Зігрис: інструкція для медичного застосування, опис, показання, протипоказання, наявність в аптеках. Де придбати препарат Зігрис в Україні

Пошук ліків → Зігрис - інструкція

Зігрис
- Drotrecogin alfa (activated)
  Міжнародна назва
- Антитромботичні препарати
  Фарм. група
- B01AD10
  ATС-код
- за рецептом
  Умова продажу
- Немає в продажу
  Наявність в аптеках

Інструкція: українська, російська

Аналоги

Ціни в аптеках

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

Зігрис

(Xigris)

Загальна характеристика:

міжнародна назва: drotrecogin alfa (activated);

основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізований порошок;

склад: 1 флакон містить 5 мг або 20 мг дротрекогіну альфа (активованого);

допоміжні речовини: сахароза, натрію хлорид, натрію цитрат, кислота лимонна, кислота хлористоводнева та натрію гідроксид.

Форма випуску. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні препарати. Ензими. Код ATC B01AD10.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Дротрекогін альфа (активований) є екзогенною формою активованого протеїну С. Активований протеїн С - важливий модулятор системної відповіді організму на інфекцію. Активований протеїн С впливає на антитромботичний ефект через гальмування факторів Va та VІIIa. Дані in vitro вказують, що активований протеїн С має непряму профібринолітичну активність завдяки своїй здатності гальмувати інгібітор активатора плазміногена-1 (ІАП-1) та обмежувати вироблення активованого тромбін-активованого інгібітора фібринолізу. Крім того, дані in vitro вказують на те, що активований протеїн С має протизапальну дію, обумовлену пригніченням фактора некрозу пухлин, синтезованого моноцитами, блокуванням адгезії лейкоцитів до селектинів, а також обмеженням тромбін-індукованої запальної реакції в ендотелії судин мікроциркуляторного русла. Механізм, завдяки якому дротрекогін альфа (активований) знижує смертність пацієнтів з тяжким сепсисом остаточно не з’ясований. У пацієнтів з тяжким сепсисом 48 або 96-годинна інфузія дротрекогіну альфа (активованого) призводила до дозозалежного зниження рівнів D-димеру та IL-6. Порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, у пацієнтів, які отримували дротрекогін альфа, спостерігалося більш швидке зниження рівнів D-димера, ІАП-1, тромбін-анти тромбіна, протромбіна F1.2, IL-6, більш швидке підвищення протеїна С та анти тромбіна, а також нормалізація рівнів плазміногена. Базуючись на тривалості інфузії, було встановлено, що максимальна фармакодинамічна дія дротрекогіну альфа на рівень D-димера спостерігалася наприкінці 96-ої години інфузії у дозі 24 мкг/кг/год. Фармакокінетика. Дротрекогін альфа та ендогенний людський активований протеїн С ін активуються ендогенними інгібіторами протеази плазми. Концентрація активованого протеїну С в плазмі у здорових осіб і у пацієнтів з тяжким сепсисом звичайно нижче рівня мінімально визначеної концентрації.

У пацієнтів з тяжким сепсисом, інфузія дротрекогіна альфа у дозі від 12 мкг/кг/год до 30 мкг/кг/год швидко створює рівноважну концентрацію (C_ss), яка пропорційна інтенсивності інфузії. Середній кліренс дротрекогіна альфа складає 40 л/год (від 27 до 52 л/год). Середня C_ss, що дорівнює 45 нг/мл (від 35 до 62 нг/мл), досягалася протягом 2 год від початку інфузії. У більшості пацієнтів концентрація дротрекогіна альфа в плазмі падала нижче межі кількісного визначення, що дорівнює 10 нг/мл протягом 2 год з моменту припинення інфузії. Плазмовий кліренс дротрекогіна альфа у пацієнтів з тяжким сепсисом був приблизно на 50 % вище, ніж у здорових осіб.

Окремі групи пацієнтів. У дорослих пацієнтів з тяжким сепсисом, були виявлені мінімальні відмінності в значеннях плазмового кліренсу дротрекогіну альфа в залежності від віку, статі, ступеня порушень функції печінки або нирок. Згідно з цими показниками зміна дози не булла потрібна.

Термінальна стадія ниркової недостатності. У несептичних пацієнтів, які знаходяться на гемодіалізі, середній плазмовий кліренс дротрекогіну альфа при введенні препарату не в дні проведення гемодіалізу складав 30 ± 8 л/год. У несептичних пацієнтів, яким проводився перитонеальний діаліз, плазмовий кліренс дротрекогіну альфа складав 23 ± 4 л/год. Такі показники плазмового кліренсу практично не відрізнялися від показників, що були у здорових осіб – (28 ± 9 л/год) (n=190).

Показання для застосування. Лікування дорослих, хворих на сепсис з гострою полі органною недостатністю, з високим ризиком смерті. Спосіб застосування та дози. Зігрис призначається лікарями з досвідом лікування сепсису. Лікування треба розпочати у період 48 годин, а найкраще у період 24 годин від початку задокументованої дисфункції органу внаслідок сепсису. Зігрис застосовується дорослим внутрішньо венно, шляхом рекомендованої тривалої інфузії 24 мкг/кг/год загальною тривалістю 96 год. У разі переривання інфузії введення дротрекогіну альфа (активованого) необхідно відновити зі швидкістю 24 мкг/кг/год і продовжувати до завершення рекомендованого повного курсу дозування у 96 годин. Збільшення дози або її болюсне введення не рекомендовано. У дорослих, хворих на тяжкий сепсис, клінічно значущої різниці в плазмовому кліренсі дротрекогіну альфа (активованого) залежно від віку, статі, ниркової, печінкової функції та супутнього введення низьких доз гепарину виявлено не було, тому не потрібно коригувати дозу.

Інструкція для приготування та введення розчину. 1. Користуйтеся асептичною технікою під час приготування Зігрису для внутрішньо венного застосування. 2. Розрахуйте необхідну дозу та кількість флаконів Зігрису. Кожен флакон Зігрису містить 5 мг або 20 мг препарату.

3. Перед застосуванням вміст флакона 5 мг необхідно розвести 2,5 мл стерильної води для ін’єкцій; вміст флакона 20 мг розвести 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Концентрація препарату після розведення становить приблизно 2 мг/мл. Повільно додавайте стерильну воду для ін’єкцій, запобігайте перевертанню або струшуванню флакона. Обережно обертайте флакон до повного розчинення порошку.

4. Розчин розведеного Зігрису повинен бути далі розчинений стерильним 0,9 % розчином натрію хлориду. Повільно наберіть необхідний об’єм розведеного розчину Зігрису з флакона та додайте його до приготованої ін фузійної системи зі стерильним 0,9% розчином натрію хлориду, спрямовуйте струмінь убік системи для мінімізації збовтування розчину. Обережно переверніть інфузійну систему для отримання гомогенного розчину. Не транспортуйте інфузійну систему із застосуванням механічних систем (автомобіль тощо). 5. Оскільки Зігрис не містить антибактеріальних консервантів, внутрішньо венний розчин повинен готуватися одразу після розведення Зігрису у флаконі (флаконах). Якщо флакон розведеного препарату повністю не використовується, він може зберігатися при кімнатній температурі (15 – 30 °C), але повинен бути використаним протягом 3 годин. 6. Препарати для внутрішньо венного застосування необхідно перевіряти візуально перед застосуванням на тверді частинки та знебарвлення. 7. При використанні помпи для внутрішньо венних інфузій для введення препарату розчин Зігрису звичайно розводять до концентрації 100 мкг/мл - 200 мкг/мл в ін фузійній системі, яка містить 0,9 % розчин натрію хлориду. Після приготування в ін фузійній системі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 14 годин. Якщо розчин для внутрішньо венного введення не використовується одразу, він може зберігатися охолодженим (2 – 8 °C) до 12 годин. Максимальний термін застосування розчину, включаючи приготування, охолодження і введення, становить 24 години.

8. При використанні шприцевої помпи для введення препарату розчин Зігрису звичайно розводять стерильним розчином 0,9 % натрію хлориду до концентрації 100 мкг/мл – 1 000 мкг/мл. При застосуванні Зігрису у низьких концентраціях (приблизно до 200 мкг/мл) при низьких швидкостях введення (приблизно до 5 мл/год) швидкість інфузії у перші 15 хвилин повинна бути приблизно 5 мл/год. Після приготування у шприцевій помпі розчин повинен бути використаний при кімнатній температурі (15 – 30 °C) протягом 12 годин.

9. Зігрис повинен застосовуватися через окремий внутрішньо венний порт або через спеціальний отвір центрального катетера. Через той же порт можна вводити тільки 0,9 % розчин натрію хлориду для ін’єкцій, розчин Рінгера, декстрозу або суміш декстрози із фізіологічним розчином.

10. Уникайте зберігання розчинів Зігрису в теплому та незахищеному від прямого сонячного світла місці. Не визначена несумісність Зігрису зі скляними ін фузійними системами або із шприцами з полівінілхлориду, поліетилену, поліпропілену або поліолефіну.

Діти. Дані плацебоконтрольованого клінічного дослідження у дітей не виявили ефективності дротрекогіну альфа (активованого). Тому рекомендації стосовно дози не надаються. Термінальна стадія хронічної ниркової недостатності. У дорослих пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності клінічно значущої різниці у плазмовому кліренсі дротрекогіну альфа (активованого) не відмічалося, тому немає необхідності коригувати дозу.

Побічна дія. Основним побічним ефектом є виникнення кровотеч. За даними клінічних досліджень PROWESS (N=940) та ENCHANCE (N=2378), частіше за все можуть виникати шлунково-кишкові кровотечі (7 та 19 % відповідно), також внутрішньочеревні (2 та 18 %), внутрішньо грудні (4 та 11 %), кровотечі центральної нервової системи (2 та 15 %) та кровотечі у шкіру та м’які тканини (2 та 16 %). Можливі такі побічні дії (≥ 5%) як головний біль, екхімози та інший біль.

Протипоказання. Зігрис має потенційну здатність збільшувати ризик кровотечі. Зігрис протипоказаний в наступних випадках:

Активна внутрішня кровотеча;
Пацієнти з внутрішньо черепною патологією; новоутворення або ознаки мозкової грижі;
Супутня гепаринотерапія ³ 15 Міжнародних одиниць/кг/год;
Геморагічні діатези в анамнезі, за виключенням гострої коагулопатії внаслідок сепсису;
Тяжке хронічне захворювання печінки;
Кількість тромбоцитів < 30 000 x 10⁶/л, навіть при зростанні кількості тромбоцитів після трансфузії;
Пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі (наприклад):

a) будь-яке велике оперативне втручання, що потребує загальної чи спинальної анестезії nf проводиться протягом 12-годин безпосередньо перед інфузією препарату, або будь-який пацієнт після операції з ознаками активної кровотечі, або будь-який пацієнт, якому заплановане чи можливе проведення оперативного втручання в період інфузії препарату;

б) тяжка травма голови в анамнезі, яка потребувала госпіталізації, внутрішньо черепного чи інтраспинального хірургічного втручання, або геморагічний інсульт впродовж попередніх 3 місяців, або будь-які дані про внутрішньо мозкову артеріо-венозну мальформацію в анамнезі, церебральну аневризму або ушкодження мозку; пацієнти з епідуральним катетером або ті, яким мають поставити епідуральний катетер під час інфузії препарату;

в) вроджений геморагічний діатез;

г) шлунково-кишкова кровотеча протягом 6 останніх тижнів, яка потребувала медичної допомоги з проведенням певного оперативного втручання;

д) травмовані пацієнти з підвищеним ризиком кровотечі.

Зігрис протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до дротрекогіну альфа (активованого) або до будь-якого компонента препарату.

Передозування. У клінічних дослідженнях спостерігався один випадок передозування дротрекогіну альфа (активованого), коли хворий на тяжкий сепсис отримав дозу 181 мкг/кг/год за 2 години. Серйозні побічні ефекти у зв’язку з передозуванням не спостерігалися. Пост маркетинговий досвід. Було кілька повідомлень про випадкове передозування. У більшості цих випадків (які включали пацієнтів, що отримували у 60 разів більшу за рекомендовану дозу) не спостерігалося жодних реакцій. Щодо інших повідомлень, то явища, які спостерігалися, відповідали відомим ефектам препарату та/або ускладненням наявного септичного стану.

Антидот проти дротрекогіну альфа (активованого) не відомий. У випадку передозування треба негайно припинити інфузію. Терапія симптоматична.

Особливості застосування. Кровотеча. Ризик застосування Зігрису необхідно зважувати у порівнянні з очікуваними перевагами у таких випадках:

- нещодавнє проведення (за останні 3 дні) тромболітичної терапії;

- нещодавнє застосування (за останні 7 днів) пероральних антикоагулянтів або інгібіторів IІb/IIIa глікопротеїну;

- нещодавнє застосування (за останні 7 днів) ацетил саліцилової кислоти або інших антиагрегантів; - нещодавній (за останні 3 місяці) ішемічний інсульт; - будь-який інший стан, при якому є висока ймовірність кровотечі або складності її припинення через розташування.

Необхідно припинити введення Зігрису за 2 години до проведення маніпуляцій, пов’язаних з існуючим ризиком кровотеч. Поновлення введення дротрекогіну альфа (активованого) можливо через 12 годин після великих інвазивних маніпуляцій або операцій при досягненні адекватного гемостазу. Введення дротрекогіну альфа (активованого) можна поновлювати одразу після проведення неускладнених малоінвазивних маніпуляцій. Якщо наступні показники гемостазу вказують на неконтрольовану або прогресуючу коагулопатію, яка значно збільшує ризик кровотечі, переваги продовження інфузії необхідно зіставити з потенційним ризиком кровотечі у пацієнта.

Гепаринопрофілактика не повинна припинятися доки вона необхідна. У клінічних дослідженнях з гепаринопрофілактики порівняно з плацебо приймали участь 1935 пацієнтів з тяжким сепсисом, які отримували дротрекогін альфа (активований). При припиненні застосування гепарину збільшувалась смертність та ризик серйозних побічних дій, включаючи кардіологічні, гастроінтестинальні та тромбози вен. Тому до або під час застосування дротрекогіну альфа (активованого) гепаринопрофілактику не слід припиняти доки вона необхідна.

Імуногенність. У хворих на тяжкий сепсис відмічалося незвичне утворення анти активований-протеїн-С антитіл (<1 %) після одного курсу терапії. Ці антитіла не були здатні нейтралізувати вплив активованого протеїну С на активований частковий тромбопластиновий час (AЧТЧ). Дротрекогін альфа (активований) вдруге хворим на тяжкий сепсис не призначався. У здорових осіб формування анти активований-протеїн-С антитіл не визначалося навіть після повторюваних введень до 6 разів. Лабораторні тести. Дротрекогін альфа (активований) має мінімальний вплив на частковий тромбопластин (ЧT). Пролонгація AЧТЧ у хворих на тяжкий сепсис, які отримують терапію Зігрисом, можлива через наявну коагулопатію, фармакодинамічний вплив дротрекогіну альфа (активованого) та/або фармакодинамічні впливи інших супутніх препаратів. Вплив дротрекогіну альфа (активованого) на значення AЧТЧ залежить від реагенту та інструментарію, які використовуються для проведення аналізу, а також від часу, що проходить між забором проб і проведенням аналізу. Дротрекогін альфа (активований), наявний у пробах плазми, значною мірою буде нейтралізуватися ендогенними інгібіторами. Через ці біологічні та аналітичні варіанти AЧТЧ не повинний використовуватися для оцінки фармакодинамічного ефекту дротрекогіну альфа (активованого). Інтерпретація послідовного визначення ЧT та/або AЧТЧ повинна враховувати ці варіації.

Через можливий вплив дротрекогіну альфа (активованого) на значення AЧТЧ, дротрекогін альфа (активований) може впливати на аналізи одно стадійної коагуляції, засновані на AЧТЧ (такі як значення факторів VIII, IX і XI). Дротрекогін альфа (активований), наявний у плазмі, не впливає на значення одно стадійного фактора, заснованого на ЧT (як значення факторів II, V, VII і X).

Вагітність і лактація. Дослідження репродукції на тваринах з дротрекогіном альфа (активованим) не проводилися. Невідомо також, чи може дротрекогін альфа (активований) спричиняти шкоду плоду при застосуванні вагітними або впливати на репродуктивну здатність. Дротрекогін альфа (активований) повинен призначатися вагітним лише за крайньої потреби. Невідомо, чи виводиться дротрекогін альфа (активований) з материнським молоком або підлягає системній абсорбції після вживання з їжею. Через те що багато препаратів виділяються з грудним молоком, а також через можливий негативний вплив на немовля, необхідно приймати рішення про відмову від годування груддю або від препарату, враховуючи важливість препарату для матері. Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Не вивчався.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Взаємодія дротрекогіну альфа (активованого) з іншими лікарськими засобами у хворих на тяжкий сепсис не вивчалася. Обережно підходити до призначення дротрекогіну альфа (активованого) з іншими препаратами, що впливають на гемостаз, включаючи протеїн С, тромболітики (наприклад, стрептокіназа, tPA, rPA та урокіназа), пероральні антикоагулянти (наприклад, варфарин), гірудини, анти тромбін, ацетил саліцилову кислоту та інші антитромбоцитарні агенти, наприклад, нестироїдні протизапальні засоби, тіклопедін та клопідогрел, антагоністи глікопротеїну ІІb/ІІІa (такі, як абциксімаб, ептіфібатід, тірофібан) та проста цикліни, такі як ілопрост. Можливе супутнє призначення низьких доз гепарину для профілактики венозних тромбозів разом з дротрекогіном альфа (активованим).

Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі 2 °C – 8 °C (у холодильнику) у недоступному для дітей місці. Зберігати флакон у зовнішній упаковці, захищаючи від світла.

Термін придатності - 3 роки.

Умови відпуску. За рецептом.

Упаковка. Cкляний флакон, що містить 5 мг або 20 мг порошку; по 1 флакону в картонній упаковці.

Виробник. ДСМ Фармасьютікалс, Інк.; Ліллі Фарма Фертігунг унд Дістрібьюшен ГмбХ і Ко. КГ.

Адреса. 27834 Північна Кароліна, США; 35387 Гіссен, Німеччина.

ЗИГРИС
(XIGRIS)

drotrecogin alfa (activated)

Представительство:
ЭЛИ ЛИЛЛИ ВОСТОК С.А.

Владелец регистрационного удостоверения:
ELI LILLY,

код ATX: B01AD10

Форма выпуска, состав и упаковка

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий стерильный, от белого до почти белого цвета.

	1 фл.
дротрекогин альфа (активированный)	5 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия цитрат, сахароза.

Флаконы объемом 5 мл (1) - пачки картонные.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий стерильный, от белого до почти белого цвета.

	1 фл.
дротрекогин альфа (активированный)	20 мг

Вспомогательные вещества: натрия хлорид, натрия цитрат, сахароза.

Флаконы объемом 20 мл (1) - пачки картонные.

Клинико-фармакологическая группа: Рекомбинантный активированный протеин C. Антикоагулянт

Регистрационные №№:

лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 5 мг: фл. 1 шт. - П №014540/01-2002, 19.11.02
лиофилизат д/пригот. р-ра д/инф. 20 мг: фл. 1 шт. - П №014540/01-2002, 19.11.02

Фармакологическое действие

Антикоагулянт. Активированный протеин С оказывает антитромботическое действие путем ингибирования Va и VIIIa факторов свертывания крови. Данные, полученные в условиях in vitro, указывают на то, что активированный протеин С оказывает непрямое профибринолитическое действие, благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 (ИАП-1) и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза. Кроме того, данные экспериментов in vitro указывают на то, что активированный протеин С обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Механизм, благодаря которому дротрекогин альфа снижает смертность пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 или 96 ч приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F1.2, IL-6, более быстрое повышение протеина С и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена. Основываясь на длительности инфузии, было установлено, что максимальное фармакодинамическое действие дротрекогина альфа на уровень D-димера наблюдается к концу 96 часа инфузии в дозе 24 мкг/кг/ч.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин С инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина С в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа (активированного) в дозе от 12 мкг/кг/ч до 30 мкг/кг/ч быстро создает C_ss, которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Средняя C_ss, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 ч от начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме падала ниже предела количественного определения, равного 10 нг/мл, в течение 2 ч с момента прекращения инфузии.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У взрослых пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, были выявлены минимальные различия в значениях плазменного клиренса дротрекогина альфа (активированного) в зависимости от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек; изменение дозы при этом не требовалось.

Плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) у пациентов с тяжелым сепсисом, был приблизительно на 50% выше, чем у здоровых субъектов.

У несептических пациентов, находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30±8 л/ч. У несептических пациентов, у которых проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа (активированного) составлял 23±4 л/ч. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых субъектов - (28±9 л/ч) (n=190).

По-видимому, показатели фармакокинетики дротрекогина альфа (активированного) при дозе 24 мкг/кг/ч не различаются у детей и взрослых, страдающих тяжелым сепсисом.

Показания

- сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.

Режим дозирования

Зигрис следует вводить в/в со скоростью 24 мкг/кг/ч, при этом продолжительность инфузии должна составлять 96 ч.

После прерывания инфузии, введение Зигриса следует возобновлять со скоростью 24 мкг/кг/ч. Увеличение дозы или болюсное введение Зигриса не рекомендуется.

Правила приготовления и введения препарата

При подготовке Зигриса к в/в введению следует использовать соответствующую асептическую технику.

Следует рассчитать требуемую дозу и пронумеровать необходимое число флаконов Зигриса. Каждый флакон Зигриса содержит 5 мг или 20 мг препарата. Флаконы содержат избыток Зигриса для обеспечения количества, указанного на этикетке.

Содержимое флакона 5 мг следует развести в 2.5 мл стерильной воды для инъекций, а содержимое флакона 20 мг - в 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация препарата в полученном таким образом растворе составит приблизительно 2 мг/мл. Следует медленно добавлять воду для инъекций к содержимому флакона, не переворачивая и не встряхивая его, затем осторожно взболтать каждый флакон до тех пор, пока содержащийся в нем лиофилизат полностью не растворится.

Полученный раствор Зигриса должен быть дополнительно разведен стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для в/в введения. Следует медленно набрать соответствующее количество раствора Зигриса из флакона и добавить его в контейнер капельницы, содержащий 0.9% стерильный раствор натрия хлорида. При добавлении Зигриса следует направлять струю раствора на стенку контейнера капельницы так, чтобы уменьшить взбалтывание раствора. Затем следует аккуратно перевернуть контейнер, чтобы гомогенизировать раствор. Нельзя транспортировать контейнер с капельницей с использованием механических систем доставки.

В связи с тем, что в состав Зигриса не входят антибактериальные консерванты, раствор для в/в введения следует готовить сразу после разведения Зигриса во флаконе (флаконах). Если флаконы с разведенным Зигрисом не используются немедленно, их можно хранить при комнатной температуре от 15° до 30°С. Однако, эти флаконы должны быть использованы в течение последующих 3 ч. В/в введение должно быть завершено в течение 12 ч с момента приготовления в/в раствора.

Перед применением раствор следует тщательно осмотреть на предмет наличия видимых взвешенных частиц и изменения окраски раствора.

При использовании насоса для в/в введения раствор Зигриса обычно разводится в 0.9% растворе натрия хлорида до концентрации от 100 мкг/мл до 200 мкг/мл.

При использовании шприцевого насоса для введения препарата раствор Зигриса обычно разводится стерильным 0.9% раствором натрия хлорида для инъекций до концентрации от 100 мкг/мл до 1000 мкг/мл. В случае, когда Зигрис вводится в низких концентрациях (менее 200 мкг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч), скорость инфузии в первые 15 мин должна составлять около 5 мл/ч.

Зигрис следует вводить через отдельный в/в порт или через выделенный просвет многопросветного центрального катетера. Через этот же порт можно вводить только 0.9% раствор натрия хлорида, раствор Рингера д/и, декстрозу или смесь декстрозы и физиологического раствора.

Раствор Зигриса следует беречь от воздействия высоких температур и/или прямых солнечных лучей. Не было выявлено несовместимости между раствором Зигриса и стеклянными капельницами, а также капельницами и шприцами, изготовленными из поливинилхлорида, полиэтилена или полиолефина.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто - кровотечение (3.5%), чаще всего развивающееся во время инфузии. Серьезные кровотечения (любые внутричерепные, угрожающие жизни или кровотечения, требовавшие переливания ≥3 упаковок эритроцитарной массы в день в течение 2 дней) встречались с частотой 2.4%.

У пациентов, получающих Зигрис для лечения тяжелого сепсиса, отмечается множество реакций, которые могут быть следствием тяжелого сепсиса и могут быть связаны или не связаны с лечением Зигрисом. В ходе клинических исследований не было выявлено других побочных реакций, обусловленных лечением Зигрисом, и не проявляющихся кровотечением.

Противопоказания

- продолжающееся внутреннее кровотечение;

- недавно перенесенный (в течение 3 предшествующих месяцев) геморрагический инсульт;

- недавно перенесенная (в течение 2 предшествующих месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге, или тяжелая черепно-мозговая травма;

- травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений;

- наличие эпидурального катетера;

- внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;

- выявленная повышенная чувствительность к дротрекогину альфа (активированному) или другим веществам, входящим в состав препарата.

Беременность и лактация

Отсутствуют данные о возможном повреждающем действии Зигриса на плод при назначении препарата беременным женщинам и о влиянии препарата на репродуктивную функцию. Назначать Зигрис при беременности следует только при наличии четких показаний.

Отсутствуют данные о возможности выведения Зигриса с грудным молоком или системном всасывании после попадания препарата в ЖКТ. В связи с тем, что многие лекарственные препараты выводятся с грудным молоком, а также с вероятностью побочных реакций со стороны вскармливаемого ребенка, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или применения препарата, учитывая важность продолжения лечения данным препаратом для матери.

Особые указания

С особой осторожностью (в связи с повышенным риском развития кровотечений) следует назначать Зигрис при сопутствующем лечении гепарином (≥15 единиц/кг/ч); при количестве тромбоцитов <30 000 x 10⁶ /л (даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии); при протромбиновом времени-МНО >3.0; после (в течение 6 недель) недавно перенесенного желудочно-кишечного кровотечения; если в течение 3 дней перед назначением Зигриса проводилась тромболитическая терапия; при приеме в течение 7 предшествующих дней пероральных антикоагулянтов или ингибиторов рецепторов гликопротеина IIb/IIIa, ацетилсалициловой кислоты в дозе >650 мг/сут или других антиагрегантов; при наличии в анамнезе (в течение 3 предшествующих месяцев) ишемического инсульта; при наличии внутричерепных сосудистых аномалий или аневризм, геморрагического диатеза; при тяжелом хроническом заболевании печени; при любых других состояниях, при которых высок риск развития кровотечений или могут возникнуть трудности остановки кровотечения, обусловленные его локализацией.

Наиболее частым из серьезных побочных эффектов, отмечающихся при лечении Зигрисом, является кровотечение. Каждый пациент, которому предполагается назначение Зигриса, должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставим с возможным риском применения препарата.

При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию Зигриса. Продолжать использование других препаратов, влияющих на систему свертывания крови, следует, соблюдая особую осторожность. При достижении адекватных показателей гемостаза может быть рассмотрен вопрос о продолжении применения Зигриса.

Лечение Зигрисом следует прекратить за 2 ч до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение Зигриса может быть начато спустя 12 ч после объемных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложненных менее инвазивных вмешательств.

У большинства пациентов с тяжелым сепсисом присутствует коагулопатия, которая обычно связана с увеличением активированного частичного тромбопластического времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). Зигрис может увеличивать АЧТВ в различной степени. В связи с этим, значение АЧТВ не может использоваться для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии Зигриса. На значения ПВ Зигрис оказывает минимальное влияние, поэтому величина ПВ может использоваться для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.

Как и при применении других белковых препаратов, при применении Зигриса существует вероятность потенциальной иммуногенности. Частота образования антител у пациентов, получавших Зигрис, не была достоверно определена в связи с тем, что чувствительность методов анализа недостаточно высока для выявления всех случаев выработки антител.

Зигрис не назначался повторно пациентам, страдающим тяжелым сепсисом.

Не было выявлено различий в эффективности и безопасности применения препарата у пациентов пожилого возраста и пациентов более молодого возраста.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Зигриса у новорожденных (гестационный возраст 38 недель) и у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности Зигриса у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжелым сепсисом.

В педиатрической практике оценка безопасности и эффективности Зигриса у пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, не проводилась, в связи с этим рекомендации по дозированию препарата отсутствуют.

Передозировка

Симптомы: в большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу), не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались известные побочные эффекты препарата и осложнения, связанные с сепсисом.

Лечение: немедленное прекращение инфузии препарата и установление тщательного контроля за возможными кровотечениями. Антидоты неизвестны.

Лекарственное взаимодействие

У пациентов, страдающих тяжелым сепсисом, изучение взаимодействия Зигриса с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Следует соблюдать осторожность при применении Зигриса в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз. Сопутствующее применение гепарина в низких дозах с профилактической целью не влияло на безопасность применения Зигриса.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте, в холодильнике при температуре от 2° до 8°С; не замораживать. Срок годности - 3 года.

Хранить в защищенном от света месте в картонной упаковке до момента использования.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Зігрис - інструкція для медичного застосування

Зігрис