Трицате - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТРИТАЦЕ   ПЛЮС^®  2,5 мг / 12,5 мг  (TRITACE  PLUS^®  2,5 мг / 12,5 мг)

ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®   5 мг / 12,5 мг  (TRITACE  PLUS^®  5 мг / 12,5 мг)

ТРИТАЦЕ   ПЛЮС ^® 5 мг / 25 мг  (TRITACE  PLUS^®  5 мг / 25 мг)

ТРИТАЦЕ   ПЛЮС^®  10 мг / 12,5 мг (TRITACE  PLUS^® 10 мг / 12,5 мг )

ТРИТАЦЕ   ПЛЮС^®  10 мг / 25 мг (TRITACE  PLUS^® 10 мг / 25 мг )

Склад.

Діючі   речовини: раміприл та гідрохлоротіазид;

1 таблетка містить раміприлу 2,5 мг / гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

раміприлу 5,0 мг / гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

раміприлу 5,0 мг / гідрохлоротіазиду 25,0 мг;

раміприлу 10,0 мг / гідрохлоротіазиду 12,5 мг;

раміприлу 10,0 мг / гідрохлоротіазиду 25,0 мг;

1 таблетка ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® 2,5 мг / 12,5 мг  і ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®  5 мг / 25 мг містить допоміжні речовини: гідроксипропілм етилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний преже латинізований, целюлоза мікрокристалічна, натрію стеарилфумарат;

1 таблетка ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® 5 мг / 12,5 мг і   ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®  10 мг / 25 мг містить допоміжні речовини: гідроксипропілм етилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний преже латинізований, целюлоза мікрокристалічна, заліза оксид червоний (Е 172), натрію стеарилфумарат;

1 таблетка ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®  10 мг / 12,5 мг містить допоміжні речовини: гідроксипропілм етилцелюлоза, крохмаль кукурудзяний преже латинізований, целюлоза мікрокристалічна, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172),   натрію стеарилфумарат.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Комбіновані препарати інгібіторів ангіотензинперетворювального   ферменту  (АПФ).   Код АТС C09B A05.  

Клінічні характеристики.

Показання.   Лікування есенціальної гіпертензії у хворих, яким рекомендована комбінована терапія (раміприл та гідрохлоротіазид).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до цього препарату, будь-якого іншого інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

У зв’язку з тим, що до складу препарату входить інгібітор АПФ,

ТРИТАЦЕ ПЛЮС ^®протипоказаний:

• хворим з ангіоневротичним набряком в анамнезі;

• під час вагітності та годування груддю.

У зв’язку з тим, що до складу препарату входить гідрохлоротіазид,   ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® протипоказаний:

• хворим з анурією або підвищеною чутливістю до тіазидів та інших похідних сульфонаміду.

Спосіб застосування та дози. Дозування має   індивідуальний характер.

• ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® не рекомендований до застосування в якості початкової терапії.

• Дози   ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® визначають у ході підбору окремих доз його компонентів.

• Особлива увага приділяється хворим, які знаходяться на діалізі.

Рекомендована доза і її коректування

Після завершення підбору окремих компонентів відповідно до описаного нижче ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® можна призначити, якщо підібрана доза і режим дозування дозволяють застосовувати   фіксовану комбінацію (див. розділ «Показання» і «Особливості застосування»).

Звичайна доза: 2,5 мг раміприлу і 12,5 мг гідрохлоротіазиду (відповідає 1 таблетці ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® 2,5 мг/12,5 мг) на добу. Зазвичай рекомендується приймати всю добову дозу в ранкові години одноразово.

Підбір проводить лікар відповідно до ступеня тяжкості артеріальної гіпертензії та наявності інших супутніх факторів ризику.

Максимальна добова доза: 10 мг раміприлу і 50 мг гідрохлоротіазиду (відповідає 4 таблеткам ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® 2,5 мг/12,5 мг або 2 таблеткам ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®

5 мг/25 мг).

Дози для хворих з порушенням ниркової функції

Кліренс креатині ну – 30-60 мл/хв на 1,73 м² поверхні тіла: максимальна рекомендована добова доза для хворих з порушеною нирковою функцією становить 5 мг раміприлу /

25 мг гідрохлоротіазиду (відповідає 2 таблеткам ТРИТАЦЕПЛЮС^®  2,5 мг/12,5 мг або 1 таблетці ТРИТАЦЕПЛЮС^®  5 мг / 25 мг).

Пропущені дози

Якщо дозу цього лікарського препарату пропущено, її слід прийняти якомога швидше. Однак, якщо факт пропуску дози виявлено на момент, близький до часу прийому наступної дози, то тоді не варто приймати пропущену дозу, а дотримуватися схеми регулярного дозування. Не слід подвоювати   дозу.

Застосування   препарату

Таблетки Тритаце Плюс^® потрібно проковтувати з достатньою кількістю рідини (приблизно половина склянки). Таблетки не можна жувати і розкушувати.

Зазвичай рекомендується застосовувати   всю добову дозу зранку за один прийом. Значного впливу їжі при прийомі ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® не очікується.

ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® не призначений для початкової терапії. У хворих, яким розпочато одночасне лікування раміприлом і сечогінним засобом, можливий розвиток симптомів артеріальної гіпотензії.

Необхідно підібрати дозу кожного з лікарських засобів. Якщо фіксована комбінація містить дози і дозволяє дозування з тією ж частотою, яка була визначена під час титрування, для лікування хворого може бути більш зручним застосування ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®. Якщо в ході підтримуючої терапії буде необхідне коректування дози, то лікування краще проводити з окремими компонентами препарату.

При застосуванні ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® слід враховувати можливість розвитку ангіо невротичного набряку (див. розділ «Протипоказання», «Особливості застосування»).

Геріатрія

Клінічний досвід щодо   застосування ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® хворим літнього віку (старше 65 років) незначний.

Педіатрія

Безпека та ефективність ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® у дітей не з’ясовані, тому застосування препарату   цій віковій групі хворих не рекомендоване.

Побічні реакції. Огляд небажаних реакцій на лікарський засіб

Найчастіше при прийомі ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® спостерігалися такі небажані реакції:   головний біль (3,9%), запаморочення (2,2%) і бронхіт (2,1%), тахікардія (0,2%).

Небажані реакції на лікарський препарат, що спостерігалися в клінічних дослідженнях

У зв’язку з тим, що клінічні дослідження проводять у специфічних умовах, відсоток небажаних реакцій на препарат, що спостерігалися в клінічних дослідженнях, не відображає частоту реакцій у клінічній практиці. Його також не слід порівнювати з показником, отриманим у клінічних дослідженнях, що проводилися з іншим лікарським препаратом. Інформація про небажані реакції, що виникли в клінічних дослідженнях, придатна для виявлення небажаних реакцій, пов’язаних із препаратом, і визначення їхньої приблизної   частоти виникнення.

                                                                                                                                    Таблиця 1

Небажані реакції, що мали місце у ≥ 1% хворих, які приймали раміприл + гідрохлоротіазид (ГХТ) у контрольованих клінічних дослідженнях
Небажані реакції	Раміприл + ГХТ* (%) n=967	Раміприл (%) n=1058	ГХТ (%) n=515	Плацебо (%) n=44
головний біль	3,9	1,7	6,0	4,5
запаморочення	2,2	1,5	1,0	4,5
бронхіт	2,1	0,5	0,4	0,0
невралгія	1,9	0,4	0,4	2,3
інфекція	1,8	0,4	1,2	2,3
інфекція верхніх дихальних шляхів	1,4	0,4	0,8	2,3
астенія	1,3	1,3	1,6	2,3
посилення кашлю	1,3	1,2	1,0	0,0
біль у спині	1,0	0,6	0,6	0,0

* Хворих, які приймають Тритаце Плюс® або раміприл + гідрохлоротіазид у комбінації.

Нечасті небажані реакції на препарат у клінічних дослідженнях (< 1%)

Організм у цілому: алергічні реакції, висока температура, шок.

Серцево-судинна система: стенокардія, артеріальна гіпотензія, відчуття посиленого серцебиття, постуральна гіпотензія, синкопе, тахікардія.

Травна система: запор, гастроентерит, шлунково-кишковий біль, нудота.

Порушення метаболізму і харчування: підвищене відчуття спраги, подагра, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія та периферичний набряк.

Опорно-руховий апарат: артралгія, міалгія.

Нервова система: тривога, апатія, депресія, сухість у роті, припливи жару, нервозність, парестезія, порушення сну, сонливість, посилене потовиділення і тремор.

Дихальна система: задишка і синусит.

Шкіра та шкірні придатки: алопеція, ангіо невротичний набряк, макулопапульозний висип, свербіж, псоріаз, висип.

Органи чуття: кон’юнктивіт, втрата смаку і шум у вухах.

Урогенітальна система: імпотенція, ниркова недостатність, порушення функції нирок.

Зміни показників крові та клінічних хімічних аналізів

Гідрохлоротіазид

Показники   ниркової функції: підвищення концентрації сечової кислоти в сироватці крові.

Холестерин: підвищення концентрації холестерину і три гліцеридів у сироватці.

Глюкоза: зниження толерантності до глюкози. У хворих на цукровий діабет це може призвести до порушення метаболічної рівноваги.

Небажані реакції на лікарський препарат, що спостерігалися у пост маркетинговому періоді

Серцево-судинна система: тахікардія, відчуття посиленого серцебиття, порушення ортостатичної регуляції, артеріальна гіпотензія, астенія, стенокардія, серцеві аритмії, синкопе, інфаркт міокарда, ішемічний інсульт головного мозку і периферичні набряки.

Центральна нервова система: головний біль, порушення рівноваги, слабкість і безтурботність, запаморочення, шум у вухах, парестезія, нервозність, пригнічений настрій, тремор, занепокоєння, сплутаність свідомості, відчуття тривоги, тимчасове порушення ерекції, посилене потовиділення і сонливість.

Дерматологічні реакції: зміни на шкірі та слизових оболонках у вигляді висипу, свербежу і кропив`янки, макулопапульозного висипу, мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу, алопеції або фото чутливості, пемфігусу, загострення псоріазу, псоріазоформної або пемфігоїдної екзантеми та енантеми, оніхолізис.

Ендокринна система і метаболізм: зниження концентрації натрію, гіпохлоремія, гіпомагніємія, гіперкальціємія, розвиток або посилення метаболічного алкалозу, підвищення концентрації калію в сироватці, обумовлене раміприлом, зниження концентрації калію, обумовлене гідрохлоротіазидом. Загальні ознаки порушення електролітної рівноваги: головний біль, сонливість, сплутаність свідомості та м’язові спазми. Посилене виведення рідини.

Шлунково-кишковий тракт: васкуліт, нудота, підвищення в сироватці рівнів печінкових ензимів та (або) білірубіну, холестаз і жовтяниця, сухість у роті, глосит, запальні реакції в ротовій порожнині та шлунково-кишковому тракті, дискомфорт у животі, біль у шлунку (у т. ч. біль у шлунку, що нагадує гастрит), порушення травлення, порушення нюху і смаку, запор, пронос, блювання, підвищення рівня ензимів підшлункової залози, панкреатит, ураження печінки (у т. ч. гостра печінкова недостатність).

Сечостатева система: підвищення вмісту сечовини і креатині ну в сироватці та зниження функції нирок, можливий перехід у гостру ниркову недостатність, інтерстиційний нефрит і посилення вже існуючої протеїнурії (хоча звичайно інгібітори АПФ зменшують протеїнурію), зниження лібідо, тимчасове порушення ерекції.

Гематологічні реакції: гематологічні реакції на інгібітори АПФ   ймовірніші у хворих з порушенням ниркової функції і у хворих із супутнім кола генним захворюванням (наприклад, червоний   вовчок або склеродермія), а також у хворих, які приймають інші лікарські препарати, здатні спричиняти зміни картини крові (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Гемолітична анемія, зниження числа білих клітин крові або тромбоцитів, агранулоцит оз, панцитопенія та пригнічення кісткового мозку.

Імунна система: висока температура, еозинофілі я, ангіо невротичний набряк та інші, не фармакологічного походження анафілактичні та анафілактоїдні реакції на раміприл або інші інгредієнти рідкі (див. розділ «Особливості застосування»). Можливі анафілактичні реакції на гідрохлоротіазид. Ймовірність розвитку і тяжкість анафілактоїдних реакцій на отруту комах зростає в умовах пригнічення АПФ.

Опорно-руховий апарат: розвиток міалгії, артралгії, м’язових спазмів.

Дихальна система: сухе (непродуктивне) покашлювання, закладеність носа, синусит, бронхіт, бронхоспазм і задишка.

Органи чуття: порушення зору, порушення слуху.

Передозування. Передозування може викликати посилений діурез, надмірну периферичну вазодилатацію (з вираженою артеріальною гіпотензією, порушенням електролітного балансу, серцевими аритміями, затемненням свідомості аж до коми та церебральних конвульсій).

Лікування

Лікування є симптоматичним і підтримуючим. Доцільна обґрунтована первинна дезінтоксифікація, наприклад, із введенням сорбентів. У випадку артеріальної гіпотензії додатково   до поповнення об’єму і солей може знадобитися введення α₁-адренергічних агоністів (наприклад, норепінефрин, допамін) або ангіотензину-II (ангіотензинамід).

Що стосується спроб виведення раміприлу або раміприлату, то дані про ефективність форсованого діурезу, зміни рН сечі, гемофільтрацію і діаліз або обмежені, або відсутні. Якщо все ж таки передбачається провести діаліз або гемофільтрацію, слід зважати на небезпеку розвитку анафілактоїдних реакцій при застосуванні високо проточних мембран (див. розділ «Особливості застосування»).

Видалення з організму тіазидних сечогінних засобів за допомогою діалізу незначне.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інгібітори АПФ можуть викликати захворюваність і смерть плода та новонародженого, якщо їх призначають вагітним жінкам. Декілька десятків випадків у різних країнах були описані в літературі. При діагностуванні вагітності застосування ТРИТАЦЕ ПЛЮС® слід припинити якомога швидше.

У поодиноких випадках (менше 1 на кожну тисячу вагітностей), коли немає   альтернативи для терапії інгібітором АПФ, матір слід інформувати про можливе заподіяння шкоди плоду. Для оцінки розвитку плода, стану та об’єму   амніотичної рідини необхідно проводити серійні ультразвукові обстеження вагітної.

При виявленні олігогідрамніону слід припинити прийом ТРИТАЦЕ ПЛЮС®, якщо він не є життєво важливим для матері. Залежно від терміну вагітності можуть бути корисними без навантажувальний тест (БНТ) і (або) визначення профілю біофізичних параметрів (ПБП). Якщо безпека для плода, як і раніше, зберігається, то слід подумати про проведення навантажувальної проби на родові перейми (ПРП). І хворим, і лікарям слід знати, що олігогідрамніон може залишатися нерозпізнаним доти, доки не сформується необоротне ураження плода.

Необхідний суворий нагляд за дітьми   з наявністю in utero інгібіторів АПФ в анамнезі для виявлення артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії. Якщо розвивається олігурія, слід ретельно стежити за артеріальним   тиском та нирковою перфузією. Може знадобитися обмінна трансфузія або діаліз   як засіб для зменшення артеріальної гіпотензії та (або) відновлення порушеної ниркової функції. Проте наявний невеликий досвід з проведення цих процедур не супроводжувався суттєвим клінічним результатом. Залишається невідомим, чи можна за допомогою гемодіалізу видалити з організму раміприл і раміприлат.

Оскільки застосування ТРИТАЦЕ ПЛЮС® під час вагітності може заподіяти шкоду плоду, що розвивається, або навіть спричинити   його смерть, слід порадити жінкам дітородного віку, щоб вони негайно повідомили лікаря про настання вагітності.

Дані, отримані на людині. Невідомо, чи може експозиція, що зводиться до І триместру вагітності, вплинути на результат розвитку плода. Застосування інгібіторів АПФ під час ІІ і ІІІ триместрів вагітності пов’язане з ураженням плода і новонародженого, включаючи артеріальну гіпотензію, гіпоплазію черепа новонародженого, анурію, оборотну або необоротну ниркову недостатність і смерть. Також зареєстрований і олігогідрамніон, який, ймовірно, розвинувся внаслідок погіршення ниркової функції плода; олігогідрамніон у таких випадках супроводжувався розвитком контрактур кінцівок плода, черепно-лицевих деформацій та гіпоплазії легенів. Були також зареєстровані передчасні пологи та відкрита артеріальна протока, хоча не відомо, чи обумовлені ці явища внаслідок прийому інгібітору АПФ.

Дані, отримані на тваринах. У випробуваннях з вагітними пацюками, кроликами і мавпами сynomolgus тератогенних ефектів раміприлу не спостерігалося. Застосовувалися наступні дози: 10, 100 і 1000 мг/кг для пацюків (2500-разова максимальна доза людини); 0,4, 1   і 2,5 мг/кг для кроликів (6,25-разова максимальна доза людини) і 5, 50 та 500 мг/кг для мавп сynomolgus (1250-разова максимальна доза людини). У пацюків найвища з доз, що застосовувалися, спричинила зниження апетиту у маток з подальшим зниженням   маси дитинчати при народженні та зниженому набиранні маси тіла ваги в період грудного вигодовування. У маток кроликів спостерігали смертність (середня і висока доза) і зниження маси тіла. У маток мавп спостерігали смертність (середня і висока доза), блювання і зниження маси тіла.

Жінки, які   годують груддю.

При прийомі внутрішньо одноразово 10 мг раміприлу кількість раміприлу і його метаболітів у грудному молоці була невизначувана. Проте, оскільки багаторазові дози можуть викликати зниження концентрації молока, які при одноразових дозах непередбачені, і оскільки тіазиди проникають у грудне молоко, ТРИТАЦЕ ПЛЮС® не можна призначати жінкам в період годування груддю (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти. Безпека та ефективність ТРИТАЦЕ ПЛЮС® у дітей не встановлені, тому не рекомендовано застосовувати   препарат   цій віковій групі пацієнтів.

Особливості застосування.

Важливі застереження і заходи безпеки Інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) при прийомі їх під час вагітності можуть заподіяти шкоду плоду, що розвивається, і навіть спричинити   його загибель. Якщо вагітність підтверджено, слід якомога швидше відмінити ТРИТАЦЕ ПЛЮС®.

Загальні

Ангіо невротичний набряк

Ангіо невротичний набряк був зареєстрований у хворих, які лікувалися інгібіторами АПФ, у т. ч. раміприлом. Ангіо невротичний набряк із залученням гортані може призвести до фатального випадку. При розвитку стенозу гортані або ангіо невротичного набряку обличчя, кінцівок, губ, язика або голосової щілини, слід негайно припинити прийом ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®   і надати хворому відповідну   медичну допомогу, забезпечити суворий нагляд доти, доки не зникне набряк. У випадках, коли набряк обмежується обличчям і губами, стан зазвичай поліпшується   без лікування, проте   для зняття симптомів можуть бути корисні антигістамінні засоби. При поширенні набряку на язик, голосову щілину або глотку можлива обструкція дихальних шляхів. У таких випадках необхідно невідкладно розпочати відповідне лікування,   у тому числі  (але не тільки)   підшкірно 0,3-0,5 мл 1:1000 розчину епінефрину.

Ангіо невротичний набряк, у т. ч. набряк гортані, може настати, головним чином, після першої дози ТРИТАЦЕ ПЛЮС®. Слід заздалегідь попереджати про це хворих і закликати їх негайно повідомляти лікаря про підозрілі ознаки і симптоми, що вказують на ангіо невротичний набряк, такі як набряк обличчя, кінцівок, очей, губ, язика, утруднення при ковтанні або диханні. Пацієнтам необхідно негайно припинити прийом ТРИТАЦЕ ПЛЮС®   і проконсультуватися у свого лікаря.

Інтестинальний ангіо невротичний набряк був зареєстрований у хворих, яких лікували інгібіторами АПФ. Такі хворі скаржилися на біль у животі (з нудотою і блюванням або без них); у деяких випадках також спостерігався набряк обличчя. Симптоми інтестинального ангіо невротичного набряку   зникали після відміни інгібітору АПФ (див. розділ «Побічні реакція»).

Зареєстровано, що в чорношкірих хворих ангіо невротичний набряк, пов’язаний з терапією інгібітором АПФ, зустрічається частіше, ніж у   хворих білої раси.

У хворих з ангіоневротичним набряком в анамнезі, що не пов’язаний з терапією інгібітором АПФ, може бути підвищений ризик розвитку ангіо невротичного набряку під час прийому інгібітору АПФ (див. розділ «Протипоказання»).

Кашель

Зареєстрований сухий, стійкий кашель, який, як правило, зникає тільки після відміни ТРИТАЦЕ® ПЛЮС. Він, ймовірно, пов’язаний із прийомом раміприлу - інгібітору АПФ, що входить до складу ТРИТАЦЕ^® ПЛЮС. Таку ймовірність потрібно враховувати при проведенні диференціального діагнозу кашлю.

Серцево-судинна система

Стеноз аорти

Існує теоретичне припущення, що у хворих з аортальним стенозом може бути підвищений ризик зниження коронарної перфузії   під час лікування вазодилататорами.

Артеріальна гіпотензія

Після призначення раміприлу, як правило, після першої або другої дози або після збільшення дози спостерігаються симптоми артеріальної гіпотензії. Її розвиток найбільше ймовірний у хворих, циркулюючий обсяг крові яких знижений у результаті діуретичної терапії, обмеженого надходження солі з їжею, діалізу, діареї або блювання. Надмірне зниження артеріального тиску у хворих з ішемічною хворобою серця або судинно-мозковим захворюванням може викликати інфаркт міокарда або розлад судинно-мозкового кровообігу (див. розділ «Побічні реакції»). У зв’язку з можливим зниженням тиску крові у таких хворих   лікування препаратом ТРИТАЦЕ ПЛЮС® можна починати тільки під суворомим   медичним наглядом. Такі хворі підлягають суворому нагляду в перші тижні лікування і при збільшенні дози ТРИТАЦЕ ПЛЮС®. У хворих з тяжкою застійною серцевою недостатністю (у тому числі такою, яка супроводжується нирковою недостатністю) терапія інгібітором АПФ може викликати надмірну артеріальну гіпотензію і супроводжуватися олігурією та (або) прогресуючою азотемією, а в поодиноких   випадках -   гострою нирковою недостатністю і (або) призводити до фатального випадку.

При розвитку артеріальної гіпотензії хворого необхідно покласти горілиць, а при необхідності провести внутрішньо венну інфузію 0,9% хлористого натрію. Відповідна реакція у вигляді минущої гіпотензії у хворих з артеріальною гіпертензією не є протипоказанням для подальшого прийому препарату, що зазвичай не викликає проблем після того, як артеріальний тиск підвищиться внаслідок збільшення об’єму циркулюючої крові. Проте   може виникнути необхідність у призначенні малих доз ТРИТАЦЕ ПЛЮС®. У випадку хворих, які одержують лікування після гострого інфаркту міокарда, слід розглянути необхідність відміни   ТРИТАЦЕ ПЛЮС® (див. розділ «Побічні   реакції»).

Усіх хворих слід попереджати, що посилене потовиділення і дегідрація можуть призвести до надмірного зниження артеріального тиску через зменшення обсягу циркулюючої крові (ОЦК). Інші причини зниження ОЦК, наприклад блювання і понос, теж можуть спричинити падіння артеріального тиску.

Гематологія

Нейтропенія і агранулоцит оз

Інгібітори АПФ можуть викликати нейтропенію і пригнічувати кістковий мозок. Було зареєстровано декілька випадків агранулоцит озу, нейтропенії та лейкопенії, у яких не можна виключити причинний зв’язок з раміприлом (див. розділ «Побічні реакції»). Досвід щодо застосування препарату свідчить про поодинокі випадки їх виникнення. Слід приділити увагу періодичному контролю білих клітин крові, особливо, у хворих з кола генним захворюванням судин та (або) хворобою нирок (див. розділ «Особливості застосування»).

Хворі повинні негайно повідомляти своєму лікарю про появу в них будь-яких ознак інфекційного захворювання (наприклад, запалення горла, підвищення температури), оскільки такі ознаки інфекційного захворювання   можуть бути ознаками нейтропенії (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінка і жовчовивідні шляхи

Під час лікування інгібіторами АПФ у хворих з уже наявними змінами печінки (а також без них) розвивався гепатит [гепатоцелюлярний і (або) холестатичний], підвищувалась активність ферментів печінки та (або) рівнів білірубіну в сироватці крові (див. розділ «Побічні   реакції»). У більшості випадків зміни були оборотними при відміні препарату.

У поодиноких випадках прийом інгібіторів АПФ, у тому числі раміприлу, був пов’язаний із симптомом, що починався з холестатичної жовтяниці та переходив у фульмінантний некроз печінки, та іноді призводив до смерті. Патомеханізм цього симптому незрозумілий. Хворі повинні припинити прийом інгібітору АПФ і мати   відповідну медичну   допомогу у випадку розвитку в них жовтяниці або вираженого підвищення рівня печінкових ферментів.

Необхідно порадити хворим звернутися до свого лікаря при   розвитку в них симптомів, що вказують на ймовірний зв’язок з порушенням печінкової функції. Сюди належать «симптоми типу вірусних», що виникають у перші тижні або місяці лікування (такі як висока температура, погане самопочуття, м’язові болі, висип або аденопатія, і які можуть бути можливими індикаторами реакцій підвищеної чутливості), і болі в животі, нудота або блювання, втрата апетиту, жовтяниця, свербіж або інші недосліджені симптоми, які виникають у ході лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Якщо у хворого, який приймає ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®, виникнуть будь-які симптоми, зокрема   у перші тижні або місяці лікування, рекомендується провести повний аналіз функції печінки та інші необхідні обстеження. У відповідних випадках може знадобитися відміна ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®.

У хворих з порушенням печінкової функції або з прогресивним захворюванням печінки застосування тіазидів потребує обережності, оскільки мінімальні зміни у водно-електролітній рівновазі можуть спровокувати печінкову кому. Контрольовані клінічні дослідження за участю хворих на цироз та (або) з дисфункцією печінки відсутні. З особливою обережністю слід застосовувати ТРИТАЦЕ ПЛЮС^®   хворим з уже існуючими порушеннями печінки. Таким хворим ще до призначення препарату слід провести аналізи вихідного стану печінки і суворо контролю вати відповідну реакцію та метаболічні ефекти.

Імунна система

Анафілактоїдні реакції на інгібітори АПФ

Анафілактоїдні реакції були зареєстровані у хворих, які перебували на діалізі із застосуванням високо проточних мембран (наприклад, полі акрилонітрил, тобто ПАН) і одночасно одержували інгібітор АПФ. У випадку появи таких симптомів, як нудота, спазм в животі, відчуття печіння, ангіо невротичний набряк, задишка і тяжка   форма артеріальної гіпотензії слід негайно припинити діаліз. Антигістамінні препарати не знімають ці симптоми. У випадку таких хворих слід розглянути питання про застосування іншого типу діалізуючих мембран або антигіпертензивних засобів іншого класу.

У поодиноких випадках у хворих, які одержували інгібітор АПФ під час аферезу ліпопротеїнів низької щільності, що проводились за допомогою сульфату декстрану, розвивалися загрозливі для життя хворого анафілактоїдні реакції. Цих реакцій вдавалося уникнути за допомогою тимчасового припинення терапії інгібітором АПФ перед проведенням кожного чергового аферезу.

Отримано окремі повідомлення про хворих із тривалими загрозливими для життя анафілактоїдними реакціями, що виникали під час специфічної гіпосенсибілізації отрутою гіменоптер (наприклад, бджіл, ос). У деяких хворих цих реакцій вдавалося уникнути, якщо інгібітори АПФ тимчасово відмінено   на строк тривалістю не менше 24 години, але при ненавмисному повторному введенні реакції відновлювалися.

Підвищена чутливість до тіазидних діуретиків

Реакції підвищеної чутливості до гідрохлоротіазиду можливі, незалежно від наявності в анамнезі алергії або бронхіальної астми.

Можливість загострення або активації системного червоного вовчака зареєстрована у хворих, які лікувалися гідрохлоротіазидом.

Метаболізм

Тіазиди, у т. ч. ГХТ, можуть викликати порушення водної або електролітної рівноваги (гіпокаліємія, гіпонатріємія та гіпохлоремічний алкалоз).

Можливий розвиток гіперурикемії або гострого нападу подагри у деяких хворих при застосуванні   тіазидних діуретиків.

Тіазидні діуретики можуть знижувати рівень зв’язаного з протеїном йоду, не викликаючи ознак дисфункції щитовидної залози.

Було продемонстровано, що тіазиди збільшують виведення магнію, що може призвести до гіпомагніємії.

Тіазидні діуретики можуть знизити виведення кальцію із сечею. Тіазиди можуть викликати тимчасове і невелике підвищення рівня кальцію в сироватці крові при відсутності відомих порушень метаболізму кальцію. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Перш ніж проводити аналізи функції пара щитовидної залози, слід відмінити тіазиди.

Діуретична терапія тіазидами може супроводжуватися підвищенням рівня холестерину, три гліцеридів і глюкози.

Може знадобитися коректування дози інсуліну та оральних гіпоглікемічних засобів. Під час проведення   терапії ті азидними діуретиками латентний цукровий діабет може набути відкритої   форми.

Призначення інгібіторів АПФ хворим, які страждають на діабет, може посилити ефект інсуліну та оральних гіпоглікемічних засобів зі зниженням рівня глюкози в крові

(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У ході клінічних досліджень підвищені концентрації калію в сироватці (більше 5,7 мекв/л) спостерігалися, приблизно, у 1% хворих на артеріальну гіпертензію, яких лікували інгібітором АПФ – раміприлом. Найчастіше це були ізольовані показники, які нормалізувалися, незважаючи на продовження лікування. До факторів ризику розвитку гіперкаліємії належать   ниркова недостатність, цукровий діабет та одночасне застосування засобів для лікування гіпокаліємії або інших лікарських препаратів, пов’язаних з підвищенням вмісту калію в сироватці (див.   розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хворі не повинні застосовувати солезамінники, що містять калій, без попередньої консультації у свого лікаря.

Обговорення пері оперативних станів

Хірургія і анестезія

ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® може блокувати утворення ангіотензину-II, що виникає у відповідь на компенсаторне вивільнення реніну у хворих при хірургічному втручанні або анестезії, проведених із застосуванням препаратів, що спричиняють артеріальну   гіпотензію. Якщо розвивається артеріальна гіпотензія, її можна коректувати за допомогою   розчинів, що збільшують ОЦК.

Тіазиди можуть посилити відповідну реакцію на тубо курарин.

Слід попереджати хворих про необхідність поінформувати свого лікаря про те, що вони приймають інгібітор АПФ, якщо хворим будуть проводити хірургічну операцію або анестезію.

Нирки

Внаслідок пригнічення ренін-ангіотензин-альдостеронової системи у чутливих хворих спостерігали зміни ниркової функції. У хворих, ниркова функція яких залежить від активності ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, наприклад у хворих із двобічним стенозом ниркової артерії, однобічним стенозом ниркової артерії єдиної нирки або з тяжкою застійною серцевою недостатністю, лікування засобами, що пригнічують цю систему, супроводжувалося розвитком олігурії, прогресуючої азотемії та, у поодиноких випадках, гострої ниркової недостатності та (або) смертельним результатом. У чутливих хворих одночасне застосування діуретичного препарату може підвищити ризик.

Застосування   ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® припускає відповідну оцінку стану ниркової функції хворого.

ТРИТАЦЕ ПЛЮС^® слід з обережністю застосовувати хворим   з нирковою недостатністю, оскільки їм можуть знадобитися знижені дози або збільшення інтервалу між прийомом препарату (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). В ході лікування слід здійснювати ретельний контроль ниркової функції так само точно, як потрібно при нирковій недостатності.

Тіазиди можуть бути непридатні для хворих з порушенням ниркової функції, вони неефективні при показниках креатині ну ≤ 30 мл/хв (помірна або тяжка форма ниркової недостатності).

Гідрохлоротіазид може сприяти розвитку азотемії або посилювати її. Кумулятивні ефекти препарату можливі у хворих з порушенням ниркової функції. Якщо азотемія і олігурія, що посилюються, розвиваються під час лікування тяжкого прогресуючого захворювання нирок, сечогінну терапію необхідно припинити.

Геріатрія

Внаслідок зменшення серцево-судинних резервів у хворих літнього віку (> 65 років) можлива підвищена чутливість.

Контроль і лабораторні аналізи

Гематологія

Необхідно періодично контролю вати число білих клітин крові, щоб виявити можливу лейкопенію, обумовлену інгібітором АПФ (раміприлом), що входить до складу

ТРИТАЦЕ ПЛЮС®. Частіше контроль рекомендується проводити у початковій фазі лікування та у хворих з порушенням ниркової функції, у хворих із супутнім кола генним захворюванням (наприклад, червоною вовчанкою, склеродермією) і у хворих, які проходять лікування іншими лікарськими препаратами, здатними   спричиняти   зміни в картині крові.

Метаболізм

Необхідний відповідний контроль електролітів і цукру крові.

Ниркова функція

Застосування ТРИТАЦЕ® ПЛЮС повинно супроводжуватися відповідним аналізом ниркової функції. У ході лікування необхідно проводити такий же суворий контроль ниркової функції, як і при нирковій недостатності.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

ТРИТАЦЕ^® ПЛЮС може знизити увагу і (або) швидкість реакцій у хворих, особливо   на початку лікування. Тому слід утримуватись від керування авто транспортом або роботи з іншими механізмами. Слід попереджати хворих про необхідність повідомляти лікаря, якщо у них виникає стан безтурботності, особливо у перші дні лікування препаратом ТРИТАЦЕ^® ПЛЮС. Якщо у хворого настане синкопе, йому слід припинити прийом препарату і проконсультуватися у свого лікаря.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

                                                                                                                                  Таблиця  2

Виявлені та можливі взаємодії з лікарськими засобами
Назва	Реф.	Ефект	Клінічне пояснення
Одночасна сечогінна терапія	КД	Гіпотензивні ефекти	У хворих, які одночасно приймають інгібітори АПФ та сечогінні, особливо у випадку нещодавно розпочатої сечогінної терапії, в окремих випадках можливе надмірне зниження артеріального тиску на початку лікування. Після прийому початкової дози за хворими слід ретельно наглядати протягом декількох годин доти, доки не стабілізується артеріальний тиск (див. розділ «Особливості застосування).
Засоби, що підвищують концентрацію калію в сироватці	КД	Збільшення рівня калію в сироватці	Оскільки раміприл знижує продукцію альдостерону, можливе збільшення калію в сироватці. Калійзберігаючі діуретики, такі як спіронолактон, тріамтерен і амілорид, і замінники калію потрібно призначати тільки у випадку документованої гіпокаліємії, з обережністю, і при частому контролі калію в сироватці, оскільки вони можуть призвести до суттєвого підвищення калію в сироватці. При призначенні солезамінників, що містять калій, теж слід бути обережними (див. також «Не стероїдні протизапальні засоби»).
Засоби, що викликають вивільнення реніну	Т	Посилення антигіпертензив- ного ефекту	Антигіпертезивні засоби, що викликають вивільнення реніну, посилюють антигіпертензивний ефект раміприлу.
Літій	КД	Збільшення рівня літію в сироватці і симптоми токсичності літію	Підвищення рівнів літію і симптоми токсичності літію зареєстровані у хворих, які одержували інгібітори АПФ і тіазиди під час лікування літієм. Якщо ці препарати необхідно приймати одночасно, слід знизити   дозу літію на 50% при ретельному контролі концентрації літію, електролітів у сироватці крові та споживання рідини. Ці препарати слід призначати з обережністю, рекомендується часто контролю вати рівні літію в сироватці. При одночасному застосуванні сечогінного засобу,   ризик токсичності літію зростає.
Антациди	КД	Ніякого ефекту	У відкритому рандомізованому, перехресному дослідженні із застосуванням одноразової дози брали участь 24 суб’єкти чоловічої статі; було встановлено, що біодоступність раміприлу і фармакокінетичний профіль раміприлату не змінилися при одночасному прийомі антациду, гідроксидів магнію і алюмінію.
Дигоксин	КД	Відсутні зміни рівнів раміприлу, раміприлату та дигоксину в сироватці при прийомі раміприлу. Порушення електролітної рівноваги, спричинене тіазидом (головним чином, гіпокаліємія та гіпомагніємія), підвищений ризик токсичності дигоксину.	У відкритому дослідженні за участю 12 суб’єктів при призначенні багаторазових доз раміприлу і дигоксину зміни рівнів раміприлу, раміприлату і дигоксину в сироватці не спостерігалося. Клінічне значення токсичності дигоксину при прийомі тіазидів велике. Необхідно проводити моніторинг електролітів, зокрема рівнів калію і магнію в сироватці. Необхідно додаткове призначення калію і (або) магнію.
Варфарин		При прийомі ра-міприлу – ніяких   змін в анти-коагулят ній дії.	Одночасне призначення раміприлу з варфарином не впливало на антикоагулянт ну дію.
Аценокумарол	КД	Відсутність суттєвих змін артеріального тиску, часу тромботесту, і коагуляцій них факторів при прийомі рамі-прилу.	У подвійному сліпому, плацебо контрольованому, з багаторазовим дозуванням дослідженні фармакодинамічних взаємодій за участю 14 хворих, які страждали на артеріальну гіпертензію, призначали одночасно раміприл і терапевтичні дози ацетокумаролу, при цьому артеріальний тиск, час тромботесту і фактори згортання істотно не змінилися.
Не стероїдні протизапальні засоби	КД	Підвищений ризик зниження функції нирок і підвищення концентрації калію в сироватці. Можливе зниження сечогінного, натрійуретично- го та анти-гіпертензивного ефектів.	Антигіпертензивні ефекти інгібіторів АПФ можуть знизитися при одночасному прийомі не стероїдних протизапальних засобів (наприклад, індометацин). Одночасне лікування не стероїдними протизапальними засобами може призвести до збільшення ризику погіршення ниркової функції та підвищення калію в сироватці. При можливості слід уникати такої комбінації. Якщо це неможливо, рекомендується суворий контроль креатині ну, калію в сироватці і маси тіла хворого, якщо НПЗЗ застосовують разом з ТРИТАЦЕ ПЛЮС® (раміприл/ гідрохлоротіазид). Слід контролю вати хворих, щоб забезпечити діуретичний ефект. Необхідно також контролю вати   артеріальний тиск і сечогінний ефект, підвищити дозу, якщо це необхідно, або відмінити НПЗЗ, здійснювати контроль ниркової функції.
Протидіабетичні засоби (наприклад, інсулін і похідні сульфонілсечови- ни)	КД	Гіпоглікемічні реакції при прийомі інгібіторів АПФ. Гіперглікемічні реакції при прийомі тіазидів.	Інгібітори АПФ можуть знижувати резистентність до інсуліну. В окремих випадках таке зниження може призвести до гіпоглікемічних реакцій у хворих, яких одночасно лікують антидіабетичними засобами. Отже, рекомендується особливо ретельний контроль цукру в крові в початковій фазі одночасного прийому препаратів. Клінічне значення мінімальне або помірне, але ймовірне. Ефект може настати через декілька днів або місяців лікування. Слід проводити контроль змін цукру крові та забезпечити адекватний рівень калію. У разі необхідності додатково призначають калій і (або) коригують дози антидіабетичних препаратів.
Міо релаксанти (типу кураре)	Т	Тіазидні препарати можуть викликати ефекти недеполяризую- чих міо релаксантів.	Тіазиди можуть посилити ефекти недеполяризуючих міо релаксантів і можуть подовжувати стан пригніченого дихання. Гіпокаліємія, обумовлена тіазидом, підвищує резистентність до деполяризації шляхом гіперполяризації кінцевого плато, що спричиняє   посилення нейром’язової блокади. Необхідно контролю вати і коректувати гіпокаліємію ті азидного походження. Може знадобитися зниження дози недеполяризуючого кістякового міорелаксанту, якщо перед призначенням   міорелаксанту гіпокаліємію не можна скорегувати. Клінічне значення невідоме.
Симпатоміметики	Т	Зниження антигіпертензив- ного ефекту.	Можливе ослаблення антигіпертензивної дії. Можливе зниження артеріальної реакції у відповідь на норепінефрин, однак цього зниження недостатньо для передбачення ефективності прес орного засобу при терапевтичному застосуванні. Клінічне значення невідоме.
Алкоголь, барбітурати, засоби для наркозу	Т	Ортостатична гіпотензія.	Можлива ортостатична гіпотензія. Алкоголь, барбітурати і засоби для наркозу можуть посилювати антигіпертензивні ефекти. Слід уникати вживання алкоголю, особливо на початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).
Кортикостероїд ні засоби	Т	Можлива гіпокаліємія. Можлива відсутність антигіпертензив- ної відповідної реакції на тіазиди завдяки затримці солей і води, що спричинено кортикостероїда-ми.	Необхідний контроль рівня калію в сироватці та поповнення його рівня у разі необхідності. Необхідний контроль артеріального тиску і відповідне коректування лікарських засобів.

Написи: Т - теоретично; КД - клінічне дослідження.

Взаємодія   лікарських засобів з їжею

Не було виявлено суттєвих взаємодій між лікарськими засобами і їжею при прийомі раміприлу та гідрохлортіазиду.

Вплив лікарських засобів на лабораторні аналізи

Показники   функції пара щитовидних   залоз

Гідрохлоротіазид стимулює ниркову реабсорбцію кальцію і може викликати гіперкальцемію. Це необхідно враховувати при проведенні тестів на функцію пара щитовидних залоз.

Взаємовплив лікарських засобів і способу життя

Даних немає.

Фармакологічні властивості.

Механізм дії

ТРИТАЦЕ ПЛЮС® має антигіпертензивну і сечогінну властивість. Раміприл і гідрохлоротіазид застосовують окремо або разом для антигіпертензивної терапії. Антигіпертензивні ефекти обох сполук є взаємодоповнюю чими.

Ефекти зі зниження артеріального тиску, які мають обидва компоненти при спільному застосуванні, сильніші, ніж у кожного при моно терапії. По суті   у хворих, яких лікували раміприлом і тіазидним діуретиком, змін рівня калію в сироватці не було (див. розділ «Особливості застосування»).

Фармакодинаміка

Раміприл. Застосування раміприлу викликає виражене зниження периферичного опору артерій.

Прийом раміприлу хворим з артеріальною гіпертензією призводить до зниження артеріального тиску в положенні лежачи і стоячи без збільшення частоти серцевих скорочень.

У більшості хворих поява антигіпертензивного ефекту після однієї дози проявляється через 1-2 години після прийому внутрішньо. Максимальний ефект одноразової дози, як правило, досягається через 3-6 годин після прийому внутрішньо. Антигіпертензивний ефект одноразової   дози, зазвичай   триває до 24 годин.

Раптова відміна раміприлу не викликає швидкого і надмірного зворотного підвищення артеріального тиску.

Гідрохлоротіазид. Виведення води і солей починається, приблизно, через 2 години після прийому, воно досягає свого максимуму через 3-6 годин і триває від 6 до 12 годин.

Для розвитку антигіпертензивного ефекту потрібно декілька днів, а для досягнення оптимального терапевтичного ефекту необхідно 2-4 тижні.

Фармакокінетика

                                                                                                                            Таблиця  3.

Зведення фармакокінетичних показників після однократних доз 5/25 мг ТРИТАЦЕ ПЛЮС®, 5 мг раміприлу, 25 мг ГХТ або 5 мг раміприлу+25 мг ГХТ у дослідженні НОЕ 9829/1502
Середня арифметична (CV%) (Середня геометрична LS)
Субстрат	Cmax [нг/мл]	t max [г]	AUCT [нг* г/мл]	AUC(0-72) [нг* г/мл]
ТРИТАЦЕ® ПЛЮС 5/25 мг, таблетка - раміприл - раміприлат - ГХТ	19,348±37,7 (17,896) 6,576±47,4 (6,061) 140,95±23,8 (137,08)	0,50±26,8 2,50±33,3 2,00±44,2	25,256±63,3 (21,646) - 993,53±18,5 (980,65)	- 119,102±25,3 (116,192) -
Раміприл 5 мг, таблетка - раміприл - раміприлат	21,712±42,2 (19,649) 6,588±62,7 (5,703)	0,50±70,0 2,57±51,3	26,546±70,9 (22,500) -	- 116,693±29,0 (110,362)
ГХТ 25 мг, таблетка - ГХТ	140,52±24,2 (136,21)	2,00±47,3	1048,70±24,8 (1021,52)	-
5 мг раміприл + 25 мг ГХТ, таблетка - раміприл - раміприлат - ГХТ	21,035±33,1 (19,896) 5,941±51,6 (5,328) 144,85±30,3 (138,38)	0,50±35,3 3,00±38,0 2,00±36,5	25,317±65,1 (22,024) - 969,53±21,5 (953,41)	- 108,716±21,1 (105,633) -

Судячи з параметрів раміприлу та гідрохлоротіазиду (C_max і AUC), суттєвих фармакокінетичних взаємодій між раміприлом і гідрохлоротіазидом, що призначаються натще у вигляді таблетки фіксованої комбінації раміприлу та гідрохлоротіазиду (раміприл/ гідрохлоротіазид 5 мг/25 мг) не спостерігалося.

Раміприл

Всмоктування. Після прийому внутрішньо раміприл швидко всмоктується. За вимірами отриманої в сечі радіо активності, що є лише один зі шляхів виведення, всмоктування раміприлу становить не менше 56%. Прийом раміприлу одночасно з їжею не впливає суттєво на всмоктування.

Розподіл. У результаті цієї активації/метаболізації попередника лікарського засобу біодоступність прийнятого внутрішньо   раміприлу становить, приблизно, 20%.

Біодоступність раміприлату після прийому внутрішньо 2,5 мг і 5 мг раміприлу становить, приблизно, 45%   порівняно з його доступністю після внутрішньо венного введення тих самих доз.

Максимальні плазмові концентрації раміприлу досягаються в межах 1 години після перорального прийому.

Максимальні плазмові концентрації раміприлату досягаються через 2-4 години після перорального прийому раміприлу.

Зв’язок раміприлу і раміприлату з білками становить, відповідно, приблизно 73% і   приблизно 56%.

Метаболізм.   Раміприл піддається інтенсивному первинному метаболізму в печінці, що призводить до утворення єдиного активного метаболіту - раміприлату (гідроліз, що відбувається, головним чином, у печінці). Окрім цієї метаболізації в раміприлат, раміприл глюкуронізується і перетворюється на дикетопіперазин раміприлу (складний ефір). Раміприлат теж глюкуронізується і перетворюється на дикетопіперазин раміприлату (кислота).

При введенні високих доз раміприлу (10 мг), зниження печінкової функції затримує метаболізацію раміприлу в раміприлат, викликаючи підвищення плазмових рівнів раміприлу.

Виведення. Після перорального прийому 10 мг міченого радіо активним ізотопом раміприлу, приблизно 40% загальної радіо активності виводиться з каловими масами і приблизно  60% - із сечею.

Період напів виведення раміприлу - приблизно 1 година.

Приблизно  80-90% метаболітів, що виявляються у сечі та жовчі, є метаболітами раміприлу і раміприлату. Глюкуронід раміприлу і дикетопіперазин раміприлу становлять близько 10-20% загальної кількості метаболітів, тоді як на неметаболізований раміприл припадає близько 2%.

Плазмові концентрації раміприлату знижуються у декілька фаз. Період напів виведення у фазі початкового розподілу та виведення дорівнює, приблизно, 3 години. За цією фазою слідує проміжна фаза (період напів виведення: близько 15 годин) і кінцева фаза з дуже низькими плазмовими концентраціями раміприлату і періодом напів виведення, що становить близько 4-5 днів.

Незважаючи на тривалу кінцеву фазу, одна добова доза раміприлу, що дорівнює 2,5 мг і вище, забезпечує рівноважні плазмові концентрації раміприлату, приблизно через 4 дні. «Ефективний» період напів виведення, що відіграє важливу роль при дозуванні, дорівнює 13-17 годинам в умовах застосування багаторазових доз.

Виведення раміприлату нирками знижене у хворих з порушенням ниркової функції, нирковий кліренс раміприлату знаходиться в пропорційній залежності від кліренсу креатині ну. Це призводить до збільшення плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у суб’єктів з нормальною нирковою функцією (див. розділ «Особливості застосування»).

Гідрохлоротіазид

Всмоктування: приблизно 70% гідрохлоротіазиду всмоктується при оральному застосуванні; біодоступність гідрохлоротіазиду після прийому внутрішньо становить близько 70%.

Розподіл: майже  40% гідрохлоротіазиду вступає у зв’язок із білками плазми.

Метаболізм: гідрохлоротіазид піддається незначному печінковому метаболізму; активності, що індукує або інгібує ізоензими СYР 450, не виявлено.

Виведення: гідрохлоротіазид виводиться, в основному, нирками (більше 95%) в незмінному стані. Після перорального застосування однієї дози 50-70% виводиться в межах 24 годин.

Період напів виведення - 5-6 годин. При нирковій недостатності виведення знижується, а період напів виведення подовжується. Нирковий кліренс гідрохлоротіазиду тісно пов’язаний із кліренсом креатині ну.

Особливі   групи пацієнтів

Педіатрія

Даних немає.

Геріатрія

У здорових добровольців віком 65-76 років кінетика раміприлу і раміприлату схожа з кінетикою у молодих здорових добровольців.

Стать

Даних немає.

Раса

Середня   реакція у відповідь на моно терапію інгібітором АПФ була нижче у чорношкірих хворих з артеріальною гіпертензією (зазвичай група хворих на артеріальну гіпертензію з низьким рівнем реніну), ніж у не чорношкірих хворих.

Серцево-судинна недостатність

Кліренс гідрохлоротіазиду може бути зниженим у хворих із застійною серцевою недостатністю.

Жінки, які годують груддю

Гідрохлоротіазид проникає в грудне молоко у невеликих кількостях.

Дослідження з тваринами, що вигодовують дитинчат, показали, що раміприл проникає в грудне молоко (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність

Істотних змін у фармакокінетиці гідрохлоротіазиду при цирозі печінки не відзначено.

У хворих з порушенням печінкової функції плазмові рівні раміприлу збільшилися у 3-6 разів, але максимальні концентрації раміприлату у таких хворих не відрізняються від максимальних концентрацій, що спостерігалися у хворих з нормальною функцією печінки.

Метаболізм у печінці не відіграє великої ролі у виведенні гідрохлоротіазиду.

Гідрохлоротіазид не можна призначати при печінковій комі та у пре коматозному стані. Його слід застосовувати з обережністю у хворих із прогресуючим захворюванням печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

Ниркова недостатність

Виведення раміприлу, раміприлату і його метаболітів нирками знижене у хворих з порушенням функції нирок, а нирковий кліренс раміприлату знаходиться у пропорційній залежності від кліренсу креатині ну. Це призводить до збільшення плазмових концентрацій раміприлату, які знижуються повільніше, ніж у хворих з нормальною функцією нирок.

Після багаторазових 5 мг доз раміприлу у хворих із кліренсом креатині ну нижче

40 мл/хв/1,73м³ збільшується С_max AUC раміприлу і раміприлату порівняно з нормальними суб’єктами.

Кліренс гідрохлоротіазиду при нирковій недостатності знижується.

Гідрохлоротіазид повинен знаходитися в достатній концентрації в точці прикладання   його дії в ниркових канальцях для того, щоб забезпечити терапевтичний ефект. Гідрохлоротіазид потрапляє на місце своєї дії майже виключно в ході секреції в канальцеву рідину за допомогою сотранспортера органічної кислоти. При помірному ступені ниркової недостатності для досягнення достатніх концентрацій препарату на місці його дії потрібні вищі дози у зв’язку зі зниженням канальцевої секреції при нирковій недостатності. Однак гідрохлоротіазид виявляється неефективним, якщо кліренс креатині ну зменшується нижче 30-50 мл/хв.

Генетичний поліморфізм

Даних немає.

Основні фізико-хімічні властивості:

ТРИТАЦЕ® ПЛЮС	Опис
ТРИТАЦЕ® ПЛЮС 2,5 мг / 12,5 мг (2,5 мг раміприлу / 12,5 мг гідрохлоротіазиду)	Білі або майже білі таблетки продовгуватої форми з розподільчою лінією з обох боків. Верхній штамп: HNV / логотип компанії. Нижній штамп: логотип компанії / HNV.
ТРИТАЦЕ® ПЛЮС 5 мг / 12,5 мг (5,0 мг раміприлу / 12,5 мг гідрохлортіазиду)	Рожеві таблетки продовгуватої форми з розподільчою   лінією з обох боків. Верхній штамп: 41/ АV.
ТРИТАЦЕ® ПЛЮС 5 мг / 25мг (5,0 мг раміприлу / 25,0 мг гідрохлоротіазиду)	Білі або майже білі таблетки продовгуватої форми з розподільчою лінією з обох боків. Верхній штамп: HNV / логотип компанії. Нижній штамп: логотип компанії / HNV.
ТРИТАЦЕ® ПЛЮС 10 мг / 12,5 мг (10,0 мг раміприлу / 12,5 мг гідрохлоротіазиду)	Оранжеві таблетки продовгуватої форми з розподільчою   лінією з обох боків. Верхній штамп: 42/ АV.
ТРИТАЦЕ® ПЛЮС 10 мг / 25 мг (10,0 мг раміприлу / 25,0 мг гідрохлоротіазиду)	Рожеві таблетки продовгуватої форми з розподільчою   лінією з обох боків. Верхній штамп: 39/ АV

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище +30º С.

Упаковка. № 28 (14х 2): по 14 таблеток у блістері, по 2 блістери   у картонній коробці.

Категорія відпуску. За   рецептом.

Виробник. Санофі-Авентіс С. п. А., Італія / Sanofi-Aventis S.p.A., Italy.

Місцезнаходження. Strada Statale 17, Km 22 67019 Scoppitto (AQ), Italy.

Власник торгової ліцензії. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

Тритаце

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Механизм действия. Тритаце Плюс оказывает антигипертензивное и мочегонное действие. Рамиприл и гидрохлоротиазид применяют отдельно или сочетанно для антигипертензивной терапии. Антигипертензивные эффекты обоих соединений являются взаимодополняющими.
Антигипертензивные эффекты обоих компонентов при сочетанном применении более выражены, чем у каждого при монотерапии. При терапии рамиприлом и тиазидным диуретиком изменений уровня калия в плазме крови не выявлено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Фармакодинамика
Рамиприл вызывает выраженное снижение ОПСС.
Применение рамиприла у пациентов с артериальной гипертензией приводит к снижению АД в положении лежа и стоя без повышения ЧСС.
У большинства пациентов антигипертензивный эффект развивается после применения одной дозы и проявляется через 1–2 ч после приема внутрь. Максимальный эффект после однократного перорального применения, как правило, достигается через 3–6 ч и обычно сохраняется до 24 ч.
При резкой отмене рамиприла не происходит быстрого и выраженного повышения АД.
Гидрохлоротиазид. Выведение воды и солей начинается приблизительно через 2 ч после приема препарата, достигает максимальной выраженности через 3–6 ч и сохраняется 6–12 ч.
Для развития антигипертензивного эффекта необходимо несколько дней, а для достижения оптимального терапевтического эффекта — 2–4 нед.
Фармакокинетика.
Средние фармакокинетические показатели после однократного применения Тритаце Плюс в дозе 5/25 мг, 5 мг рамиприла, 25 мг гидрохлоротиазида или 5 мг рамиприла+25 мг гидрохлоротиазида в исследовании НОЕ9829/1502

Средняя арифметическая, CV%
Средняя геометрическая LS Субстрат Cmax, нг/мл tmax, ч AUCT, нг·г/мл AUC0–72, нг·г/мл Тритаце Плюс 5/25 мг         - рамиприл 19,348±37,7 (17,896) 0,50±26,8 25,256±63,3 (21,646) – - рамиприлат 6,576±47,4 (6,061) 2,50±33,3 – 119,102±25,3 (116,192) - гидрохлоротиазид 140,95±23,8 (137,08) 2,00±44,2 993,53±18,5 (980,65) – Рамиприл 5 мг         - рамиприл 21,712±42,2 (19,649) 0,50±70,0 26,546±70,9 (22,500) – - рамиприлат 6,588±62,7 (5,703) 2,57±51,3 – 116,693±29,0 (110,362) ГХТ 25 мг         - ГХТ 140,52±24,2 (136,21) 2,00±47,3 1048,70±24,8 (1021,52) – 5 мг рамиприл + 25 мг ГХТ         - рамиприл 21,035±33,1 (19,896) 0,50±35,3 25,317±65,1 (22,024) – - рамиприлат 5,941±51,6 (5,328) 3,00±38,0 – 108,716±21,1 (105,633) - ГХТ 144,85±30,3 (138,38) 2,00±36,5 969,53±21,5 (953,41) –

Судя по параметрам рамиприла и гидрохлоротиазида (Cmax и AUC), существенных фармакокинетических взаимодействий между рамиприлом и гидрохлоротиазидом при приеме натощак в форме таблетки с фиксированной комбинацией рамиприла и гидрохлоротиазида (рамиприл/гидрохлоротиазид 5 мг/25 мг) не выявлено.
Рамиприл
Всасывание. После приема внутрь рамиприл быстро всасывается. По измерениям радиоактивности в моче (один из путей выведения) всасывание рамиприла составляет не менее 56%. Прием рамиприла одновременно с пищей существенно не влияет на всасывание.
Распределение. В результате активации/метаболизма предшественника лекарственного средства биодоступность принятого внутрь рамиприла составляет около 20%.
Биодоступность рамиприлата после приема внутрь 2,5 мг и 5 мг рамиприла составляет около 45% по сравнению с биодоступностью после в/в введения таких же доз.
Максимальные плазменные концентрации рамиприла достигаются в пределах 1 ч после перорального приема.
Максимальные плазменные концентрации рамиприлата достигаются через 2–4 ч после перорального приема рамиприла.
Связь рамиприла и рамиприлата с белками плазмы крови составляет соответственно около 73% и 56%.
Метаболизм. Рамиприл подвергается интенсивному первичному метаболизму в печени, в результате которого образуется единственный активный метаболит — рамиприлат (гидролиз, который происходит в основном в печени). Кроме преобразования в рамиприлат, рамиприл глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприла (сложный эфир). Рамиприлат также глюкуронизируется и превращается в дикетопиперазин рамиприлата (кислота).
При введении высоких доз рамиприла (10 мг), снижение функции печени задерживает метаболизм рамиприла в рамиприлат, приводя к повышению плазменных уровней рамиприла.
Выведение. После перорального приема 10 мг меченого радиоактивным изотопом рамиприла, около 40% общей радиоактивности выводится с калом и около 60% — с мочой.
T1/2 рамиприла — около 1 ч.
Приблизительно 80–90% метаболитов, выявляемых в моче и желчи, являются метаболитами рамиприла и рамиприлата. Глюкуронид рамиприла и дикетопиперазин рамиприла составляют около 10–20% общего количества метаболитов, неметаболизированный рамиприл составляет около 2%.
Плазменные концентрации рамиприлата снижаются в несколько фаз. T1/2  в фазе начального распределения и выведения составляет около 3 ч. За этой фазой следует промежуточная фаза (T1/2  — около 15 ч) и заключительная фаза с очень низкими плазменными концентрациями рамиприлата и T1/2  около 4–5 дней.
Несмотря на продолжительную заключительную фазу, при применении одной суточной дозы рамиприла, равной 2,5 мг и выше, равновесные плазменные концентрации рамиприлата достигаются приблизительно через 4 дня. Эффективный T1/2 , имеющий важное значение при дозировании, составляет 13–17 ч при многократном применении.
Выведение рамиприлата почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у лиц с нормальной функцией почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гидрохлоротиазид
Всасывание. Около 70% гидрохлоротиазида всасывается при пероральном применении; биодоступность гидрохлоротиазида после приема внутрь составляет около 70%.
Распределение. Почти 40% гидрохлоротиазида связывается с белками плазмы крови.
Метаболизм. Гидрохлоротиазид подвергается незначительному метаболизму в печени; не выявлено индуцирующей или ингибирующей изоэнзимы CYP 450 активности.
Выведение. Гидрохлоротиазид выделяется в основном почками (>95%) в неизмененном виде. После перорального применения одной дозы 50–70% выводится в пределах 24 ч.
T1/2 — 5–6 ч. При почечной недостаточности выведение снижается, а T1/2  удлиняется. Почечный клиренс гидрохлоротиазида коррелирует с клиренсом креатинина.
Особые группы пациентов
Педиатрия. Данных нет.
Гериатрия. У здоровых добровольцев в возрасте 65–76 лет кинетика рамиприла и рамиприлата сходна с кинетикой у молодых здоровых добровольцев.
Пол. Данных нет.
Раса. Выраженность клинического ответа на монотерапию ингибитором АПФ была ниже у чернокожих пациентов с артериальной гипертензией (обычно группа пациентов с артериальной гипертензией с низким уровнем ренина), чем у нечернокожих больных.
Сердечная недостаточность. Клиренс гидрохлоротиазида может быть снижен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью.
Период кормления грудью. Гидрохлоротиазид проникает в грудное молоко в незначительном количестве.
Исследования у животных выявили, что рамиприл проникает в грудное молоко (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Печеночная недостаточность. Существенных изменений в фармакокинетике гидрохлоротиазида при циррозе печени не отмечено.
У пациентов с нарушением функции печени плазменные концентрации рамиприла выше в 3–6 раз, но максимальные концентрации рамиприлата у таких больных не отличаются от максимальных концентраций у пациентов с нормальной функцией печени.
Метаболизм в печени не имеет большого значения в выведении гидрохлоротиазида.
Гидрохлоротиазид нельзя назначать при печеночной коме и прекоме. Его с осторожностью следует применять у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Почечная недостаточность. Выделение рамиприла, рамиприлата и его метаболитов почками снижено у пациентов с нарушением функции почек, а почечный клиренс рамиприлата находится в пропорциональной зависимости от клиренса креатинина. Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата, которые снижаются медленнее, чем у больных с нормальной функцией почек.
После многократного применения 5 мг рамиприла у пациентов с клиренсом креатинина <40 мл/мин/1,73 м2 увеличивается Cmax и AUC рамиприла и рамиприлата по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.
Клиренс гидрохлоротиазида при почечной недостаточности снижается.
Необходима достаточная концентрация гидрохлоротиазида в точке приложения его действия в почечных канальцах для обеспечения терапевтического эффекта. Гидрохлоротиазид попадает в почечные канальцы почти исключительно в ходе секреции в канальцевую жидкость с помощью транспортера — органической кислоты. При умеренной почечной недостаточности для достижения достаточных концентраций препарата на месте его действия необходимы более высокие дозы в связи со снижением канальцевой секреции при почечной недостаточности. Однако гидрохлоротиазид неэффективен при клиренсе креатинина <30–50 мл/мин.
Генетический полиморфизм. Данных нет.

ПОКАЗАНИЯ:

лечение эссенциальной гипертензии у пациентов, которым рекомендована комбинированная терапия (рамиприл и гидрохлоротиазид).

ПРИМЕНЕНИЕ:

Дозирование индивидуально.
Тритаце Плюс не рекомендуют к применению в качестве начальной терапии. Дозы Тритаце Плюс определяют в ходе подбора доз отдельных компонентов.
Особая осторожность необходима у пациентов, находящихся на диализе.
Рекомендуемая доза и ее коррекция.
После завершения подбора доз отдельных компонентов согласно описанному ниже Тритаце Плюс можно назначать, если подобранная доза и режим дозирования позволяют применять фиксированную комбинацию (см. ПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Обычная доза: 2,5 мг рамиприла и 12,5 мг гидрохлоротиазида (соответствует 1 таблетке Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг) в сутки. Обычно рекомендуют принимать всю суточную дозу в утренние часы однократно.
Подбор проводит врач согласно степени тяжести артериальной гипертензии и наличия других сопутствующих факторов риска.
Максимальная суточная доза — 10 мг рамиприла и 50 мг гидрохлоротиазида (соответствует 4 таблеткам Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг или 2 таблеткам Тритаце Плюс 5 мг/25 мг).
Дозы для пациентов с нарушением функции почек
Клиренс креатинина — 30–60 мл/мин·1,73 м2 поверхности тела: максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг рамиприла/25 мг гидрохлоротиазида (соответствует 2 таблеткам Тритаце Плюс 2,5 мг/12,5 мг или 1 таблетке Тритаце Плюс 5 мг/25 мг).
Пропущенные дозы. При пропуске приема дозы препарата ее необходимо принять как можно скорее. Однако, если факт пропуска дозы выявлен на момент, близкий ко времени приема следующей дозы, не следует принимать пропущенную дозу, а соблюдать схему регулярного дозирования. Не следует удваивать дозу.
Применение препарата. Таблетки Тритаце Плюс необходимо глотать, запивая достаточным количеством жидкости (около 1/2 стакана). Таблетки нельзя жевать и раскусывать.
Как правило, рекомендуют принимать всю суточную дозу утром в один прием. Значительного влияния приема пищи не ожидают.
Тритаце Плюс не предназначен для начальной терапии. У пациентов, у которых начато одновременное лечение рамиприлом и мочегонным средством, возможно развитие артериальной гипотензии.
Необходимо подобрать дозу каждого из лекарственных средств. Если фиксированная комбинация содержит дозы и позволяет дозирование с той же частотой, которая была определена во время титрования, для лечения больного может быть более удобным применение Тритаце Плюс. Если в ходе поддерживающей терапии будет необходима коррекция дозы, то лечение лучше проводить с отдельными компонентами препарата.
При применении Тритаце Плюс необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ и ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Гериатрия. Клинический опыт относительно применения Тритаце Плюс у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) незначителен.
Педиатрия. Безопасность и эффективность Тритаце Плюс у детей не установлены, поэтому применение препарата у этой возрастной группы пациентов не рекомендуют.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

повышенная чувствительность к препарату, другим ингибиторам АПФ или к любому из вспомогательных веществ препарата.
В связи с тем, что в состав препарата входит ингибитор АПФ,
Тритаце Плюс противопоказан:
•пациентам с ангионевротическим отеком в анамнезе;
•в период беременности и кормления грудью.
В связи с тем, что в состав препарата входит гидрохлоротиазид, Тритаце Плюс противопоказан:
•пациентам с анурией или повышенной чувствительностью к тиазидам и другим производным сульфонамида.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

чаще всего при применении Тритаце Плюс отмечали такие побочные реакции: головная боль (3,9%), головокружение (2,2%) и бронхит (2,1%), тахикардия (0,2%).
Побочные реакции на лекарственный препарат, отмеченные в клинических исследованиях
В связи с тем, что клинические исследования проводят в специфических условиях, процент побочных эффектов при применении препарата, наблюдавшихся в клинических исследованиях, не отображает частоту реакций в клинической практике. Его также не следует сравнивать с показателем, полученным в клинических исследованиях, которые проводились с другим лекарственным препаратом. Данные о побочных реакциях, которые возникли в клинических исследованиях, пригодна для выявления нежелательных реакций, связанных с препаратом, и определения их приблизительной частоты возникновения.
Таблица 1
Побочные эффекты, которые отмечали у ≥1% больных, принимавших рамиприл + гидрохлоротиазид (ГХТ) в контролируемых клинических исследованиях

Побочные эффекты Рамиприл + ГХТ*,%
n=967 Рамиприл,%
n=1058 ГХТ,%
n=515 Плацебо,%
n=44 Головная боль 3,9 1,7 6,0 4,5 Головокружение 2,2 1,5 1,0 4,5 Бронхит 2,1 0,5 0,4 0,0 Невралгия 1,9 0,4 0,4 2,3 Инфекция 1,8 0,4 1,2 2,3 Инфекция верхних дыхательных путей 1,4 0,4 0,8 2,3 Астения 1,3 1,3 1,6 2,3 Усиление кашля 1,3 1,2 1,0 0,0 Боль в спине 1,0 0,6 0,6 0,0

*Пациенты, принимавшие Тритаце Плюс или рамиприл + гидрохлоротиазид в комбинации.
Нечастые побочные реакции на препарат в клинических исследованиях (<1%)
Общие реакции: аллергические реакции, повышение температуры тела, шок.
Сердечно-сосудистая система: стенокардия, артериальная гипотензия, ощущение усиленного сердцебиения, постуральная гипотензия, синкопе, тахикардия.
ЖКТ: запор, гастроэнтерит, боль в животе, тошнота.
Нарушения со стороны метаболизма и питания: жажда, подагра, гипергликемия, гиперурикемия, гипокалиемия и периферические отеки.
Опорно-двигательный аппарат: артралгия, миалгия.
Нервная система: тревога, апатия, депрессия, сухость во рту, приливы, нервозность, парестезия, нарушение сна, сонливость, гипергидроз и тремор.
Дыхательная система: одышка и синусит.
Кожа и придатки кожи: алопеция, ангионевротический отек, макулопапулезная сыпь, зуд, псориаз, сыпь.
Органы чувств: конъюнктивит, агевзия и шум в ушах.
Урогенитальная система: импотенция, почечная недостаточность, нарушение функции почек.
Изменения показателей крови и клинических анализов
Гидрохлоротиазид
Показатели функции почек: повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови.
Холестерин: повышение концентрации холестерина и ТГ в плазме крови.
Глюкоза: снижение толерантности к глюкозе. У пациентов с сахарным диабетом это может привести к нарушению метаболического равновесия.
Побочные реакции на лекарственный препарат, выявленные в постмаркетинговый период
Сердечно-сосудистая система: тахикардия, ощущение усиленного сердцебиения, нарушение ортостатической регуляции, артериальная гипотензия, астения, стенокардия, сердечные аритмии, синкопе, инфаркт миокарда, ишемический инсульт головного мозга и периферические отеки.
ЦНС: головная боль, нарушение равновесия, слабость, головокружение, шум в ушах, парестезии, нервозность, подавленное настроение, тремор, беспокойство, спутанность сознания, ощущение тревоги, временное нарушение эрекции, гипергидроз и сонливость.
Дерматологические реакции: изменения на коже и слизистых оболочках в виде сыпи, зуда и крапивницы, макулопапулезной сыпи, мультиформной эритемы, синдрома Стивенса — Джонсона, токсического эпидермального некролиза, алопеции или фоточувствительности, пемфигуса, обострение псориаза, псориазоподобная или пемфигоидная экзантема и энантема, онихолизис.
Эндокринная система и метаболизм: снижение концентрации натрия, гипохлоремия, гипомагниемия, гиперкальциемия, развитие или усиления метаболического алкалоза, повышение концентрации калия в сыворотке крови, обусловленное рамиприлом, снижение концентрации калия, обусловленное гидрохлоротиазидом. Общие признаки нарушения электролитного равновесия: головная боль, сонливость, спутанность сознания и мышечные спазмы. Усиленное выведение жидкости.
ЖКТ: васкулит, тошнота, повышение в сыворотке крови уровня печеночных энзимов и/или билирубина, холестаз и желтуха, сухость во рту, глоссит, воспалительные реакции в ротовой полости и ЖКТ, дискомфорт в животе, боль в желудке (в том числе боль в желудке, напоминающая гастрит), нарушение пищеварения, нарушение обоняния и вкуса, запор, диарея, рвота, повышение уровня энзимов поджелудочной железы, панкреатит, поражение печени (в том числе острая печеночная недостаточность).
Мочеполовая система: повышение уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови и снижение функции почек, возможный переход в ОПН, интерстициальный нефрит и усиление уже существующей протеинурии (хотя обычно ингибиторы АПФ уменьшают протеинурию), снижение либидо, временное нарушение эрекции.
Гематологические реакции: гематологические реакции на ингибиторы АПФ наиболее вероятны у больных с нарушением функции почек и у пациентов с сопутствующим коллагенозом (например системная красная волчанка или склеродермия), а также у больных, которые принимают другие лекарственные препараты, способные изменять картину крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Гемолитическая анемия, уменьшение количества лейкоцитов или тромбоцитов, агранулоцитоз, панцитопения и угнетение костного мозга.
Иммунная система: редко — лихорадка, эозинофилия, ангионевротический отек и прочие, нефармакологического происхождения анафилактические и анафилактоидные реакции на рамиприл или другие ингредиенты (см. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Возможны анафилактические реакции на гидрохлоротиазид. Вероятность развития и тяжесть анафилактоидных реакций на яд насекомых возрастает в условиях угнетения АПФ.
Опорно-двигательный аппарат: развитие миалгии, артралгии, мышечных спазмов.
Дыхательная система: сухой непродуктивный кашель, заложенность носа, синусит, бронхит, бронхоспазм и одышка.
Органы чувств: нарушение зрения, нарушение слуха.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Ангионевротический отек
Ангионевротический отек был зарегистрирован у больных, которые принимали ингибиторы АПФ, в том числе рамиприл. Ангионевротический отек с распространением на область гортани может привести к летальному исходу. При развитии стеноза гортани или ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка или голосовой щели, необходимо немедленно прекратить прием Тритаце Плюс и оказать пациенту соответствующую медпомощь, обеспечить строгое наблюдение за состоянием пациента до купирования отека. В случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно улучшается без лечения, однако для устранения симптомов может быть целесообразно применение антигистаминных средств. При распространении отека на язык, голосовую щель или глотку возможна обструкция дыхательных путей. В таких случаях необходимо немедленно начать соответствующее лечение, в том числе (но не только) п/к ввести 0,3–0,5 мл 1:1000 р-ра эпинефрина.
Ангионевротический отек, в том числе отек гортани, может развиться, в основном, после приема первой дозы Тритаце Плюс. Необходимо заранее предупреждать об этом пациента и призывать немедленно информировать врача о подозрительных признаках и симптомах, указывающих на ангионевротический отек, таких как отек лица, конечностей, глаз, губ, языка, затруднение при глотании или дыхании. Пациенту необходимо немедленно прекратить прием Тритаце Плюс и проконсультироваться с врачом.
Интестинальный ангионевротический отек был зарегистрирован у пациентов, применявших ингибиторы АПФ. Такие больные жаловались на боль в животе (с тошнотой и рвотой или без них); в некоторых случаях также отмечали отек лица. Симптомы интестинального ангионевротического отека исчезали после отмены ингибитора АПФ (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Зарегистрировано, что у чернокожих пациентов ангионевротический отек, связанный с терапией ингибитором АПФ, выявляют чаще, чем у пациентов белой расы.
У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, который не связан с терапией ингибитором АПФ, может быть повышен риск развития ангионевротического отека во время приема ингибитора АПФ (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Кашель
Зарегистрирован сухой стойкий кашель, как правило, исчезающий только после отмены Тритаце Плюс. Кашель, вероятно, связан с приемом рамиприла — ингибитора АПФ, входящего в состав Тритаце Плюс. Такую вероятность необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза кашля.
Сердечно-сосудистая система
Стеноз аорты
Существует теоретическое предположение, что у пациентов с аортальным стенозом может быть повышен риск снижения коронарной перфузии во время лечения вазодилататорами.
Артериальная гипотензия
После назначения рамиприла, как правило, после первой или второй дозы или после повышения дозы отмечают симптомы артериальной гипотензии. Ее развитие более всего вероятно у пациентов, ОЦК которых снижен в результате терапии диуретиками, ограниченного поступления соли с пищей, диализа, диареи или рвоты. Чрезмерное снижение АД у пациентов с ИБС или цереброваскулярным заболеванием может вызвать инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В связи с возможным снижением АД у таких больных лечение препаратом Тритаце Плюс можно начинать только под строгим медицинским наблюдением. Такие пациенты подлежат строгому наблюдению в первые недели лечения и при повышении дозы Тритаце Плюс. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью (в том числе сопровождающейся почечной недостаточностью) терапия ингибитором АПФ может приводить к выраженной артериальной гипотензии и сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, а в единичных случаях — ОПН и/или приводить к летальному исходу.
При развитии артериальной гипотензии больного необходимо уложить, а при необходимости провести в/в инфузию 0,9% р-ра натрия хлорида. Реакция в виде преходящей артериальной гипотензии у больных с АГ не является противопоказанием для дальнейшего приема препарата, который обычно хорошо переносится после того, как АД повысится вследствие увеличения ОЦК. Однако может возникнуть необходимость в применении Тритаце Плюс в низких дозах. При применении Тритаце Плюс после острого инфаркта миокарда, следует рассмотреть необходимость отмены препарата (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Всех пациентов необходимо предупреждать, что гипергидроз и дегидратация могут привести к чрезмерному снижению АД ввиду уменьшения ОЦК. Другие причины уменьшения ОЦК, например рвота и диарея, также могут вызвать резкое снижение АД.
Гематология
Нейтропения и агранулоцитоз
Ингибиторы АПФ могут вызывать нейтропению и угнетать функцию костного мозга. Было зарегистрировано несколько случаев агранулоцитоза, нейтропении и лейкопении, в которых нельзя исключить причинную связь с рамиприлом (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Опыт применения препарата свидетельствует об единичных случаях их возникновения. Необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов в крови, особенно у пациентов с коллагенозами и/или заболеваниями почек (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациент должен немедленно сообщать врачу о возникновении любых признаков инфекционного заболевания (например фарингит, повышение температуры тела), поскольку такие симптомы могут быть признаками нейтропении (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Печень и желчевыводящие пути
Во время лечения ингибиторами АПФ у пациентов с уже имеющимися изменениями печени (а также без них) развивался гепатит (гепатоцеллюлярный и/или холестатический), повышалась активность ферментов печени и/или уровни билирубина в плазме крови (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В большинстве случаев изменения были обратимыми после отмены препарата.
В единичных случаях применение ингибиторов АПФ, в том числе рамиприла, было связано с развитием синдрома, который начинался с холестатической желтухи и переходил в фульминантный некроз печени, и иногда приводил к смерти. Патогенез этого синдрома невыяснен. Необходимо прекратить прием ингибитора АПФ и оказать соответствующую медпомощь пациенту в случае развития желтухи или выраженного повышения уровня печеночных ферментов.
Необходимо рекомендовать пациенту обратиться к врачу при развитии симптомов, указывающих на вероятную связь с нарушением функции печени. Это симптомы, напоминающие вирусную инфекцию, возникают в первые недели или месяцы лечения, такие как высокая температура, плохое самочувствие, миалгия, сыпь или аденопатия, и которые могут быть возможными индикаторами реакции повышенной чувствительности, а также боль в животе, тошнота или рвота, анорексия, желтуха, зуд или другие симптомы, возникающие в процессе лечения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Если у пациента при применении Тритаце Плюс возникнут любые симптомы, в частности в первые недели или месяцы лечения, рекомендуют провести полный анализ функции печени и другие необходимые обследования. В некоторых случаях может понадобиться отмена Тритаце Плюс.
У пациентов с нарушением функции печени или прогрессирующим заболеванием печени применение тиазидов требует осторожности, поскольку минимальные изменения водно-электролитного баланса могут спровоцировать печеночную кому. Контролируемые клинические исследования при участии больных циррозом и/или с дисфункцией печени отсутствуют. С особой осторожностью необходимо применять Тритаце Плюс у больных с уже существующими нарушениями функции печени. Таким пациентам еще до назначения препарата необходимо провести анализы исходной функции печени и строго контролировать в последующем.
Иммунная система
Анафилактоидные реакции на ингибиторы АПФ
Анафилактоидные реакции были зарегистрированы у больных, находящихся на диализе с применением высокоскоростных мембран (например полиакрилонитрил, PAN) и одновременно получали ингибитор АПФ. В случае появления таких симптомов, как тошнота, спазм в животе, ощущение жжения, ангионевротический отек, одышка и тяжелая форма артериальной гипотензии следует немедленно прекратить диализ. Антигистаминные препараты не купируют эти симптомы. Необходимо рассмотреть вопрос о применении другого типа диализных мембран или антигипертензивного средства другого класса.
В единичных случаях у пациентов, получавших ингибитор АПФ во время ЛПНП-афереза, проводившегося с помощью сульфата декстрана, развивались угрожающие жизни пациента анафилактоидные реакции. Этих реакций удавалось избежать с помощью временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед проведением каждого ЛПНП-афереза.
Получены отдельные сообщения о возникновении продолжительных угрожающих жизни анафилактоидных реакций, развивавшихся при проведении специфической гипосенсибилизации ядом насекомых (например пчел, ос). У некоторых больных этих реакций удавалось избежать, если ингибиторы АПФ временно отменяли на период продолжительностью не менее 24 ч, но при неумышленном повторном введении реакции рецидивировали.
Повышенная чувствительность к тиазидным диуретикам
Реакции повышенной чувствительности к гидрохлоротиазиду возможны, независимо от наличия в анамнезе аллергии или БА.
Возможность обострения или активации системной красной волчанки отмечена у пациентов при применении гидрохлоротиазида.
Метаболизм
Тиазиды, в том числе гидрохлоротиазид, могут вызвать нарушение водного или электролитного равновесия (гипокалиемия, гипонатриемия и гипохлоремический алкалоз).
Возможно развитие гиперурикемии или острого приступа подагры у некоторых пациентов при применении тиазидных диуретиков.
Тиазидные диуретики могут снижать уровень связанного с протеином йода, не вызывая признаков дисфункции щитовидной железы.
Было продемонстрировано, что тиазиды увеличивают выведение магния, что может привести к гипомагниемии.
Тиазидные диуретики могут уменьшить выведение кальция с мочой. Тиазиды могут вызвать временное и незначительное повышение уровня кальция в плазме крови при отсутствии явных нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия может свидетельствовать о скрытом гиперпаратиреозе. Прежде чем проводить исследование функции паращитовидной железы, следует отменить тиазиды.
Терапия тиазидными диуретиками может сопровождаться повышением уровня холестерина, ТГ и глюкозы в плазме крови.
Может понадобиться коррекция дозы инсулина и пероральных гипогликемизирующих средств. Во время проведения терапии тиазидными диуретиками может манифестировать латентный сахарный диабет.
Ингибиторов АПФ у пациентов с сахарным диабетом могут усилить эффект инсулина и пероральных гипогликемизирующих средств со снижением уровня глюкозы в крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
В ходе клинических исследований повышение концентрации калия в плазме крови (>5,7 мэкв/л) отмечено приблизительно у 1% пациентов с артериальной гипертензией при применении ингибитора АПФ — рамиприла. Чаще всего это были отдельные показатели, нормализовавшиеся, несмотря на продолжение лечения. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение средств для лечения гипокалиемии или других лекарственных препаратов, повышающих концентрацию калия в плазме крови (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациенты не должны принимать калийсодержащие солезаменители без предварительной консультации с врачом.
Хирургия и анестезия
Тритаце Плюс может блокировать синтез ангиотензина II, возникающий в ответ на компенсаторное высвобождение ренина при хирургическом вмешательстве или анестезии, проводимых с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию. При развитии артериальной гипотензии, ее можно корректировать с помощью р-ров, увеличивающих ОЦК.
Тиазиды могут усилить соответствующую реакцию на тубокурарин.
Следует предупреждать пациента о необходимости информировать врача о том, что они принимают ингибитор АПФ, если планируется проведение хирургической операции или анестезии.
Почки
Вследствие угнетения ренин-ангиотензин-альдостероновой системы у чувствительных пациентов отмечали изменения функции почек. Если функция почек зависит от активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, например, у пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, односторонним стенозом почечной артерии единственной почки или с тяжелой застойной сердечной недостаточностью, лечение средствами, подавляющими эту систему, сопровождалось развитием олигурии, прогрессирующей азотемии и, в отдельных случаях, ОПН и/или летальным исходом. У чувствительных пациентов одновременное применение диуретика может повысить риск развития нарушения функции почек.
Применение Тритаце Плюс предполагает соответствующую оценку состояния функции почек пациента.
Тритаце Плюс необходимо с осторожностью применять у пациентов с почечной недостаточностью, поскольку может понадобиться снижение дозы или увеличение интервала между приемом препарата (см. ПРИМЕНЕНИЕ). В ходе лечения необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек так же, как и при почечной недостаточности.
Тиазиды могут быть неприемлемы для применения у пациентов с нарушением функции почек, они неэффективны при показателях креатинина ≤30 мл/мин (умеренная или тяжелая форма почечной недостаточности).
Гидрохлоротиазид может способствовать развитию азотемии или усиливать ее. Кумулятивные эффекты препарата возможны у пациентов с нарушением функции почек. Если выраженность азотемии и олигурии увеличивается при терапии тяжелого прогрессирующего заболевания почек, терапию диуретиком необходимо прекратить.
Гериатрия
Вследствие уменьшения резерва функции сердечно-сосудистой системы у пациентов пожилого возраста (>65 лет) возможна повышенная чувствительность.
Контроль лабораторных показателей
Гематология
Необходимо периодически контролировать количество лейкоцитов для выявления возможной лейкопении, обусловленной ингибитором АПФ (рамиприлом), входящим в состав Тритаце Плюс. Чаще контроль рекомендуют проводить в начальной фазе лечения и у пациентов с нарушением функции почек, с сопутствующим коллагенозом (например системной красной волчанкой, склеродермией) и у больных, принимающих другие лекарственные препараты, которые могут быть причиной изменений гемограммы.
Метаболизм
Необходим соответствующий контроль электролитов и глюкозы в плазме крови.
Функция почек
При применении Тритаце Плюс следует соответствующим образом контролировать функцию почек. В процессе лечения необходимо проводить такой же строгий контроль функции почек, как и при почечной недостаточности.
Период беременности и кормления грудью
Ингибиторы АПФ могут вызывать заболевания и смерть плода и новорожденного, если их применяют в период беременности. В литературе описаны несколько десятков случаев в разных странах. При диагностировании беременности применение Тритаце Плюс необходимо прекратить как можно скорее.
В единичных случаях (<1 на 1000 беременностей), когда нет альтернативы терапии ингибитором АПФ, женщину следует информировать о возможном неблагоприятном влиянии препарата на плод. Для оценки развития плода, состояния и объема амниотической жидкости необходимо проводить регулярные ультразвуковые обследования беременной.
При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием Тритаце Плюс, если применение препарата не является жизненно необходимым для женщины. В зависимости от срока беременности могут быть полезны безнагрузочный тест и/или определение профиля биофизических параметров. Если безопасность для плода, как и ранее, сохраняется, необходимо провести нагрузочную пробу на родовые схватки. Следует учитывать, что олигогидрамнион может оставаться нераспознанным до тех пор, пока не сформируется необратимое поражение плода.
Необходимо строгое наблюдение за детьми, матери которых принимали ингибиторы АПФ в период беременности для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При развитии олигурии, необходимо тщательно следить за АД и перфузией почек. Может понадобиться обменная трансфузия или диализ для уменьшения выраженности артериальной гипотензии и/или нормализации нарушенной функции почек. Однако имеющийся небольшой опыт проведения этих процедур не выявил значительного клинического результата. В настоящее время неизвестно, можно ли с помощью гемодиализа вывести из организма рамиприл и рамиприлат.
Поскольку применение Тритаце Плюс в период беременности может нанести вред плоду или привести к его смерти, необходимо советовать женщинам репродуктивного возраста немедленно сообщать врачу о наступлении беременности.
Данные, полученные у человека. Неизвестно, может ли применение препарата в І триместр беременности повлиять на развитие плода. Применение ингибиторов АПФ во ІІ и ІІІ триместр беременности связано с поражением плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию костей черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход. Также зарегистрирован олигогидрамнион, вероятно, развившийся вследствие ухудшения функции почек плода; олигогидрамнион в таких случаях сопровождался развитием контрактуры конечностей плода, черепно-лицевой деформации и гипоплазии легких. Были также зарегистрированы преждевременные роды и открытый артериальный проток, хотя неизвестно, обусловлены ли эти состояния применением ингибитора АПФ.
Данные, полученные у животных. В испытаниях с беременными крысами, кроликами и обезьянами вида cynomolgus тератогенных эффектов рамиприла не выявлено. Применяли следующие дозы: 10, 100 и 1000 мг/кг для крыс (2500-кратная максимальная доза для человека); 0,4, 1 и 2,5 мг/кг для кроликов (6,25-кратная максимальная доза для человека) и 5, 50 и 500 мг/кг для обезьян cynomolgus (1250-кратная максимальная доза для человека). У крыс при применении наивысшей дозы развивалось снижение аппетита у самок с дальнейшим уменьшением массы детеныша при рождении и снижением прироста массы тела в период грудного вскармливания. У самок кроликов отмечали летальный исход при применении в средней и высокой дозе и уменьшение массы тела. У самок обезьян отмечали летальный исход при применении в средней и высокой дозе, рвоту и уменьшение массы тела.
При приеме внутрь однократно 10 мг рамиприла количество рамиприла и его метаболитов в грудном молоке было неопределяемо. Однако, поскольку при многократном применении может возникать снижение концентрации в грудном молоке, которое при однократном применении непрогнозируемо, и поскольку тиазиды проникают в грудное молоко, Тритаце Плюс нельзя применять в период кормления грудью (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Дети. Безопасность и эффективность Тритаце Плюс при применении у детей не установлены, поэтому не рекомендуют применять препарат у этой возрастной группы пациентов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Тритаце Плюс может снизить внимание и/или скорость реакции, особенно в начале лечения. Поэтому следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами. Следует предупреждать пациента о необходимости сообщать врачу о возникновении у них состояния эйфории, особенно в первые дни лечения препаратом Тритаце Плюс. При возникновении у пациента синкопе прием препарата следует прекратить и проконсультироваться с врачом.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

(таблица).
Взаимодействие лекарственных средств с пищей
Не было выявлено значимых взаимодействий между лекарственными средствами и едой при приеме рамиприла и гидрохлортиазида.
Влияние лекарственных средств на лабораторные показатели
Показатели функции паращитовидных желез
Гидрохлоротиазид стимулирует почечную реабсорбцию кальция и может вызвать гиперкальцемию. Это необходимо учитывать при проведении исследований функции паращитовидных желез.
Взаимовлияние лекарственных средств и образа жизни. Данных нет.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

может проявляться усиленным диурезом, выраженной периферической вазодилатацией (с выраженной артериальной гипотензией, нарушением электролитного баланса, сердечными аритмиями, нарушением сознания вплоть до комы и церебральных конвульсий).
Лечение симптоматическое и поддерживающее. Целесообразно проведение первичной дезинтоксикации, например, с введением сорбентов. При артериальной гипотензии дополнительно к восполнению объема и солей может понадобиться введение агонистов α1-адренорецепторов (например норэпинефрин, допамин) или ангиотензина II (ангиотензинамид).
Данные об эффективности форсированного диуреза, изменения pH мочи, гемофильтрации и диализа в отношении выведения рамиприла или рамиприлата ограничены или отсутствуют. Если предполагается проведение диализа или гемофильтрации, необходимо учитывать опасность развития анафилактоидных реакций при применении высокоскоростных мембран (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Выведение из организма тиазидных мочегонных средств с помощью диализа незначительное.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.