Трактоцил - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРАКТОЦИЛ

(TRACTOCILE)

Склад:

діюча речовина: атосибан;

1 мл розчину містить атосибану ацетат в перерахуванні на атосибан 7,5 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), 1М розчин хлористоводневої кислоти, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування   розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Інші гінекологічні препарати. Код ATC G02C X01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Трактоцил застосовується для уповільнення пологової діяльності при загрозі передчасних пологів у вагітних   у випадку, коли мають місце:

• регулярні маткові скорочення тривалістю не менше 30 с і частотою більше  4 разів протягом 30 хв;

• при   розширенні шийки матки від 1 до 3 см (0 - 3 см для жінок, які народжують вперше), згладжування більш ніж на 50 %;  

• у жінок старше 18 років;

• термін вагітності від 24 до 33 повних тижнів;

• нормальна частота серцевих скорочень у плода.

Протипоказання.

Трактоцил не слід застосовувати   у таких випадках:

-         термін вагітності менше 24 або більше 33 повних тижнів;

-         передчасний розрив оболонок при вагітності більше 30 тижнів;

-         внутрішньоутробна ретардація росту й аномальна частота серцевих скорочень (ЧСС)         плода;

-         перед пологова маткова кровотеча, що вимагає негайних пологів;

-         еклампсія й тяжка пре еклампсія, що вимагає негайних пологів;

-         внутрішньоутробна смерть плода;

-         підозра на внутрішньо маткову інфекцію;

-         передлежання плаценти;

-         відшарування плаценти;

• будь-які інші стани, що стосуються як матері, так і плода, при яких збереження вагітності становить небезпеку;

-       гіпер чутливість до діючої речовини або допоміжних речовин в анамнезі.

Спосіб застосування та дози.

Терапія Трактоцилом повинна призначатися і проводитися кваліфікованим   лікарем, який   має досвід ведення передчасних пологів.

Трактоцил вводиться внутрішньо венно у 3 послідовні етапи:

1. - спочатку болюсно вводиться розчин для ін'єкцій у початковій дозі 6,75 мг;

2. - одразу після цього проводиться тривала інфузія концентрату для приготування ін фузійного розчину в високій дозі - 300 мкг/хв. (навантажувальна інфузія) протягом 3 годин;

3. -   після цього йде тривала (до 45 годин) інфузія концентрату в низькій дозі 100 мкг/хв. Тривалість лікування не повинна перевищувати 48 годин.

Повна доза препарату на весь курс терапії не повинна перевищувати 330 мг.

Внутрішньо венне одномоментне введення препарату повинно здійснюватися відразу після постановки діагнозу передчасних пологів. Після введення болюсної дози слід розпочинати інфузію. Якщо скорочувальна активність матки персистує на тлі терапії Трактоцилом, слід розглянути питання про терапію іншим препаратом.

Дані про необхідність спеціального підбору доз пацієнтам з печінковою й нирковою недостатністю відсутні.

У таблиці представлена повна методика дозування препарату для болюсного введення й наступної інфузії:

Повторне застосування

Якщо виникає потреба в повторному застосуванні атосибану, його також слід розпочинати з болюсного введення розчину для ін'єкцій, за яким слідуватиме введення концентрату для приготування ін фузійних розчинів.

Повторне лікування можна починати у будь-який час після першого лікування, його повторювати можна до 3 разів.

Приготування розчину для внутрішньо венного введення

Перед введенням розчину флакони слід оглянути візуально на предмет наявності частинок і зміни кольору розчину.

Для внутрішньо венної інфузії, яку проводять відразу після   введення болюсної дози, концентрат слід розчинити в одній із нижче вказаних рідин:

-         0,9 % розчин натрію хлориду,

-         розчин Рінгер-лактатний,

-         5 % розчин глюкози.

Із ємності 100 мл слід взяти 10 мл відповідного розчину і вилити його. Додати до розчину   10 мл концентрату Трактоцилу (2 флакони по 5 мл) для того, щоб отримати концентрацію   75 мг атосибану в 100 мл.

Отриманий у такий спосіб розчин повинен бути прозорим, безбарвним і не містити частинок.

Навантажувальна інфузія проводиться шляхом введення приготовленого розчину зі швидкістю 24 мл/год (тобто 18 мг/год) протягом 3 годин під належним медичним контролем в акушерському відділенні. Через 3 години темп інфузії знижується до  8 мл/год. Для продовження інфузії потрібно приготувати наступні 100 мл методом, описаним вище.

Необхідно перерахувати кількість препарату для дотримання зазначеної пропорції у разі використання ємності іншого об’єму.

Для того, щоб досягти точного дозування препарату, потрібно відкалібрувати швидкість введення в приладі для дозованої внутрішньо венної інфузії   в краплях/хв. Камера для внутрішньо венної мікро краплинної інфузії (інфузомат) може забезпечити зручний діапазон швидкостей інфузії в межах рекомендованих доз Трактоцилу.

   Побічні реакції.

У клінічних дослідженнях описані можливі побічні реакції з боку організму матері та не було виявлено   специфічних побічних ефектів атосибану в немовлят. Побічні ефекти, які спостерігалися у немовлят, знаходилися в межах норми.

У жінок відзначалися такі побічні ефекти:

Дуже часто (>1/10)

З боку шлунково-кишкового тракту - нудота.

Часто  (>1/100, <1/10)  

З боку обміну речовин і трофіки -   гіперглікемія.

З боку нервової системи: головний біль, запаморочення.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, гіпотензія, припливи крові.

З боку шлунково-кишкового тракту: блювання.

Загальні порушення у місці введення: реакція у місці введення.

Іноді: (>1/1000, <1/100)      

Психічні порушення: безсоння.

З боку шкіри й підшкірної клітковини: свербіж, висипи.

Загальні порушення у місці введення: гіпертермія.

Рідко  (>1/10,000, <1/1,000)        

Маткові кровотечі, атонія матки.

Описаний один випадок алергічної реакції.

   Передозування.

   Описано декілька випадків передозування, які проходили без специфічних симптомів та ознак. Специфічний антидот у разі передозування невідомий.

  Застосування у період вагітності або годування груддю.

   Атосибан слід застосовувати лише в разі діагностованих передчасних пологів від 24 до 33 повних тижнів вагітності.

   При клінічних випробуваннях атосибану впливу на лактацію не виявлено. Доведено, що невеликі кількості атосибану проникають у грудне молоко матерів, які годують груддю.

   Дослідження ембріофетальної токсичності не виявили токсичного впливу атосибану. Дослідження фертильності і раннього періоду ембріогенезу не проводилися.

   Особливі заходи безпеки.

   Після відкриття флакона з концентратом розведення слід здійснювати негайно. Розведений розчин для внутрішньо венного введення повинен бути використаний   протягом 24 годин після   приготування.

Особливості застосування.

У випадку, коли атосибан застосовується у пацієнток, у яких неможливо виключити передчасний розрив оболонок, переваги пролонгування пологів слід зіставляти з потенційним ризиком розвитку хоріоамніоніту.

Досвід застосування атосибану в пацієнток з порушенням функції печінки й нирок відсутній.

Атосибан не застосовувався   у випадках аномального прикріплення плаценти.

Досвід застосування атосибану при багатоплідних вагітностях, а також при термінах вагітності від 24 до 27 тижнів обмежений.

Можливе повторне застосування Трактоцилу, але не більше 3 разів (через відсутність клінічного досвіду).

У разі внутрішньо утробної ретардації росту рішення про продовження введення або про повторне введення Трактоцилу залежить від оцінки зрілості плода.

При тривалій м'язовій активності матки під час введення атосибану слід проводити моніторинг скорочень матки, а також стежити за частотою серцевих скорочень плода.

Як антагоніст окситоцину, атосибан теоретично може посилити релаксацію матки й спровокувати післяпологову маткову кровотечу, тому потрібно постійно оцінювати крововтрати при пологах.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Як показали дослідження in vitro, атосибан не є субстратом системи цитохрому Р₄₅₀ і не гальмує утилізацію препаратів ферментами цієї системи, тому малоймовірно залучення атосибану в лікарські взаємодії, опосередковані цитохромом Р₄₅₀.

При сумісному застосуванні атосибану й бетаметазону не було відзначено клінічно значущих взаємодій.   При сумісному застосуванні атосибану й лабеталолу максимальна концентрація лабеталолу знижувалася на 36 %, а максимальний період напів виведення подовжувався на  45 хв, проте характер біодоступності лабеталолу не змінювався. Лабеталол не впливав на фармакокінетику атосибану.

Інші дослідження лікарських взаємодій з антибіотиками, алкалоїдами ріжків та антигіпертензивними препаратами, за винятком лабеталолу, не проводилися.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Атосибан - синтетичний пептид, конкурентний антагоніст людського окситоцину на рівні рецепторів. Зв'язуючись з рецепторами окситоцину,   знижує частоту маткових скорочень і тонус міометрія, призводячи до пригнічення скоротності матки. Атосибан також зв'язується з рецепторами вазопресину, у такий спосіб пригнічуючи ефект вазопресину.

У разі розвитку передчасних пологів, атосибан у рекомендованих дозах пригнічує скорочення матки й   забезпечує матці функціональний спокій. Розслаблення матки розпочинається майже одразу ж після введення атосибану. Протягом 10 хв скорочувальна активність міометрія істотно знижується, підтримуючи стабільний функціональний спокій матки (менше 4 скорочень за годину) протягом 12 годин.

Фармакокінетика.

У здорових невагітних жінок, які одержували атосибан у вигляді інфузії (від 10 до                300 мкг/хв протягом 12 годин), стійка концентрація в плазмі крові збільшувалася пропорційно дозі. Кліренс препарату, об'єм розподілу і період напів виведення не залежали від дози.  

У жінок, які одержували атосибан у вигляді внутрішньо венної інфузії (300 мкг/мл протягом 6 - 12 годин) з приводу передчасних пологів, стійка концентрація в плазмі досягалася протягом 1 години після початку інфузії (в середньому 442 ± 73 нг/мл, в інтервалі 298 - 533 нг/мл).

Після припинення інфузії концентрація препарату в плазмі швидко знижується зі значеннями початкового (t_α) і кінцевого (t_β) часу напів виведення 0,21 ± 0,01 і 1,7 ± 0,3 години, відповідно. Середній кліренс препарату – 41,8 ± 8,2 л/год. Середній   об’єм розподілу – 18,3 ± 6,8 л.

Зв'язування атосибану з білками плазми у вагітних жінок становить від 46 до 48 %.

Атосибан проникає крізь плаценту. У плазмі крові й сечі людини ідентифіковано 2 метаболіти. Співвідношення концентрації головного метаболіту M₁ (дез-(орнітин, гліцин-NH₂)-[Mpa,D-тирозин (Et)₂, треонін-окситоцин) і концентрації атосибану в плазмі становило       1,4   і  2,8 на другій годині інфузії й після її припинення, відповідно. Не відомо, чи накопи чується M_l у тканинах. Атосибан визначається у сечі в дуже малих кількостях, його концентрація у сечі у 50 разів менша за   концентрацію  M_l. Співвідношення атосибану, виведеного з калом, не визначалося. Головний метаболіт M₁ активний, як і оригінальний лікарський препарат, відносно інгібування окситоцин-індукованих скорочень матки in vitro. Метаболіт M_l виділяється в грудне молоко.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний розчин вільний від видимих частинок.

Несумісність.

З огляду на відсутність досліджень, що стосуються сумісності препаратів, цей препарат не слід змішувати з будь-якими іншими препаратами. Якщо інший препарат необхідно вводити одночасно, можна використовувати ту саму канюлю або інше місце для внутрішньо венної ін'єкції. Це дає змогу здійснювати постійний незалежний контроль швидкості інфузії.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в холодильнику (при температурі 2 – 8 °C) в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Після відкриття флакона з концентратом розведення слід здійснювати негайно. Розведений розчин для внутрішньо венного введення повинен бути використаний   протягом 24 годин після   приготування.

Упаковка. По 5 мл концентрату для інфузій у флаконах № 1.

Категорія відпуску.  За рецептом.

Виробники. Феррінг ГмбХ.

                      Феррінг Інтернешнл Сентер СА.

Місцезнаходження. Вітланд 11, Постфаш 21 45, Д-24109 Кіль, Німеччина.

                                    Чемін де ла Вергогнаусаз 50, 1162, Сан- Пре, Швейцарія.

Фармакодинамика. Атозибан — синтетический пептид, конкурентный антагонист человеческого окситоцина на уровне рецепторов. Связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, приводя к угнетению сократимости матки. Атозибан также связывается с рецепторами вазопрессина, таким образом угнетая эффект последнего.
В случае развития преждевременных родов атозибан в рекомендованных дозах угнетает сокращение матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки начинается почти сразу же после введения атозибана. На протяжении 10 мин сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (≤4 сокращений в час) в течение 12 ч.
Фармакокинетика. У здоровых небеременных, получающих атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 ч), стойкая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Клиренс препарата, объем распределения и период полувыведения не зависели от дозы.
У женщин, получающих атозибан в виде в/в инфузии (300 мкг/мл на протяжении 6–12 ч) по поводу преждевременных родов, стойкая концентрация в плазме крови достигалась в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442±73 нг/мл, в интервале 298–533 нг/мл).
После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме крови быстро снижается со значениями начального и конечного времени полувыведения 0,21±0,01 и 1,7±0,3 ч соответственно. Средний клиренс препарата — 41,8±8,2 л/ч. Средний объем распределения — 8,3±6,8 л. Связывание атозибана с белками плазмы крови у беременных составляет 46–48%.
Атозибан проникает через плаценту. В плазме крови и мочи человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита M₁ (дез-(орнитин, глицин-NH₂)-[Mpa,D-тирозин(Et)₂,треонин-окситоцин) и концентрации атозибана в плазме крови составляло 1,4 и 2,8 на 2-м часу инфузии и после ее прекращения соответственно. Не известно, накапливается ли M_1 в тканях. Атозибан определяется в моче в очень малых количествах, его концентрация в моче в 50 раз ниже концентрации M₁. Соотношение атозибана, выведенного с калом, не определялось. Также как и оригинальный препарат, основной метаболит M₁ активен относительно ингибирования окситоцин-индуцированных сокращений матки in vitro. Метаболит M₁ проникает в грудное молоко.

Трактоцил применяют для замедления родовой деятельности при угрозе преждевременных родов у беременных в таких случаях:
отмечают регулярные маточные сокращения продолжительностью не меньше 30 с и частотой 4 в течение 30 мин при расширении шейки матки от 1 до 3 см (0–3 см для женщин, которые рожают впервые), сглаживание более чем на 50% у женщин старше 18 лет;
срок беременности от 24 до 33 полных недель;
нормальная ЧСС у плода.

терапия Трактоцилом должна назначаться и проводиться квалифицированным врачом, имеющим опыт ведения преждевременных родов.
Трактоцил вводится в/в в 3 последовательные этапа:
вначале болюсно вводится р-р для инъекций в начальной дозе 6,75 мг;
сразу после этого проводится продолжительная инфузия концентрата для приготовления инфузионного р-ра в высокой дозе — 300 мкг/мин (нагрузочная инфузия) в течение 3 ч;
после этого проводится продолжительная (до 45 ч) инфузия концентрата в низкой дозе — 100 мкг/мин. Продолжительность лечения не должна превышать 48 ч.
Полная доза препарата на весь курс терапии не должна превышать 330 мг.
В/в одномоментное введение препарата должно осуществляться сразу после установки диагноза преждевременных родов. После введения болюсной дозы следует начинать инфузию. Если сократительная активность матки персистирует на фоне терапии Трактоцилом, следует рассмотреть вопрос о терапии другим препаратом.
Данные о необходимости специального подбора доз пациентам с печеночной и почечной недостаточностью отсутствуют.
В таблице представлена полная методика дозирования препарата для болюсного введения и последующей инфузии:

Повторное применение
Если возникает потребность в повторном применении атозибана, также следует начинать с болюсного введения р-ра для инъекций, за которым будет следовать введение концентрата для приготовления инфузионных р-ров.
Повторное применение можно начинать в любое время после первого применения препарата, повторять его можно до 3 раз.
Указания по введению р-ра для инъекций
Перед введением флакон следует осмотреть визуально на предмет наличия частичек и изменения цвета р-ра.
Набрать из флакона 0,9 мл Трактоцила и вводить в/в медленно в течение 1 мин под наблюдением врача в акушерском отделении. Р-р для инъекций должен быть использован немедленно.
Приготовление р-ра для в/в введения
Перед введением флакон следует осмотреть визуально на предмет наличия частичек и изменения цвета р-ра.
Для в/в инфузии, которую проводят сразу после введения болюсной дозы, концентрат следует растворить в одном из указанных р-ров: 0,9% р-р натрия хлорида, р-р Рингера лактатный, 5% р-р глюкозы.
Из емкости 100 мл любого из приведенных р-ров для разведения следует взять 10 мл соответствующего р-ра и вылить его. Прибавить к этому р-ру 10 мл концентрата Трактоцила (2 флакона по 5 мл) для того, чтобы получить концентрацию 75 мг атозибана в 100 мл.
Полученный таким образом р-р должен быть прозрачным, бесцветным и не содержать частиц. Нагрузочная инфузия проводится путем введения приготовленного р-ра со скоростью 24 мл/ч (то есть 18 мг/ч) на протяжении 3 ч под надлежащим медицинским контролем в акушерском отделении. Через 3 ч темп инфузии снижается до 8 мл/ч. Для продолжения инфузии необходимо приготовить следующие 100 мл инфузионного р-ра методом, описанным выше.
Необходимо провести перерасчет количества препарата для соблюдения указанной пропорции в случае использования емкости другого объема.
Для того чтобы достичь точного дозирования препарата, нужно откалибровать скорость введения в приборе для дозированной в/в инфузии в каплях/мин. Камера для в/в микрокапельной инфузии (инфузомат) может обеспечить удобный диапазон скоростей инфузии в пределах рекомендованных доз Трактоцила.

Трактоцил не следует применять в таких случаях:
срок беременности ≤24 или 33 полных недель;
преждевременный разрыв оболочек при беременности сроком 30 нед;
внутриутробная ретардация роста и аномальная ЧСС плода;
предродовое маточное кровотечение, которое требует немедленных родов;
эклампсия и тяжелая преэклампсия, которая требует немедленных родов;
внутриутробная смерть плода;
подозрение на внутриматочную инфекцию;
предлежание плаценты;
отслойка плаценты;
любые другие состояния, которые касаются как матери, так и плода, при которых сохранение беременности представляет опасность;
гиперчувствительность к действующему веществу препарата или вспомогательным веществам в анамнезе.

в клинических исследованиях описаны возможные побочные реакции со стороны организма матери, но не были выявлены специфические побочные эффекты атозибана у детей грудного возраста. Побочные эффекты, наблюдаемые у детей грудного возраста, находились в пределах нормы.
У женщин отмечали следующие побочные эффекты:
очень часто
со стороны ЖКТ — тошнота;
часто (1/100, ≤1/10)
со стороны обмена веществ — гиперкалиемия;
со стороны ЦНС — головная боль, головокружение;
со стороны сердечно-сосудистой системы — тахикардия, гипотензия, приливы крови;
со стороны ЖКТ — рвота;
общие нарушения в месте введения: реакция в месте введения;
иногда (1/1000, ≤1/100)
со стороны психики — бессонница;
со стороны кожи и подкожной клетчатки — зуд, кожная сыпь;
общие нарушения в месте введения — гипертермия;
редко (1/10 000, ≤1/1000)
маточные кровотечения, атония матки.
Описан 1 случай аллергической реакции.

Несовместимость. Учитывая отсутствие исследований по совместимости препаратов, Трактоцил не следует смешивать с какими-либо другими средствами. Если другой препарат необходимо вводить одновременно, можно использовать одну и ту же канюлю или другое место для в/в инъекции. Это дает возможность осуществлять постоянный и независимый контроль скорости инфузии.
После открытия флакона с концентратом препарата его разведение следует осуществлять немедленно. Разбавленный р-р для в/в введения должен быть использован на протяжении 24 ч после приготовления.
Применение в период беременности и кормления грудью. Атозибан следует применять лишь в случае диагностованных преждевременных родов сроком от 24 до 33 полных недель беременности.
При клинических испытаниях атозибана влияние на лактацию не выявлено. Доказано, что небольшое количество атозибана проникает в грудное молоко матери.
Исследование эмбриофетальной токсичности не выявили токсического влияния атозибана. Исследования фертильности и раннего периода эмбриогенеза не проводились.
Если атозибан применяется в случае, когда у беременной нельзя исключить преждевременный разрыв оболочек, преимущества пролонгирования родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.
Атозибан не применяется в случаях аномального прикрепления плаценты.
Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функции печени и почек отсутствует.
Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроке беременности в пределах 24–27 нед ограничен.
Возможно повторное применение Трактоцила, но не более 3 раз (из-за отсутствия клинического опыта).
В случае внутриутробной ретардации роста решение о продолжении введения или о повторном введении Трактоцила зависит от оценки зрелости плода.
При продолжительной мышечной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за ЧСС плода.
Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может усилить релаксацию матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение, поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери в родах.

как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома Р450 и не влияет на метаболизм препаратов с участием этой ферментной системы, поэтому маловероятны лекарственные взаимодействия атозибана, опосредованные цитохромом Р450.
При сочетанном применении атозибана и бетаметазона не отмечено клинически значимых взаимодействий. При сочетанном применении атозибана и лабеталола максимальная концентрация лабеталола снижалась на 36%, а максимальный период полувыведения удлинялся на 45 мин, тем не менее характер биодоступности лабеталола не изменялся. Лабеталол не влиял на фармакокинетику атозибана.
Другие исследования лекарственных взаимодействий с антибиотиками, алкалоидами спорыньи и антигипертензивными препаратами, за исключением лабеталола, не проводились.

описано несколько случаев передозировки, которые не проявлялись специфическими симптомами и признаками. Специфический антидот в случае передозировки не известен.

в холодильнике (при температуре 2–8 °C) в оригинальной упаковке.