Вепезид - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВЕПЕЗИД

(VEPESID)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: етопозид; 4’-деметилепіподофілотоксин-(9-[4,6-0(R)-етиліден-b-D-глюкопіранозид];

основні фізико-хімічні властивості: непрозорі овальні   м’які желатинові капсули рожевого   кольору;

склад: 1 капсула містить 50 мг або 100 мг етопозиду;

допоміжні речовини:   полі етиленгліколь, кислота лимонна безводна, гліцерол, вода очищена; до складу оболонки капсули входять: желатин, гліцерол, натрію пропілгідроксибензоат, натрію етилгідроксибензоат, заліза оксид червоний, титану діоксид, вода очищена.

Форма випуску.

Капсули.

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинний препарат.   Код АТС L01C В 01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Експериментальні дослідження показують, що етопозид (напівсинтетична похідна подофілотоксину) має властивість переривати клітинний цикл на стадії G2. In vitro Вепезид пригнічує включення тимідину в ДНК. Високі концентрації (більше 10 мкг/мл) приводять до лізису клітин, що знаходяться в мітозі; при концентраціях в інтервалі 0,3-10 мкг/мл спостерігалося пригнічення клітин на початку стадії профази. Вепезид ефективний щодо ряду пухлин людини. В більшості випадків його дія залежить   від частоти застосування; найкращі результати спостерігаються при курсовому застосуванні препарату протягом 3-5 днів.

Фармакокінетика.

Суттєвих розбіжностей в метаболізмі та шляхах виведення етопозиду при пероральному та внутрішньо венному введенні немає. У дорослих кліренс етопозиду корелює з кліренсом креатині ну та вмісту альбуміну сироватці крові. Такі показники   фармакокінетики, як площа під кривою (ППК або AUC) та максимальна концентрація у плазмі (К макс або C max), при дозі 250 мг мають однакову тенденцію до зниження при пероральному прийомі та при внутрішньо венному введенні. Загальне середнє значення біодоступності препарату у формі капсул становить приблизно 50% (можливі коливання від 25 до 76%). Результати останніх досліджень показали, що середня біодоступність капсул у дозі 100 мг становить 76 ± 22%, в дозі 400 мг - 48±18%.

Розподіл та виведення етапозиду являє собою дві фази єдиного процесу. Термін напівпроходження першої фази розподілу становить 1,5 години, а термін напів виведення другої фази або термінальної фази становить 4 - 11 годин. При загальному кліренсі організму від 33 до 48 мл/хв або від 16 до 36 мл/хв/м² період напів виведення у діапазоні доз від 100 до 600 мг/м² не змінюється. Концентрація етопозиду в плазмі крові має лінійну залежність від величини дози. Етопозид у дозі 100 мг/м² при щоденному прийомі не накопи чується у плазмі крові протягом 4 – 6 днів. Етопозид погано проникає крізь гематоенцефалічній бар’єр. Від 42 до 67% прийнятої дози виводиться із сечею і до 16% - з калом, при цьому до 50 % в незмінному вигляді.

Показання для застосування.

- Дрібноклітинна карцинома бронхів.

- Злоякісний лімфогранулематоз (хвороба Ходжкіна) і лімфома на   пізніх стадіях.

- Гостра рецидивуюча нелімфоцитарна лейкемія.

- Герміногенні пухлини яєчка та яєчників.

- Карцинома хоріона.

- Не дрібноклітинні пухлини легені та інші солідні пухлини.

- Саркома Юїнга.

- Саркома Капоши.

- Трофобластичні пухлини.

- Рак шлунка.

- Нейробластоми.

Спосіб застосування та дози.

Режим дозування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, яку використовують (при виборі дози слід враховувати мієлосупресивну дію інших препаратів у комбінації, а також дію попередньої променевої терапії і хіміотерапії).

При пероральному застосуванні Вепезид призначають приймати по 50 мг/м² щодня, протягом 21 дня з повторенням циклів кожні 28 днів або по 100-200 мг/м² 5 днів поспіль з інтервалом 3 тижні.

Повторні курси проводяться тільки після нормалізації показників периферичної крові.

Побічна дія.

• Гематологічна токсичність є лімітуючою для дози. У 60-91% хворих, які одержують моно терапію препаратом Вепезид, відмічалася лейкопенія (у 7-71% менше 1000 мм³). Мінімальне значення спостерігалося на 7-14-й день. Тромбоцит опенія спостерігалася у 28-41% хворих на 9-16-й день (у 4-20% менше  50 000 мм³). Картина крові відновлювалась, як правило, до кінця третього тижня після лікування.

• Шлунково-кишкова токсичність. Приблизно у третини хворих виникали нудота та блювання; як правило, ці симптоми можна усунути, застосовуючи стандартні проти блювотні препарати, також слід перейти на інфузійну форму введення. Іноді виникали анорексія і пронос, стоматит.

• Реакції гіпер чутливості. Підвищення температури, тахікардія, бронхоспазм, задишка виникали в 1-2% хворих. У таких випадках застосування препарату слід припинити і призначити адренергічні препарати або ж кортикостероїди і антигістамінні препарати згідно з показаннями.

• Інші побічні дії. Можливо випадання волосся, навіть алопеція. У ряді випадків виникала периферична нейропатія, особливо під час використання комбінації з алкалоїдами барвінку. Іноді спостерігалися сонливість, втома, підвищення активності ферментів печінки, висипання і радіо сенсибілізація шкіри. Хоча специфічні токсичні ефекти щодо печінки і нирок не є типовими, рекомендується брати до уваги можливість накопичення значних концентрацій етопозиду у цих органах і можливість кумуляції препарату.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до етопозиду або допоміжних речовин.

Мієлосупресія (кількість нейтрофілів меньше 500/мм³ та/або тромбоцитів нижче         50 000/мм³.

Тяжки гострі інфекції.

Вагітність і лактація.

Дитячий вік.

Передозування.

Загальні дози 2,4-3,5 г/м² протягом трьох днів призводили до тяжкого запалення слизових оболонок і токсичного ураження кісткового мозку.

У хворих, які отримували вищі, порівняно з рекомендованими, дози етопозиду, відмічався метаболічний ацидоз і спостерігалися випадки токсичного впливу на печінку.

Хворим з ознаками передозування треба негайно відмінити Вепезид і призначити детоксикацій ну і симптоматичну терапію.

Особливості застосування.

Вепезид слід застосовувати тільки під постійним спостереженням лікаря, що має досвід хіміотерапії препаратами з цитотоксичним ефектом.

При роботі з Вепезидом слід дотримувати правил щодо цитотоксичних препаратів. У випадку контакту вмісту капсули зі шкірою або слизовою оболонкою уражені ділянки необхідно негайно промити водою з милом.

Пригнічення функції кісткового мозку є дозолімітую чим чинником при застосуванні Вепезиду. Регулярне спостереження за складом крові необхідно проводити перед початком лікування, у перервах і перед кожним наступним курсом прйому Вепезиду. Якщо до початку терапії Вепезидом проводилася променева терапія і/або хіміотерапія, слід дотримуватися достатнього інтервалу між цими двома видами лікування, щоб забезпечити відновлення функції кісткового мозку. У випадку зменшення кількості тромбоцитів до 50 000/мм³ і/або абсолютної кількості нейтрофилів до 500/мм³ терапію необхідно припинити до повного відновлення показників крові.

При виникненні анафілактичних реакцій застосування Вепезиду необхідно припинити і почати лікування кортикостероїдами і/або антигістамінними препаратами одночасно з ін фузійною терапією.

З особливою оборежнісью слід при призначати препарат пацієнтам з печінковою або нирковою недостатністю.

Безпечність та ефективність препарату у дітей систематично не вивчалась.

Оскільки не має даних стосовно можливості Вепезиду потрапляти в грудне молоко, від годування груддю слід утримуватись.

Чоловіки і жінки, які одержують терапію Вепезидом, повинні застосовувати надійні методи контрацепції.

Іноді в пацієнтів, які одержують терапію Вепезидом у комбінації з іншими протипухлинними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз - як з перед лейкозною фазою, так і без неї.

Питання щодо повторного курсу лікування, як правило, може виникнути тільки тоді, коли рівень лейкоцитів перевищує 4000 мм³. За наявності пригнічення кісткового мозку треба або відмовитись від лікування, або зменшити дозу. Звичайно після 3-4-х курсів лікування приймається рішення про подальшу терапію.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами.

Протипухлинна дія етопозиду збільшується при застосуванні його одночасно із цисплатином, однак при цьому слід враховувати, що у хворих, які раніше отримували лікування цисплатином, виведення етопозиду може бути порушено.

У зв’язку з імунодепресивною дією препарату та можливістю розвитку тяжкої інфекції не слід під час хіміотерапії застосовувати живі вакцини. Вакцинацію слід проводити через 3 місяці після завершення терапії.

При одночасному застосуванні з іншими цитостатиками підвищується токсична дія препарату Вепезид на кістковий мозок.

Умови та термін зберігання.

ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ МІСЦІ.

Зберігати при температурі 15-25 ^оС.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску.

За рецептом.

Упаковка.

10 капсул по 100 мг або 20 капсул по 50 мг у скляному флаконі та картонній коробці.

Виробник.

Брістол-Майєрс Сквібб С. р. Л.

Адреса.

Віа дел Муріло, Км 2,800, 04010 -   Сермонета (ЛТ), Італія

Состав

Активное вещество 4'-диметилэтилподофиллотоксин-(9-4,6-0[R]-этилиден-D-глюкопиранозид.
Индекс Del: Этопозид (VP-16-213, VP-16). Этопозид представляет собой полусинтетическое производное подофиллотксина.

Лекарственные формы

Ампулы: 1 ампула 5 мл содержит 100 мг этопозида.

Флаконы: 1 флакон с прокалываемой пробкой 5 мл содержит 100 мг этопозида.

Капсулы: 1 капсула содержит 100 мг этопозида.

Каждая ампула или флакон-ампула содержит также полиэтиленгликоль 3250 мг, лимонную кислоту 10 мг; Твин-80 400 мг и этиловый спирт 1205 мг.

Свойства, действие

Этопозид, активное вещество препарата ВЕПЕЗИД представляет собой производное подфиллотоксина. В экспериментальных исследованиях этопозид обладает способностью прерывать клеточный цикл на стадии G2. In vitro ВЕПЕЗИД подавляет включение тимидина в ДНК. Высокие концентрации (более 10 мкг/мл) ведут к лизису клеток, находящихся в митозе; при концентрациях в интервале 0,3-10 мкг/мл наблюдалось ингибирование клеток, находящихся в начале стадии профазы.

ВЕПЕЗИД  эффективен в эксперименте против ряда опухолей животных, а в клинике против ряда опухолей человека. В большинстве случаев эффективность препарата зависит от частоты применения; наилучшие результаты отмечаются при курсовом применении препарата в течение 3-5 дней.

Фармакокинетика

После введения одним и тем же больным по данным измерения площади под кривыми, описывающими динамику концентрации во времени, биодоступность препарата составляет около 50-90% для капсул и инъекционного раствора, используемого перорально. Максимальная концентрация в плазме крови достигается примерно через 1,2 часа. Кажущиеся объемы распределения составляют около 1/3 от веса тела. В концентрациях около 10 мкг/мл препарат быстро и более, чем на 90% связывается с белком. Выделение из организма осуществляется в две фазы, причем фаза терминального полувыведения составляет 3-12 часов. Примерно 1/3 введенного количества выводится из организма в неизменном состоянии, а около 15% в форме метаболитов с мочой на протяжении первых 72 часов. Считается, что остающаяся часть подвергается метаболизации. Выделение препарата является более быстрым у детей и замедляется при наличии почечной недостаточности ("внепочечная часть дозы" Gо = 0,25).

Показания

Мелкоклеточная карцинома бронхов. Злокачественный лимфогрануломатоз (болезнь Ходжкина) и лимфома на продвинутых стадиях. Острая рецидивирующая нелимфоцитарная лейкемия. Несеминомная карцинома яичка.

Эффективность препарата ВЕПЕЗИД была также продемонстирована при карциноме хориона, немелкоклеточных опухолях легких и различных других солидных опухолях; место препарата при химитерапии этих заболеваний является предметом текущих исследований.

Принятые дозировки

Пероральное применение. Суточная доза составляет 100-200 мг/м2 площади поверхности тела в течение 3-5 дней; затем следует период, в течение которого препарат не применяется: 4 дня после приема в течение трех дней или две недели после приема в течение 5 дней. Препарат следует принимать натощак; раствор, содержайся в ампуле, можно выпивать со стаканом апельсиновного сока.

Внутривенное вливание. На протяжении 3 или 5 последовательных дней по 50-100 мг/м2 площади тела в день с последующим перерывом, продолжительностью от 2 до 3 недель. Препарат разбавляют 5% раствором глюкозы, изотоническим раствором хлористого натрия или смешанным раствором до концентрации менее 0,4 мг/мл. Приготовленный таким образом раствор вводят путем внутривенного вливания в течение 30-60 минут.

Примечания.

Указанная дозовая схема относится к монотерапии препаратом ВЕПЕЗИД или к обычным комбинациям. В том случае, если одновременно проводят назначение других цитостатиков или лучевую терапию, дозу препарата в соответствии с указаниями лечащего врача следует уменьшить. Вопрос о повторном цикле лечения, как правило, может возникать только в тех случаях, когда уровень лейкоцитов превышает 4000/мм3. При наличии подавления костного мозга следует или отказаться от лечения, или уменьшить дозу в соответствии с указаниями врача. Обычно после 3-4 курсов лечения врач принимает решение о дальнейшей терапии. ВЕПЕЗИД ни при каких обстоятельствах не следует вводить экстравенозно. Паравенозное введение приводит к болезненным воспалениям и некрозам.

Ограничения к применению

ВЕПЕЗИД противопоказан при аллергии в отношении подофиллотоксина. При беременности или если возможность забеременеть не исключена, лечащий врач должен принять решение по поводу проведения лечения на основании соотношения пользы и риска для матери и ребенка. За исключением некоторых специальных ситуаций, ВЕПЕЗИД следует применять у больных, которым проведена лучевая терапия или лечение другим миелотоксическим препаратом только после срока, достаточного для регенерации костного мозга; кроме того, у таких больных не должно быть активных признаков инфекции. Во время лечения еженедельно следует определять формулу крови; особое внимание следует обращать на содержание лейкоцитов и тромбоцитов. ВЕПЕЗИД, как правило, может назначаться лишь врачом, который имеет опыт химиотерапевтического лечения новообразований.

Побочные эффекты

Гематологическая токсичность. Является лимитирующей для дозы. У 60-91% больных, получающих монотерапию, отмечается лейкопения (у 7-71% менее 1000 лейкоцитов/мм3). Минимальное значение наблюдается на 7-14 дни. Тромбоцитопения наблюдается у 28-41% больных (у 4-20% менее 50000/мм3) на 9-16 дни. Картина крови восстанавливается, как правило, к концу третьей недели после лечения.

Желудочно-кишечная токсичность. Примерно у трети больных отмечаются позывы к рвоте и рвота; обычно эти симптомы реагируют на применение стандартных противорвотных препаратов. Также отмечаются анорексия и понос. Стоматит отмечался в редких случаях.

Гипотония. У 1-2% больных, получавших ВЕПЕЗИД в форме внутривенной струйной инъекции, отмечалось падение артериального давления и гистаминовая реакция без явлений кардиотоксичности. В таких случаях прием препарата следует немедленно отменить. Для снятия такого рода явлений рекомендуется придерживаться апробированных способов введения препарата.

Реакции гиперчувствительности. Подъем температуры, тахикардия, бронхоспазм, одышка отмечаются у 1-2% больных. Как обычно рекомендуется в таких случаях, введение препарата следеует отменить и назначить адренергические препараты или же кортикостероиды и антигистамины по показаниям.

Другие побочные эффекты. Возможно выпадение волос вплоть до алопеции. В ряде случаев отмечалось периферическая нейропатия, особенно при использовании комбинации с алколоидами Vinca. В очень редких случаях наблюдалась сонливость, усталость, повышение активности ферментов печени, высыпания и радиосенсибилизация кожи. Хотя специфические токсические эффекты в отношении печени и почек ожидать не приходится, рекомендуется иметь в виду возможность создания высоких концентраций этопозида в этих органах и возможность кумуляции препарата.

Взаимодействия

В сочетании с другими цитостатиками повышается токсическое действие ВЕПЕЗИДА на костный мозг. ВЕПЕЗИД не следует разбавлять в растворах, имеющих щелочное значение рН.

Хранение

ВЕПЕЗИД в ампулах можно хранить до истечения срока годности при температуре, не превышающей 25°С в защищенном от света месте. При комнатной температуре до 25°С препарат в виде капсул также можно хранить до истечения срока годности. Содержимое ампул стабильно при разбавлении апельсиновым соком, лимонадом или раствором, содержащим сахар в течение 3 часов; в растворах для внутривенного вливания стабильность препарата ВЕПЕЗИД зависит от его концентрации; стабильность составляет 96 часов при концентрации 0,2 мг/мл в физиологическом растворе или в 5% глюкозы и 48 часов при концентрации 0,40 мг/мл. Следует исключить возможность попадания препарата в руки детей или неквалифицированных лиц.

Формы выпуска

 Ампулы: Упаковки, содержащие по 10 ампул на 100 мг/5 мл

Флаконы с прокалываемой пробкой: 1 флакон с прокалываемой пробкой 100 мг/5 мл

Капсулы: Упаковки по 10 капсул по 100 мг. Упаковки по 20 капсул по 50 мг