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом супровідної та ад’ювантної фази лікування та які потребували негайного лікування. Розподіл за частотою реакції був зроблений відповідно до такої градації: дуже часта >10%, часта >1% <10%, нечаста
>0,1% <1%.
Таблиця № 4.
| Частота реакції |
Темодал + радіотерапія (супровідна фаза) |
Темодал (ад’ювантна фаза) |
|
|
Інфекційні прояви |
часта | кандидоз ротової порожнини | |
| нечаста | кандидоз ротової порожнини, herpes simplex, фарингіт, інфікування ран | herpes simplex, herpes zoster, грипоподібні симптоми | |
| Розлади з боку крові та лімфатичної системи | часта | лейкопенія, лімфопенія, нейтропенія, тромбоцит опенія | анемія, фебрильна нейтропенія, лейкопенія, тромбоцит опенія |
| нечаста | анемія, фебрильна нейтропенія | лімфопенія, петехії | |
| Ендокринні розлади | часта | ||
| нечаста | кушингоїд | кушингоїд | |
| Розлади метаболізму та харчування | дуже часта | анорексія | анорексія |
| часта | гіперглікемія, зменшення маси тіла | зменшення маси тіла | |
| нечаста | гіпокаліємія, підвищення лужної фосфатази, збільшення маси тіла | гіперглікемія, збільшення маси тіла | |
| Психічні розлади | часта | неспокій, емоційна лабільність, безсоння | неспокій, емоційна лабільність, безсоння, депресія |
| нечаста | ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації | галюцинації, амнезія | |
| Розлади нервової системи | дуже часта | головний біль | головний біль, судоми |
| часта | запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації уваги, сплутаність свідомості, втрата свідомості, судоми, порушення пам’яті, нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мови, тремор | запаморочення, афазія, порушення рівноваги та концентрації, сплутаність свідомості, дисфазія, геміпарез, порушення пам’яті, неврологічні розлади, нейропатія, периферійна нейропатія, парестезія, сонливість, порушення мови, тремор | |
| нечаста | атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, екстра пірамідні розлади, порушення ходи, геміпарез, гіперестезія, гіпоестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія, епілептичний статус | атаксія, порушення координації та ходи, геміплегія, гіперестезія, сенсорні розлади | |
| Розлади з боку органу зору | часта | затуманення зору | затуманення зору, диплопія, дефекти полів зору |
| нечаста | біль в очних яблуках, геміанопсія, розлади зору, зниження гостроти зору, дефекти полів зору | біль в очних яблуках, сухість очей, зниження гостроти зору | |
| Розлади з боку органу слуху та лабіринт ні порушення | часта | погіршення слуху | погіршення слуху, дзвін у вухах |
| нечаста | вушний біль, гіперакузія, дзвін у вухах, середній отит | втрата слуху, вушний біль, запаморочення | |
| Серцево-судинні розлади | часта | набряки, набряки ніг, геморагії | набряки ніг, геморагії, тромбоз глибоких вен |
| нечаста | відчуття серцебиття, гіпертензія, церебральні геморагії | набряки, периферійні набряки, емболія легеневої артерії | |
| Респіраторні розлади | часта | кашель, задишка | кашель, задишка |
| нечаста | пневмонія, інфекції верхніх дихальних шляхів, закладеність носа | пневмонія, синусит, інфекції верхніх дихальних шляхів, бронхіт | |
| Шлунково-кишкові розлади | дуже часта | запор, нудота, блювання | запор, нудота, блювання |
| часта | біль у животі, діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит | діарея, диспепсія, дисфагія, стоматит, сухість у роті | |
| нечаста | здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой | ||
| Дерматологічні розлади | дуже часта | алопеція, висип | алопеція, висип |
| часта | дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж | сухість шкіри, свербіж | |
| нечаста | реакції фото чутливості, порушення пігментації, лущення шкіри | еритема, порушення пігментації, підвищення пітливості | |
|
Розлади скелетно-
м’язової системи та сполучної тканини |
часта | артралгія, м’язова слабкість | артралгія, м’язово-скелетні болі, міалгія, м’язова слабкість |
| нечаста | біль у спині, м’язово-скелетні болі, міалгія, міопатія | біль у спині, міопатія | |
| Розлади сечовидільної системи | часта | імперативні позиви, нетримання сечі | нетримання сечі |
| нечаста | дизурія | ||
| Розлади репродуктивної системи та з боку молочних залоз | нечаста | імпотенція | аменорея, біль у молочних залозах, менорагія, вагінальна геморагія, вагініт |
| Інші небажані явища | дуже часта | стомлюваність | стомлюваність |
| часта | гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, набряк обличчя, спотворення смаку | гарячка, біль, алергічні реакції, радіаційні ушкодження, спотворення смаку | |
| нечаста | гіперемія, припливи, астенія, погіршення самопочуття, озноб, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага | астенія, погіршення самопочуття, біль, озноб, дентальні розлади, набряк обличчя, спотворення смаку | |
| Лабораторні дослідження | часта | підвищення АЛТ | підвищення АЛТ |
| нечаста | підвищення γ-глутаміл-трансфер ази, підвищення печінкових ферментів, підвищення АСТ | ||
| Мієлосупресія, нейтропенія (у 8% пацієнтів – 3-го та 4-го ступеня гематологічної токсичності), тромбоцит опенія (у 14% пацієнтів - 3-го та 4-го ступеня гематологічної токсичності) | |||
Побічні ефекти, які можуть спостерігатись у пацієнтів з рецидивом або прогресу ванням гліоми або злоякісної меланоми.
Найбільш частими небажаними явищами є шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (43%) та блювання (36%). Ці явища звичайно були 1-го або 2-го ступеня, минали самостійно або легко контролю вались шляхом стандартного застосування антиеметиків. Частота випадків сильної нудоти та блювання становила 4%.
Інші небажані явища, які часто виникали, були втомлюваність (22%), закрепи (17%), головний біль (14%). Повідомлялось також про анорексію (11%), діарею (8%), висип, пропасницю та сонливість (6% у кожному випадку). Рідше (від 2 до 5% випадків) виникали (у порядку зменшення) астенія, біль (включаючи біль у животі), запаморочення, зменшення маси тіла, нездужання, задишка, алопеція, озноб, свербіж, диспепсія, спотворення смаку, парестезія.
При лікуванні пацієнтів з гліомою та метастазуючою меланомою були відмічені випадки тромбоцит опенії та нейтропенії 3-го або 4-го ступеня у 19% та 17%, відповідно, при першому захворюванні й у 20% і 22%, відповідно, – при другому захворюванні. При розвитку цих небажаних явищ доводилось госпіталізувати хворих та (або) відміняти Темодал у 8% та 4% випадків, відповідно, хворим з гліомою та у 3% та 1,3% – хворим з меланомою. Пригнічення кісткового мозку було передбаченим (це явище мало місце звичайно протягом перших декількох циклів лікування, причому максимальну гостроту спостерігали між 21-м та 28-м днем); відновлення проходило швидко (як правило, протягом 1-2 тижнів). Не спостерігалось ознак кумулятивного пригнічення кісткового мозку. Також повідомлялось про панцитопенію, лейкопенію та анемію. Часто розвивалася лімфопенія.
У дослідженнях при першому циклі лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку 4-го ступеня нейтропенії та тромбоцит опенії у жінок, чим у чоловіків.
Рідко повідомлялось про розвиток опортуністичних інфекцій, включаючи пневмоцистну пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii. Дуже рідко спостерігались мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, алергічні реакції, у тому числі анафілаксія. При застосуванні Темодалу дуже рідко повідомлялось про розвиток мієлодиспластичного синдрому (МДС) та вторинного малігнізування, включаючи мієлоїдну лейкемію. Дуже рідко виникала затяжна панцитопенія, яка може спричинити а пластичну анемію.
Протипоказання. Темодал протипоказанний особам, які мають підвищену чутливість до компонентів препарату або дакарбазину (ДТІК); пацієнтам, які мають ознаки вираженої мієлосупресії; вагітним і жінкам, які годують груддю.
Передозування. Клінічно на пацієнтах були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (загальна доза за 5-денний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність развивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Перевищення дози 2000 мг/добу протягом 5 днів допустив один пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, мультиорганної недостатності та смерті. Сповіщалося про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150 – 200 мг/м2) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним кінцем.
У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести за необхідності підтримуюче лікування.
Особливості застосування. Пацієнти, які отримують терапію Темодалом у супроводі радіотерапії при 42-денному циклі (максимально 49 днів), належать до групи особливого ризику з розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii. Тому всі пацієнти при такому режимі лікування потребують профілактичних заходів, спрямованих проти розвитку пневмонії, яка спричиняється Pneumocystis carinii.
Існує велика ймовірність розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis carinii, при застосуванні темозоломіду протягом подовженого режиму дозування. Однак слід ретельно спостерігати за всіма пацієнтами, які отримують темозоломід, особливо за пацієнтами, які отримують стероїди, щодо розвитку данної пневмонії, незважаючи на режим терапії.
Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням Темодалу, тому слід дотримуватися таких рекомендацій:
-
пацієнтам з вперше виявленою мультиформною гліобластомою антиеметична профілактика рекомендована перед початковою дозою супровідної терапії Темодалом та наполегливо рекомендується під час ад’ювантної фази;
-
пацієнтам з рецидивом або прогресу ванням гліоми: антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (3-й або 4-й ступінь) у попередніх циклах лікування.
Пацієнти з порушенням функції печінки або нирок. Фармакокінетичні показники темозоломіду порівняні з такими в осіб з нормальною функцією печінки й у пацієнтів, які мають слабке або помірне порушення функції печінки. Немає даних про призначення Темодалу особам з тяжким порушенням функції печінки (клас ІІІ за класифікацією Чайлда) або нирок. З урахуванням фармакокінетичних властивостей темозоломіду навряд чи можна припустити, що за наявності тяжкого порушення функції печінки або нирок буде потрібним зниження дози. Однак при призначенні Темодалу таким пацієнтам слід дотримуватися обережності.
Застосування в педіатрії. Клінічний досвід застосування препарату Темодал при лікуванні дітей до 3 років з мультиформною гліобластомою відсутній. Є обмежений досвід лікування дітей старше 3 років, які страждали на гліому. Клінічний досвід лікування дітей до 18 років з меланомою відсутній.
Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (старше 70 років) можуть зазнавати підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцит опенії порівняно з пацієнтами більш молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Темодал хворим літнього віку.
Вагітність і лактація. Дослідження на вагітних жінках не проводились. При проведені до клінічних досліджень на щурах і кроликах, які отримували дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо тератогенезу та (чи) токсичності відносно плоду. Тому Темодал, як правило, не призначається вагітним жінкам. За необхідності застосування препарату у період вагітності жінку необхідно поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінки дітородного віку повинні бути попереджені про необхідність уникати вагітності під час прийому Темодалу та протягом шести місяців після закінчення терапії. Невідомо, чи виділяється Темодал з грудним молоком. Тому Темодал не слід приймати жінкам, які годують груддю.
Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може мати генотоксичний ефект. Тому чоловіки, які приймають Темодал, повинні використовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловіки, які приймають темозоломід, не повинні планувати народження дитини під час лікування та протягом 6 місяців після припинення лікування. Чоловікам рекомендується звернутися за консультацією з приводу кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя, спричиненого лікуванням темозоломідом.
Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами. Здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами може бути порушена при прийомі Темодалу у зв’язку з можливістю розвитку стомлюваності та сонливості.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Сумісне застосування препарату Темодал з ранітидином або разом з їжею не призводить до клінічно значущих змін всмоктування препарату.
Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів Н2-рецепторів гістаміну або фенобарбіталу не змінює кліренс Темодалу. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричинював слабко виражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.
Застосування Темодалу з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити ймовірність розвитку мієлосупресії.
Умови та термін зберігання. Зберігати в оригінальному щільно закритому флаконі при температурі не вище 30ºC. Берегти від дітей.
Термін придатності - 3 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Упаковка. По 5 або 20 капсул у флаконах з темного скла.
Виробник. Заводи Оріон Фарма, Фінляндія та Шерінг-Плау Лабо Н. В., Бельгія, власна філія Шерінг-Плау Корпорейшн, США.
Адреса. Orion Pharma, Tengstrominkatu 6-8 Finland-20360, Turku and Schering-Plough Labo N.V., Industriepark 30 B2220, Heist-op-den-Berg, Belgium (Subsidiary of Schering-Plough Corporation, USA).
СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:
капс. 5 мг, № 20
| Темозоломид | 5 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/01 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 20 мг, № 5
| Темозоломид | 20 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/02 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 100 мг, № 5
| Темозоломид | 100 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/03 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 140 мг, № 5
| Темозоломид | 140 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/05 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 180 мг, № 5
| Темозоломид | 180 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/06 от 03.08.2011 до 03.08.2016
капс. 250 мг, № 5
| Темозоломид | 250 мг |
Прочие ингредиенты: лактоза безводная, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмалгликолят, кислота винная, кислота стеариновая, желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат.
№ UA/4893/01/04 от 03.08.2011 до 03.08.2016
пор. д/п р-ра д/инф. 2,5 мг/мл фл. 100 мг
| Темозоломид | 2,5 мг/мл |
№ UA/4893/02/01 от 13.07.2011 до 13.07.2016
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Темодал (темозоломид) — имидазотетразиновое алкилирующее средство с противоопухолевой активностью. При поступлении в системную циркуляцию (при физиологических значениях рН) подвергается быстрой химической трансформации с образованием активного соединения — монометилтриазеноимидазолкарбоксамида (МТИК). Полагают, что цитотоксичность последнего обусловлена главным образом алкилированием гуанина в положении О6 и дополнительным алкилированием в положении N7. Цитотоксическое повреждение, которое развивается впоследствии, скорее всего запускает механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика. Темозоломид быстро всасывается после приема внутрь и выводится из организма с мочой. Быстро проникает через ГЭБ и поступает в СМЖ. Сmax в плазме крови достигается в среднем через 0,5–1,5 ч (уже через 20 мин) после приема препарата. Т½ из плазмы крови составляет около 1,8 ч. Клиренс, объем распределения и Т½ не зависят от дозы. Темозоломид слабо связывается с белками плазмы крови (10–20%), в связи с чем не следует ожидать взаимодействия препарата с соединениями, которые значительно связываются с белками плазмы крови. После перорального приема выделение темозоломида с меткой 14С средняя степень выведения изотопа 14С с калом на протяжении 7 дней составляла 0,8%, что свидетельствует о его полной абсорбции. Основной путь выведения темозоломида — через почки. Через 24 ч после приема внутрь около 5–10% принятой дозы экскретируется в неизмененном виде с мочой, остальная часть выводится в виде кислотной формы темозоломида — 5-аминоимидазол-4-карбоксамида (АИК) и неидентифицированных полярных метаболитов.
Анализ фармакокинетики показал, что клиренс темозоломида в плазме крови не зависит от возраста, функции почек или курения. В отдельном фармакокинетическом исследовании было выявлено, что фармакокинетический профиль препарата у пациентов со слабым или умеренно выраженным нарушением функции печени аналогичен таковому у лиц с нормальной функцией печени.
У детей показатель AUC выше, чем у взрослых, однако максимальная переносимая доза у детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг/м2 на цикл лечения.
ПОКАЗАНИЯ:
впервые выявленная мультиформная глиобластома, в сопровождении радиотерапии и затем в качестве адъювантного лечения; злокачественная глиома в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Кроме того, как терапевтическое средство первой линии при лечении больных с распространенной метастазирующей злокачественной меланомой.
ПРИМЕНЕНИЕ:
терапию препаратом Темодал должен проводить врач с опытом лечения таких злокачественных заболеваний.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Фаза лечения Темодалом в сопровождении радиотерапии
Темодал применяют внутрь в дозе 75 мг/м2 поверхности тела каждый день на протяжении 42 дней одновременно с радиотерапией (60 Гр за 30 фракций) с последующим курсом адъювантного лечения в течение 6 циклов. Снижение дозы не рекомендуется; однако перерыв в приеме возможен в зависимости от переносимости терапии пациентом. В такой дозе применение Темодала может быть продлено с 42 дней сопроводительной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:
- абсолютное количество нейтрофилов >1,5·109/л;
- количество тромбоцитов ≥100·109/л;
- критерии общей токсичности (КОТ) — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Коррекция дозы. Во время лечения еженедельно следует выполнять развернутый общий анализ крови. Применение Темодала следует прервать или прекратить совсем во время сопроводительной фазы, учитывая критерии гематологической и негематологической токсичности в соответствии с табл. 1.
Таблица 1
Прерывание или прекращение применения Темодала во время сопроводительной терапии (Темодал + радиотерапия)
| Токсичность | Прерывание* применения Темодала | Прекращение применения Темодала |
|---|---|---|
| Абсолютное количество нейтрофилов | ≥0,5 и <1,5·109/л | <0,5·109/л |
| Количество тромбоцитов | ≥10 и <100·109/л | <10·109/л |
| КОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | 2-я степень | 3-я или 4-я степень |
*Применение Темодала возобновляют при наличии всех нижеперечисленных состояний: абсолютного количества нейтрофилов ≥1,5·109/л; количества тромбоцитов ≥100·109л; КОТ — негематологическая токсичность ≤1-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Адъювантная фаза
Через 4 нед после завершения фазы лечения Темодал + радиотерапия, Темодал назначают для 6 дополнительных циклов адъювантной терапии. Доза во время цикла 1 (адъювантный цикл) составляет 150 мг/м2 один раз в сутки на протяжении 5 дней 28-дневного цикла (5 дней — прием Темодала, 23 дня — без приема Темодала). Доза Темодала для цикла 2 повышается до 200 мг/м2/сут, если КОТ — негематологическая токсичность во время цикла 1 составлял ≤2-й степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Доза 200 мг/м2/сут в течение первых 5 дней каждого последующего цикла остается, за исключением случаев развития токсичности. В каждом цикле прием Темодала осуществляют в течение 5 дней подряд с последующим 23-дневным перерывом. Снижение дозы или прекращение применения Темодала во время адъювантной терапии следует проводить согласно табл. 2 и 3.
Во время лечения следует выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день (21-й день после приема первой дозы).
Таблица 2
Уровни доз Темодала для адъювантной терапии
| Уровень дозы | Доза, мг/м2/сут | Примечание |
|---|---|---|
| –1 | 100 | Снижение при предшествующей токсичности |
| 0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
| 1 | 200 | Доза во время циклов 2–6 при отсутствии токсичности |
Таблица 3
Снижение дозы или прекращение применения Темодала
во время адъювантной терапии
| Токсичность | Снижение дозы Темодала на 1 уровеньа | Прекращение применения Темодала |
|---|---|---|
| Абсолютное количество нейтрофилов | <1,0·109/л | b |
| Количество тромбоцитов | <50·109/л | b |
|
КОТ — негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) |
Степень 3 | Степень 4 |
а Уровень доз Темодала, указанный в табл. 2; b — прием Темодала прекращают, если требуется снижение дозы до <100 мг/м2/сут или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) остается после снижения дозы.
Взрослые пациенты с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы. Больным, которым раньше не проводили химиотерапию, Темодал назначают перорально в дозе 200 мг/м2 1 раз в сутки на протяжении 5 дней 28-дневного цикла. Для пациентов, которые раньше лечились химиотерапией, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки; во втором цикле доза может быть повышена до 200 мг/м2 в сутки, если в первый день этого цикла абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, а количество тромбоцитов ≥100·109/л.
Пациенты детского возраста с рецидивом или прогрессированием глиомы. Детям в возрасте старше 3 лет Темодал назначают перорально в дозе 200 мг/ м2 1 раз в сутки в течение 5 дней 28-дневного цикла. Для детей, которые ранее получали химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг/м2 1 раз в сутки в течение 5 дней с повышением до 200 мг/ м2 в сутки в течение последующего цикла, если не отмечается признаков токсичности.
Лабораторные показатели для коррекции дозирования при рецидиве или прогрессировании глиомы или злокачественной меланомы. Перед началом применения препарата должны быть такие значения лабораторных показателей: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5·109/л, количество тромбоцитов ≥100·109/л. Развернутый общий анализ крови должен быть выполнен на 22-й день (21-й день после приема первой дозы) или в пределах 48 ч после этого дня и затем еженедельно до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не будет >1,5·109л, а количество тромбоцитов ≤100·109/л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0·109/л или если количество тромбоцитов <50·109/л во время любого цикла, доза в последующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки: 100 мг/м2, 150 мг/м2 и 200 мг/м2. Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг/м2/сут.
Длительность лечения составляет максимально 2 года. При появлении признаков прогрессирования заболевания лечение Темодалом следует прекратить.
Темодал следует принимать натощак не менее чем за час до приема пищи. Назначенная доза должна быть применена, используя минимально возможное количество капсул. Капсулы Темодала глотают целыми, запивая стаканом воды; капсулы не следует вскрывать или разжевывать. При повреждении капсулы следует избегать контакта ее содержимого с кожей или слизистыми оболочками. При попадании порошка на кожу или слизистую оболочку следует промыть это место водой. Капсулы следует хранить в оригинальном флаконе, в сухом месте.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
повышенная чувствительность к компонентам препарата или к дакарбазину, выраженная миелосупрессия, период беременности и кормления грудью.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
в табл. 4 приведены побочные явления (причинная связь не определялась во время клинического исследования), которые возникали при терапии пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой в течение сопроводительной и адъювантной фазы и требовали немедленного лечения. Распределение по частоте побочных эффектов было произведено в соответствии со следующей градацией: очень часто >10%, часто >1%–<10%, нечасто >0,1%–<1%.
Таблица 4
Побочные явления при терапии пациентов с впервые выявленной
мультиформной гластомой
| Частота реакции | Темодал + радиотерапия (сопроводительная фаза) |
Темодал (адъювантная фаза) |
|
|---|---|---|---|
| Инфекционные проявления | Часто | Кандидоз ротовой полости | |
| Нечасто | Кандидоз ротовой полости, herpes simplex, фарингит, инфицирование ран | Нerpes simplex, herpes zoster, гриппоподобные симптомы | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Часто | Лейкопения, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения | Анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения |
| Нечасто | Анемия, фебрильная нейтропения | Лимфопения, петехии | |
| Эндокринные нарушения | Часто | ||
| Нечасто | Кушингоид | Кушингоид | |
| Нарушения метаболизма и питания | Очень часто | Анорексия | Анорексия |
| Часто | Гипергликемия, уменьшение массы тела | Уменьшение массы тела | |
| Нечасто | Гипокалиемия, повышение щелочной фосфатазы, увеличение массы тела | Гипергликемия, увеличение массы тела | |
| Психические нарушения | Часто | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, депрессия |
| Нечасто | Ажитация, апатия, нарушение поведения, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия | |
| Нарушения нервной системы | Очень часто | Головная боль | Головная боль, судороги |
| Часто | Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации внимания, спутанность сознания, потеря сознания, судороги, нарушение памяти, нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор | Головокружение, афазия, нарушение равновесия и концентрации, спутанность сознания, дисфазия, гемипарез, нарушение памяти, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезия, сонливость, нарушение речи, тремор | |
| Нечасто | Атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гемипарез, гиперестезия, гипоэстезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия, эпилептический статус | Атаксия, нарушение координации и походки, гемиплегия, гиперестезия, сенсорные расстройства | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Часто | Помутнение зрения | Помутнение зрения, диплопия, дефекты полей зрения |
| Нечасто | Боль в глазных яблоках, гемианопсия, расстройства зрения, снижение остроты зрения, дефекты полей зрения | Боль в глазных яблоках, сухость глаз, снижение остроты зрения | |
| Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения | Часто | Ухудшение слуха | Ухудшение слуха, звон в ушах |
| Нечасто | Ушная боль, гиперакузия, звон в ушах, средний отит | Потеря слуха, ушная боль, головокружение | |
| Сердечно-сосудистые нарушения | Часто | Отеки, отеки ног, геморрагии | Отеки ног, геморрагии, тромбоз глубоких вен |
| Нечасто | Ощущение сердцебиения, гипертензия, церебральные геморрагии | Отеки, периферические отеки, эмболия легочной артерии | |
| Респираторные нарушения | Часто | Кашель, одышка | Кашель, одышка |
| Нечасто | Пневмония, инфекции верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит | |
| Желудочно-кишечные нарушения | Очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
| Часто | Боль в животе, диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит | Диарея, диспепсия, дисфагия, стоматит, сухость во рту | |
| Нечасто | Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой | ||
| Дерматологические нарушения | Очень часто | Алопеция, сыпь | Алопеция, сыпь |
| Часто |
Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд |
Сухость кожи, зуд | |
| Нечасто | Реакции фоточувствительности, нарушение пигментации, шелушение кожи | Эритема, нарушение пигментации, повышение потливости | |
|
Нарушения скелетно- мышечной системы и соединительной ткани |
Часто | Артралгия, мышечная слабость | Артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия, мышечная слабость |
| Нечасто | Боль в спине, мышечно-скелетная боль, миалгия, миопатия | Боль в спине, миопатия | |
| Нарушение мочевыделительной системы | Часто | Императивные позывы, недержание мочи | Недержание мочи |
| Нечасто | Дизурия | ||
| Нарушения репродуктивной системы и со стороны молочных желез | Нечасто | Импотенция | Аменорея, боль в молочных железах, меноррагия, вагинальная геморрагия, вагинит |
| Другие нежелательные явления |
Очень часто |
Утомляемость | Утомляемость |
| Часто | Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, отек лица, изменение вкуса |
Лихорадка, боль, аллергические реакции, радиационные повреждения, изменение вкуса |
|
| Нечасто | Гиперемия, приливы, астения, ухудшение самочувствия, озноб, изменение окрашивания языка, паросмия, жажда | Астения, ухудшение самочувствия, боль, озноб, дентальные нарушения, отек лица, изменение вкуса | |
| Лабораторные исследования | Часто | Повышение АлАТ | Повышение АлАТ |
| Нечасто | Повышение γ-глутамил-трансферазы, повышение печеночных ферментов, повышение АсАТ | ||
| Миелосупрессия, нейтропения (у 8% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности), тромбоцитопения (у 14% пациентов — 3-й и 4-й степени гематологической токсичности) | |||
Побочные эффекты, которые могут отмечать у пациентов с рецидивом или прогрессированием глиомы или злокачественной меланомы
Наиболее частые нежелательне явления — желудочно-кишечные расстройства, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Эти явления обычно были 1-й или 2-й степени, проходили самостоятельно или легко контролировались при стандартном использовании антиэметиков.
Частота случаев сильной тошноты и рвоты составляла 4%.
Другие нежелательные явления, которые часто возникали, — утомляемость (22%), запоры (17%), головная боль (14%). Сообщалось также об анорексии (11%), диарее (8%), сыпи, лихорадке и сонливости (6% в каждом случае). Реже (2–5% случаев) возникали (в порядке уменьшения) астения, боль (включая боль в животе), головокружение, уменьшение массы тела, недомогание, одышка, алопеция, озноб, зуд, диспепсия, изменение вкуса, парестезия.
При лечении пациентов с глиомой и метастазирующей меланомой были отмечены случаи тромбоцитопении и нейтропении 3-й или 4-й степени у 19 и 17% соответственно при первом заболевании и у 20 и 22% соответственно — при втором заболевании. При развитии этих нежелательных явлений приходилось госпитализировать больных и (или) отменять Темодал пациентам с глиомой в 8 и 4% случаев соответственно и больным с меланомой — в 3 и 1,3%. Угнетение костного мозга было прогнозируемым (это явление отмечали обычно в течение первых нескольких циклов лечения, причем максимальную остроту наблюдали между 21-м и 28-м днем); восстановление проходило быстро (как правило в течение 1–2 нед). Признаков кумулятивного угнетения костного мозга не выявлено. Также сообщалось о панцитопении, лейкопении и анемии. Часто развивалась лимфопения.
Редко сообщалось о развитии оппортунистических инфекций, включая пневмоцистную пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Очень редко выявляли мультиформную эритему, аллергические реакции, в том числе анафилаксию. При применении Темодала очень редко сообщалось о развитии миелодиспластического синдрома (МДС) и вторичной малигнизации, включая миелоидную лейкемию. Очень редко возникала затяжная панцитопения, которая может стать причиной апластической анемии.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
пациенты, получающие терапию Темодалом в сопровождении радиотерапии при 42-дневном цикле (максимально 49 дней), относятся к группе особого риска по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii. Поэтому все больные при таком режиме лечения требуют профилактических мероприятий, направленных против развития пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii.
Существует большая вероятность развития пневмонии, вызванной Pneumocystis carinii, при применении темозоломида в течение длительного периода. Однако следует тщательно наблюдать всех пациентов, получающих темозоломид, особенно больных, получающих стероиды, относительно развития данной пневмонии, несмотря на режим терапии.
Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темодала, поэтому необходимо придерживаться следующих рекомендаций: пациентам с впервые выявленной мультиформной глиобластомой антиэметическая профилактика рекомендована перед начальной дозой сопроводительной терапии Темодалом и настойчиво рекомендуется во время адъювантной фазы; пациентам с рецидивом или прогрессированием глиомы антиэметическая терапия может быть необходимой при тяжелой рвоте (3-й или 4-й степени) в предыдущих циклах лечения.
Пациенты с нарушением функции печени или почек. Фармакокинетические показатели темозоломида сравнимы у лиц с нормальной функцией печени и у пациентов с нарушением функции печени в слабой или умеренной степени. Нет данных о назначении препарата лицам с выраженным нарушением функции печени (класс III по классификации Чайлд-Пью) или почек. С учетом фармакокинетических свойств темозоломида вряд ли можно предположить, что при наличии тяжелого нарушения функции печени или почек будет необходимо снижение дозы. Однако при назначении Темодала таким пациентам следует соблюдать осторожность.
Применение у детей. Клинический опыт применения препарата Темодал при лечении детей в возрасте до 3 лет с мультиформной глиобластомой отсутствует. Есть ограниченный опыт лечения детей в возрасте >3 лет с глиомой. В случае меланомы клинический опыт лечения детей в возрасте до 18 лет отсутствует.
Применение у пациентов пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (>70 лет) подвержены повышенному риску развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал больным этой возрастной категории.
Период беременности и кормления грудью. Исследования на беременных женщинах не проводили. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, которым вводили препарат в дозе 150 мг/м2, были получены данные о тератогенезе и/или токсичности относительно плода. Поэтому Темодал, как правило, не назначают в период беременности. При возникновении необходимости применения препарата в период беременности женщину необходимо проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости избегать беременности во время приема препарата Темодал и в течение 6 мес после окончания терапии препаратом. Неизвестно, выделяется ли Темодал с грудным молоком, поэтому его не следует принимать в период кормления грудью.
Пациенты мужского пола. Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчины, принимающие Темодал, должны использовать эффективные средства контрацепции. Мужчины, принимающие темозоломид, не должны планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 мес после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами может быть нарушена при приеме препарата Темодал в связи с возможностью развития утомляемости и сонливости.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
сочетанное применение Темодала с ранитидином или с пищей не приводит к клинически значимым изменениям всасывания препарата.
Сочетанный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н2-рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс Темодала. Сочетанный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Применение препарата Темодал с другими веществами, угнетающими костный мозг, может повысить вероятность развития миелосупрессии.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
клинически на пациентах были оценены дозы 500; 750; 1000 и 1250 мг/м2 (общая доза за 5-дневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Превышение дозы 2000 мг/сут в течение 5 дней допустил один пациент, что привело к панцитопении, пирексии, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, принимавших рекомендованные дозы (150–200 мг/м2) более 5 дней (до 64 дней), с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и продолжительных, с летальным исходом.
В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
в оригинальном плотно закрытом флаконе при температуре не выше 30 °С.
Реклама
