Вальпроком - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВАЛЬПРОКОМ 300 ХРОНО

(VALPROCOM 300 CHRONO)

ВАЛЬПРОКОМ 500 ХРОНО

(VALPROCOM 500 CHRONO)

Склад:

діючі речовини: вальпроат натрію/вальпроєва кислота;

1 таблетка Вальпрокому 300 хроно містить вальпроату натрію 200 мг і вальпроєвої   кислоти 87 мг (що відповідає 300 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);

1 таблетка Вальпрокому 500 хроно містить вальпроату натрію 333 мг і вальпроєвої кислоти 145 мг (що відповідає 500 мг вальпроату натрію на 1 таблетку);

допоміжні речовини: етилцелюлоза, амонійно-метакри латний сополімер, кремнію діоксид колоїдний безводний, покриття для нанесення оболонки (гіпромелоза, гліцерин, амонійно- метакри латний сополімер, полі акрилатна дисперсія, полі етиленгліколь 1500, тальк).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, пролонгованої дії.

Фармакотерапевтична група. Проти епілептичні засоби. Похідні жирних кислот.

Код АТС N03A G01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Для дорослих та дітей: як моно терапія або в комбінації з іншими проти епілептичними препаратами:

• для лікування генералізованих епілептичних нападів (клонічних, тонічних, тоніко-клонічних нападів, абсансів, міоклонічних та атонічних нападів); синдрому Леннокса-Гасто;

• для лікування парціальних епілептичних нападів (парціальних нападів із вторинною генералізацією чи без).

Лікування маніакального синдрому при біполярних розладах.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до вальпроатів та інших компонентів препарату;

• гострий гепатит, хронічний гепатит, випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами;

• печінкова порфірія;

• комбінація з мефлохіном і препаратами звіробою (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

• маса тіла дітей менше 17 кг;

• дитячий вік до 6 років (для даної лікарської форми).

Спосіб застосування та дози.

Дозу препарату та тривалість лікування визначає лікар відповідно до віку та маси тіла   пацієнта, з урахуванням широкого спектра індивідуальної чутливості до вальпроатів.

Дорослим початкова добова доза Вальпрокому хроно становить 10-15 мг/кг маси тіла, потім дозу поступово збільшують до досягнення оптимальної дози. Звичайна підтримуюча доза становить 20-30 мг/кг маси тіла на добу. Однак, якщо епілепсія є неконтрольованою при таких дозах, їх можна збільшити за умови ретельного спостереження за станом пацієнта.

Якщо пацієнт не приймає будь-які інші проти епілептичні препарати, дозу слід збільшувати поступово з інтервалом у 2-3 доби, щоб досягти оптимальної дози приблизно через тиждень.

У пацієнтів, які приймають інші проти судомні препарати, лікування Вальпрокомом хроно починають поступово, щоб досягнути клінічно ефективної дози приблизно впродовж        2 тижнів, після чого, залежно від ефективності лікування, зменшують дози препаратів, що приймаються одночасно.

За необхідності застосування комбінації Вальпрокому хроно з іншими проти епілептичними засобами їх слід вводити в схему лікування поступово.

Хворим літнього віку дозу слід встановлювати залежно від рівня контролю над епілепсією.

Дітям звичайна підтримуюча доза становить 30 мг/кг маси тіла на добу.

Оптимальна доза Вальпрокому хроно встановлюється на основі клінічної відповіді. Інколи може бути доцільним визначення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі, наприклад, у випадках, коли не вдається досягнути адекватного контролю над нападами або є загроза розвитку побічних ефектів. Терапевтичним вважається діапазон концентрації 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).

Добову дозу рекомендовано приймати в один або два прийоми. Одноразове приймання можливе у випадку добре контрольованої епілепсії. Препарат приймають внутрішньо під час їжі, не розжовуючи таблетку та запиваючи достатньою кількістю рідини.

Побічні реакції.

З боку   травної системи: нудота, блювання, біль в епігастрії, діарея та інші диспептичні розлади частіше з’являються на початку лікування і, як правило, проходять самостійно протягом декількох днів без відміни препарату; зниження або підвищення апетиту; порушення функції печінки (транзиторне підвищення рівня печінкових трансаміназ і рівня білірубіну у сироватці крові) та підшлункової залози (панкреатит).

З боку центральної нервової системи: сплутаність свідомості, летаргія, ізольовані ступорні стани; оборотна деменція; ізольований оборотний паркінсонізм, тремор, сонливість, головний біль, атаксія, зниження слуху, втрата слуху як оборотна, так і необоротна.

З боку системи кровотворення: тромбоцит опенія, анемія, макроцитоз, лейкопенія, панцитопенія.

З боку системи згортання крові: в окремих випадках, частіше при застосуванні у високих дозах – зниження рівня фібриногену або подовження часу кровотечі.

З боку сечовивідної системи: рідко – порушення функцій нирок, оборотний синдром Фанконі, дуже рідко – енурез, нетримання сечі.

Алергічні реакції: екзантематозний висип, в окремих випадках – токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

Метаболічні порушення: ізольована і помірно виражена гіперамоніємія, збільшення маси тіла, дуже рідко - гіпонатріємія.

Репродуктивні порушення: аменорея, порушення регулярності менструацій, ризик виникнення полікістозного синдрому яєчників; дуже рідко - гінекомастія.

Інші: в окремих випадках – випадіння волосся, васкуліт, неважкі периферичні набряки.

Тератогенний ризик (див. розділ «Застосування в період вагітності»).

Передозування.

Симптоми. При значному передозуванні може виникнути коматозний стан, який супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням функції дихання та явищами метаболічного ацидозу, блокада серця, можлива внутрішньо черепна гіпертензія, пов’язана з набряком мозку.

Лікування. Специфічного антидоту немає. Лікування симптоматичне: промивання шлунка, якщо після прийому препарату пройшло не більше 10-12 годин, забезпечення осмотичного діурезу, моніторинг та корекція функціонального стану серцево-судинної та дихальної систем. За необхідності проводять діаліз.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Не рекомендується застосовувати вальпроати під час усього періоду вагітності, а також жінкам дітородного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатами у вагітних жінок, які їх приймають, у 3-4 рази вище, ніж серед загальної популяції (приблизно 3 %). Найчастіше зустрічаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2–3 %): мієломенінгоцеле, розщеплення хребта, які можна діагностувати в пренатальному періоді; дисморфія обличчя, розщеплення губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця та органів сечостатевої системи, кінцівок (здебільшого вкорочення кінцівок). Необхідне спеціальне пренатальне обстеження пацієнтки з метою виявлення порушень зарощення нервової трубки або інших аномалій розвитку плода протягом перших місяців вагітності. Найважливішими факторами ризику виникнення побічних вроджених вад розвитку було приймання вальпроатів у дозах, що перевищують 1000 мг на добу, та комбіноване застосування з іншими проти судомними засобами.

У дітей, матері яких приймали вальпроати під час вагітності, зафіксоване незначне уповільнення розвитку мови та/або значно частіше відвідування логопеда чи застосування коригувальних заходів. Описано декілька випадків аутизму та пов’язаних з цим розладів у дітей, матері яких під час вагітності приймають вальпроати.

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи), рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на декілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти у жінок, які під час вагітності приймали вальпроати. Однак з урахуванням її позитивного впливу в інших клінічних ситуаціях, фолієва кислота може призначатися у дозі 5 мг/на добу за місяць до та протягом перших двох місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Під час вагітності, якщо продовжується лікування вальпроатами, рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, по можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг на добу.

У матері перед пологами, а також у новонародженого слід провести коагуляцій ні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену в плазмі та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ).

У новонароджених, матері яких під час вагітності приймали вальпроати, можливе виникнення геморагічного синдрому, не пов’язаного з дефіцитом вітаміну K.

Повідомлялось про випадки гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя при прийманні матерями вальпроатів.

Період годування груддю

Екскреція вальпроатів в грудне молоко є досить низькою. Однак, з урахуванням даних про уповільнення розвитку мови у немовлят, матері яких під час вагітності приймали вальпроати, пацієнткам краще відмовитися від годування груддю.

Діти. Препарат призначають дітям з масою тіла понад 17 кг. Цю лікарську форму не призначають дітям до 6 років через ризик його потрапляння в дихальні шляхи при ковтанні.

Особливості застосування.

Початок застосування проти епілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. Насамперед це може спостерігатися при змінах у схемі комбінованої терапії проти епілептичними препаратами або може бути пов’язане з фармакокінетичною взаємодією, токсичністю або передозуванням.

Вальпроат натрію, що є однією з діючих речовин Вальпрокому хроно, в організмі людини перетворюється у вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, що піддаються такій же трансформації, для уникнення передозування вальпроєвої кислоти (наприклад, дивальпроат, вальпромід).

Існують поодинокі повідомлення про тяжкі або іноді й летальні ураження печінки. Ранній діагноз гепатотоксичності базується на клінічній картині. Зокрема, слід враховувати симптоми, котрі можуть передувати жовтяниці, та інші симптоми, які свідчать про гепато токсичність:

• загальні симптоми та ознаки (звичайно з’являються раптово): наприклад, сонливість, астенія, сплутаність свідомості, збуджений стан, анорексія, біль в животі, блювання, кровоточивість та набряк;

• рецидив епілептичних нападів, незважаючи на дотримання розпоряджень лікаря.

У зв’язку з існуючим ризиком розвитку порушень функції печінки протягом перших         6 місяців лікування (звичайно впродовж 2-12-ого тижня) під час лікування необхідно регулярно контролю вати функціональні проби печінки (рівень амінотрансфер аз, білірубіну, загального білка), згортання крові (протромбі новий час, фібриноген, фактор VIII), кількість тромбоцитів, активність ліпази та альфа-амілази в сечі. При виявленні аномально низького рівня протромбіну, особливо при одночасному зниженні рівня фібриногену та факторів згортання крові, підвищення рівня білірубіну і трансаміназ, лікування вальпроатом має бути призупинено. Ризик розвитку побічних ефектів з боку печінки підвищений при комбінованій терапії з іншими анти епілептиками.

Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі описаних клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби. При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, може спостерігатися тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів. Рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема, визначити рівень протромбіну і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи).

Рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Панкреатит найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну проти епілептичну терапію. Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

Пацієнт та/або його родина повинні негайно звернутися по медичну допомогу при появі симптомів панкреатиту (таких як біль у животі, нудота та блювання). При наявності симптомів, які свідчать про панкреатит, повинно бути проведене медичне обстеження, включаючи визначення рівня ліпази та/або амілази в плазмі крові. При підозрі на панкреатит застосування Вальпрокому хроно слід терміново припинити.

Перед початком терапії або хірургічної операції, у випадку спонтанних гематом або кровотеч, рекомендується провести аналіз крові (визначити формулу крові, включаючи кількість тромбоцитів, час кровотечі і коагуляцій ні тести).

Мета-аналіз рандомізованних плацебо-контрольованих клінічних випробувань проти епілептичних лікарських засобів виявив незначне зростання ризику суїцидальних думок і поведінки. Механізм цього зростання невідомий, а доступні дані не виключають можливості підвищення ризику суїциду при прийомі Вальпрокому хроно.

Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів для своєчасного виявлення ознак депресії, схильності до само ушкодження, суїцидальних думок або поведінки.

Необхідно контролю вати вільну концентрацію вальпроєвої кислоти в крові хворих із нирковою недостатністю і при її збільшенні відповідно зменшувати дозу препарату.

Вальпроат натрію підвищує ризик гіперамоніємії у пацієнтів з порушенням циклу утворення сечовини. Застосування вальпроату натрію у таких пацієнтів слід уникати.

У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором або комою.

Хоча в процесі лікування вальпроатами надзвичайно рідко виникають порушення функцій імунної системи, можливу користь від застосування Вальпрокому хроно необхідно порівняти з потенційним ризиком при призначенні препарату пацієнтам з системним червоним вовчаком.

Пацієнтів слід попередити про можливість збільшення маси тіла на початку лікування і, для уникнення цього, необхідності дотримання дієти.

Оскільки вальпроат натрію виводиться із сечею частково в формі кетонів, він може обумовити псевдо позитивні результати при дослідженні сечі на наявність ацетону.

У пацієнтів з гострим абдомінальним болем чи такими шлунково-кишковими симптомами, як нудота, блювання та/або анорексія, слід провести диференціальну діагностику з панкреатитом і при підвищенні рівнів трансаміназ негайно відмінити препарат та вжити альтернативних терапевтичних заходів.

У дітей з нез’ясованими симптомами з боку печінки та травного тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у випадку смерті немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування Вальпрокомом хроно необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натщесерце та після прийому їжі.

Під час лікування Вальпрокомом хроно протипоказане вживання алкоголю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. При застосуванні препарату Вальпроком хроно не дозволяється керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що вимагають підвищеної уваги, здатності зосереджуватись та чіткої координації рухів.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричинити судоми або знижувати судомний поріг, повинно бути враховане або не рекомендоване чи взагалі протипоказане. До таких препаратів належать більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін, бупропріон, трамадол.

Протипоказані комбінації:

з мефлохіном – ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію у зв’язку з посиленням метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну;

з препаратами звіробою – ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі та зменшення ефективності препарату.

Комбінації, що не рекомендуються:

слід уникати одночасного застосування Вальпрокому хроно і саліцилатів з огляду на те, що ці препарати метаболізуються однаковим шляхом, при цьому відбувається витіснення вальпроєвої кислоти із зв’язку з білками і можливе посилення її дії.

Одночасний прийом Вальпрокому хроно з антикоагулянтами і ацетил саліциловою кислотою може призвести до посилення тенденції до кровотечі. Рекомендується контролю вати час кровотечі та кількість тромбоцитів під час лікування.

Комбінації, які слід застосовувати з особливою обережністю:

з фенітоїном - змінюється загальна концентрація фенітоїну в плазмі; виникає ризик зниження концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі через посилення її метаболізму в печінці під впливом фенітоїну.

З фенобарбіталом, примі доном та карбамазепином - препарати прискорюють виведення Вальпрокому хроно з організму і в такий спосіб знижують його ефективність. Крім того, відбувається збільшення концентрації фенобарбіталу або примідону в плазмі з появою ознак їх передозування, зазвичай у дітей. Рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта протягом перших 15 днів комбінованого лікування та негайне   зменшення дози фенобарбіталу або примідону з появою ознак седації, а також визначення рівнів обох проти епілептичних препаратів у крові. Спостерігається збільшення концентрації активного метаболіту карбамазепіну в плазмі, поява ознак його передозування. При сумісному застосуванні Вальпрокому хроно з карбамазепіном рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнта, визначення концентрації обох препаратів у плазмі крові та корекція їхнього дозування.

З карбапенемами, монобактамами (меропенем, паніпенем, азтреонам, іміпенем) — небезпека появи судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Необхідне клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрацій препаратів у плазмі крові та корекція дози проти судомного препарату.

З топіраматом — небезпека виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії під впливом вальпроєвої кислоти при її застосуванні в комбінації з топіраматом. Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у випадку появи будь-яких симптомів, що вказують на виникнення цих явищ.

З фелбаматом — підвищення концентрації вальпроєвої кислоти в плазмі крові та ризику передозування. Рекомендується клінічне спостереження за станом хворого, визначення концентрації фелбамату в плазмі та, можливо, корекція дози Вальпрокому хроно під час лікування фелбаматом та після його відміни.

При одночасному застосуванні з ламотриджином з’являється підвищений ризик тяжких шкірних реакцій (синдром токсичного некролізу епідермісу). Підвищення концентрації ламотриджину в плазмі крові через уповільнення його метаболізму в печінці під впливом вальпроату. Якщо необхідна така комбінація, слід ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Комбінації, які слід брати до уваги:

з німодипіном - посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації в плазмі крові (послаблення метаболізму вальпроєвою кислотою).

Інші види взаємодії:

дія гормональних контрацептивів не зменшується при застосуванні Вальпрокому хроно.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Проти судомний препарат пролонгованої дії. Інгібує ГАМК-трансфер азу, гальмує біотрансформацію ГАМК (інактивацію), стабілізує і підвищує її вміст у ЦНС. Стимулює центральні ГАМК-енергічні процеси (у т. ч. гальмівні стрес-лімітуючі), знижує збудливість та судомну готовність моторних зон головного мозку.

Виявляє транквілізуючі властивості, знижує почуття страху, покращує психічний стан і настрій хворих. Високоефективний при абсансах і скроневих псевдоапсансах, малоефективний при психомоторних нападах.

Фармакокінетика. Біодоступність препарату – приблизно 100 %. Пролонгована форма характеризується уповільненою абсорбцією, більш низькою (приблизно на  25%), але більш стабільною концентрацією в плазмі крові між 4 і 14 годинами, завдяки чому концентрація вальпроєвої кислоти протягом доби більш рівномірна.

Терапевтична ефективність препарату виявляється при концентрації його в плазмі крові від 40 до 100 мг/л. При регулярному прийомі рівноважна концентрація встановлюється на 3 - 4-й день терапії. Більше 96% препарату піддається інтенсивному   метаболізму в печінці, 90-95% зв’язується з білками плазми, головним чином, альбуміном. Препарат проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, крізь плацентарний бар’єр, у незначній кількості надходить у   материнське молоко при лактації. Виводиться в основному із сечею у кон’югованому вигляді. Період напів виведення становить 8-20 годин.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, круглої форми, з двоопуклою поверхнею, з рискою, вкриті плівковою оболонкою білого кольору, допускається мармуровість.

Термін придатності. 3 роки. Не рекомендується застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, у недоступному для дітей місці, при температурі не вище 25°С. Не охолоджувати та не заморожувати!  

Упаковка. По 10 таблеток у блістері; по 1, 3 або 10 блістерів Вальпроком 300 хроно у пачці картонній; по 1 або 3 блістери Вальпроком 500 хроно у пачці картонній.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ТОВ «Фарма Старт».

Місцезнаходження. Україна, м. Київ, б-р І. Лепсе, 8.

Фармакодинамика. Противосудорожный препарат пролонгированного действия. Ингибирует ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформацию ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в ЦНС. Стимулирует центральные ГАМК-эргические процессы (в том числе тормозные стресс-лимитирующие), уменьшает возбудимость и судорожную готовность моторных зон головного мозга.
Проявляет транквилизирующие свойства, уменьшает чувство страха, улучшает психическое состояние и настроение больных. Высокоэффективен при абсансах и височных псевдоабсансах, слабо эффективен при психомоторных припадках.
Фармакокинетика. Биодоступность препарата около 100%. Пролонгированная форма характеризуется замедленной абсорбцией, более низкой (приблизительно на 25%), но более стабильной концентрацией в плазме крови через 4–14 ч, благодаря чему концентрация вальпроевой кислоты в течение суток более равномерна.
Терапевтическая эффективность препарата проявляется при его концентрации в плазме крови 40–100 мг/л. При регулярном приеме равновесная концентрация устанавливается на 3–4-й день терапии. Более 96% препарата подвергается интенсивному метаболизму в печени, 90–95% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Препарат проникает через ГЭБ, плацентарный барьер, в незначительных количествах проникает в грудное молоко. Выводится в основном с мочой в конъюгированном виде. Период полувыведения составляет 8–20 ч.

для взрослых и детей: как монотерапия или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами:
при генерализованных эпилептических припадках (клонических, тонических, тонико-клонических, абсансов, миоклонических и атонических); синдроме Леннокса — Гасто;
при парциальных эпилептических припадках (с вторичной генерализацией или без);
при маниакальном синдроме при биполярных нарушениях.

дозу препарата и продолжительность лечения определяет врач в соответствии с возрастом и массой тела пациента и учетом широкого спектра индивидуальной чувствительности к вальпроату.
Взрослым начальная суточная доза Вальпрокома хроно составляет 10–15 мг/кг массы тела, затем ее постепенно повышают до достижения оптимальной дозы. Обычная поддерживающая доза составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Однако если эпилепсия при таких дозах является неконтролируемой, их можно повысить при условии тщательного наблюдения за состоянием пациента.
Если пациент не принимает какие-либо другие противоэпилептические препараты, дозу следует повышать постепенно с интервалом в 2–3 сут, чтобы достигнуть оптимального дозирования приблизительно через неделю.
У пациентов, принимающих другие противосудорожные препараты, лечение Вальпрокомом начинают постепенно, чтобы достичь клинически эффективной дозы примерно в течение 2 нед, после чего в зависимости от эффективности лечения снижают дозы препаратов, принимаемых одновременно.
При необходимости применения комбинации Вальпрокома хроно с другими противоэпилептическими средствами их следует вводить в схему лечения постепенно.
Больным пожилого возраста дозу следует устанавливать в зависимости от уровня контроля над эпилепсией.
У детей обычная поддерживающая доза составляет 30 мг/кг массы тела в сутки.
Оптимальная доза Вальпрокома хроно устанавливается на основании клинического ответа. Иногда может быть целесообразным определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови, например в случаях, когда не удается достичь адекватного контроля над припадками или есть угроза развития побочных эффектов. Терапевтическим считается диапазон концентрации 40–100 мг/л (300–700 мкмоль/л).
Суточную дозу рекомендуется принимать в один или два приема. Однократное применение возможно в случае хорошо контролируемой эпилепсии. Препарат принимают внутрь во время еды, не разжевывая таблетку и запивая достаточным количеством жидкости.

повышенная чувствительность к вальпроатам и другим компонентам препарата;
острый гепатит, хронический гепатит, случаи тяжелого гепатита в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно вызванные лекарственными препаратами;
печеночная порфирия;
комбинация с мефлохином и препаратами зверобоя;
масса тела детей до 17 кг;
детский возраст до 6 лет.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея и другие диспептические нарушения — чаще появляются в начале лечения и, как правило, проходят самостоятельно в течение нескольких дней без отмены препарата; снижение или повышение аппетита; нарушение функции печени (транзиторное повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в сыворотке крови) и поджелудочной железы (панкреатит).
Со стороны ЦНС: затуманенность сознания; летаргия, изолированные ступорозные состояния; обратимая деменция, изолированный обратимый паркинсонизм, тремор, сонливость, головная боль, атаксия, снижение слуха, потеря слуха как обратимая, так и необратимая.
Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, макроцитоз, лейкопения, панцитопения.
Со стороны системы свертывания крови: в отдельных случаях, чаще при применении в высоких дозах — снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения.
Со стороны мочевыводящей системы: редко — нарушение функций почек, обратимый синдром Фанкони; очень редко — энурез, недержание мочи.
Аллергические реакции: экзантематозная сыпь, в отдельных случаях — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона, мультиформная эритема.
Метаболические нарушения: изолированная и умеренно выраженная гипераммониемия, увеличение массы тела, очень редко — гипонатриемия.
Репродуктивные нарушения: аменорея, нарушение регулярности менструаций, риск возникновения поликистозного синдрома яичников; очень редко — гинекомастия.
Прочие: в отдельных случаях — выпадение волос, васкулит, нетяжелые периферические отеки.
Тератогенный риск (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

начало применения противоэпилептического препарата иногда может сопровождаться возобновлением эпилептических припадков или возникновением более тяжелых припадков, или развитием у больного новых типов припадков независимо от спонтанных флуклуаций, которые отмечают при некоторых эпилептических состояниях. В случае применения Вальпрокома хроно это в первую очередь касается внесенных изменений в схему комбинированной терапии противоэпилептическими препаратами или фармакокинетического взаимодействия, токсичности или передозировки.
Вальпроат натрия, одно из действующих веществ Вальпрокома хроно, в организме человека превращается в вальпроевую кислоту, поэтому не следует применять одновременно другие препараты, подвергающиеся такой же трансформации, во избежание передозировки вальпроевой кислоты (например дивальпроат, вальпромид).
Существуют единичные сообщения о тяжелых, иногда и летальных поражениях печени. Ранний диагноз гепатотоксичности основывается на клинической картине. В частности, следует учитывать симптомы, которые могут предшествовать желтухе, и другие симптомы, свидетельствующие о гепатотоксичности:
общие симптомы и признаки (обычно появляются внезапно): сонливость, астения, спутанность сознания, возбужденное состояние, анорексия, боль в животе, рвота, кровоточивость и отек;
рецидив эпилептических припадков, несмотря на соблюдение предписаний врача.
В связи с существующим риском развития нарушений функции печени в течение первых 6 мес лечения (обычно в течение 2–12-й недели) во время лечения необходимо регулярно контролировать функциональные пробы печени (уровень аминотрансфераз, билирубина, общего белка), свертываемость крови (протромбиновое время, фибриноген, фактор VIII), количество тромбоцитов, активность липазы и альфа-амилазы в моче. При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышение уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено. Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при комбинированной терапии с другими противоэпилептическими препаратами.
Рекомендуется проинформировать пациента (а если это ребенок, то его родителей) о том, что при появлении описанных клинических симптомов следует немедленно обратиться к врачу. Кроме клинического обследования, необходимо безотлагательно провести функциональные печеночные пробы.
При лечении этим препаратом, особенно вначале, могут отмечать временное умеренное повышение уровня трансаминаз без каких-либо проявлений. Рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности определить уровень протромбина и, возможно, пересмотреть дозирование препарата и провести повторные анализы).
Редко фиксировали случаи панкреатита, которые иногда заканчивались летально. Они не зависели от возраста больного и продолжительности лечения. Панкреатит чаще всего выявляют у детей младшего возраста или у пациентов с тяжелой эпилепсией, повреждением головного мозга или у больных, получающих комплексную противоэпилептическую терапию. Если панкреатит сопровождается печеночной недостаточностью, риск возникновения летальных случаев значительно возрастает.
Пациент и/или его семья должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении симптомов панкреатита (таких как боль в животе, тошнота и рвота). При наличии симптомов, свидетельствующих о панкреатите, должно быть проведено медицинское обследование, включая определение уровня липазы и/или амилазы в плазме крови. При подозрении на панкреатит применение Вальпрокома хроно следует немедленно прекратить.
Перед началом терапии или хирургической операции, в случае спонтанных гематом или кровотечений рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая количество тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты).
Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний противоэпилептических лекарственных средств выявил незначительное повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного повышения не известен, а доступные сведения не исключают возможности повышения риска суицида при приеме Вальпрокома хроно.
За состоянием пациентов следует внимательно наблюдать с целью своевременного выявления признаков депрессии, склонности к самоповреждению, наличия суицидальных мыслей или поведения.
Необходимо контролировать свободную концентрацию вальпроевой кислоты в крови больных с почечной недостаточностью и при ее увеличении соответственно снижать дозу препарата.
Вальпроат натрия повышает риск гипераммониемии у пациентов с нарушением цикла образования мочевины. В таких случаях вальпроат натрия не назначают. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, которые сопровождались ступором или комой.
Хотя в процессе лечения вальпроатами исключительно редко отмечают нарушения функций иммунной системы, возможную пользу от применения Вальпрокома хроно необходимо сравнить с потенциальным риском при назначении препарата пациентам с системной красной волчанкой.
Пациентов следует предупредить о возможности увеличения массы тела в начале лечения (во избежание этого необходимо соблюдать диету).
Поскольку вальпроат натрия выводится с мочой частично в форме кетонов, это может обусловить псевдоположительные результаты при исследовании мочи на наличие ацетона.
У пациентов с острой абдоминальной болью или такими желудочно-кишечными симптомами, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует провести дифференциальную диагностику с панкреатином и при повышении уровня трансаминаз немедленно отменить препарат и провести альтернативные терапевтические мероприятия.
У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и пищеварительного тракта (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения Вальпрокомом хроно необходимо провести исследование метаболизма, особенно тест на аммониемию натощак и после приема пищи.
Во время лечения Вальпрокомом хроно противопоказано употребление алкоголя.
Период беременности. Не рекомендуется применять вальпроат натрия в период беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции.
Риск возникновения врожденных пороков развития плода, вызванных вальпроатом натрия, у беременных, принимающих этот препарат, в 3–4 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Наиболее часто выявляют пороки, связанные с нарушением закрытия эмбриональной нервной трубки (около 2–3%): миеломенингоцеле, расщелина позвоночника, которые можно диагностировать в пренатальный период; дисморфия лица, расщелина губы и неба, краниостеноз, пороки развития сердца и органов мочеполовой системы, конечностей (особенно укорочение конечностей). Необходимо специальное пренатальное обследование пациентки с целью выявления нарушений зарастания нервной трубки или других аномалий развития плода в течение первых месяцев беременности. Важнейшими факторами риска возникновения побочных врожденных пороков развития являются прием препарата в дозах, превышающих 1000 мг в сутки, и комбинированное применение с другими противосудорожными средствами.
У детей, матери которых принимали вальпроат натрия во время беременности, зафиксировано незначительное замедление развития речи и/или значительно более частое обращение к логопеду или использование корректирующих мер. Описаны несколько случаев аутизма и связанных с этим нарушений у детей, матери которых во время беременности принимали вальпроат натрия.
Если женщина планирует беременность, необходимо рассмотреть возможность использования других методов лечения.
Если нельзя избежать применения вальпроата натрия (или нет альтернативы), рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и оказывать предпочтение применению форм пролонгированного действия, а если это невозможно, разделить дозу на несколько приемов, чтобы избежать достижения максимальных концентраций вальпроевой кислоты в плазме крови.
Не получены доказательства, подтверждающие эффективность дополнительного применения фолиевой кислоты у женщин, которые во время беременности принимали вальпроат натрия. Однако, учитывая ее позитивное влияние в других клинических ситуациях, фолиева кислота может назначаться в дозе 5 мг/в сутки за месяц до и на протяжении первых 2 мес после зачатия. Независимо от того, принимает пациентка фолиевую кислоту или нет, специальное обследование на наличие пороков развития плода будет одинаковым.
Во время беременности, если продолжается лечение вальпроатом натрия, рекомендуется принимать препарат в минимальной эффективной суточной дозе и по возможности избегать доз, превышающих 1000 мг в сутки.
У матери перед родами и у новорожденного следует провести коагуляционные тесты, в частности определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови и время свертывания крови (активированное частичное тромбопластиновое время — АЧТВ).
У новорожденных, матери которых во время беременности принимали Вальпроком хроно, возможно возникновение геморрагического синдрома, не связанного с дефицитом витамина K.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных на протяжении 1-й недели жизни при приеме матерями вальпроата.
Период кормления грудью. Экскреция вальпроата натрия в грудное молоко очень низкая. Однако с учетом данных о замедлении развития речи у детей грудного возраста, матери которых во время беременности принимали этот препарат, пациенткам лучше отказаться от грудного вскармливания ребенка.
Дети. Препарат назначают детям с массой тела 17 кг. Эту лекарственную форму не назначают детям до 6 лет из-за риска его попадания в дыхательные пути при глотании.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами. При применении препарата Вальпроком хроно не разрешается управлять транспортными средствами и заниматься другими видами деятельности, требующими повышенного внимания, способности сосредоточиваться и четкой координации движений.

одновременное применение с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог, должно быть учтено или не рекомендовано, или вообще противопоказано. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (имипрамины, селективные ингибиторы захвата серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, бупроприон, трамадол.
Противопоказаны комбинации с:
мефлохином — риск возникновения эпилептических припадков у больных с эпилепсией в связи с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина;
препаратами зверобоя — риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и эффективности препарата.
Следует избегать одновременного применения Вальпрокома хроно и салицилатов, учитывая, что эти препараты метаболизируются таким же путем, при этом происходит вытеснение вальпроевой кислоты из связи с белками и возможно усиление его действия.
Одновременный прием Вальпрокома хроно с антикоагулянтами и ацетилсалициловой кислотой может привести к усилению тенденции к кровотечению. Рекомендуется контролировать время кровотечения и количество тромбоцитов во время лечения.
Комбинации, требующие особой осторожности при применении с:
фенитоином — изменяется общая концентрация фенитоина в плазме крови; возникает опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина;
фенобарбиталом, примидоном и карбамазепином — препараты ускоряют выведение Вальпрокома хроно из организма и таким образом снижают его эффективность. Кроме того, повышается концентрация фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки, обычно у детей. Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента на протяжении первых 15 дней комбинированного лечения и немедленное снижение дозы фенобарбитала или примидона с появлением симптомов седации, а также определение уровня обоих противоэпилептических препаратов в крови. Отмечают повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появление симптомов его передозировки. При применении Вальпрокома хроно с карбамазепином рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием пациента, определение концентрации обоих препаратов в плазме крови и коррекция их дозирования;
карбапенемами, монобактамами (меропенем, панипенем, азтреонам, имипенем) — опасность возникновения судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходимо клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации в плазме крови и коррекция дозы противосудорожного препарата;
топираматом — опасность возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты, принимаемой в комбинации с топираматом. Рекомендован усиленный клинический и лабораторный контроль в начале лечения и в случае появления каких-либо симптомов, указывающих на возникновение этих явлений;
фелбаматом — повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови и риск передозировки. Рекомендуется клиническое наблюдение за состоянием больного, определение концентрации фелбамата в плазме крови и, возможно, коррекция дозы Вальпрокома хроно во время лечения фелбаматом и после его отмены.
Не рекомендуются комбинации с ламотриджином — повышается риск тяжелых кожных реакций (синдром токсического эпидермального некролиза). Повышение концентрации ламотриджина в плазме крови происходит из-за замедления его метаболизма в печени под действием вальпроата. Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.
Комбинации, которые следует принимать во внимание:
с нимодипином — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (снижение метаболизма вальпроевой кислотой).
Другие виды взаимодействия: выраженность действия гормональных контрацептивов не уменьшается при применении Вальпрокома хроно.

Симптомы: при значительной передозировке может возникнуть коматозное состояние, которое сопровождается гипотонией мышц, гипорефлексией, миозом, угнетением функции дыхания и явлениями метаболического ацидоза, блокада сердца, возможна внутричерепная гипертензия, связанная с отеком мозга.
Лечение: специфического антидота нет. Лечение симптоматическое: промывание желудка, если после приема препарата прошло не более 10–12 ч; обеспечение осмотического диуреза; мониторинг и коррекция функционального состояния сердечно-сосудистой и дыхательной систем. При необходимости проводят диализ.

хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не охлаждать и не замораживать.