Тріоксал - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Тріоксал

(Trioxal)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: itraconazole;

основні фізико-хімічні властивості тверді, желатинові, непрозорі капсули № 0 з кришечкою та тілом капсули зеленого кольору, що містять світло-бежеві сферичні мікро гранули:

склад: 1 капсула містить ітраконазолу 100 мг;

допоміжні речовини: цукор сферичний, полоксамер 188, гіпромелоза; капсула: желатин, вода, індиго кармін (E 132), квінолін жовтий (E 104), титану діоксид  (E 171).

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного застосування. Похідні триазолу. Код АТС J02A C02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ітраконазол основний триазоловий протигрибковий препарат з широким спектром активності проти Candida spp. та інших дріжджових дерматофітів і патогенних грибків. Його дія полягає в ослабленні синтезу ергостеролу в мембранах клітин грибків.

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація ітраконазолу в плазмі, що становить приблизно 1 мкг/мл, досягається через 1,5 - 3 години після прийому препарату. Період напіврозпаду препарату становить приблизно 20 год. Пероральне застосування препарату безпосередньо після прийому їжі в два рази збільшує максимальну концентрацію в плазмі, яка досягається через 3 - 4 години після його прийому.

Максимальна концентрація ітраконазолу в ороговілих тканинах, особливо в шкірі, до 3-х разів вища ніж у плазмі. Терапевтичний рівень у шкірі утримується протягом 2 - 4 тижнів після припинення лікування, так як виведення препарату пов’язано з регенерацією епідермісу, а не з перерозподілом до системи кровообігу.

Метаболізм ітраконазолу значною мірою здійснюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів, які становлять 40% від виділеної дози. Виділення незміненого препарату з калом становить від 3 до 18% прийнятої дози, а виділення незмінного препарату з сечею не перевищує 0,03%.

Показання для застосування.  

Вульвовагінальний кандидоз, висівкоподібний лишай, дерматофітоз, грибковий кератит та кандидоз ротової порожнини.

Оніхомікоз, зумовлений дерматофітами та Candida, аспергильоз та системний кандидоз, криптококоз (включаючи криптококовий менінгіт), гістоплазмоз, споротріхоз, паракокцидіоідомікоз, бластомікоз та інші системні або місцеві мікози.

Спосіб застосування та дози.

Препарат застосовується перорально.

Для максимального всмоктування препарат повинен застосовуватися після прийому їжі.

Ковтати слід цілу капсулу.

¹ За наявності дуже кератинізованих ділянок, наприклад, на уражених дерматофітією стопах та долонях, необхідно застосовувати 200 мг два рази на день протягом 7 днів або 100 мг один раз на день протягом 30 днів.

² У деяких пацієнтів зі слабким імунітетом, наприклад, з нейтропенію, СНІДом , або які перенесли операцію з трансплантації органів, пероральна біодоступність ітраконазолу може бути зниженою. Тому може бути необхідним подвоєння дози.

Оніхомікоз:

Можна дотримуватись двох різних схем лікування: циклове лікування та безперервне лікування.

- Циклове лікування (див. таблицю нижче)

Лікування з перервами полягає у прийомі двох капсул два рази на день (200 мг два рази на день) протягом одного тижня.

При інфекціях нігтів на руках рекомендується два цикли лікування, а для лікування нігтів на ногах рекомендується три цикли лікування. Цикли лікування завжди розділяються трьома тижнями без лікування. Клінічна реакція стане помітною з ростом нігтів після припинення лікування.

- Безперервне лікування

Дві капсули на день (200 мг один раз на день) протягом 3 місяців.

Виведення препарату з тканин шкіри та нігтів відбувається повільніше, ніж з плазми. Оптимальна клінічна та мікологічна реакція досягається через 2 - 4 тижні після припинення лікування при шкірних інфекціях та через 6 - 9 місяців після припинення лікування при інфекціях нігтів.

Системний мікоз (рекомендована доза вар’юється в залежності від інфекції, що підлягає лікуванню)

Побічна дія.

Найчастіше повідомлялось про побічні ефекти, пов’язані із застосуванням ітраконазолу, що пов’язані із порушеннями функції органів травлення, а саме: диспепсія, біль у животі та запори.

До більш рідких симптомів побічних ефектів належать: головний біль, оборотне зростання рівня печінкових ферментів, порушення менструального циклу, запаморочення та алергічні реакції (такі як свербіж, висип, кропивниця і набряк).

Повідомлялося про окремі випадки невропатії та синдром Стівенса-Джонсона.

Повідомлялося про появу набряків, хронічної серцевої недостатності, легеневої недостатності.

Спостерігались випадки гіпокаліємії, набряків, випадіння волосся, запалення печінки і холестатичної жовтяниці, особливо у хворих, які довгий час приймали препарат (тобто приблизно протягом одного місяця), чи при безперервному прийомі препарату.

Протипоказання.

Препарат протипоказаний у нижче зазначених випадках:

Вагітні жінки можуть приймати препарат тільки тоді, коли потенційна користь перевищує можливий шкідливий вплив на плід.

Жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними протизаплідними засобами аж до появи чергової менструації після закінчення прийому препарату.

Препарат протипоказаний хворим, у яких виявлена гіпер чутливість до діючої речовини препарату чи до допоміжних компонентів, що в ньому містяться.

Під час приймання препарату протипоказано застосування терфенадину, астемізолу, цизаприду, хінідину, пімозиду, інгібіторів СоА-НМG, метаболізованих CYP3A4, таких як симвастатин і лов астатин, триазоламу і мідазоламу, які застосовуються перорально (див. також розділ “Взаємодія з іншими препаратами”).

Передозування.

У разі передозування хворому треба протягом першої години після прийому препарату промити шлунок. Якщо це буде визнано доцільним, можна прийняти активоване вугілля.

Не існує специфічного антидоту. Ітраконазол не можна усунути шляхом гемодіалізу.

Особливості застосування.

Застосування у дітей до 12 років.

Даних про застосування ітраконазолу у дітей недостатньо.

Застосування у пацієнтів літнього віку.

Даних про застосування ітраконазолу у хворих літнього віку недостатньо.

Вагітність.

Препарат призначають тільки у загрозливих для життя випадках системних грибкових захворювань, коли потенційна користь перевищує можливий шкідливий вплив на плід.

Лактація. До молока потрапляє дуже невелика кількість ітраконазолу. Перед початком лікування треба співвіднести очікувану користь і   ризик, пов’язаний з годуванням груддю.

Вплив на здатність керувати   транспортними засобами та працювати з   механізмами.

Не вивчався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Ліки, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Дослідження взаємодії були проведені з рифампіцином, рифабутином і фенітоіном. Беручи до уваги, що біодоступність ітраконазолу і гідроксіітраконазолу виявилась у цих дослідженнях зменшеною, не рекомендується приймати ітраконазол одночасно з цими препаратами, що є сильними індукторами ферментів. Відсутні дані щодо інших індукторів ферментів, таких як карбамазепін, фенобарбітал та ізоніазид, але належить очікувати подібних ефектів.

Так як метаболізм ітраконазолу здійснюється головним чином через CYP3A4, сильні інгібітори цього ферменту, такі як індінавір і кларитромицин, можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу.

Вплив ітраконазолу на метаболізм інших ліків

Ітраконазол може гальмувати метаболізм ліків, що здійснюється, за участю групи цитохромів 3А. Це може спричинити підсилення і/чи подовження їх дії, у тому числі небажаної. Після припинення прийому препарату рівень ітраконазолу в плазмі знижується від дози і часу прийому препарату (дивись: “Фармакокінетичні властивості”).

Не спостерігалась взаємодія ітраконазолу з AZT (зидовудином) і флув астатином.

Не спостерігалась дія ітраконазолу на метаболізм етинілест радіолу і норетистерону.

Умови та термін зберіганя.

Зберігати при температурі нижче 25°С у сухому, захищеному від світла місці, недоступному для дітей.

Термін придатності – 2 роки.

Умови відпуску.

За рецептом.

Упаковка.

По 4 капсули у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці;

по 7 капсул у блістері, по 2 або по 4 блістери   у картонній коробці.

Назва виробника/заявника.

Виробник:

Ліконса С. А., Іспанія /Liconsa S.A., Spain

Заявник:

Фармацевтичний завод „Польфарма” С. А., Польща /

Pharmaceutical Works “Polpharma” S.A., Poland.

Адреса.

Виробник:

Авеніда Міралькампо  № 7, Полігоно Індустріал Міралькампо Е-19200 Асукека де Єнарес (Гуадалахара), Іспанія/

Avda. Mlralcampo No. 7 Poligono Industrial Miralcampo E -19200 Azuqueca de Henares (Guadalajara), Spain

Заявник:

Вул. Пельплиньска, 19, 83-200 Старогард Гданьски, Польща /

19 Pelplinska street, 83-200 Starogard Gdanski, Poland.

Фармакодинамика. Итраконазол — основной триазоловый противогрибковый препарат, обладающий широким спектром активности относительно Candida spp. и других дрожжевых дерматофитов и патогенных грибов. Действие его заключается в ослаблении синтеза эргостерола в мембранах клеток грибов.
Фармакокинетика. Максимальная концентрация итраконазола в плазме крови, составляющая около1 мкг/мл, достигается через 1,5–3 ч после приема препарата. Период полувыведения составляет приблизительно 20 ч. Пероральное применение препарата непосредственно после приема пищи в 2 раза повышает максимальную концентрацию в плазме крови, которая достигается через 3–4 ч после его приема.
Максимальная концентрация итраконазола в ороговевших тканях, особенно в коже, до 3 раз выше, чем в плазме крови. Терапевтический уровень в коже сохраняется в течение 2–4 нед после прекращения лечения, поскольку выведение препарата связано с процессом регенерации эпидермиса, а не с перераспределением в системе кровообращения.
Метаболизм итраконазола в значительной степени осуществляется в печени с образованием большого количества метаболитов, составляющих 40% выделенной дозы. Выведение неизмененного препарата с калом составляет 3–18% принятой дозы, а выведение неизмененного препарата с мочой не превышает 0,03%.

вульвовагинальный кандидоз, отрубевидный лишай, дерматофитоз, грибковый кератит, кандидоз ротовой полости.
Онихомикоз, обусловленный дерматофитами и Candida, аспергиллез и системный кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит), гистоплазмоз, споротрихоз, паракоккцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные или местные микозы

препарат применяют перорально, для обеспечения максимального всасывания необходимо принимать после еды.
Глотать следует целую капсулу.

¹При наличии участков кожи с выраженной кератинизацией, например пораженных дерматофитией стоп и ладоней, необходимо применять в дозе 200 мг 2 раза в сутки на протяжении 7 дней или 100 мг 1 раз в сутки в течение 30 дней;
²у некоторых пациентов со сниженным иммуннным статусом, например с нейтропенией, СПИДом, или у пациентов, которые перенесли операцию трансплантации органов, пероральная биодоступность итраконазола может быть сниженной. Поэтому может понадобиться удвоение дозы.
Онихомикоз
Можно придерживаться двух различных схем лечения: цикловое и непрерывное лечение.
Цикловое лечение (см. таблицу ниже)
Лечение с перерывами состоит в приеме двух капсул 2 раза в сутки (200 мг 2 раза в сутки) на протяжении 1 нед.
При инфекции ногтей на руках рекомендуется проведение 2 циклов лечения, а при инфекции ногтей на ногах рекомендуется проведение 3 циклов лечения. Циклы лечения всегда чередуются с 3 нед перерыва. Положительная клиническая реакция становится заметной с ростом ногтей после прекращения лечения.

Непрерывное лечение
2 капсулы в сутки (200 мг 1 раз в сутки) на протяжении 3 мес.
Выведение препарата из тканей кожи и ногтей происходит медленнее, чем из плазмы крови. Оптимальная положительная клиническая и микологическая реакция достигается через 2–4 нед после прекращения лечения при кожных инфекциях и через 6–9 мес после прекращения лечения при инфекции ногтей.
Системный микоз: рекомендованная доза варьирует в зависимости от инфекции, которая подлежит лечению.

препарат противопоказан в нижеуказанных случаях:
в период беременности можно принимать препарат только в случае, если потенциальная польза для матери превышает вероятное вредное воздействие на плод.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться соответствующими противозачаточными средствами вплоть до появления очередной менструации после окончания приема препарата.
Препарат противопоказан больным с гиперчувствительностью к действующему веществу или любым его компонентам.
Во время приема итраконазола противопоказано применение терфенадина, астемизола, цизаприда, хинидина, пимозида, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, веществ,метаболизующихся при участии CYP 3A4, таких как симвастатин и ловастатин, перорально применяемых триазолама и мидазолама (см. также ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

среди побочных эффектов, связанных с применением итраконазола, чаще всего сообщали о нарушениях со стороны органов пищеварения, а именно: диспепсия, боль в животе, запор.
К более редким симптомам побочных эффектов относятся: головная боль, обратимое повышение уровня печеночных ферментов, нарушение менструального цикла, головокружение и аллергические реакции (такие как зуд, кожная сыпь, крапивница, отек).
Сообщали об отдельных случаях невропатии и синдрома Стивенса — Джонсона.
Были единичные сообщения о появлении отеков, хронической сердечной недостаточности, легочной недостаточности. Отмечали случаи гипокалиемии, выпадения волос, гепатита и холестатической желтухи, особенно у больных, длительное время принимающих препарат (приблизительно в течение 1 мес) или при непрерывном его применении.

итраконазол оказывает отрицательное инотропное действие, что может обусловить появление хронической сердечной недостаточности. Поэтому назначать препарат больным с хронической сердечной недостаточностью или ее проявлениями в анамнезе следует только в случае, если потенциальная польза применения превышает риск развития осложнений. При оценке индивидуального соотношения польза/риск следует принимать во внимание такие факторы, как тяжесть инфекции, доза и время приема препарата и индивидуальные факторы относительно угрозы появления хронической сердечной недостаточности. Больному следует сообщить о возможности появления этих симптомов и необходимости проведения мониторинга деятельности сердечно-сосудистой системы. При возникновении симптомов хронической сердечной недостаточности во время приема препарата, его применение следует прекратить.
Следует с сторожностью применять препарат одновременно с блокаторами кальциевых каналов (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Больные со сниженной кислотностью желудочного сока. Всасывание интраконазола снижается в случае низкой кислотности желудочного сока. Лекарственные средства, нейтрализующие соляную кислоту в желудке (например гидроксид алюминия), необходимо принимать не менее, чем за 2 ч до применения препарата Триоксал. Больным с ахлоргидрией, СПИДом и получающим препараты, угнетающие желудочную секрецию (например антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонного насоса), рекомендуется запивать препарат Триоксал газированными напитками (типа «Кола»).
Сообщалось о единичных случаях гепатита и холестатической желтухи, главным образом у больных, применяющих препарат на протяжении 1 мес. В связи с этим рекомендуется проводить мониторинг функции печени у лиц, непрерывно принимающих препарат на протяжении 1 мес. Если во время приема препарата у больного возникают симптомы гепатита — анорексия, тошнота, рвота, слабость, боль в животе, окрашивание мочи в темный цвет, необходимо срочно определить уровень печеночных ферментов. При выявлении повышенного уровня печеночных ферментов следует немедленно прекратить терапию итраконазолом. Больным с изначально повышенным уровнем печеночных ферментов, заболеванием печени или в случае, если отмечено гепатотоксическое действие другого лекарственного средства, не следует начинать лечение препаратом. Проведение терапии допустимо только тогда, когда ожидаемая польза превышает риск повреждения печени. В таких случаях необходим мониторинг уровня печеночных ферментов.
Больные с нарушением функции печени. Метаболизм итраконазола осуществляется главным образом в печени. У больных циррозом печени наблюдается незначительное снижение биодоступности препарата при пероральном применении, хотя это уменьшение не является статистически значимым. В случае необходимости следует подобрать соответствующую дозу.
Больные с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек биодоступность итраконазола при пероральном применении может быть сниженной. В таком случае следует подобрать соответствующую дозу.
В случае появления невропатии, которую можно связать с применением итраконазола, прием препарата необходимо прекратить.
Отсутствует доступная информация о перекрестной сенсибилизации между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми препаратами. Препарат Триоксал назначают с осторожностью больным с повышенной чувствительностью к другим азоловым препаратам.
При системном кандидозе в случае подозрения на наличие инфекции устойчивыми к флуконазолу штаммами Candida до начала применения препарата следует определить чувствительность этих штаммов к итраконазолу.
Применение у детей в возрасте младше 12 лет.
Данных о применении итраконазола у детей недостаточно.
Применение у пациентов пожилого возраста.
Данных о применении итраконазола у больных пожилого возраста недостаточно.
Период беременности и кормления грудью. Препарат в этот период назначают только в угрожающих для жизни случаях системных грибковых заболеваний, когда потенциальная польза для матери превышает возможное вредное воздействие на плод. В грудное молоко проникает незначительное количество итраконазола, однако перед началом применения препарата следует определить соотношение ожидаемая польза/риск, связанный с кормлением грудным молоком.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не изучалось.

Лекарственные средства, влияющие на метаболизм итраконазола.Исследование взаимодействия проведено с рифампицином, рифабутином и фенитоином. С учетом того, что биодоступность итраконазола и гидроксиитраконазола в этих исследованиях оказалась сниженной, не рекомендуется применять итраконазол одновременно с этими препаратами, являющимися сильными индукторами печеночных ферментов. Отсутствуют данные относительно других индукторов ферментов, таких как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, но следует ожидать подобный эффект.
Поскольку метаболизм итраконазола осуществляется в основном посредством CYP 3A4, сильные ингибиторы этого фермента, такие как индинавир и кларитромицин, могут повышать биодоступность итраконазола.
Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств.
Итраконазол может тормозить метаболизм лекарственных препаратов, который осуществляется при участии группы цитохромов 3А. Это может вызвать усиление и/или увеличение периода их действия, в том числе побочного. После прекращения приема препарата уровень итраконазола в плазме крови снижается в зависимости от дозы и времени приема препарата (см. Фармакокинетика).
Лекарственные средства, которые нельзя применять во время приема итраконазола: терфенадин, астемизол, цизаприд; триазолам, мидазолам, применяемые перорально; хинидин, пимозид, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы; препараты, метаболизм которых осуществляется посредством CYP 3A4, такие как симвастатин и ловастатин.
Лекарственные средства, в случае приема которых необходимо осуществлять мониторинг их концентрации в плазме крови, их действие или побочное действие. В случае сочетанного приема нижеперечисленных препаратов с итраконазолом при необходимости их дозу следует снизить:
пероральные лекарственные средства, препятствующие возникновению тромбов;
ингибиторы ВИЧ-протеаз, такие как ритонавир, индинавир, саквинавир;
некоторые противоопухолевые препараты,такие как алкалоиды барвинка, бусульфан, доцетаксел и триметрексат;
блокаторы кальциевых каналов с метаболизмом, осуществляемым посредством CYP 3A4, такие как дигидропиридин и верапамил;
некоторые иммуносупрессивные лекарственные средства: циклоспорин, такролимус, рапамицин;
другие лекарственные средства: дигоксин, карбамазепин, буспирон, альфентанил, альпразолам, мидазолам, применяемые в/в, рифабутин, метилпреднизолон.
Блокаторы кальциевых каналов следует с осторожностью применять с итраконазолом. Кроме взаимодействия, связанного с метаболизмом посредством CYP 3A4, блокаторы кальциевых каналов также могут оказывать отрицательное инотропное действие, которое может усилиться при одновременном применении лекарственного вещества этой группы с итраконазолом.
Взаимодействия итраконазола с AZT (зидовудином) и флувастатином не отмечено. Не наблюдали действия итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтистерона.

в случае передозировки больному следует на протяжении 1-го часа после приема препарата промыть желудок. Если это будет признано целесообразным, можно принять активированный уголь. Специфического антидота нет. Итраконазол нельзя вывести из организма путем гемодиализа.

при температуре не выше 25 °С в сухом, защищенном от света месте.