Вентавіс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕНТАВІС

(VENTAVIS)

Склад:

діюча речовина: iloprost;

1 мл розчину містить ілопросту трометамолу, що відповідає 10 мкг ілопросту;

1 ампула з 2 мл розчину для інгаляцій містить ілопросту трометамолу, що відповідає 20 мкг ілопросту;

допоміжні речовини: трометамол, етанол 96%, натрію хлорид, кислота хлористоводнева, 1 н., вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інгаляцій.

Фармакотерапевтична група.

Антиагреганти. Код АТС B01A C11.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Лікування пацієнтів з первинною легеневою гіпертензією та вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступеня, зумовленої захворюваннями сполучних тканин або спричинені лікарськими засобами.

• Лікування пацієнтів з вторинною легеневою гіпертензією середнього або тяжкого ступеня, зумовленої хронічною неоперабельною тромбоемболією легеневої артерії.

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до ілопросту або до будь-якого іншого компонента препарату.

• Стани, при яких дія препарату на тромбоцити може підвищити ризик виникнення кровотечі (наприклад, пептичні виразки в стадії загострення, травма, внутрішньо черепний крововилив).

• Множинне, розповсюджене ураження коронарних судин або нестабільна стенокардія.

• Інфаркт міокарда протягом останніх 6 місяців.

• Декомпенсована серцева недостатність за відсутності ретельного контролю лікаря.

• Аритмії, що не контролюються медикаментозно, цереброваскулярні захворювання (в тому числі транзиторна ішемічна атака, інсульт) упродовж останніх 3 місяців.

• Легенева гіпертензія внаслідок венозної оклюзії.

• Не пов’язані з легеневою гіпертензією спадкові або набуті вади клапанів з вираженими порушеннями функції міокарда, що супроводжуються гемодинамічними розладами.

• Вагітність і період годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати препарат слід тільки під контролем лікаря, який має досвід лікування легеневої гіпертензії.

Вентавіс призначений для застосування шляхом інгаляції.  

Готовий до застосування розчин вводять за допомогою відповідних інгаляційних пристроїв (інгаляторів) згідно з рекомендаціями, поданими у підрозділі «Вказівки до застосування». Можливо продовжувати попередню терапію або пристосувати її   залежно від потреб конкретного пацієнта (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).  

• Дорослі пацієнти

Рекомендована доза становить 2,5 мкг або 5 мкг інгальованого ілопросту (що відповідає дозі ліків у трубці інгалятора). Лікування починають з низької дози, що становить 2,5 мкг для першої інгаляції, і переходять до дози 5 мкг для другої інгаляції. У випадку поганої переносимості дози 5 мкг, її слід знизити до 2,5 мкг.  

Доза, що відповідає серії інгаляцій, повинна вводитись 6 - 9 разів на день   залежно від потреб та переносимості кожного конкретного пацієнта.

Залежно від потрібної дози у трубці та балончику інгалятора тривалість кожної серії інгаляцій становить приблизно 5 - 10 хв.

Тривалість лікування залежить від клінічного статусу і визначається на розсуд лікаря. При погіршенні стану пацієнта під час терапії препаратом, слід розглянути питання про внутрішньо венне введення проста цикліну.

• Пацієнти з порушеною функцією печінки

Виведення ілопросту з організму знижується у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Щоб уникнути небажаної акумуляції препарату протягом дня, потрібен особливий контроль за цією групою пацієнтів під час титрування початкової дози. Спершу дози по 2,5 мкг слід вводити з інтервалами, що становлять не менше 3 годин (відповідає введенню максимально 6 разів на день). Після цього інтервали між дозуванням можна обережно скоротити з огляду на переносимість препарату пацієнтом. Якщо показане подальше підвищення дози до 5 мкг, препарат слід також спершу вводити з інтервалами, що становлять не менше 3 годин, які можна згодом скоротити залежно від переносимості пацієнта. Подальша небажана акумуляція препарату після лікування протягом кількох днів малоймовірна через перерву на ніч при застосуванні лікарського засобу.  

• Пацієнти з порушеною функцією нирок

Немає потреби у корекції дози для пацієнтів із кліренсом креатині ну > 30 мл/хв (що визначається за сироватковим   рівнем   креатині ну   за   формулою  Cockroft-Gault.   Пацієнти   з   кліренсом креатині ну ≤ 30 мл/хв не брали участі у клінічних дослідженнях препарату Вентавіс. На підставі даних, отриманих з ілопростом для внутрішньо венного введення, при нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і при цирозі печінки виведення препарату з організму знижується (див. рекомендації щодо дозування у розділі для пацієнтів з порушенням функції печінки).

Вказівки до застосування.

Для кожної серії інгаляцій вміст однієї відкритої ампули препарату Вентавіс слід повністю перенести в балончик інгалятора безпосередньо перед застосуванням.

Невикористаний під час курсу інгаляцій розчин слід знищити.

Застосування з інгаляторами.

Загалом для інгаляційної терапії препаратом Вентавіс слід застосовувати СЕ сертифіковані компресорні інгалятори.

Інгалятори, що підходять для інгаляції ілопросту, повинні доставляти 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту в трубці за період 5 - 10 хв. Мас-Медіанний Аеродинамічний Діаметр (ММАД) аерозолю становить 3 - 4 мкм, а загальний вихід – 0,05 - 0,4 мл/хв.

Щоб мінімізувати ризик ненавмисного впливу препарату, рекомендується застосовувати Вентавіс з інгаляторами із системою фільтрів або системою для запуску інгаляції та підтримувати кімнату у добре провентильованому стані.

Побічні реакції.

Крім місцевих реакцій, спричинених введенням ілопросту шляхом інгаляції, таких як посилений кашель, побічні ефекти ілопросту пов'язані з фармакологічними властивостями проста циклінів.

Най поширеніші побічні реакції, що спостерігались у клінічних дослідженнях, включають вазодилатацію, артеріальну гіпотензію, головний біль та посилений кашель.

Частота побічних реакцій зазначається наступним чином:

У таблиці, наведеній нижче побічні реакції наведені за класами органів та систем MedDRA. Частоти засновані на даних клінічних досліджень.

У межах кожної групи побічні ефекти представлені у порядку зниження тяжкості

Син копальний стан є поширеним симптомом самої хвороби, але також зустрічається під час терапії. Збільшення частоти син копальних станів може бути пов’язане із загостренням захворювання або недостатньою ефективністю препарату.

Периферичний набряк є дуже поширеним симптомом самої хвороби, але також зустрічається під час терапії. Збільшення частоти виникнення периферичного набряку може бути пов’язане із загостренням захворювання або недостатньою ефективністю препарату.

Були поширені випадки кровотечі (головним чином, гематоми). Як і очікувалось, у цієї популяції пацієнтів, причому при одночасному застосовуванні антикоагулянтів їх частота збільшувалась. Частота випадків виникнення кровотечі не відрізнялася для пацієнтів, які застосовували ілопрост або плацебо.

Дані пост маркетингового дослідження

У зв’язку з інгаляцією препарату Вентавіс повідомлялось про випадки диспное, блювання, запаморочення та діареї.

Також повідомлялось про випадки бронхоспазму та хрипу у пацієнтів, які отримували інгаляції препарату Вентавіс (див. розділ «Особливі вказівки»).

Побічні реакції у здорових добровольців

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 160 здорових добровольців застосовувався розчин ілопросту в інгаляціях у вигляді фіксованої дози 2,5 мкг ілопросту 6 разів на добу (загальна добова доза становила 15 мкг) або починаючи з 5 мкг і підвищуючи дозу до 20 мкг або найвищої переносимої дози (в цілому 6 інгаляцій із загальною добовою дозою, що становила 70 мкг).

У   групі,   яка   застосовувала   фіксовану   дозу   по  2,5 мкг на інгаляцію, біль у грудях, дискомфорт (32,5 %), біль у гортані, подразнення горла (22,5 %)   та нудота (7,5%) (всі випадки були несерйозними та легкого ступеня тяжкості) спостерігались частіше порівняно з побічними реакціями, отриманими на підставі результатів плацебо-контрольованих досліджень фази ІІ та ІІІ у пацієнтів, які застосовували дози 2,5 мкг або 5 мкг ілопросту на інгаляцію.

У п’яти пацієнтів виявилось неможливим підвищити дозу до 20 мкг ілопросту на інгаляцію через появу транзиторного болю у грудях легкого або середнього ступеня тяжкості, дискомфорту, що зазвичай супроводжується головним болем, запамороченням та нудотою.

Передозування.

• Симптоми передозування.

Не повідомлялось ні про жодний випадок передозування. Можуть спостерігатися гіпотензивні/вазовагальні реакції, а також головний біль, приплив крові до обличчя, нудота, блювання та діарея.

• Лікування при передозуванні.

Специфічні антидоти не відомі. Рекомендується припинити застосування, симптоматична терапія та моніторинг.

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Адекватні дані про застосування препарату Вентавіс у вагітних жінок відсутні. Згідно з результатами до клінічних досліджень ілопрост має репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людей не відомий. Застосування препарату Вентавіс під час вагітності протипоказане.

Зважаючи на це, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати надійні засоби контрацепції протягом періоду лікування ілопростом.

Не відомо, чи виділяється ілопрост в грудне молоко. Препарат не слід застосовувати матерям, які годують груддю.

Діти.

Досвід застосування препарату у дітей віком до 18 років обмежений.

Особливі заходи безпеки.

Розчин для інгаляцій не повинен потрапляти на шкіру та в очі; слід уникати перорального застосування препарату. Під час курсів інгаляцій не рекомендується використовувати маску, а слід застосовувати трубку інгалятора.        

Особливості застосування.

Застосування препарату Вентавіс не рекомендується у пацієнтів з нестабільною легеневою гіпертензією з гострою недостатністю правого шлуночка серця. У випадку загострення або погіршення стану при недостатності правого шлуночка серця слід розглянути питання про зміну терапії.

Вазодилататорний ефект ілопросту у вигляді легеневих інгаляцій є нетривалим (1-2 години). Пацієнти з легеневою гіпертензією, у яких трапилося зомління, повинні уникати надмірного напруження, наприклад, під час фізичного навантаження. Перед фізичним навантаженням рекомендується здійснити інгаляцію. Випадки зомління при напруженні відображають недоліки режиму терапії, у цьому випадку слід розглянути питання про потребу адаптувати і/або змінити схему (див. розділ «Побічні реакції»).

Інгаляція препаратом Вентавіс може підвищувати ризик розвитку бронхоспазму. Користь від терапії не була встановлена для пацієнтів з наявністю хронічних обструктивних захворювань легень та тяжкої астми. Пацієнти з супутніми інфекційними захворюваннями легень у гострій стадії, з хронічними обструктивними захворюваннями легень та тяжкою астмою повинні знаходитись під ретельним моніторингом лікаря.

При проведенні терапії препаратом Вентавіс у хворих зі зниженим системним тиском необхідно вжити заходів проти подальшого зниження артеріального тиску. Лікування препаратом не слід розпочинати в пацієнтів із систолічним артеріальним тиском нижче 85 мм рт. ст.

При появі ознак набряку легень при застосуванні ілопросту у вигляді інгаляцій у пацієнтів з легеневою гіпертензією слід розглянути питання про наявність асоційованого венооклюзивного захворювання легень. У такому випадку лікування слід припинити.

Вентавіс не слід застосовувати як першочергову терапію вибору при тромбоемболічній легеневій гіпертензії, якщо можлива хірургічна операція.

При нирковій недостатності, що вимагає діалізу, і порушенні функції печінки виведення препарату з організму знижується. Рекомендується обережне титрування початкової дози з інтервалами у застосуванні, що становлять не менше 3 годин.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Малоймовірно, що Вентавіс матиме будь-який шкідливий ефект (наприклад, седацію), проте слід бути уважним на початку терапії щодо виникнення будь-яких ефектів. У пацієнтів, у яких спостерігаються пов’язані з артеріальною гіпотензією симптоми, такі як запаморочення, можуть виникати серйозні впливи на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ілопрост може посилювати антигіпертензивну дію b-адреноблокаторів, блокаторів кальцієвих каналів і засобів, що розширюють судини, а також інгібіторів   ангіотензинперетворюючого ферменту. У разі виникнення значної артеріальної гіпотензії артеріальний тиск може бути відкоригований шляхом зменшення дози ілопросту.

Через інгібування ілопростом агрегації тромбоцитів, його застосування в комбінації з антикоагулянтами (наприклад, гепарином, антикоагулянтами, похідними кумарину) або іншими інгібіторами агрегації тромбоцитів (такими як ацетил саліцилова кислота, не стероїдні протизапальні засоби, інгібітори фосфодіестерази або нітровмісні засоби, що розширюють судини (наприклад, молсидомін) може підвищити ризик виникнення кровотечі. У такому разі застосування препарату необхідно припинити.

Проведення   премедикації   ацетил саліциловою   кислотою   в   таблетках у дозі до 300 мг на день протягом 8 днів не чинило жодного впливу на фармакокінетичні властивості ілопросту.

Результати клінічних досліджень вказують на те, що інфузії ілопросту не впливають на фармакокінетичні властивості дигоксину у пацієнтів при його багаторазовому пероральному прийомі, та на те, що ілопрост не чинить жодної дії на фармакокінетичні властивості тканинного активатора плазміногену, що вводиться одночасно.

Хоча не проводилося клінічних досліджень щодо цього приводу, результати досліджень in vitro, що вивчали інгібітор ну дію ілопросту на активність ферментів системи цитохрому Р₄₅₀, вказують на те, що ілопрост не інгібує метаболізм лікарських засобів через ці ферменти.  

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ілопрост є синтетичним аналогом проста цикліну, фармакологічна дія якого полягає у наступному:

• інгібуванні агрегації, адгезії та реакції вивільнення тромбоцитів;

• дилатації артеріол і венул;

• підвищенні щільності капілярів і зниженні підвищеної судинної проникності у системі   мікро циркуляції, що спричинена такими медіаторами, як серотонін чи гістамін;

• активізації фібринолізу;

• протизапальній дії, а саме, інгібуванні адгезії лейкоцитів після ушкодження ендотелію та акумуляції лейкоцитів в ушкодженій тканині, а також зниженні вивільнення фактора некрозу пухлини.

Фармакологічні ефекти після інгаляції ілопросту:

Пряма вазодилатація легеневих артерій з наступним значним позитивним ефектом відносно легеневого артеріального тиску, судинної резистентності та серцевого викиду, а також змішаного насичення киснем венозної крові.

Фармакокінетика.

• Всмоктування.

При застосуванні ілопросту шляхом інгаляції у пацієнтів з легеневою гіпертензією (доза ілопросту в трубці інгалятора:  5 мкг) у   кінці   інгаляції   спостерігались   пікові   сироваткові   рівні   від   100   до 200 пкг/мл. Ці рівні знижуються з періодом напів виведення, що становить приблизно 5 - 25 хв.

• Розподіл.

При застосуванні шляхом інгаляції досліджень не проводилось.

Після внутрішньо венної інфузії очевидний рівноважний об’єм розподілу становив 0,6 - 0,8 л/кг у здорових суб’єктів. Загальне зв’язування ілопросту з білками плазми є незалежною концентрацією в діапазоні 30 - 3000 пкг/мл і становить приблизно 60 %, 75 % яких – внаслідок зв’язування з альбуміном.

• Метаболізм.

При застосуванні шляхом інгаляції досліджень не проводилось.

Ілопрост метаболізується, головним чином, шляхом b-окиснення бічного   карбоксильного ланцюга. У незміненому стані речовина з організму не виводиться. Головний метаболіт — тетранор-ілопрост, що виявляється в сечі у вільній та кон’югованій формі у вигляді чотирьох діастереоізомерів. Тетранор-ілопрост фармакологічно неактивний, що доведено під час дослідів із тваринами. Результати досліджень in vitro вказують на те, що після внутрішньо венного введення або інгаляції метаболізм ілопросту в легенях   схожий.

• Елімінація.

При застосуванні шляхом інгаляції досліджень не проводилось.

В осіб із нормальними функціями печінки та нирок виведення ілопросту з організму після внутрішньо венної інфузії в більшості випадків має двофазний характер із періодами напів виведення, що   становлять  3 – 5   хв   і  15 - 30   хв відповідно. Загальний кліренс ілопросту становить приблизно 20 мл/кг/хв, що вказує на наявність також поза печінкового шляху метаболізму ілопросту.

За участі здорових добровольців було проведене дослідження з визначення масових частинок метаболітів із застосуванням ³Н-ілопросту. Після внутрішньо венної інфузії було визначено в цілому 81 % радіо активності, в сечі та фекаліях було виявлено 68 % і 12 % відповідно. Метаболіти виводяться із плазми та з сечею в 2 фази, причому час напів виведення із плазми становить у першу фазу приблизно 2  години і 5 годин, а для сечі – відповідно 2 і 18 годин.

• Характеристики у пацієнтів.

Порушена функція нирок

Результати дослідження за участі пацієнтів з кінцевою стадією ниркової недостатності, яким проводили періодичний діаліз, вказують на те, що при внутрішньо венних інфузіях ілопросту у таких хворих кліренс препарату   значно нижчий (середня швидкість становить 5 ± 2 мл/хв/кг), ніж той, що спостерігався у пацієнтів з нирковою недостатністю, яким не проводили періодичний діаліз (середня швидкість становить 18 ± 2 мл/хв/кг).    

Порушена функція печінки

Оскільки ілопрост значною мірою метаболізується печінкою, на рівень препарату в плазмі впливають зміни функції печінки. Результати дослідження були отримані за участі 8 пацієнтів, що страждали на цироз печінки. Визначений середній кліренс ілопросту становив 10 мл/хв/кг.

Вік і стать.

Фармакокінетика ілопросту не залежить від віку та статі хворого.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий розчин, що не містить частинок.

Несумісність.

За відсутності досліджень щодо сумісності цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими препаратами.

Термін придатності.  

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі нижче 30 º С.

Упаковка.

Ампули по 2 мл  № 30, № 100.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробники.

Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина Schering AG, Germany.

БерліМед СА, Іспанія,  BerliMed SA, Spain.

Місцезнаходження.

D-13342 Berlin, Germany.

Poligano Industrial Santa Rosa s/n 28806 Madrid.

Латинское название препарата Вентавис

Ventavis

АТХ

B01AC11 Илопрост

Фармакологическая группа

• Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• I27 Другие формы легочно-сердечной недостаточности
• I27.0 Первичная легочная гипертензия

Состав и форма выпуска Раствор для ингаляции 1 мл илопрост 10 мкг вспомогательные вещества: трометамол; этанол 96%; натрия хлорид; хлористоводородная кислота 1М; вода для инъекций  

в ампулах по 2 мл; в пачке картонной 30 ампул или в упаковке картонной 30 ампул; в пачке картонной 3 упаковки.

Описание лекарственной формы

Прозрачный, бесцветный или слабоокрашенный, свободный от частиц раствор.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антиагрегантное.

Фармакокинетика

Абсорбция. При ингаляционном назначении илопроста пациентам с легочной гипертензией (доза илопроста, доставляемая через мундштук — 5 мкг) Cmax препарата в сыворотке определялась к моменту окончания ингаляции и составляла 100–200 пг/мл. Концентрация препарата снижается по мере выведения препарата (T1/2 составляет примерно 5–25 мин). В интервале от 30 мин до 1 ч после завершения ингаляции илопрост уже не определяется в центральной камере (предел чувствительности метода — 25 пг/мл).

Распределение. В настоящее время отсутствуют исследования, выполненные с ингаляционным применением препарата.

После в/в инфузии кажущийся объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составил от 0,6 до 0,8 л/кг. В диапазоне концентраций от 30 до 3000 пг/мл общее связывание илопроста с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет примерно 60%, из которых 75% приходится на связывание с альбумином.

Метаболизм. Илопрост в большей степени подвергается метаболизму, главным образом, путем β-окисления боковой карбоксильной цени. В неизмененной форме препарат не выводится. Главный метаболит — тетранорилопрост, который обнаруживается в моче в свободном виде и конъюгированной форме в виде 4 диастереоизомеров. Как показали экспериментальные исследования у животных, тетранорилопрост фармакологически неактивен. Результаты исследований in vitro указывают на сходный метаболизм илопроста в легких после в/в введения и после ингаляции.

Выведение. Выведение илопроста после в/в инфузии у субъектов с нормальной функцией почек и печени в большинстве случаев характеризуется двухфазным профилем со средними T1/2 от 3 до 5 мин и от 15 до 30 мин. Общий Cl илопроста составляет около 20 мл/кг/мин, что указывает на наличие дополнительного внепеченочного метаболизма илопроста.

Было проведено исследование баланса массы с использованием илопроста, меченного 3Н, у здоровых субъектов. После в/в инфузии выведение общей радиоактивности составило 81%, при этом 68% было выведено с мочой, а 12% — с фекалиями. Элиминация метаболитов происходит в две фазы, для которых расчетные T1/2 составляют около 2 и 5 ч (плазма) и около 2 и 18 ч (моча).

Нарушение функции почек

В исследовании с в/в введением илопроста было показано, что у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на периодическом диализе, Cl препарата (средний Cl = 5±2 мл/мин/кг) значительно ниже, чем у пациентов с почечной недостаточностью, не получающих периодического диализа (средний Cl =18±2 мл/мин/кг).

Нарушение функции печени

Поскольку илопрост в большей степени подвергается метаболизму в печени, изменения функции печени влияют на концентрацию препарата в плазме. Результаты исследования с в/в введением препарата включали данные 8 пациентов с циррозом печени. Средний Cl илопроста составил, по расчетам, 10 мл/мин/кг.

Возраст и пол

Возраст и пол не имеют клинического значения для фармакокинетики илопроста.

Фармакодинамика

Илопрост, активный ингредиент препарата Вентавис, представляет собой синтетический аналог простациклина. Препарат ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию тромбоцитов и реакции высвобождения растворимых молекул адгезии; расширяет артериолы и венулы; увеличивает плотность капилляров и снижает повышенную сосудистую проницаемость, вызванную такими медиаторами, как серотонин или гистамин на уровне микроциркуляторного русла; стимулирует эндогенную фибринолитическую активность; оказывает противовоспалительные эффекты, такие как ингибирование адгезии лейкоцитов после повреждения эндотелия и лейкоцитарной инфильтрации в поврежденных тканях, а также уменьшение высвобождения фактора некроза опухоли альфа.

После ингаляции препарата Вентавис наблюдается прямая вазодилатация легочного артериального русла с последующим значительным улучшением таких показателей, как давление в легочных артериях, легочное сосудистое сопротивление, сердечный выброс, а также насыщение кислородом смешанной венозной крови. Влияние на системное сосудистое сопротивление и системное АД было минимальным.

Показания препарата Вентавис

Лечение среднетяжелой и тяжелой стадии легочной гипертензии в следующих случаях:

идиопатическая (первичная) артериальная легочная гипертензия, семейная артериальная легочная гипертензия;

артериальная легочная гипертензия, обусловленная заболеванием соединительной ткани или действием лекарственных средств или токсинов;

легочная гипертензия вследствие хронических тромбозов и/или эмболий легочной артерии при отсутствии возможности хирургического лечения.

Противопоказания

повышенная чувствительность к илопросту или другим компонентам препарата;

патологические состояния, при которых воздействие препарата Вентавис на тромбоциты может повысить риск кровотечения (в т.ч. язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, травма, внутричерепное кровоизлияние);

тяжелая ИБС или нестабильная стенокардия;

инфаркт миокарда в предыдущие 6 мес;

декомпенсированная сердечная недостаточность при отсутствии надлежащего врачебного контроля;

тяжелые аритмии;

подозрение на застой крови в легких;

цереброваскулярные осложнения (в т.ч. транзиторная ишемическая атака, инсульт) в предыдущие 3 мес;

легочная гипертензия вследствие легочной веноокклюзионной болезни;

врожденные или приобретенные пороки клапанов сердца с клинически значимыми нарушениями функции миокарда, которые не обусловлены легочной гипертензией;

беременность;

период лактации;

детский и подростковый возраст до 18 лет (опыт применения ограничен).

С осторожностью:

нарушение функции печени и почечная недостаточность у пациентов, нуждающихся в проведении диализа;

артериальная гипотензия;

ХОБЛ;

тяжелая бронхиальная астма.

Применение при беременности и кормлении грудью

Илопрост противопоказан беременным женщинам и женщинам в период лактации.

Женщины, способные к деторождению, во время терапии препаратом Вентавис должны использовать эффективные методы контрацепции.

Побочные действия препарата Вентавис

Помимо местных нежелательных эффектов, являющихся результатом ингаляционного пути введения илопроста (усиливающийся кашель), нежелательные реакции на препарат обусловлены фармакологическими особенностями ПГ. Наиболее частыми нежелательными эффектами, наблюдавшимися в клинических исследованиях, были вазодилатация, головная боль и усиливающийся кашель.

Характеристика частоты нежелательных реакций, о которых поступали сообщения, следующая: очень часто — более 1/10; часто — более 1/100 и менее 1/10; нечасто — более 1/1000 и менее 1/100; редко — более 1/10000 и менее 1/1000; очень редко — менее 1/10000.

Данные о нежелательных реакциях, представленных в таблице, основаны на объединенных данных клинических исследований II и III фазы (количество пациентов, принимавших препарат — 131).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль.

Нарушения со стороны сосудистой системы: очень часто — вазодилатация; часто — гипотензия.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто — усиливающийся кашель.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в челюсти/тризм.

Для описания определенных реакций, их синонимов и связанных состояний использованы термины из медицинского словаря стандартизованной международной терминологии (MedDRA, версия 9.0).

Часто встречались кровотечения (главным образом в виде гематом), что для данной популяции пациентов является ожидаемым, причем высокой была доля пациентов, получавших сопутствующую антикоагулянтную терапию. По частоте кровотечений различий между группой пациентов, получавших илопрост, и группой, получавшей плацебо, не было.

Как и ожидалось для пациентов с легочной гипертензией, часто отмечались головокружение, обмороки, однако между группами терапии различий по их частоте не было.

Нежелательные реакции, отмечаемые при применении в клинической практике в пострегистрациониый период

При применении препарата Вентавис отмечались боли в спине, тошнота, рвота, диарея, головокружение и одышка.

Бронхоспазм и свистящее дыхание также отмечались у пациентов, получавших терапию препаратом Вентавис (см. «Особые указания»).

Нежелательные реакции у здоровых добровольцев

В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 160 здоровых добровольцев с равной рандомизацией на 4 группы, было изучено применение илопроста, назначаемого через ингалятор, в следующих режимах дозирования: фиксированная доза 2,5 мкг илопроста 6 раз в день (общая суточная доза — 15 мг); начальная доза 5 мкг с последующим увеличением до 20 мкг; наивысшая переносимая доза, назначенная в 6 ингаляциях (общая кумулятивная доза — 70 мкг).

В группе пациентов, получавших препарат в фиксированной разовой дозе 2,5 мкг, отмечались боль в груди, дискомфорт (32,5%), фаринголарингеальная боль, раздражение в горле (22,5%) и тошнота (7,5%). Все эти явления были несерьезными и легкими по степени выраженности. Они отмечались чаще по сравнению с теми нежелательными реакциями, которые были выявлены в плацебо-контролируемых исследованиях II и III фазы с применением илопроста в дозах 2,5 или 5 мкг на ингаляцию.

Повышение разовой дозы илопроста до 20 мкг было невозможно у 5 пациентов по причине появления транзиторной боли в грудной клетке (от слабой до умеренной) и дискомфорта, которые обычно сопровождались головной болью, головокружением и тошнотой.

Взаимодействие

Поскольку исследования по изучению совместимости не проводились, Вентавис не следует смешивать при введении с другими ЛС.

Илопрост может усиливать антигипертензивное действие β-адреноблокаторов, БКК, ингибиторов АПФ и других антигипертензивных и сосудорасширяющих препаратов. Развитие выраженной гипотензии может быть скорректировано уменьшением дозы илопроста.

Поскольку илопрост подавляет функцию тромбоцитов, его применение совместно с антикоагулянтами (такими как гепарин, антикоагулянты из группы производных кумарина) или другими антиагрегантами (такими как ацетилсалициловая кислота, НПВС, ингибиторы фосфодиэстеразы и вазодилататоры из группы нитратов) может повышать риск кровотечения. У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в соответствии с принятой медицинской практикой, должен проводиться постоянный контроль параметров коагуляции.

Предшествующее назначение ацетилсалициловой кислоты внутрь в дозе до 300 мг/сут в течение 8 дней не влияет на фармакокииетику илопроста. В исследовании у животных было выявлено, что назначение илопроста может приводить к снижению равновесной концентрации в плазме тканевого активатора плазминогена (ТАП). Результаты исследований у человека показывают, что инфузия илопроста не влияет на фармакокинетику дигоксина, назначаемого внутрь, и илопрост не влияет на фармакокинетику одновременно назначаемого ТАП.

В экспериментах на животных сосудорасширяющее действие илопроста ослаблялось, если предварительно были введены ГКС, в то время как подавляющее влияние на агрегацию тромбоцитов оставалось неизменным. Значение этих данных для применения препарата Вентавис у людей неизвестно.

Хотя клинические исследования не проводились, исследования in vitro по оценке возможного ингибирующего влияния илопроста на активность изоферментов цитохрома Р450 показали, что существенное подавление метаболизма лекарственных препаратов, опосредованного через эти изоферменты, под воздействием на них илопроста маловероятно.

Передозировка

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: в случае передозировки можно ожидать развитие гипотензивной реакции, а также головной боли, приливов крови, тошноты, рвоты и диареи. Подъем АД, брадикардия или тахикардия, боль в конечностях или спине также могут отмечаться при передозировке препарата.

Лечение: прервать применение илопроста, мониторировать состояние пациента и проводить симптоматическую терапию. Специфический антидот неизвестен.

Способ применения и дозы

Ингаляционно. Готовый к применению раствор назначается через соответствующий прибор для ингаляций (небулайзер).

Предшествующую терапию следует скорректировать в соответствии с индивидуальными потребностями пациента (см. «Взаимодействие»). Препарат Вентавис используется для длительной терапии.

Рекомендуемые дозы

Взрослым. Каждый сеанс ингаляционной терапии следует начинать с применения илопроста в дозе 2,5 мкг (доставляемой через мундштук ингалятора). Доза илопроста может быть увеличена до 5 мкг, в соответствии с индивидуальной потребностью и переносимостью.

Ингаляции илопроста следует проводить от 6 до 9 раз в день, в соответствии с индивидуальной потребностью пациента и переносимостью препарата.

В зависимости от требующейся дозы препарата, доставляемой через мундштук, и типа небулайзера продолжительность сеанса ингаляции составляет примерно от 4 до 10 мин.

Пациенты с нарушением функции печени. Элиминация илопроста уменьшается у пациентов с нарушением функции печени. Во избежание нежелательного накопления препарата в течение дня, при подборе начальной дозы препарата у данных пациентов необходимо принимать специальные меры предосторожности. Рекомендуется осторожное титрование начальной дозы с интервалом между введениями не менее 3 ч.

Начальная доза должна составлять 2,5 мкг с интервалом между введениями не менее 3 ч (что соответствует назначению максимум 6 раз в день). Впоследствии возможно осторожное уменьшение интервалов между введениями, с учетом индивидуальной переносимости препарата. Если показано дальнейшее увеличение дозы до 5 мкг, интервалы между введениями на начальном этапе должны составлять как минимум 3 ч; затем они могут быть уменьшены с учетом индивидуальной переносимости. Дальнейшее нежелательное накопление препарата после нескольких дней терапии представляется маловероятным благодаря ночному перерыву в использовании.

Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с Cl креатинина >30 мл/мин нет необходимости корригировать дозу препарата. Применение препарата Вентавис у пациентов с Cl креатинина <30 мл/мин в клинических исследованиях не изучалось. Элиминация илопроста снижается у пациентов с почечной недостаточностью, нуждающихся в проведении диализа. Рекомендации по дозированию — см. «Пациенты с нарушением функции печени».

Инструкция по введению

Для выполнения каждой ингаляции содержимое одной вскрытой ампулы препарата Вентавис необходимо полностью перелить в камеру небулайзера непосредственно перед использованием.

Раствор для небулайзера, не использованный для ингаляции, необходимо вылить.

В целом, небулайзеры, которые подходят для проведения ингаляционной терапии раствором препарата Вентавис, — это сертифицированные небулайзеры компрессорного типа, ультразвуковые или небулайзеры, основанные на вибрационной технологии.

Небулайзеры, подходящие для ингаляционного введения илопроста, должны обеспечивать доставку илопроста через мундштук в дозе 2,5 или 5 мкг в течение периода времени приблизительно от 4 до 10 мин. Масс-медианный аэродинамический диаметр частиц аэрозоля составляет 1–5 мкм.

Чтобы минимизировать случайное воздействие препарата, рекомендуется использовать Вентавис в небулайзерах, снабженных фильтром или ингаляционно-пусковой системой, а также хорошо проветривать помещение.

Особые указания

Следует внимательно наблюдать за пациентами с низким системным АД во избежание усугубления гипотензии. Не следует назначать Вентавис пациентам с уровнем сАД менее 85 мм рт.ст.

При ингаляции препарата Вентавис может повышаться риск развития бронхоспазма, особенно у пациентов с гиперреактивностью бронхов. У пациентов с сопутствующей ХОБЛ и тяжелыми формами бронхиальной астмы положительный эффект препарата Вентавис не установлен. Пациенты с острыми инфекционными процессами в легких, ХОБЛ и тяжелой бронхиальной астмой должны находиться под тщательным постоянным наблюдением.

Вентавис не должен использоваться как препарат первого выбора в лечении легочной гипертензии, вызванной тромбоэмболией, при возможности хирургического лечения.

Илопрост для ингаляционного применения оказывает непродолжительное (от 1 до 2 ч) сосудорасширяющее действие на легочные сосуды. Пациенты, у которых наблюдаются обмороки в связи с легочной гипертензией, должны избегать любого перенапряжения, например при выполнении физических нагрузок. Проведение ингаляции перед выполнением физической нагрузки может быть полезным. Возникновение же обмороков при физической нагрузке отражает провалы в проводимой терапии; в этом случае следует рассмотреть необходимость коррекции и/или изменения выбранной терапии (см. «Побочное действие»).

Если при ингаляционном введении илопроста у пациентов с легочной гипертензией возникают симптомы отека легких, следует рассмотреть вероятность ассоциированного тромбоза легочных вен. Терапия в этом случае должна быть прекращена.

Применение препарата Вентавис не рекомендовано пациентам с нестабильной легочной гипертензией с сопутствующей тяжелой правопредсердной недостаточностью в случае усугубления правопредсердной недостаточности. При этом целесообразно рассмотреть возможность перехода на другие ЛС.

Следует избегать контакта препарата Вентавис в виде раствора для небулайзера с кожными покровами и глазами, а также его проглатывания. Во время проведения ингаляции из небулайзера лицевая маска не применяется, и следует использовать только мундштук.

Дополнительная информация по безопасности для врачей

Данные, полученные в доклинических исследованиях (исследования фармакологической безопасности, хронической токсичности, генотоксичности и канцерогенности), не выявили какого-либо особого риска для человека. Значимые эффекты были обнаружены лишь при применении препарата в дозах, значительно превышающих максимальные допустимые дозы у человека, которые не применяются в клинической практике.

В настоящее время адекватные данные по применению препарата Вентавис у беременных отсутствуют. В исследованиях у животных было показано наличие репродуктивной токсичности. Так, в исследованиях у крыс по оценке эмбрио- и фетотоксичности, продолжительное в/в введение илопроста приводило к аномалиям отдельных фаланг пальцев на передних лапах у нескольких детенышей животных без наличия дозозависимости. Эти аномалии не рассматриваются как следствие истинного тератогенного воздействия. Наиболее вероятно, они связаны с индуцированным илопростом замедлением роста во время позднего органогенеза из-за гемодинамических нарушений в фетоплацентарном комплексе. Можно предположить, что замедление роста является обратимым и может быть скомпенсировано в постнатальный период развития. В сравнительных исследованиях по оценке эмбриотоксичности у кроликов и обезьян не было обнаружено аномалий пальцев или других явных структурных аномалий, даже после введения существенно более высоких доз препарата, во много раз превышавших дозы для человека.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами во время начала терапии, пока не будут определены особенности индивидуальной реакции на препарат. Способность управлять транспортными средствами и другими механизмами у пациентов, которые испытывают симптомы, связанные с гипотензией, такие как головокружение, может быть нарушена.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Вентавис

При температуре не выше 30 °C.