Уназин - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

УНАЗИН^®
(UNASYN^®)

Склад:

діюча речовина: сульбактам/ампіцилін;

1 флакон на 0,75 г містить: 0,25 г сульбактаму (у вигляді сульбактаму натрію) та 0,5 г ампіциліну (у вигляді ампіциліну натрію);

1 флакон на 1,5 г містить: 0,5 г сульбактаму (у вигляді сульбактаму натрію) та 1,0 г ампіциліну (у вигляді ампіциліну натрію);

1 флакон на 3 г містить: 1 г сульбактаму (у вигляді сульбактаму натрію) та 2 г ампіциліну (у вигляді ампіциліну натрію).

Лікарська форма. Порошок для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до майже білого кольору порошок.

Фармакотерапевтична група. Антибактеріальний засіб для системного застосування. Ампіцилін та інгібітор ферменту. Код АТХ J01C R01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Механізм дії ампіциліну ґрунтується на інгібуванні синтезу бактеріальної клітинної стінки (у фазі росту) шляхом блокування пеніцилінзв’язуючих білків (ПЗБ), наприклад, транспептидаз. Це призводить до бактерицидного ефекту.

Інактивування ампіциліну, що здійснюється певними бета-лактамазами, інгібується при його застосуванні у комбінації з сульбактамом. Сульбактам захищає ампіцилін від розщеплення більшістю бета-лактамаз стафілококів, а також деякими бета-лактамазами, що кодуються плазмідами (наприклад, TEM, OXA, SHV, CTX‑M), та певними бета-лактамазами, що кодуються хромосомами грамнегативних бактерій. Ці бета-лактамази присутні, наприклад, у Escherichia coli, видів роду Klebsiella, Proteus mirabilis та Haemophilus influenzae. Спектр антибактеріальної дії ампіциліну поширюється на бактерії, бета-лактамази яких можуть інгібуватися сульбактамом.

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою

Ефективність переважно залежить від проміжку часу, протягом якого рівень діючої речовини (ампіциліну) перевищує мінімальну пригнічувальну концентрацію (МПК) для певного патогену.

Механізм резистентності

Резистентність до ампіциліну/сульбактаму може ґрунтуватися на наступних механізмах:

°    Інактивація, зумовлена бета-лактамазами: ампіцилін/сульбактам не проявляють достатньої активності проти бактерій, які продукують бета-лактамази, що не інгібуються сульбактамом.

°    Знижена афінність ПЗБ до ампіциліну: в основі набутої резистентності до амоксициліну/клавуланової кислоти у пневмококів та інших стрептококів лежать зміни існуючих ПЗБ внаслідок мутації. Метицилін (оксацилін)-резистентні стафілококи є резистентними через продукування додаткових ПЗБ зі зниженою афінністю до ампіциліну та всіх інших бета-лактамних антибіотиків.

°    У грамнегативних бактерій недостатнє проникнення ампіциліну через зовнішню клітинну стінку може призвести до недостатнього інгібування ПЗБ.

°    Ампіцилін може активно транспортуватися з клітини за допомогою ефлюксних насосів.

Існує часткова або повна перехресна резистентність ампіциліну/сульбактаму з пеніцилінами, цефалоспоринами, а також іншими комбінаціями бета-лактамного антибіотика/інгібітора бета-лактамаз.

Зазвичай чутливі види мікроорганізмів

Аеробні грампозитивні бактерії: Staphylococcus aureus (метицилін-чутливий), Enterococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae та інші стрептококи.

Аеробні грамнегативні бактерії: Haemophilus influenzae та Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae та Neisseria meningitidis.

Анаеробні бактерії: Bacteroides fragilis та інші види цього роду.

Види, які можуть набувати резистентності у поодиноких випадках

Аеробні грампозитивні бактерії: Enterococcus faecium, Staphylococcus epidermidis.

Аеробні грамнегативні бактерії: E. coli, бактерії родів Klebsiella та Proteus.

Природно резистентні мікроорганізми

Аеробні грампозитивні бактерії: Staphylococcus aureus (метицилін-резистентні).

Аеробні грамнегативні бактерії: Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, види роду Citrobacter, Morganella morganii, Serratia та всі ентеробактерії, що продукують бета-лактамазу типу І.

Контрольні показники

Для препарату Уназин^® рекомендовані наступні контрольні показники мінімальної інгібуючої концентрації (мкг/мл згідно EUCAST):

чутливий ≤ 2, резистентний ≥ 8.

Рівень резистентності може змінюватися залежно від географічного положення та часу, тому для лікування тяжких інфекцій бажано володіти місцевою інформацією щодо резистентності для окремих видів. У разі необхідності слід звернутися за порадою до експерта, якщо місцевий рівень резистентності досягає таких розмірів, що користь від застосування препарату ставиться під сумнів щонайменше для деяких типів інфекцій. Під час лікування тяжких інфекцій або у випадку резистентності до терапії рекомендується встановити мікробіологічний діагноз, включаючи ідентифікацію патогену та визначення чутливості до кліндаміцину.

Фармакокінетика.

Як після внутрішньовенного, так і після внутрішньом’язового введення досягаються високі рівні ампіциліну/сульбактаму у сироватці крові. Результати фармакокінетичних досліджень у добровольців показують, що наступні концентрації у сироватці крові є функцією часу, дози та способу застосування.

Таблиця 1

Спосіб застосу-вання	Доза	15 хв	30 хв	1 год	2 год	4 год	6 год	8 год
в/м	0,25 г сульб.+ 0,5 г амп.	6 9	7 12	6 12	3 6	1 2	0,3 0,4	0,1 0,2
в/м	0,5 г сульб.+ 1 г амп.	8 10	11 16	12 17	8 13	3 4	1 1	0,4 0,6
в/в	0,5 г сульб.+ 1 г амп.	21 39	15 28	9 14	4 6	1 1	0,4 0,4	0,1 0,2
в/в	1 г сульб.+ 2 г амп.	51 95	37 65	21 33	9 12	2 3	0,7 1	0,3 0,4

Середні концентрації в сироватці крові (мг/л)

Вищі максимальні рівні у сироватці крові досягаються після внутрішньовенного застосування сульбактаму/ампіциліну порівняно із застосуванням внутрішньом’язово. Біодоступність сульбактаму/ампіциліну після внутрішньом’язового введення є майже повною.

Крім того, ампіцилін та сульбактам швидко розподіляються у більшості тканин, рідин та секретів організму.

Період напіввиведення обох компонентів у молодих дорослих становить приблизно 1 годину, а у пацієнтів літнього віку – приблизно 2 години. Близько 80 % обох речовин виводиться у незмінному стані з сечею протягом 8 годин після введення разової дози сульбактаму/ампіциліну. Було показано, що одночасне застосування сульбактаму та ампіциліну не призводить до клінічно значущих відхилень від тих кінетичних параметрів цих обох речовин, які б спостерігалися при їх окремому застосуванні.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до компонентів препарату мікроорганізмами:

‑ інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, у тому числі синусит, середній отит, епіглотит та бактеріальна пневмонія;

‑ інфекції сечових шляхів та пієлонефрит;

‑ внутрішньочеревні інфекції, у тому числі перитоніт, холецистит, ендометрит та запалення органів таза;

‑ бактеріальна септицемія;

‑ інфекції шкіри, м’яких тканин, кісток та суглобів;

‑ гонококові інфекції.

Уназин^® можна призначати у періопераційному періоді з метою зниження частоти виникнення післяопераційних інфекцій у пацієнтів, які перенесли операції у черевній та тазовій порожнинах та у яких може бути зараження у черевній порожнині. При кесаревому розтині або перериванні вагітності Уназин^® можна застосувати з метою профілактики для зниження випадків післяопераційного сепсису.

Слід брати до уваги, що сульбактам/ампіцилін неефективний проти Pseudomonas aeruginosa.

При застосуванні препарату Уназин^® необхідно врахувати офіційні рекомендації щодо відповідного застосування протимікробних речовин.

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату.

Гіперчутливість до пеніцилінів та цефалоспоринів в анамнезі.

Інфекційний мононуклеоз або лімфатичний лейкоз (див. розділ «Особливості застосування»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Важливими є наступні взаємодії лікарських засобів між даним препаратом та іншими лікарськими препаратами:

Ацетилсаліцилова кислота, індометацин та фенілбутазон затримують елімінацію пеніцилінів.

Інші антибіотики або хіміотерапевтичні препарати

Сульбактам/ампіцилін не слід застосовувати одночасно з іншими бактеріостатичними хіміотерапевтичними препаратами або антибіотиками, такими як тетрацикліни, еритроміцин, сульфаніламідні препарати або хлорамфенікол, оскільки можливе зниження ефективності препарату.

Алопуринол

Пацієнти з подагрою, які отримують алопуринол, мають підвищений ризик розвитку шкірних реакцій при одночасному застосуванні сульбактаму/ампіциліну.

Аміноглікозиди

Змішування ампіциліну з аміноглікозидами in vitro призводить до взаємної інактивації; якщо ці групи антибактеріальних препаратів застосовувати одночасно, то вводити їх потрібно у різні місця з інтервалом щонайменше в 1 годину (див. розділ «Несумісність»).

Антикоагулянти

Парентеральні пеніциліни можуть спричинити порушення агрегації тромбоцитів та зміну протромбінового часу. При одночасному застосуванні антикоагулянтів ці ефекти можуть мати адитивний характер.

Метотрексат

Одночасне застосування метотрексату з пеніцилінами призводило до зниження кліренсу метотрексату та токсичності метотрексату. Необхідно ретельно спостерігати за пацієнтами. Може знадобитися підвищення дози кальцію фолінату та його застосування впродовж більш тривалих періодів часу.

Пробенецид

Одночасне застосування пробенециду призводить до підвищення та подовження рівнів ампіциліну та сульбактаму в сироватці крові, а також концентрацій ампіциліну в жовчі у результаті інгібування ниркової екскреції (канальцевої секреції).

Гормональні контрацептиви

У поодиноких випадках терапія амінопеніцилінами може ставити під питання ефективність контрацепції при застосуванні гормональних контрацептивів. Таким чином, рекомендується застосовувати додатково негормональні методи контрацепції.

Вплив на лабораторні показники

Псевдопозитивний результат щодо глюкозурії може бути виявленим при визначенні цукру в сечі (за допомогою реактиву Бенедикта, Фелінга та Клінітесту). У таких випадках визначення глюкози слід проводити ферментативним шляхом. Може впливати на показники уробіліногену.

При призначенні ампіциліну вагітним жінкам спостерігалося тимчасове зниження у плазмі крові рівнів кон’югованих естрогенів, естріол глюкуроніду, кон’югованого естрону та естрадіолу. Подібні ефекти можливі і при застосуванні препарату Уназин^®.

Особливості застосування.

У пацієнтів зі встановленими алергічними реакціями, такими як сінна гарячка, кропив’янка або бронхіальна астма, ризик реакцій гіперчутливості підвищений.

Реакції гіперчутливості тяжкого ступеню, інколи з летальним наслідком (анафілактичні реакції) спостерігалися у пацієнтів, які застосовували пеніцилін, у тому числі сульбактам/ампіцилін внутрішньом’язово або внутрішньовенно. Такі реакції частіше зустрічаються у пацієнтів з гіперчутливістю до пеніцилінів, а також цефалоспоринів та/або численних алергенів в анамнезі. При виникненні алергічних реакцій, слід припинити терапію антибіотиком та вжити відповідних терапевтичних заходів. Гострі реакції гіперчутливості тяжкого ступеню вимагають невідкладного лікування епінефрином, призначення кисню, внутрішньовенного застосування стероїдів та забезпечення прохідності дихальних шляхів, у деяких випадках, зовнішнього дихання шляхом інтубації (відновлення прохідності дихальних шляхів).

Із запобіжних міркувань, під час терапії протягом більше одного тижня слід здійснювати моніторинг рівнів печінкових ферментів та метаболізму вуглеводів, хоча при застосуванні препарату Уназин^® у пацієнтів з цукровим діабетом будь-яких клінічно значущих ефектів на доступність глюкози виявлено не було.

Слід здійснювати періодичний моніторинг результатів загального аналізу крові та функції нирок під час тривалої терапії (більше 14 днів). Особливо важливо здійснювати такий моніторинг у новонароджених, зокрема недоношених дітей та немовлят.

Як і при проведенні будь-якої антибіотикотерапії, необхідний безперервний моніторинг ознак надмірного росту нечутливих мікроорганізмів, у тому числі грибків. Необхідно дотримуватись обережності при призначені антибіотика у комбінації з глюкокортикоїдом, оскільки існує можливість розвитку суперінфекції через зниження стійкості до інфекцій. При виникненні суперінфекції застосування препарату слід припинити та розпочати відповідну терапію.

Повідомлялося про тяжкі шкірні реакції, такі як токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса–Джонсона, ексфоліативний дерматит та мультиформна еритема  у пацієнтів, які застосовували Уназин^®. Якщо у пацієнта розвивається тяжка шкірна реакція, лікування препаратом Уназин^® необхідно припинити та розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування препаратом Уназин^® може впливати на наступні лабораторні параметри: неферментативні методи визначення вмісту цукру в сечі можуть давати позитивний результат. Лікування може впливати на результати аналізу уробіліногену. Після застосування ампіциліну у вагітних жінок спостерігалося тимчасове зниження концентрацій різних естрогенів у плазмі крові. Цей ефект може також спостерігатися при терапії препаратом Уназин^®.

При застосуванні майже усіх антибактеріальних препаратів, у тому числі препарату Уназин^®, повідомлялося про розвиток діареї, спричиненої Clostridium difficile (CDAD), яка може коливатися за ступенем тяжкості від легкої діареї до коліту з летальним наслідком. Лікування антибіотиками змінює нормальну флору товстого кишечника, призводячи до надмірного росту C. difficile.

C. difficile продукує токсини A та B, які сприяють розвитку CDAD. Штами C. difficile, що продукують гіпертоксин, зумовлюють підвищену захворюваність та летальність, оскільки ці інфекції можуть бути резистентними до антимікробної терапії, та може виникнути необхідність у колонектомії. Можливість CDAD необхідно розглянути у всіх пацієнтів, у яких після застосування антибіотиків розвивається діарея. Необхідний ретельний аналіз анамнезу, оскільки про розвиток CDAD повідомлялося через 2 місяці після застосування антибактеріальних препаратів.

У випадку сильної та тривалої діареї слід негайно припинити терапію препаратом Уназин^® та розпочати відповідну терапію (наприклад ванкоміцин для перорального застосування 4х250 мг щоденно). Протипоказані препарати, що пригнічують перистальтику кишечнику.

Перед початком лікування гонореї, коли існує підозра щодо одночасної наявності сифілісу, необхідно попередньо провести дослідження «в темному полі». Далі протягом щонайменше 4-х місяців потрібно проводити серологічні тести із частотою 1 раз на місяць.

Під час тривалої терапії рекомендується контролювати функцію печінки, нирок та системи кровотворення, особливо при застосуванні новонародженим (перш за все недоношеним) та немовлятам.

Щоб уникнути розвитку резистентності та проявів побічних ефектів, комбінація ампіциліну та сульбактаму має бути застосована тільки у тих випадках, коли ефективність тільки однієї з речовин є недостатньою.

Із застосуванням ампіциліну/сульбактаму було пов’язане пошкодження печінки, спричинене лікарським засобом, включно з холестатичним гепатитом та жовтяницею. У зв’язку з цим пацієнтам слід порадити звернутися до свого лікаря в разі наявності ознак та симптомів початку захворювання печінки.

Кожен флакон препарату Уназин^® дозуванням 750 мг, 1,5 г або 3 г містить приблизно 2,5 ммоль, 5 ммоль та 10 ммоль натрію відповідно. Про це слід пам’ятати у випадку пацієнтів, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію (зниження споживання натрію/солі).

У пацієнтів з інфекційним мононуклеозом або лімфатичним лейкозом супутні бактеріальні інфекції не слід лікувати препаратом Уназин^®, оскільки у таких пацієнтів частіше спостерігається тенденція до розвитку кореподібних реакцій шкіри.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

За результатами досліджень на даний час жодних доказів шкідливого впливу на плід виявлено не було. Обмежений досвід застосування сульбактаму/ампіциліну було отримано у 244 жінок при своєчасних або передчасних пологах. Тим не менше, безпечність застосування сульбактаму/ампіциліну у вагітних жінок або жінок, що годують груддю, встановлена не була.

Годування груддю

Ампіцилін та сульбактам проникають у грудне молоко в низьких концентраціях. Досвід застосування сульбактаму/ампіциліну у період годування груддю є також недостатнім. Поки це не буде повністю з’ясоване, Уназин^® слід застосовувати у період вагітності або годування груддю тільки після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Досліджень з оцінювання впливу препарату Уназин^® на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводили. Тим не менше, пацієнтів слід проінформувати, що випадки таких поодиноких побічних ефектів як запаморочення або підвищена втомлюваність можуть впливати на швидкість реакції.

Спосіб застосування та дози.

Препарат Уназин^® застосовувати внутрішньом’язово або внутрішньовенно (у вигляді болюсної ін’єкції або інфузії).

Для підготовки до використання препарат слід розвести стерильною водою для ін’єкцій або іншим сумісним розчином. Після додання розчинника слід зачекати кілька хвилин до повного зникнення піни, після чого візуально оцінити повноту розчинення.

Уназин^® у дозуванні 0,75 г та 1,5 г розчиняти за допомогою щонайменше 1,6 мл та 3,2 мл води для ін’єкцій (або іншого сумісного розчину) відповідно. Вводити внутрішньом’язово, у вигляді болюсної ін’єкції (протягом щонайменше 3-х хвилин). При більшому розведенні дозу можна вводити як болюсно, так і у вигляді внутрішньовенної інфузії (протягом 15-30 хвилин).

При внутрішньом’язовому застосуванні препарат слід вводити глибоко у м’яз; якщо ін’єкції болючі, то для відновлення порошку можна використовувати 0,5 % стерильний розчин лідокаїну гідрохлориду для ін’єкцій або інший місцевий анестетик, що підходить.

Якщо для відновлення порошку використовують 0,5 % стерильний розчин лідокаїну гідрохлориду для ін’єкцій або інший місцевий анестетик, треба брати до уваги протипоказання, що зазначені в інструкції для медичного застосування відповідного лікарського засобу.

Уназин^® у дозуванні 3 г спочатку розчинити за допомогою щонайменше 6,4 мл води для ін’єкцій (або іншим сумісним розчином) та довести до кінцевого об’єму сумісним розчином (але не водою для ін’єкцій). Час для введення інфузії має становити 15-30 хвилин.

Максимальна кінцева концентрація сульбактаму/ампіциліну – 125 мг/250 мг в 1 мл.

Лікування інфекцій, спричинених чутливими до сульбактаму та ампіциліну мікроорганізмами:

Застосування дорослим

Перед початком терапії із застосуванням препарату Уназин^® необхідно визначити у пацієнта наявність гіперчутливості до препарату та лідокаїну, зробивши шкірну пробу.

Залежно від тяжкості інфекції добову дозу препарату Уназин^® від 1,5 г до 12 г слід застосувати у поділених дозах кожні 6-8 годин (кожні 12 годин при менш тяжких інфекціях); максимальна добова доза не має перевищувати 12 г для препарату Уназин^® (4 г для сульбактаму).

Тяжкість інфекції	Добова доза препарату Уназин® (г)
Легка Середня Тяжка	1,5-3 (від 0,5 + 1 до 1 + 2) до 6 (2 + 4) до 12 (4 + 8)

Застосування дітям, немовлятам та новонародженим

Дітям, немовлятам та новонародженим (віком від 1 тижня) зазвичай слід призначати добову дозу 150 мг/кг маси тіла (що відповідає 100 мг/кг/добу ампіциліну та 50 мг/кг/добу сульбактаму) у поділених дозах кожні 6 або 8 годин.

Новонародженим під час першого тижня життя (особливо недоношеним) препарат, як правило, слід призначати у дозі 75 мг/кг/добу  (що відповідає 25 мг/кг/добу сульбактаму і 50 мг/кг/добу ампіциліну) у поділених дозах кожні 12 годин.

Для профілактики хірургічних інфекцій доза препарату Уназин^® становить 1,5-3 г, її слід вводити під час вступного наркозу, що забезпечує достатньо часу для досягнення ефективних концентрацій у сироватці крові та тканинах під час операції. Дозу можна вводити повторно через кожні 6-8 годин; застосування препарату, як правило, слід припиняти через 24 години після операції, за винятком тих випадків, коли введення препарату Уназин^® призначене з терапевтичною метою.

Для лікування неускладненої гонореї Уназин^® можна вводити 1 раз у дозі 1,5 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово. З метою подовження концентрації сульбактаму та ампіциліну у плазмі крові слід одночасно призначати пробенецид у дозі 1 г перорально.

Застосування пацієнтам з порушеннями функцій нирок

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) елімінація сульбактаму та ампіциліну уповільнюється однаково, тому їх співвідношення у плазмі крові не змінюється. Для таких пацієнтів інтервали між дозами препарату Уназин^® мають бути подовжені відповідно до звичайної практики застосування ампіциліну.

Таблиця 2

Кліренс креатиніну (мл/хв)	Інтервал між дозами
> 30	6-8 годин
15-29	12 годин
5-14	24 години
< 5	48 годин

Пацієнти, які перебувають на діалізі

Як сульбактам, так і ампіцилін однаково елімінуються шляхом гемодіалізу. Тому Уназин^® слід застосувати негайно після діалізу та потім, до початку наступного діалізу, застосовувати з інтервалом у 48 годин.

Застосування пацієнтам з порушеннями функцій печінки

Для пацієнтів із порушеною функцією печінки корекція дозування не потрібна.

Застосування пацієнтам літнього віку

За умови відсутності ниркової недостатності корекція дозування препарату Уназин^® для пацієнтів літнього віку не потрібна.

Тривалість лікування залежить від тяжкості інфекції та зазвичай становить 5-14 днів, однак у тяжчих випадках вона може бути подовжена або може бути додатково призначений ампіцилін. Як правило, лікування слід продовжувати ще протягом 48 годин після нормалізації температури тіла та зникнення інших ознак симптомів бактеріальної інфекції.

Тривалість лікування інфекцій, спричинених гемолітичними стрептококами, має становити щонайменше 10 днів з метою уникнення ревматоїдної гарячки та гломерулонефриту.

Інструкції щодо розчинення

Концентрований розчин для внутрішньом’язового застосування слід використати протягом 1 години після відновлення.

Час використання препарату для внутрішньовенної інфузії, залежно від типу обраного розчинника, зазначено нижче:

Таблиця 3

Розчинник	Концентрація сульбактаму/ампіциліну	Час зберігання (години)
		t = 25 °С	t = 4 °С
Стерильна вода для ін’єкцій	до 45 мг/мл 45 мг/мл до 30 мг/мл	8	48 72
0,9 % розчин хлориду натрію	до 45 мг/мл 45 мг/мл до 30 мг/мл	8	48 72
5 % водний розчин глюкози	15-30 мг/мл до 3 мг/мл до 30 мг/мл	2 4	4
5 % водний розчин глюкози у 0,45 % розчині хлориду натрію	до 3 мг/мл до 15 мг/мл	4	4
10 % водний розчин інвертованого цукру	до 3 мг/мл до 30 мг/мл	4	3
Розчин лактату натрію	до 45 мг/мл до 45 мг/мл	8	8
Розчин Рінгера лактатний	до 45 мг/мл до 45 мг/мл	8	24

Діти.

Застосовувати дітям від народження.

Передозування.

Наявні дані щодо гострої токсичності ампіциліну/сульбактаму в людини є обмеженими. Можна було б очікувати, що передозування цього лікарського препарату призведе до проявів, які відповідають профілю побічних ефектів препарату Уназин^® (див. розділ «Побічні реакції» нижче). Очікується, що у разі передозування побічні реакції будуть реєструватися частіше та будуть більш тяжкого ступеня. Дуже високі дози бета-лактамних антибіотиків можуть призводити до епілептичних нападів. Оскільки як ампіцилін, так і сульбактам видаляються з кровотоку шляхом гемодіалізу, проведення гемодіалізу може посилювати виведення лікарського препарату з організму в разі передозування у пацієнтів з порушенням функції нирок. Анафілактичний шок, який не є отруєнням, спостерігається дуже рідко, проте завжди є небезпечним для життя.

Терапія

Для усунення судом, зумовлених передозуванням, слід застосовувати діазепам. У випадку анафілактичного шоку невідкладно слід розпочати належну терапію.

Побічні реакції.

При застосуванні сульбактаму натрію/ампіциліну натрію в/м або в/в можуть спостерігатися побічні реакції, що виникали при застосуванні ампіциліну в якості монотерапії.

Усі включені до переліку побічні реакції впорядковано за класами систем органів MedDRA. У кожній категорії частоти побічні реакції (ПР) наведено в порядку зменшення ступеня їх серйозності. Частоту визначати наступним чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

З боку крові та лімфатичної системи

Часто: анемія, тромбоцитопенія, еозинофілія.

Нечасто: лейкопенія, нейтропенія.

Дуже рідко: мієлосупресія, панцитопенія, подовження часу згортання крові*, подовження протромбінового часу*.

Частота невідома: гемолітична анемія, агранулоцитоз, тромбоцитопенічна пурпура.

З боку імунної системи

Частота невідома: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактичний шок, анафілактоїдна реакція, набряк обличчя, припухлість язика, внутрішня припухлість гортані зі звуженням дихальних шляхів, уртикарні висипання, макулопапульозні висипання, кореподібні висипання, тахікардія, ускладнення дихання, медикаментозна гарячка, сироваткова хвороба, алергічний васкуліт, зниження артеріального тиску.

З боку нервової системи

Рідко: підвищена втомлюваність, головний біль, сонливість.

Частота невідома: епілептичний напад, запаморочення.

З боку судин

Часто: флебіт.

З боку шлунково-кишкового тракту

Часто: діарея, відчуття тяжкості в епігастральній ділянці, втрата апетиту.

Нечасто: блювання.

Рідко: нудота, глосит.

Частота невідома: псевдомембранозний коліт, ентероколіт, стоматит, зміна кольору язика, метеоризм.

Гепатобіліарні розлади

Часто: гіпербілірубінемія.

Частота невідома: холестатичний гепатит, холестаз, печінковий холестаз, дисфункція печінки, жовтяниця.

З боку шкіри та підшкірної клітковини

Нечасто: висипання на шкірі (екзантема), висипання, свербіж, запалення слизових оболонок, інші реакції шкіри.

Частота невідома: синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), багатоформна ексудативна еритема, гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП), ексфоліативний дерматит, ангіоневротичний набряк, еритема, кропив’янка.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Рідко: біль у суглобах.

З боку нирок та сечовидільної системи

Частота невідома: тубулоінтерстиціальний нефрит, затримка сечі, дизурія.

Загальні розлади та реакції у місці введення

Часто: біль у місці ін’єкції (після внутрішньом’язового введення).

Частота невідома: реакція у місці ін’єкції, біль у грудній клітці, субстернальний біль, носова кровотеча, кровотеча зі слизових оболонок.

Результати лабораторних аналізів

Часто: підвищення рівня аланінамінотрансферази, підвищення рівня аспартатаміно-трансферази.

* Ці симптоми є оборотними.

Псевдомембранозний коліт

У випадку тяжкої та стійкої діареї слід розглянути можливість спричиненого антибіотиками псевдомембранозного коліту, який може бути небезпечним для життя. Таким чином, у цих випадках застосування препарату Уназин^® слід негайно припинити та розпочати належну терапію (наприклад, ванкоміцин у дозі 250 мг перорально 4 рази на добу). Протипоказане застосування препаратів, які послаблюють перистальтику.

Реакції гіперчутливості

У разі появи симптомів алергічних реакцій (наприклад, висипання, свербіж, уртикарна екзантема, макулопапульозні висипання, кореподібна екзантема) цей лікарський препарат слід скасувати.

Невідкладна медична допомога може знадобитися за певних умов при появі ознак тяжкої гострої реакції гіперчутливості (набряк обличчя, припухлість язика, внутрішня припухлість гортані зі звуженням дихальних шляхів, тяжкі шкірні реакції, такі як багатоформна ексудативна еритема, синдром Стівенса–Джонсона або токсичний епідермальний некроліз (синдром Лаєлла), тахікардія, задишка, медикаментозна гарячка, еозинофілія, сироваткова хвороба, гемолітична анемія, алергічний васкуліт та нефрит, зниження артеріального тиску, анафілактоїдна реакція, анафілактичний шок).

Може існувати спільність антигенів між грибками шкіри та пеніциліном, а отже, в осіб, які страждають від грибкової інфекції шкіри або які страждали від такої інфекції, не можна виключати реакції гіперчутливості, як після другого контакту з антигеном, навіть при першому застосуванні пеніциліну.

Типова кореподібна екзантема після застосування ампіциліну, що виникає через 5-11 днів після початку лікування, дозволяє провести подальше лікування похідними пеніциліну.

Епілептичний напад

Епілептичний напад може статися при застосуванні усіх пеніцилінів через дуже високі рівні в сироватці крові. Таким чином, препарат слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам з порушенням функції нирок (див. таблицю 2).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Це дозволяє здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Лікарям пропонується повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

Термін придатності.

3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Несумісність.

Уназин^® не слід змішувати з препаратами крові або гідролізатами білків. Через хімічну несумісність між пеніцилінами та аміноглікозидами, що призводить до інактивації аміноглікозидів, Уназин^® не слід змішувати з аміноглікозидами в одному шприці або розчині для інфузій. Ці дві речовини слід вводити в різні місця з проміжком щонайменше в 1 годину.

Несумісними, а отже такими, які слід застосовувати окремо, окрім іншого, є: метронідазол, ін’єкційні похідні тетрацикліну, такі як окситетрациклін, ролітетрациклін та доксициклін, а також тіопентал натрію, преднізолон, 2 % прокаїн, суксаметонію хлорид та норадреналін. Видимими ознаками несумісності є преципітація, непрозорість або зміна кольору.

Упаковка.

Порошок у флаконі. Кожен флакон упаковано в картонну коробку.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Хаупт Фарма Латіна С.р.л./Haupt Pharma Latina S.r.l.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Борго Сан Мішель С.С. 156 КМ. 47,600 – 04100 Латіна (ЛТ), Італія/

Borgo San Michele S.S. 156 KM. 47,600 – 04100 Latina (LT), Italy.

Дата останнього перегляду.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

пор. д/п ин. р-ра 0,75 г фл.

Сульбактам-натрий

0,274 г

Ампициллин-натрий

0,531 г

№ UA/5992/01/01 от 19.02.2007 до 19.02.2012

пор. д/п ин. р-ра 1,5 г фл.

Сульбактам-натрий

0,547 г

Ампициллин-натрий

1,063 г

№ UA/5992/01/02 от 19.02.2007 до 19.02.2012

пор. д/п ин. р-ра 3 г фл.

Сульбактам-натрий

1,099 г

Ампициллин-натрий

2,132 г

№ UA/5992/01/03 от 19.02.2007 до 19.02.2012

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

in vitro установлено, что сульбактам является необратимым ингибитором большинства основных β-лактамаз, которые продуцируются пенициллинрезистентными микроорганизмами. Сульбактам проявляет значимую антибактериальную активность только в отношении Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis и Pseudomonas cepacia. Сульбактам оказывает синергическое действие с пенициллинами и цефалоспоринами и предотвращает разрушение последних устойчивыми микроорганизмами. Сульбактам также связывается с некоторыми пенициллинсвязывающими белками, поэтому повышает эффективность комбинации с β-лактамным антибиотиком.
Бактерицидным компонентом препарата является ампициллин — аминопенициллин, который, подобно бензилпенициллину, действует на чувствительные микроорганизмы в фазе размножения путем угнетения биосинтеза мукопептида бактериальной мембраны.
Комбинация сульбактам/ампициллин активна в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая Staphylococcus aureus и epidermidis (включая также пенициллинрезистентные и некоторые метициллинрезистентные штаммы); Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis и прочие стрептококки, Haemophilus influenzae и parainfluenzae (штаммы, продуцирующие и непродуцирующие β-лактамазы); Branhamella catarrhalis; анаэробы, в том числе Bacteroides fragilis и близкие ему виды; Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus spp. (индолположительные и индолотрицательные); Enterobacter spp., Morganella morganii, Citrobacter spp., Neisseria meningitidis и Neisseria gonorrhoeae.
Сульбактам и ампициллин хорошо распределяются в большинстве тканей и биологических жидкостей организма. Степень проникновения в СМЖ низкая, однако она повышается при наличии воспаления мозговых оболочек. После в/в или в/м введения достигаются высокие концентрации сульбактама и ампициллина в крови; T_1/2 обоих компонентов составляет приблизительно 1 ч. Большая часть сульбактама и ампициллина экскретируется в неизмененном виде с мочой.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами, — ЛОР-органов и верхних дыхательных путей, в том числе синусит, тонзиллит и средний отит, инфекции нижних дыхательных путей, в том числе бактериальные пневмония и бронхит; инфекции почек и мочевыводящих путей, в частности пиелонефрит; инфекции костей, кожи и мягких тканей; гонококковая инфекция.
Также вводят периоперационно для снижения риска развития постоперационных раневых инфекций у больных, которым проводят оперативные вмешательства на органах брюшной полости и малого таза, сопровождающиеся возможным инфицированием брюшины.
Уназин можно вводить профилактически в целях снижения риска развития постоперационного сепсиса во время операций по прерыванию беременности и кесарева сечения.

ПРИМЕНЕНИЕ:

вводят в/в и в/м. Можно применять такие разведения:

Общая доза, г	Эквивалентная доза сульбактама/ампициллина, г	Объем флакона, мл	Объем растворителя, мл	Максимальная конечная концентрация сульбактама/ампициллина, мг/мл
0,75	0,25/0,5	10	1,6	125/250
1,5	0,5/1,0	20	3,2	125/250
3,0	1,0/2,0	20	6,4	125/250

Перед применением препарат разводят стерильной водой для инъекций или любым другим совместимым р-ром и дают отстояться до полного исчезновения пены, чтобы визуально оценить полноту растворения. Дозу можно вводить болюсно в течение 3 мин. В случае использования более высокого разведения дозу можно вводить как болюсно, так и в виде в/в инфузии в течение 15–30 мин. Препарат можно также вводить глубоко в/м; если инъекции болезненные, для растворения порошка используют 0,5% стерильный р-р лидокаина гидрохлорида.
Применение у взрослых
Как правило, доза Уназина варьирует от 1,5 до 12 г/сут в несколько введений каждые 6 или 8 ч; максимальная суточная доза сульбактама составляет 4 г. При менее тяжелых инфекциях препарат можно вводить через 12 ч.

Степень тяжести инфекции	Суточная доза Уназина, г
Легкая	1,5–3 (от 0,5+1 до 1+2)
Среднетяжелая	до 6 (2+4)
Тяжелая	до 12 (4+8)

Кратность введения зависит от степени тяжести заболевания и функции почек.
Как правило, лечение продолжают еще на протяжении 48 ч после нормализации температуры тела и исчезновения других симптомов инфекции. Продолжительность курса терапии составляет 5–14 дней, однако в более тяжелых случаях его можно увеличить или дополнительно назначить ампициллин.
При лечении пациентов, которым необходимо ограничивать употребление натрия, следует учитывать его количество, содержащееся в различных формах выпуска.
Для профилактики хирургических инфекций доза Уназина для в/м и в/в введения составляет 1,5–3 г во время вводного наркоза, что обеспечивает достижение эффективных концентраций в сыворотке крови и тканях во время операции. Препарат в той же дозе вводят повторно каждые 6–8 ч; при большинстве хирургических вмешательств применение антибиотика, как правило, прекращают через 24 ч после операции, если не показано его дальнейшее введение с лечебной целью.
Для лечения неосложненной гонореи препарат вводят однократно в дозе 1,5 г. В целях увеличения T_1/2 сульбактама и ампициллина в плазме крови одновременно назначают пробенецид в дозе 1 г перорально.
Применение у детей
Для лечения большинства инфекций у детей, в том числе новорожденных, доза Уназина для в/м и в/в введения составляет 150 мг/кг/сут (что соответствует 50 мг/кг/сут сульбактама и 100 мг/кг/сут ампициллина). Препарат, как правило, вводят каждые 6–8 ч.
Новорожденным первой недели жизни (особенно недоношенным) препарат, как правило, назначают в дозе 75 мг/кг/сут с интервалом 12 ч.
Применение у больных с нарушением функции почек
У больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) выведение сульбактама и ампициллина снижается в равной степени, поэтому их соотношение в плазме крови не изменяется. Таким больным препарат следует вводить реже.
Р-р для в/м введения следует использовать в течение 1 ч после растворения. Время, в течение которого необходимо использовать препарат для в/в инфузии в зависимости от типа избранного растворителя, указано ниже:

Растворитель	Концентрация сульбактама/ампициллина, мг/мл	Время хранения, ч
		t=25 °С	t=4 °C
Стерильная вода для инъекций	До 45	8
	45		48
	До 30		72
Изотонический р-р натрия хлорида	До 45	8
	45		48
	До 30		72
М/6 р-р натрия лактата	До 45	8	8
5% водный р-р декстрозы	15–30	2
	До 3	4
	До 30		4
5% водный р-р декстрозы в 0,45% р-ре натрия хлорида	До 3	4
	До 15		4
10% водный р-р инвертированного сахара	До 3	4
	До 30		3
Р-р натрия молочно-кислого составной (лактатный р-р Рингера)	До 45	8
	До 45		24

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

аллергические реакции на пенициллины в анамнезе.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

возможны болезненность в месте инъекции, флебит; анафилактический шок и анафилактоидные реакции; тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит; гемолитическая анемия, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкопения; нарушение функции печени, преходящее повышение активности АлАТ и АсАТ, билирубинемия, желтуха; кожный зуд, сыпь, редко — синдром Стивенса — Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема; крайне редко — интерстициальный нефрит. Побочные эффекты, связанные с применением ампициллина, могут отмечаться и при применении сульбактама натрия/ампициллина натрия.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

во время лечения пенициллинами описаны тяжелые (иногда — смертельные) анафилактические реакции. Такие реакции чаще развиваются у пациентов с осложненным аллергологическим анамнезом, особенно у лиц с повышенной чувствительностью к пенициллинам. Описаны также случаи перекрестной аллергии при лечении цефалоспоринами больных, у которых в анамнезе наблюдались реакции гиперчувствительности к пенициллинам.
В случае аллергической реакции препарат следует отменить и назначить соответствующее лечение.
Тяжелые анафилактические реакции требуют немедленного введения эпинефрина. При необходимости назначают оксигенотерапию, ГКС в/в, а также проводят мероприятия, направленные на сохранение проходимости дыхательных путей, включая интубацию трахеи.
В случае развития суперинфекции, вызванной грибами или резистентными бактериями, препарат отменяют и назначают соответствующую терапию.
В случае продолжительного лечения рекомендуется периодически контролировать показатели функций внутренних органов, включая почки, печень и органы кроветворения. Это особенно важно у детей, в том числе новорожденных (прежде всего недоношенных).
Не показано применение препарата у больных с инфекционным мононуклеозом. Кроме того, назначение ампициллина больным с инфекционным мононуклеозом повышает риск появления кожной сыпи.
В эксперименте не выявлено отрицательного влияния препарата на фертильность или эмбриотоксического действия, тем не менее безопасность применения препарата в период беременности и кормления грудью не установлена.
В случае назначения ампициллина беременным наблюдалось преходящее снижение уровня в плазме крови общего конъюгированного эстриола, эстриолглюкуронида, конъюгированного эстрона и эстрадиола. Подобные эффекты возможны и при применении Уназина.
Неферментативные методы определения глюкозы в моче (с помощью реактива Бенедикта, Фелинга и набора Клинитест) могут дать псевдоположительный результат.
Сульбактам проникает через плацентарный барьер.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

одновременное применение аллопуринола и Уназина значительно повышает риск появления кожной сыпи по сравнению с теми пациентами, которые получают ампициллин отдельно.
Смешивание ампициллина с аминогликозидами в одном шприце приводит к взаимной инактивации; при необходимости одновременного применения этих препаратов вводить их нужно в разные места с интервалом 1 ч.
Пенициллины для парентерального применения могут угнетать агрегацию тромбоцитов и снижать показатели коагуляции. Выраженность этих эффектов может увеличиваться при одновременном применении антикоагулянтов.
Бактериостатические препараты (хлорамфеникол, эритромицин, сульфаниламиды и тетрациклины) могут отрицательно влиять на бактерицидное действие пенициллинов, поэтому лучше избегать их одновременного назначения.
Есть сообщения, что у женщин, которые принимали ампициллин, снижалась эффективность эстрогенсодержащих пероральных контрацептивов и наступала незапланированная беременность. Пациентки должны применять другой или дополнительный метод контрацепции во время приема ампициллина.
Одновременное применение с пенициллинами метотрексата приводило к снижению клиренса метотрексата и развитию его токсических эффектов. Пациенты, принимающие такую комбинацию препаратов, должны находиться под наблюдением. Может возникнуть необходимость в повышении дозы лейковорина и в увеличении продолжительности его применения.
Пробенецид уменьшает канальцевую секрецию ампициллина и сульбактама; в результате этого повышаются их концентрации в плазме крови и увеличивается T_1/2 с повышением риска интоксикации.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

данные о передозировке комбинации сульбактам/ампициллин ограничены. Может проявляться более выраженными побочными эффектами. В случае накопления в высоких концентрациях в СМЖ β-лактамные антибиотики могут вызывать судороги. Ампициллин и сульбактам выводятся из системного кровотока при диализе.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре не выше 15–25 °C.