Вератард - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ВЕРАТАРД 180

(VERATARD 180)

Склад:

діюча  речовина: верапамілу гідрохлорид;

1 капсула містить верапамілу гідрохлориду 180 мг у вигляді пелет з пролонгованим вивільненням;

допоміжні речовини у складі пелет: цукор сферичний, шелак, повідон, тальк;

капсула тверда желатинова № 1: жовтий захід (Е 110), хіноліновий жовтий (Е 104), титану діоксид (Е 171), желатин.

Лікарська форма. Капсули пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді капсули з кришечкою жовтого кольору і прозорим безбарвним корпусом, які містять пелети білого з жовтим або білого з кремовим відтінком кольору.

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважною дією на серце. Код АТX C08D A01.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Верапаміл належить до похідних фенілалкіламінів. Селективний блокатор кальцієвих каналів. Препарат чинить антигіпертензивні, антиангінальні, антиішемічні та антиаритмічні властивості. Механізм фармакологічної дії препарату полягає у блокаді Са²⁺-каналів і пригніченні трансмембранного переміщення іонів Са²⁺ переважно у клітинах гладких м’язів судин і міокарда. При ішемії міокарда верапаміл усуває диспропорцію між потребою і постачанням серця киснем, знижує скоротливість міокарда, чинить вазодилатуючу дію. Зменшення тонусу периферичних артерій сприяє зниженню загального периферичного опору судин і артеріального тиску. Верапаміл пригнічує синоатріальну і АV-провідність, чинить антиаритмічну дію. Нормальний рівень частоти серцевих скорочень не змінюється або незначно знижується.

Фармакокінетика.

При прийомі верапамілу в лікарських формах з повільним вивільненням під час їди збільшується час досягнення максимальної концентрації початкового препарату та його метаболіту норверапамілу в плазмі крові, однак біодоступність не змінюється. При пероральному застосуванні препарату діюча речовина верапаміл поступово вивільняється з капсульної маси, за рахунок чого підтримується постійна концентрація його у крові. Час досягнення максимальної концентрації у плазмі крові – 5-7 годин. Вивільнення препарату відбувається практично лінійно протягом 8-12 годин. Метаболізується при першому проходженні через печінку з утворенням кількох метаболітів. Основним метаболітом є норверапаміл, який має менш виражену гіпотензивну активність, ніж незмінений верапаміл. Зв’язування з білками плазми крові – 90 %.

Внаслідок ефекту першого проходження через печінку біодоступність препарату при одноразовому прийомі становить 30 %, а період напіввиведення – приблизно 7 годин. При багаторазовому прийомі період напіввиведення становить у середньому 12 годин, що пов’язано з насиченням ферментних систем печінки та збільшенням концентрації верапамілу в плазмі крові. Екскретується в основному із сечею (70 %) у вигляді метаболітів, частково – з калом.

Клінічні характеристики.

Показання.

• Артеріальна гіпертензія.

• Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження, нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою), вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала), постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.

• Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь зі швидкою атріовентрикулярною провідністю (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW)).

Протипоказання.

• Гіперчутливість до верапамілу або до будь-яких інших компонентів препарату.

• Кардіогенний шок.

• Атріовентрикулярна блокада II або III ступеня (крім пацієнтів з функціонуючим штучним водієм ритму).

• Синдром слабкості синусового вузла (за винятком пацієнтів зі штучним водієм ритму).

• Серцева недостатність зі зниженням фракції викиду менше 35 % та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст. (якщо тільки вторинна надшлуночкова тахікардія не піддається впливу терапії верапамілом).

• Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів  (WPW-синдром та LGL-синдром). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.

• Одночасне застосовування блокаторів b-адренорецепторів для внутрішньовенного введення (за винятком інтенсивної терапії).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Потенційні взаємодії, пов’язані з ферментною системою CYP450

Празозин: підвищення С_max празозину (~ 40 %) без впливу на період напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.

Теразозин: підвищення AUC (~ 24 %) та С_max (~ 25 %) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.

Хінідин: зменшення кліренсу хінідину (~ 35 %) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів.

Флекаїнідин: мінімальний вплив на кліренс флекаїнідину у плазмі крові (<~ 10 %); не впливає на кліренс верапамілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Теофілін: зниження орального та системного кліренсу ~ на 20 %, у курців – на 11 %.

Карбамазепін: підвищення AUC карбамазепіну (~ 46 %) у пацієнтів з рефрактерною парціальною епілепсією; підвищення рівнів карбамазепіну, що може спричинити побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.

Фенітоїн: зниження концентрації верапамілу у плазмі крові.

Іміпрамін: збільшення AUC (~ 15 %) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.

Глібурид: підвищення С_max глібуриду ~ на 28 %, AUC – на 26 %.

Колхіцин: збільшення AUC (приблизно у 2 рази) та С_мах (приблизно у 1,3 раза) колхіцину. Рекомендується зменшити дозу колхіцину (див. інструкцію для медичного застосування колхіцину).

Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.

Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~ 97 %), С_max (~ 94 %), біодоступності після перорального застосування (~ 92 %).

Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~ 104 %) та С_max (~ 61 %) доксорубіцину у плазмі крові у пацієнтів з дрібноклітинним раком легенів.

Фенобарбітал: може знизити концентрацію верапамілу в плазмі крові.

Буспірон: збільшення AUC та  С_max буспірону у 3,4 раза.

Мідазолам: збільшення AUC мідазоламу у 3 рази та С_мах – у 2 рази.

Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~ 32,5 %) та С_max (~ 41 %) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~ 65 %) та С_max (~ 94 %) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).

Дигоксин: у здорових добровольців збільшення С_max дигоксину (~ 44 %), С_12h (~ 53 %), C_ss (~ 44 %), AUC (~ 50 %). Рекомендовано зменшити дозу дигоксину (див. також розділ «Особливості застосування»).

Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~ 27 %) та екстраренального кліренсу (~ 29 %).

Циметидин: збільшується AUC R-верапамілу (~ 25 %) та S-верапамілу (~ 40 %) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.

Циклоспорин: збільшення AUC, С_max, С_SS циклоспорину ~ на 45 %.

Еверолімус: збільшення AUC еверолімусу (приблизно у 3,5 раза) та С_max (приблизно у 2,3 раза). Збільшення C_trough верапамілу (приблизно у 2,3 раза). Може бути необхідним точне визначення концентрації та дози еверолімусу.

Сиролімус: збільшення AUC (приблизно у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC (приблизно у 1,5 раза) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.

Такролімус: можливе збільшення рівня цього препарату у плазмі крові.

Гіполіпідемічні засоби (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)): лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) пацієнтам, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА-редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.

Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу ~ на 43 %.

Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину. Збільшення AUC (~ 63 %) і С_max (~ 32 %) верапамілу.

Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, С_max симвастатину – у 4,6 раза.

Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та мають меншу імовірність взаємодії з верапамілом.

Алмотриптан: збільшення AUC на 20 %, С_max – на 24 %.

Сульфінпіразон: можливе зниження концентрації верапамілу в плазмі крові. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.

Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R-верапамілу (~ 49 %) та S-верапамілу (~ 37 %), збільшується С_max R-верапамілу (~ 75 %) та S-верапамілу (~ 51 %) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу. Слід уникати вживання грейпфрутового соку з верапамілом.

Звіробій продірявлений: зменшується AUC R-верапамілу (~ 78 %) та S-верапамілу (~ 80 %) з відповідним зниженням С_max.

Інші взаємодії

Противірусні (ВІЛ) засоби: через здатність деяких противірусних засобів, таких як ритонавір, пригнічувати метаболізм, плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначати з обережністю, тому що може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу.

Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію без або з підвищенням рівнів літію у плазмі крові. Однак у пацієнтів, які постійно отримували однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, які отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.

Нейром’язові блокатори: клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром’язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих). Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу гідрохлориду та/або дози нейром’язового блокатора при одночасному їх застосуванні.

Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровотечі.

Етанол (алкоголь): підвищення рівня етанолу у плазмі крові.

Антигіпертензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.

Пероральні протизаплідні препарати, гідантоїн, саліцилати, сульфаніламіди та похідні сульфонілсечовини: внаслідок високого ступеня зв’язування верапамілу з білками плазми крові його слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають інші препарати, що мають дані властивості.

Солі кальцію та вітамін D:  зменшення фармакологічного ефекту верапамілу.

Рентгеноконтрастні засоби:  можливе потенціювання пригнічувального впливу верапамілу на автоматизм синоатріального вузла, АV-провідність і скоротливість міокарда.

Особливості застосування.

Гострий інфаркт міокарда. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з гострим інфарктом міокарда, ускладненим брадикардією, вираженою артеріальною гіпотензією або дисфункцією лівого шлуночка.

Серцева блокада/атріовентрикулярна блокада І ступеня/брадикардія/асистолія. Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та пролонгує час атріовентрикулярної провідності. Застосовувати з обережністю, оскільки розвиток атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня (що є протипоказанням) або однопучкової, двопучкової або трипучкової блокади ніжки Гіса потребує відміни верапамілу гідрохлориду та призначення відповідної терапії в разі потреби.

Верапамілу гідрохлорид впливає на атріовентрикулярний та синоатріальний вузли та дуже рідко може спровокувати виникнення атріовентрикулярної блокади ІІ або ІІІ ступеня, брадикардію та надзвичайно рідко – асистолію. Більш імовірно, що такі симптоми будуть спостерігатися у пацієнтів із синдромом слабкості синусового вузла (синоатріальна вузлова хвороба), який частіше зустрічається у пацієнтів літнього віку.

Асистолія у пацієнтів, які не мають синдрому слабкості синусового вузла, зазвичай короткотривала (кілька секунд або менше), зі спонтанним поверненням до атріовентрикулярного або нормального синусового ритму. Якщо це явище не швидкоплинне, слід негайно розпочати відповідну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори. Взаємне посилення кардіоваскулярної дії (підвищення ступеня атріовентрикулярної блокади, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску). Асимптоматична брадикардія (36 уд/хв) з блукаючим водієм ритму передсердя спостерігалася у пацієнтів, які отримували супутню терапію очними краплями з тимололом (b-адреноблокатор) на тлі лікування верапамілу гідрохлоридом.

Дигоксин. При одночасному застосуванні верапамілу з дигоксином слід зменшити дозу дигоксину (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Серцева недостатність. Перед початком лікування верапамілом необхідно компенсувати серцеву недостатність у пацієнтів із фракцією викиду більше 35 % та адекватно контролювати їх стан протягом усього періоду лікування.

Порушення нервово-м’язової провідності. Верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю при наявності хвороб з порушеннями нервово-м’язової провідності (Myastenia gravis, синдром Ламберта-Ітона, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшена).

Ниркова недостатність. Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було кілька повідомлень, які свідчать про те, що пацієнтам із нирковою недостатністю слід застосовувати верапаміл з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Печінкова недостатність. Пацієнтам з порушенням функції печінки (рекомендується зменшити дозу до 30 % від звичайної добової) залежно від ступеня тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу, тому дозування слід встановлювати з особливою обережністю.

З обережністю застосовувати: особам літнього віку, які можуть мати підвищену чутливість до препарату, навіть за умов звичайного дозування; при оперативних втручаннях у зв’язку з потенціюванням пригнічувального впливу загальних анестетиків на міокард і міорелаксантів на скелетні м’язи.

Препарат містить барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може спричинити алергічні реакції, у тому числі бронхіальну астму. Ризик алергії вищий у пацієнтів із підвищеною чутливістю до ацетилсаліцилової кислоти.

Препарат містить цукор сферичний, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам, хворим на цукровий діабет.

Під час застосування препарату слід уникати страв та напоїв з грейпфрутом, оскільки  грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідрохлориду у плазмі крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Чіткі та добре вивчені дані застосування препарату вагітним жінкам відсутні. Тому препарат слід застосовувати у період вагітності тільки у разі нагальної потреби.

Верапаміл проникає через плаценту та визначається у пуповинній крові.

Верапаміл та його метаболіти проникають у грудне молоко. Доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1-1 % дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю, але ризик для новонароджених не можна виключити.

Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному годуванні, верапаміл у період годування груддю можна застосовувати тільки у разі нагальної потреби для матері.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Через антигіпертензивний ефект верапамілу гідрохлориду, залежно від індивідуальної реакції, здатність керувати транспортними засобами, іншими механізмами або працювати у небезпечних умовах може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному застосуванні препарату з алкоголем. Верапаміл може підвищувати рівень алкоголю у плазмі крові та уповільнювати його виведення, тому дія алкоголю може посилюватися.

Спосіб застосування та дози.

Дозу підбирає лікар індивідуально. Таблетки ковтати цілими, не розсмоктувати, не розжовувати, не подрібнювати, не ділити на частини; запивати достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянка води, у жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або одразу після їди.

Середня добова доза при всіх показаннях становить 180-360 мг на добу. На початку лікування призначати по 1 капсулі (180 мг) 1 раз на добу, вранці. При необхідності дозу можна збільшувати до 360 мг/добу (по 1 капсулі вранці та ввечері, з проміжком приблизно 12 годин між прийомами). Перевищення дози можливе тільки на дуже короткий час і під ретельним наглядом лікаря.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з порушеннями функцій печінки залежно від ступеня тяжкості дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозу слід встановлювати з особливою обережністю та розпочинати з малих доз (наприклад, для пацієнтів з порушеннями функцій печінки спочатку 2-3 рази на добу по 40 мг^*, відповідно 80-120 мг^* на добу)  (див. «Особливості застосування»).

^*При необхідності застосування верапамілу у дозі 40 мг, 80 мг або 120 мг слід застосовувати препарат з можливістю такого дозування.

Порушення функції нирок

Доступні дані описано в розділі «Особливості застосування». Пацієнтам з нирковою недостатністю верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом.

Не приймати препарат у положенні лежачи.

Верапамілу гідрохлорид не можна призначати пацієнтам з інфарктом міокарда протягом 7 днів після його розвитку.

Після тривалої терапії препарат слід відміняти, поступово знижуючи дозу.

Тривалість лікування визначає лікар індивідуально, вона залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.

Діти.

Дітям препарат в даній лікарській формі не слід призначати.

Передозування.

Симптоми: артеріальна гіпотензія, кардіогенний шок з набряком легенів, втрата свідомості, брадикардія до AV-блокади високого ступеня та зупинки синусового вузла, гіперглікемія, гіпокаліємія, асистолія або зупинка серця, запаморочення аж до коматозного стану, ступор, метаболічний ацидоз, гіпоксія, порушення функції нирок та судоми.

Спостерігалися летальні випадки у результаті передозування.

Лікування: повинно бути головним чином підтримуючим та індивідуальним. β-адренергічну стимуляцію та/або внутрішньовенне введення препаратів кальцію (кальцію хлорид) ефективно застосовують для усунення симптомів передозування при пероральному застосуванні верапамілу гідрохлориду.

У разі значної артеріальної гіпотензії або AV-блокади високого ступеня необхідно застосовувати засоби, що підвищують артеріальний тиск (судинозвужувальні), або кардіостимуляцію відповідно. При асистолії одночасно із застосуванням звичайних заходів слід застосувати β-адренергічну стимуляцію (наприклад, ізопротеренолу гідрохлорид), інші засоби, спрямовані на підвищення артеріального тиску, або провести відновлення серцевої діяльності та дихання.

Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Побічні реакції.

Частіше спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, запаморочення; шлунково-кишкові розлади: нудота, запор, біль у животі; брадикардія, тахікардія, відчуття серцебиття, зниження артеріального тиску, гіперемія, периферичний набряк та підвищена втомлюваність.

Імунна система: гіперчутливість, алергічний гепатит.

Нервова система: порушення мозкового кровообігу, сплутаність свідомості, порушення рівноваги, підвищена втомлюваність, безсоння, нервозність, м’язові судоми, епілептичні напади, психози, нейропатія, екстрапірамідний синдром, сонливість, головний біль, парестезії, тремор, запаморочення.

Органи слуху та вестибулярний апарат: дзвін у вухах, вертиго.

Серцево-судинна система: стенокардія, артеріальна гіпотензія, синоатріальна AV-блокада І, II або III ступеня, брадикардія, брадиаритмія з фібриляцією передсердь, зупинка синусового вузла, асистолія; ризик загострення/розвитку серцевої недостатності, ортостатичні реакції; тахікардія, біль за грудниною, інфаркт міокарда, відчуття серцебиття, гіперемія, периферичні набряки, у т.ч. щиколоток, синкопе, припливи.

Дихальна система: бронхоспазм, диспное.

Травний тракт: дискомфорт у животі, біль, шлунково-кишкові розлади, такі як нудота, блювання, метеоризм, атонія кишечнику, кишкова непрохідність, запор; сухість у роті, гіперплазія ясен (гінгівіт і кровотеча).

Нирки та сечовидільна система: ниркова недостатність.

Шкіра та підшкірна клітковина: висипання (у тому числі макулопапульозні висипання, кропив’янка), свербіж, алопеція, гіпергідроз, порушення пігментації, еритромелалгія, мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, набряк Квінке, фотодерматити, синці, пурпура.

Опорно-рухова система: м’язова слабкість, міалгія, артралгія.

Репродуктивна система та молочні залози: еректильна дисфункція, у тому числі імпотенція, порушення менструального циклу; у пацієнтів літнього віку при довготривалій терапії розвивалася гінекомастія, що повністю минала після відміни препарату, галакторея.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня трансаміназ, лужної фосфатази та білірубіну в плазмі крові; ушкодження печінки з клінічними проявами (нездужання, підвищення температури тіла та/або біль у правому підребер’ї), тому доцільно періодично контролювати функцію печінки. У деяких випадках ці зміни самостійно зникають при продовженні терапії.

Порушення обміну речовин, метаболізму: гіперкаліємія.

Інші: нечіткість зору, підвищення рівня пролактину в плазмі крові, зниження толерантності до глюкози, часті сечовипускання. Повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути зумовлено проникненням колхіцину крізь гематоенцефалічний бар’єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-qp, тому комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 3 блістери в пачці; по 10 капсул у блістері, по 5 блістерів в пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод».

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Україна, 03134, м. Київ, вул. Миру, 17.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. пролонг. дейст. 180 мг блистер, № 10, № 30, № 50

Прочие ингредиенты: сахар сферический, шеллак, повидон, тальк, желтый закат FCF (Е 110), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е171), желатин.

Содержит верапамила гидрохлорид в виде пеллет с пролонгированным высвобождением.

№  UA/3845/01/01 от 22.11.2010 до 22.11.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Верапамил относится к производным фенилалкиламина. Селективный блокатор кальциевых каналов. Препарат проявляет антигипертензивное, антиангинальное, антиишемическое и антиаритмическое свойства. Механизм фармакологического действия препарата заключается в блокаде Са²⁺-каналов и угнетении трансмембранного переноса ионов Са²⁺ преимущественно в клетках гладких мышц сосудов и миокарда. При ишемии миокарда верапамил устраняет диспропорцию между потребностью и снабжением сердца кислородом, снижает сократимость миокарда, оказывает вазодилатирующее действие. Снижение тонуса периферических артерий способствует снижению ОПСС и АД. Верапамил угнетает синоатриальную и AV-проводимость, обладает антиаритмическим действием. Нормальный уровень ЧСС не изменяется или незначительно снижается.
Фармакокинетика. После приема препарата внутрь верапамил постепенно высвобождается из капсульной массы, за счет чего поддерживается его постоянная концентрация в крови. Время достижения C_max в плазме крови — 5–7 ч. Высвобождение препарата происходит практически линейно в течение 8–12 ч. Метаболизируется при первом прохождении через печень с образованием нескольких метаболитов. Основным из них является норверапамил, обладающий менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил. Связывание с белками плазмы крови — 90%.
Вследствие эффекта первого прохождения через печень биодоступность препарата при однократном приеме составляет 30%, а T_½ — около 7 ч. При многократном приеме T_½ составляет в среднем 12 ч, что связано с насыщением ферментных систем печени и повышением концентрации верапамила в плазме крови. Экскретируется в основном с мочой (70%) в виде метаболитов, частично — с калом.

ПОКАЗАНИЯ:

• АГ;
• ИБС: стабильная стенокардия напряжения, вариантная стенокардия (стенокардия Принцметала);
• аритмия: пароксизмальная наджелудочковая тахикардия;
• трепетание/фибрилляция предсердий с быстрым AV-проведением (за исключением WPW с-ма).

ПРИМЕНЕНИЕ:

дозу препарата врач подбирает индивидуально. Средняя суточная доза при всех показаниях составляет 180–360 мг. В начале лечения назначают по 1 капсуле (180 мг) 1 раз в сутки, утром. При необходимости дозу повышают до 360 мг/сут (по 1 капсуле утром и вечером, с промежутком около 12 ч между приемами). Превышение дозы возможно только на очень короткое время и под тщательным наблюдением врача.
У пациентов с нарушением функции печени, в зависимости от степени тяжести, действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется в связи с замедлением распада лекарственного средства. Поэтому в таких случаях дозирование необходимо устанавливать с особой осторожностью и начинать с низких доз (например 2–3 раза в сутки по 40 мг, соответственно 80–120 мг/сут). Применяются препараты верапамила с возможностью такого дозирования.
Верапамил можно принимать до, во время или после еды, не разжевывая и не рассасывая, запивая небольшим количеством воды.
Не принимать препарат в положении лежа.
Верапамила гидрохлорид нельзя назначать больным с инфарктом миокарда на протяжении 7 дней после его развития.
После длительной терапии препарат следует отменить, постепенно снижая дозу.
Продолжительность лечения определяется врачом индивидуально — зависит от состояния пациента и течения заболевания.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

• гиперчувствительность к верапамилу или другим компонентам препарата;
• кардиогенний шок;
• острая фаза инфаркта миокарда с осложнениями (брадикардия <50 уд./мин, артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт. ст.), недостаточность левого желудочка);
• тяжелые нарушения проводимости: синоатриальная и АV-блокада II–III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• синдром слабости синусного узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• застойная сердечная недостаточность;
• мерцание/трепетание предсердий (на фоне WPW с-ма и синдрома Лауна — Генома — Ливайна (LGL). Одновременное в/в введение блокаторов β-адренорецепторов (за исключением интенсивной терапии).

Период беременности и кормления грудью.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, артериальная гипотензия, синоатриальная и AV-блокада (AV-блокада I, II или III степени), брадикардия, брадиаритмия с фибриляцией предсердий, остановка синусового узла, асистолия. Риск обострения/развития сердечной недостаточности, ортостатические реакции. В редчайших случаях — тахикардия. Также отмечались боль за грудиной, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения, периферические отеки щиколоток, синкопе, притоки.
Со стороны ЖКТ: желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота, (иногда — рвота), метеоризм, атония кишечника, запор. Сообщалось о сухости во рту, гиперплазии десен (гингивит и кровотечение), дискомфорт в животе, кишечная непроходимость, боль.
Со стороны ЦНС: нарушение мозгового кровообращения, спутанность сознания, нарушение равновесия, утомляемость, бессонница, нервозность, мышечные судороги, психоз, нейропатия, экстрапирамидальный синдром, сонливость, головная боль, сенсорные расстройства, такие как шум в ушах, парестезия, тремор, головокружение.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: головокружение, звон в ушах.
Со стороны мочеполовой системы: эректильная дисфункция, в том числе импотенция, частые мочеиспускания, нарушение менструального цикла. В единичных случаях у лиц пожилого возраста при длительной терапии развивалась гинекомастия, которая полностью прекращалась после отмены препарата, в редчайших случаях — галакторея.
Со стороны опорно-мышечной системы: мышечная слабость, миалгия, артралгия.
Кожа и подкожные ткани: высыпания на коже (в том числе крапивница), зуд, аллопеция, гиперкератоз, нарушение пигментации, эритромелалгия, мультиформная эритема, макулопапулезная сыпь, в редчайших случаях — синдром Стивенса — Джонсона, геморрагия, отек Квинке, фотодерматиты. В единичных случаях — пурпура.
Со стороны гепатобилиарной системы: может отмечаться повышение уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы и билирубина. Возможны повреждения печени с клиническими проявлениями (плохое самочувствие, повышение температуры тела и/или боль в правом подреберье), поэтому целесообразно периодически контролировать функцию печени. В некоторых случаях эти изменения самостоятельно исчезают при длительной терапии.
Со стороны иммунной системы: в единичных случаях сообщалось о гиперчувствительности. В редчайших случаях сообщалось об аллергическом гепатите, бронхоспазме.
Другие проявления: нечеткость зрения, повышение уровня пролактина в плазме крови. Иногда отмечалось снижение толерантности к глюкозе. Сообщалось о параличе (тетрапарезе), ассоциированном с комбинированным применением верапамила и колхицина, потому комбинированное применение колхицина и верапамила не рекомендуется.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

во время применения верапамила и определения его дозы особое внимание необходимо уделять пациентам с AV-блокадой I степени; с артериальной гипотензией (систолическое АД <90 мм рт. ст.); с брадикардией (ЧСС <50 уд./мин).
С осторожностью назначают:

• пациентам с сердечной недостаточностью — может вызывать бессимптомную AV-блокаду II степени или преходящую брадикардию. При развитии AV-блокады нужно снизить дозу или прекратить прием препарата;
• пациентам с гипертрофической кардиомиопатией, в том числе осложненной обструкцией левого желудочка, высоким давлением заклинивания в легочных капиллярах, нарушением функции синусно-передсердного узла;
• пациентам с фибриляцией/трепетанием предсердий и сопутствующим WPW с-мом (риск возникновения желудочковой тахикардии);
• при заболеваниях с нарушениями нервно-мышечной трансмиссии (миастения (Myastenia gravis), синдром Ламберта — Итона);
• пациентам с мышечной дистрофией Дюшена — верапамил снижает нейромышечную проводимость и удлиняет период восстановления после нейромышечной блокады, вызванной векуронием. Необходимо снижение дозы препарата;
• пациентам с нарушением функции печени — в зависимости от степени тяжести действие верапамила гидрохлорида усиливается и удлиняется в связи с замедлением распада лекарственного средства, поэтому дозирование необходимо соблюдать с особой осторожностью;
• пациентам с почечной недостаточностью (под тщательным наблюдением);
• лицам пожилого возраста с гиперчувствительностью к действию препарата, даже при условиях обычного дозирования;
• при оперативных вмешательствах в связи с потенцированием угнетающего влияния общих анестетиков на миокард и миорелаксантов на скелетные мышцы.

Необходимо контролировать длительность интервала Р–Q на ЭКГ, а также другие признаки возможной передозировки верапамила (регулярный контроль ЧСС и т.п.).
Во время применения препарата необходимо избегать употребления блюд и напитков с грейпфрутом, поскольку он может повысить уровень верапамила гидрохлорида в плазме крови.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Препарат не следует принимать в I и II триместр беременности. Применение препарата в III триместр беременности возможно только в случае крайней необходимости, когда положительный эффект для матери превышает потенциальный риск для плода/ребенка. Верапамил проникает через плаценту в пуповинную кровь.
Биологически активное вещество проникает в грудное молоко. Ограниченные данные относительно перорального приема свидетельствуют, что доза верапамила, попадающая в организм новорожденного, является низкой (0,1–1% дозы, принятой матерью), поэтому применение верапамила можно совмещать с кормлением грудью. Принимая во внимание риск появления серьезных побочных реакций у новорожденных, которых кормят грудью, верапамил в этот период применяется только в случае крайней необходимости для матери.
Дети. Детям препарат в этой лекарственной форме не назначают.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. В зависимости от индивидуальной реакции способность к управлению транспортными средствами или работе с механизмами может быть нарушена. Особенно это касается начальной фазы лечения, при повышении дозы, изменении гипотензивного препарата.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

однократное применение:
с блокаторами β-адренорецепторов увеличивает взаимное угнетающее действие на автоматизм синоатриального узла, АV-проводимость и сократимость миокарда, вследствие этого повышается риск развития выраженной артериальной гипотензии, АV- и SA-блокад, брадикардии, сердечной недостаточности, особенно при применении высоких доз блокаторов β-адренорецепторов или при них в/в введении — назначение только по четким показаниям и под строгим контролем врача;
с антигипертензивными препаратами (например вазодилататоры, ингибиторы АПФ, диуретики, блокаторы α-адренорецепторов, празозин и теразозин) — потенциирование их действия;
с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками — потенцируют гипотензивное действие верапамила;
с сердечными гликозидами (например дигоксином) — в начале лечения (1-я неделя) уровень дигоксина в сыворотке крови повышается на 50–70%, поэтому необходимо откорректировать дозу дигоксина, а его уровень в сыворотке крови периодически контролировать;
с дигитоксином — снижение клиренса дигитоксина (~27%) и экстраренального клиренса (~29%);
Не рекомендуется комбинация верапамила с:
антиаритмическими препаратами I–III класса (в том числе амиодароном);
дизопирамидом, применение которого необходимо прекратить за 48 ч до начала применения верапамила и возобновлять не раньше, чем через 24 ч после прекращения его приема;
ацетилсалициловой кислотой — повышенная возможность кровотечения;
флекаинидом — существенным образом меняется взаимное угнетающее действие на миокард, замедляет AV-проводимость и увеличивается длительность реполяризации;
хинидином — может развиться выраженная артериальная гипотензия у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией;
пероральными противозачаточными препаратами, гидантоином, салицилатами, сульфаниламидами и производными сульфонилмочевины — вследствие высокой степени связывания, как и верапамила, с белками;
солями кальция и витамином D — снижается фармакологический эффект верапамила;
пропранололом, метопрололом — может снижаться их клиренс;
рифампицином, фенобарбиталом — могут снижать эффективность верапамила;
буспироном — увеличение AUC и C_max в 3–4 раза;
сульфинпиразоном — может отмечаться снижение гипотензивного эффекта;
мидазоламом — увеличение AUC в 3 раза и C_max — в 2 раза;
солями лития — их концентрация в сыворотке крови может меняться, поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением;
циклоспорином, эверолимусом, сиролимусом, такролимусом, ингибиторами серотонинових рецепторов (такими как алмотриптан), карбамазепином, теофиллином; с субстратами цитохрома Р450 изоэнзима 3А4, например, ингибиторами CSE (ловастатин или аторвастатин) — повышение их уровня в сыворотке крови;
имипрамином — увеличение AUC (~15 %) без влияния на активный метаболит дезипрамин;
антагонистами H₂-рецепторов (циметидин),
антиретровирусними препаратами (ритонавир, индинавир) — возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови. Назначают с осторожностью, может быть необходимо снижение дозы верапамила с:
ингаляционными анестетиками или блокаторами нейромышечной передачи — дозы препаратов необходимо откорректировать во избежание угнетающего действия на деятельность сердца;
макролидами (например эритромицин, кларитромицин) — взаимное повышение уровня в плазме крови;
ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, аторвастатином, ловастатином) в высоких дозах — повышается риск миопатии, рабдомиолиза. Дозирование должно быть соответственно согласовано. Если пациенту, который уже принимает верапамил, необходимо назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы, следует помнить о необходимости снижения дозы статинов, и подобрать дозирование согласно концентрации ХС в плазме крови;
антидиабетическими препаратами (глибурид) — на 28% повышается C_max глибурида;
доксорубицином — повышается биодоступнисть и максимальный уровень доксорубицина в плазме крови у больных мелкоклеточным раком легкого;
рентгеноконтрастными средствами — может потенцировать угнетенное влияние верапамила на автоматизм синоатриального узла, АV-проводимость и сократимость миокарда;
этанолом — задерживается распад и повышается его уровень в плазме крови, тем самым усиливая действие алкоголя;
грейпфрутовым соком — повышается биодоступнисть верапамила;
зверобоем продырявленным — уменьшается AUC R- (~78 %) и S-верапамила (~80 %) с соответствующим снижением C_max.
Флувастатин, правастатин и розувастатин практически не взаимодействуют с верапамилом.
Верапамил может привести к повышению действия колхицина. Комбинированное применение не рекомендуется.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

основные симптомы передозировки верапамила: снижение АД (в некоторых случаях до уровня, который невозможно определить); симптомы шока, потеря сознания; AV-блокада I и II степени, часто в виде периодов Венкебаха; полная AV-блокада, AV-диссоциация, синусовая брадикардия, блокада синусного узла, остановка сердца или асистолия, головокружение вплоть до коматозного состояния, ступор, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, гипоксия, кардиогенний шок с отеком легких, нарушение функции почек и судороги.
Лечение: терапевтические меры, направленные на удаление вещества из организма и восстановление стабильности сердечно-сосудистой системы.
Общие меры: промыть желудок рекомендуется даже в случае, если прошло более 12 ч с момента приема препарата и моторика ЖКТ не определяется (отсутствие кишечных шумов). Общие реанимационные меры включают непрямой массаж сердца, искусственное дыхание, дефибрилляцию, кардиостимуляцию.
Гемодиализ не показан. Гемофильтрация и, возможно, плазмаферез могут быть эффективными (антагонисты кальция хорошо связываются с белками плазмы).
Особые меры: устранение кардиодепрессивных влияний, артериальной гипотензии и брадикардии. Специфическим антидотом является кальций: в/в вводят 10–20 мл 10% р-ра глюконата кальция (2,25–4,5 ммоль). При необходимости можно повторить введение или провести дополнительную замедленную капельную инфузию (5 ммоль/ч).
Дополнительные меры: при AV-блокаде II и III степени, синусовой брадикардии, остановке сердца применяют атропин, изопротеренол, орципреналин или кардиостимуляцию.
В случае артериальной гипотензии вследствие кардиогенного шока и артериальной вазодилатации применяют допамин (до 25 мкг/кг/мин), добутамин (до 15 мкг/кг/мин) или норадреналин. Концентрация кальция в сыворотке крови должна отвечать верхней границе нормы или быть немного выше. В связи с вазодилатацией на ранних этапах осуществляется заместительное введение жидкости (р-р Рингера или 0,9% р-р натрия хлорида).

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.