Зивокс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗИВОКС

(ZYVOX^®)

Склад:

діюча речовина: linezolid;

1 таблетка містить 600 мг лінезоліду;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропіл целюлоза, натрія крохмальгліколят, магнію стеарат, вода очищена, Opadry White YS-1-18202-A, віск карнаубський, чорнила червоні фармацевтичні Red FGE-15040, спирт ізопропіловий або спирт S.D.3A.

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Протимікробні засоби для системного застосування.

Код АТС J01X Х 08.

Клінічні характеристики.

Показання. Інфекції, спричинені чутливими анаеробними і аеробними грам позитивними мікро організмами, включаючи інфекції, що супроводжуються бактеріемією, такі як:

• нозокоміальна пневмонія;

• не госпітальна пневмонія;

• інфекції шкіри і м’яких тканин;

-   інфекції, спричинені ентерококами, включаючи резистентні до ванкоміцину штами Enterococcus faecium та faecalis.

Лінезолід активний лише відносно   грам позитивних бактерій. Лінезолід не проявляє клінічної активності   щодо грам негативних збудників. Якщо збудники інфекції включають грам негативні мікро організми, клінічно показано призначення комбінованої терапії.

Протипоказання. Відома гіпер чутливість до лінезоліду або будь-якого іншого компонента препарату.

Зивокс не повинен застосовуватись у пацієнтів, які приймають будь – які медичні препарати, що пригнічують моноаміноксидазу А та В (наприклад, фенелзин, ізокарбоксазид, селегілін, моклобемід) або протягом двох тижнів після прийому таких препаратів.

За винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу артеріального тиску, Зивокс не не повинен призначатися пацієнтам з такими супутніми клінічними станами або супутнім прийомом наступних препаратів:

- неконтрольована артеріальна гіпертензія, феохромоцитома, карциноїд, тиреотоксикоз, біполярна депресія, шизоафективний розлад, гострі епізоди запаморочення.

- інгібітори зворотного захоплення серотоніну,   трициклічні антидепресанти, агоністи 5-НТ₁ рецепторів серотоніну (триптани), прямі та непрямі симпатоміметики ( включаючи адренергічні бронходилятатори, псевдо ефедрин, фенілпропаноламін), вазопресори (епінефрин, норепінефрин), допамінергічні сполуки ( допамін, добутамін), петідин або буспірон.

Дослідження на тваринах свідчать про те, що Зивокс може проникати в грудне молоко, відповідно, грудне вигодовування слід відмінити перед та протягом лікування препаратом.

Спосіб застосування та дози. Зивокс призначають 2 рази на добу   внутрішньо. Пацієнтів, які розпочали лікування з парентеральної форми препарату, можна перевести на будь-яку лікарську форму препарату для застосування внутрішньо. У такому разі підбір дози не потрібний, оскільки біодоступність лінезоліду при застосуванні внутрішньо складає майже 100 %.

Дози, рекомендовані для дорослих   та підлітків (віком від 12 років):

Показання	Доза і спосіб введення		Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)	600 мг перорально кожні 12 годин*		10-14
Не госпітальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Інфекції шкіри та м’яких тканин (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ентерококові інфекції (включаючи ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)	600 мг перорально кожні 12 годин		14-28
Дози, рекомендовані для дітей (від 5 до 11 років включно)
Показання	Доза і спосіб введення		Рекомендована тривалість лікування (кількість діб)
Нозокоміальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)		10 мг/кг перорально кожні 8 годин	10-14
Не госпітальна пневмонія (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Інфекції шкіри та м'яких тканин (включаючи форми, що супроводжуються бактеріємією)
Ентерококові інфекції (включаючи ванкоміцин-резистентні штами та форми, що супроводжуються бактеріємією)		10 мг/кг перорально кожні 8 годин	14-28

Тривалість лікування залежить від збудника, локалізації та тяжкості інфекції, а також від клінічного ефекту.

Максимальна доза для дорослих і дітей не має перевищувати 600 мг 2 рази на добу.

Застосування   пацієнтам   літнього віку: немає потреби в корекції дози.

Застосування   пацієнтам з нирковою недостатністю: немає потреби в корекції дози.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю (зокрема, з кліренсом креатині ну < 30 мл/хв): немає потреби в корекції дози. Через невідоме клінічне значення вищої системної експозиції (до 10 разів) двох основних метаболітів лінезоліду у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, препарат слід призначати з особливою обережністю цим пацієнтам, та лише у тому разі, коли очікувана користь переважає потенційний ризик.

Приблизно 30 % від застосованої дози лінезоліду виводиться протягом 3-годинного сеансу гемодіалізу, тому таким пацієнтам препарат призначають після діалізу. Основні метаболіти лінезоліду в певній кількості видаляються з організму при проведенні гемодіалізу, проте концентрації цих метаболітів все ж лишаються значно вищими після процедури діалізу, ніж ті, що спостерігаються у пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначно чи помірно вираженою нирковою недостатністю.

Таким чином, лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю   пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, які перебувають на гемодіалізі, та лише у тому разі, коли очікувана перевага від терапії переважатиме потенційний ризик.

До цього часу немає клінічного досвіду застосування лінезоліду пацієнтами, які перебувають на постійному амбулаторному перитонеальному діалізі чи альтернативному лікуванні з приводу ниркової недостатності (іншому, ніж гемодіаліз).

Застосування   пацієнтам із печінковою недостатністю: корекція дози не потрібна.   Проте клінічні дані з цього питання обмежені, тому рекомендується застосовувати лінезолід у цих пацієнтів лише тоді, коли очікувана перевага від лікування переважатиме потенційний ризик.

Побічні реакції.

Зазначена інформація ґрунтується на даних, отриманих із клінічних досліджень, в яких більше ніж 2000 дорослих пацієнтів отримували рекомендовані дози препарату Зивокс строком до 28 днів.  

Приблизно у 22% пацієнтів розвивались побічні реакції; найбільш часто повідомлялося про головний біль (2,1%), діарея (4,2%), нудота (3,3%) та кандидоз (зокрема оральний 0,8% та вагінальний 1,1% кандидоз, див. перелік нижче). Найбільш частими побічними реакціями, про які повідомлялося, що призводили до відміни препарату були головний біль, діарея, нудота та блювання. Приблизно 3% пацієнтів припинили лікування з причини розвитку обумовлених препаратом   побічних реакцій.  

Побічні реакції, що спостерігалися з частотою ≥0,1%

Інфекції та інвазії.

Часті: кандидоз (зокрема оральний та вагінальний кандидоз) або грибкові інфекції.

Нечасті: вагініт.

З боку крові та лімфатичної системи.

Нечасті: (частоти відповідно до клінічних повідомлень) еозинофілі я, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцит опенія.

Психічні розлади.

Нечасті: безсоння.

З боку нервової системи.

Часті: головний біль, перверсії смаку (металічний присмак)

Нечасті: запаморочення, гіпостезія, парестезія.

З боку очей.

Нечасті: погіршення зору.

З боку органа слуху та лабіринту.

Нечасті: дзвін у вухах.

Судинні порушення.

Нечасті: артеріальна гіпертензія, флебіт/тромбофлебіт.

З боку шлунково – кишкового тракту.

Часті: діарея, нудота, блювання.

Нечасті: локальний або загальний біль у животі, запор, сухість у роті, диспепсія, гастрит, глосит, послаблення випорожнень, панкреатит, стоматит, розлади або зміна кольору язика.

З боку гепатобіліарної системи.

Часті: аномальні функціональні печінкові проби.

З боку шкіри та підшкірної клітковини.

Нечасті: дерматит, надмірне потовиділення, свербіж, висип, кропив′ янка.

З боку нирок та сечовидільної системи.

Нечасті: поліурія.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Нечасті: вульвовагінальні порушення.

Загальні порушення та розлади в місці введення.

Нечасті: пропасниця, втома, гарячка, біль в місці ін’єкції, підвищення спраги, локальний біль.

Результати досліджень.

Біохімія.

Часті: підвищення АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, азоту сечовини крові, креатинінкінази, ліпази, амілази або глюкози поза голодуванням. Зниження загального білку, альбуміну, натрію та кальцію. Підвищення або зниження калію або бікарбонату.

Нечасті: Підвищення загального білірубіну, креатині ну, натрію або кальцію. Зниження глюкози поза голодуванням. Підвищення або зниження хлоридів.

Гематологія.

Часті: підвищення вмісту нейтрофілів та еозинофілів. Зниження гемоглобіну, гематокриту або кількості еритроцитів. Підвищення або зниження кількості тромбоцитів або лейкоцитів.

Нечасті: Підвищення кількості ретикулоцитів. Зниження кількості нейтрофілів.

(Часті >1/100 та <1 /10 або <1% та <10%; Нечасті >1/1000 та <1/100 або > 0,1% та <1%)

Наступні побічні реакції розцінювалися як серйозні в ізольованих випадках: локалізований біль у животі, транзиторні ішемічні атаки, артеріальна гіпертензія, панкреатит та ниркова недостатність.

Пртягом клінічних досліджень повідомлялося про один випадок аритмії (тахікардія), що був обумовлений препаратом.

В контрольованих клінічних дослідженнях в яких Зивокс призначався терміном до 28 днів, менше ніж 0,1% пацієнтів відмічалася анемія. У програмі лікування хворих з інфекціями, що загрожують життю та супутніми захворюваннями, процент хворих у яких розвинулася анемія при прийомі Зивоксу протягом ≤ 28 днів складав 2,5% (33/1326), в порівнянні з 12,3% (53/430) коли лікування продовжувалося протягом > 28 днів.

Пост маркетинговий досвід.

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцит опенія, панцитопенія та мієлосупрессія. Серед повідомлених випадків про анемію, більше пацієнтів потребувало гемотрансфузії при лікуванні препаратом Зивокс довше рекомендованого періоду 28 днів.

З боку імунної системи: анафілаксія.

Порушення трофіки та метаболізму: лактат-ацидоз.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, судоми, серотонін овий синдром.\

Серед пацієнтів, що лікувалися препаратом Зивокс повідомлялося про периферичну нейропатію. Такі повідомлення були переважно від пацієнтів, що лікувалися препаратом довше рекомендованого періоду 28 днів.

Серед пацієнтів, що лікувалися препаратом Зивокс повідомлялося про випадки судом. В більшості випадків у пацієнта в анамнезі були судоми або фактори ризику виникнення судом.

Повідомлялося про випадки серотонін ового синдрому.

З боку очей: нейропатія зорового нерва, що інколи прогресувала до втрати зору (випадки переважно спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат довше максимального рекомендованого терміну його застосування, який становить 28 днів.)

З боку шкіри та підшкірної клітковини: ангіо невротичний набряк, бульозні ураження шкіри, такі як синдром Стівенса – Джонсона.

Передозування. У випадках передозування показана симптоматична терапія та підтримання адекватного рівня клуб очкової фільтрації. При проведенні гемодіалізу з організму виводиться приблизно 30 % прийнятої дози лінезоліду.

Застосування в період вагітності або годування груддю. Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на тваринах, не надали доказів тератогенних властивостей препарату. Незначна фетальна токсичність спостерігалася у мишей лише при застосуванні у дозах, токсичних для матері. У щурів фетальна токсичність проявлялася зменшенням маси плодів та зменшенням осифікації сегмента грудини (що часто спостерігалося у поєднанні зі зниженням маси тіла). У щурів спостерігалось зменшення виживання новонароджених тварин та затримка їх дозрівання. При паруванні в цих тварин спостерігалося оборотне, дозозалежне підвищення преімплантаційної загибелі зародків.

Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися, тому призначати лінезолід вагітним можна лише у випадку, коли очікувана перевага від лікування для матері вища за потенційний ризик для плода.

Препарат проникає в молоко лабораторних щурів. Невідомо, чи екскретується лінезолід у грудне молоко людини. Таким чином, слід з обережністю призначати лінезолід жінкам в період годування груддю.

Діти. Препарат призначають дітям   віком від 5 років.

Особливості застосування.

Зивокс є оборотним, неселективним інгібітором моноамін оксидази (МАО); проте в дозах, що застосовуються для антибактеріальної терапії, препарат не проявляє антидепресивного ефекту. Дані щодо взаємодії та безпеки препарату Зивокс за умови призначення пацієнтам з супутніми захворюваннями або таким, що приймають супутні препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО, обмежені. Тому за описаних обставин, застосовувати Зивокс не рекомендовано, окрім випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.

Пацієнти повинні бути попереджені про необхідність утримуватися від прийому їжі, багатої на тирамін.

Кожний мл розчину містить 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкози. На це необхідно звертати увагу у пацієнтів з цукровим діабетом або іншими станами, що характеризуються порушеною толерантністю до глюкози. Кожний мл розчину також містить 0,38 г            (114 г/300 мл) натрію.

Повідомлялося про оборотну мієлосупресію у деяких пацієнтів, які отримували лінезолід, (анемія, тромбоцит опенія, лейкопенія та панцитопенія), вираженість якої може бути залежною від дози препарату та тривалості лікування. У випадках з відомим наслідком, після відміни лінезоліду, порушені гематологічні показники поверталися до рівня, що спостерігався перед початком лікування. Ризик розвитку цих ефектів може бути пов’язаний з тривалістю лікування. Тромбоцит опенія може може виникати частіше у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, незалежно від того, чи знаходиться пацієнт на діалізі.   Тому слід здійснювати контроль розгорнутого клінічного аналізу крові пацієнтам, які мають: вже існуючу анемію, гранулоцит опенію, тромбоцит опенію; приймають   препарати, здатні знижувати рівень гемоглобіну або кількість тромбоцитів у периферійній крові чи пригнічувати їх функцію; тяжку ниркову недостатність; підвищений ризик виникнення кровотеч; раніше виявлену мієлосупресію; або які отримують лінезолід довше 2 тижнів. Зивокс може бути призначений таким пацієнтам лише у випадку, коли є можливість ретельного моніторингу рівнів гемоглобіну, показників розгорнутого аналізу крові та тромбоцитів. У випадках значної мієлосупресії протягом терапії лінезолідом, необхідно припинити лікування, за винятком випадків, коли продовження лікування признано вкрай необхідним. В таких випадках необхідно здійснювати інтенсивний моніторинг показників розгорнутого аналізу крові та впровадити відповідні стратегії ведення пацієнта.

Додатково рекомендовано проводити моніторинг показників розгорнутого аналізу крові (включаючи рівень гемоглобіну, тромбоцитів, загальна та диференціальна кількість лейкоцитів) у пацієнтів, що приймають лінезолід раз на тиждень, незалежно від початкових показників розгорнутого аналізу крові.

У дослідженнях під час благодійного застосування, повідомлялося про більш високий рівень розвитку серйозної анемії у пацієнтів, що приймали лінезолід довше максимально рекомендованого періоду 28 днів. Ці пацієнти частіше потребували гемотрансфузії. Про випадки анемії, що потребували гемотрансфузії повідомлялося і під час пост маркетингового   спостереження. Більшість випадків виникало у пацієнтів, що приймали лінезолід довше максимально рекомендованого періоду 28 днів.

Повідомлялось про розвиток лактатного ацидозу при застосуванні лінезоліду. Пацієнти, які приймають лінезолід та в яких спостерігається повторно нудота або блювання, ацидоз з невизначених причин або зниження рівня бікарбонатів у крові, потребують невідкладного медичного обстеження.

Підвищений рівень смертності спостерігався у пацієнтів, що лікувалися лінезолідом, порівняно із комбінацією ванкоміцин / диклоксациллін / оксациллін, в рамках відкритого, рандомізованого клінічного дослідження у серйозно хворих пацієнтів з катетер ними септичними інфекціями, спричиненими грам позитивними збудниками. Порівнювали лікування з застосуванням лінезоліду (600 мг кожні 12 годин внутрішньо венно/перорально) та ванкоміцину (1 г внутрішньо венно кожні 12 годин) або оксациліну (2 г внутрішньо венно кожні 6 годин)/диклоксациліну (500  мг перорально кожні 6 годин) при тривалості лікування від 7 до 28 діб. Частота летальних випадків у цьому дослідженні становила 78/363 (21,5%) та 58/363 (16,0%) при застосуванні лінезоліду та препаратом порівняння, відповідно. На підставі результатів логістичної регресії очікуваний відносний ризик становить 1,426 [95% довірчий інтервал 0,970, 2,098]. Хоча причинний зв’язок не встановлений, дисбаланс, що спостерігався, виникав переважно у пацієнтів, які застосовували лінезолід і у яких до початку лікування були ідентифіковані грам негативні збудники, або змішана грам негативна та грам позитивна інфекція, або збудник не був ідентифікований.

Контрольовані клінічні дослідження не включали пацієнтів з діабетичним ураженням стопи, пролежнями, ішемічними ураженнями, важкими опіками або гангреною.   Тому досвід застосування лунезоліду для лікування цих станів обмежений.

У пацієнтів, які були рандомізовано вибрані для лікування лінезолідом і у яких до початку лікування були ідентифіковані лише грам позитивні збудники інфекції, включаючи підгрупу пацієнтів з грам позитивною бактеріємією, спостерігалась така ж сама частота виживання, що і в пацієнтів з групи препарату порівняння.

Лінезолід не виявляє клінічної активності   відносно грам негативних збудників, тому його застосування при інфекціях, спричинених цими мікро організмами, не показане. У разі, якщо встановлена або підозрюється наявність супутньої грам негативної інфекції, показане застосування специфічної щодо грам негативних мікро організмів протимікробної терапії.

Лінезолід слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з високим ризиком системних інфекції, що становлять загрозу для життя, зокрема, при інфекціях, спричинених встановленим центральним венозним катетером, у пацієнтів відділень інтенсивної терапії. Застосування лінезоліду для лікування пацієнтів з септичною інфекцією, спричиненою встановленими венозними катетерами, не схвалено.

Зивокс слід застосовувати з особливою обережністю у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю і лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.

У пацієнтів з тяжким ураженням функції печінки рекомендовано застосовувати Зивокс лише у тих випадках, коли очікувана користь від препарату перевищує потенційний ризик.

Про випадки псевдомембранозного коліту повідомлялося при застосуванні майже всіх антибактеріальних препаратів, включаючи лінезолід; ступінь його тяжкості може варіювати від незначного до такого, що становить загрозу для життя.

Про діарею, пов’язану із Clostridium difficile, повідомлялося при застосуванні майже всіх протимікробних засобів, включаючи лінезолід; ступінь її тяжкості може варіювати від незначної діареї до фатального коліту. Лікування антибактеріальними засобами порушує нормальний склад мікрофлори товстого кишечнику, що веде до надмірного росту C. difficile. C. difficile продукує токсини A і B, які спричиняють розвиток діареї. Гіпертоксин, що продукується штамами C. difficile, призводить до підвищення захворюваності та летальності, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії та можуть потребувати проведення колектомії. Діарея, пов’язана з C. difficile, повинна бути запідозрена у всіх пацієнтів з діареєю, що виникла після застосування антибіотиків. Потрібно уважно збирати анамнез, оскільки випадки асоційованої з C. difficile діареї можуть розвиватися через більше ніж 2 місяці після прийому антибактеріальних засобів.

Повідомлялось про випадки периферійної та оптичної невропатії у пацієнтів, які приймали лінезолід, найчастіше при застосуванні препарату довше максимально рекомендованого строку – 28 днів. У випадках оптичної нейропатії, яка прогресувала до втрати зору, пацієнти отримували препарат протягом періоду, який перевищував максимальний рекомендований термін лікування. У разі виникнення таких симптомів, як зниження гостроти зору, зміна сприйняття кольорів, нечіткість зору або дефекти полів зору, рекомендовано термінове офтальмологічне обстеження. Функцію зору слід контролю вати у всіх пацієнтів, які приймають лінезолід протягом тривалого періоду (3 місяці або більше) та у всіх пацієнтів, які скаржаться на виникнення нових симптомів з боку органа зору незалежно від тривалості терапії лінезолідом. У разі розвитку периферійної невропатії або невропатії зорового нерва слід виважити доцільність подальшого застосування лінезоліду та пов’язаний з цим потенційний ризик.

Рідко повідомлялось про випадки виникнення судом у пацієнтів, які приймали лінезолід. У більшості випадків – наявність в анамнезі судомних нападів чи факторів ризику виникнення судом.

Надходили спонтанні повідомлення про випадки серотонін ового синдрому, пов’язаного із одночасним застосуванням лінезоліду та серотонінергічних засобів, включаючи антидепресанти, зокрема селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (SSRIs).

Коли одночасне застосування Зивоксу та серотонінергічних засобів є клінічно необхідним, пацієнт повинен перебувати під ретельним медичним наглядом для своєчасного виявлення ознак та симптомів серотонін ового синдрому, таких як когнітивна дисфункція, гіперпірексія, гіперрефлексія та порушення координації. У разі виникнення вказаних ознак та симптомів лікар повинен розглянути питання про необхідність припинення застосування одного з двох чи обох цих препаратів. Після відміни серотонінергічного препарату вказана симптоматика може зникати.

Зивокс оборотно знижує фертильність та зумовлює анормальну морфологію сперми у дорослих самців щурів при рівнях експозиції, що приблизно дорівнюють таким у людини. Можливі ефекти препарату на репродуктивну систему людини не відомі.  

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні авто транспортом або роботі з іншими механізмами. Вплив лінезоліду на здатність керувати авто транспортом чи працювати з механізмами   не оцінювався. Проте, враховуючи можливість розвитку побічних реакцій, пацієнтам рекомендовано бути обережними під час керування авто транспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лінезолід є слабким, зворотним, неселективним інгібітором моноаміно оксидази (МАО). Дані із досліджень взаємодії між препаратами та безпеки лінезоліду при одночасному застосуванні у пацієнтів, що супутньо приймають препарати, які можуть поставити їх під ризик пригнічення МАО обмежені. Тому, за даних обставин, застосування препарату Зивокс не рекомендовано, за винятком випадків, коли є можливість ретельного спостереження та моніторингу пацієнта.      

У нормотензивних здорових волонтерів, які отримують лінезолід, може спостерігатися незначне та минуще посилення прес орного ефекту псевдо ефедрину гідро хлориду або фенілпропаноламіну гідро хлориду. Супутнє застосування лінезоліду та псевдо ефедрину або фенілпропаноламіну   призводить до підвищення середнього систолічного артеріального тиску на 30-40 мм. рт. ст., порівняно із підвищенням на 11-15 мм. рт. ст. при застосуванні лише лінезоліду, на 14-18 мм. рт. ст. при застосуванні лише   псевдо ефедрину або фенілпропаноламіну, на 8-11 мм. рт. ст. при застосуванні плацебо. Подібні дослідження у суб’єктів із артеріальною гіпертензією не проводились.   Рекомедовано знижувати початкову дозу адренергічних засобів, таких як допамін або агоністи допаміну, та поступово титрувати до досягнення бажаної клінічної відповіді. Дуже рідко надходили спонтанні повідомлення про випадки серотонін ового синдрому при одночасному застосуванні лінезоліду та серотонінергічних засобів.

Антибіотики: фармакокінетика лінезоліду не змінювалась при одночасному застосуванні з азтреонамом або гентаміцином.

Потенційні взаємодії між препаратом Зивокс та декстрометорфаном вивчалися у здорових волонтерів. Їм призначали декстрометорфан (дві 20 мг дози призначені окремо через 4 години) із лінезолідом або без нього. У нормальних індивідуумів не спостерігалося ефектів серотонін ового синдрому (пригнічення свідомості, делірій, подразнюваність, тремор, рум’яність, підвищена пітливість, гіперпірексія) при одночасному прийомі препарату Зивокс та декстрометорфану.

Пост маркетинговий досвід: повідомлялося про один випадок розвитку серотонін ового синдрому у пацієнта, що приймав лінезолід та декстрометорфан, який розрішився після відміни обох препаратів. Протягом клінічного застосування лінезоліду з інгібіторами зворотного захоплення серотоніну, дуже рідко повідомлялося про випадки розвитку серотонін ового синдрому.

Не спостерігалося значних прессорних   ефектів у індивідуумів, що приймали Зивокс та менше ніж 100 мг тираміну. Це означає, що необхідно утримуватися від споживання надмірної кількості їжі та напоїв, з високим вмістом тираміну (твердий сир, екстракт дріжджів, недистильовані алкогольні напої, продукти, що містять ферментовані соєві боби, такі як соєвий соус).

Лінезолід не метаболізується системою цитохрому P₄₅₀ (CYP) і не пригнічує жодну із клінічно важливих   людських  CYP ізоформ (1А 2, 2С 9, 2С 19, 2D6, 2E1, 3A4). Аналогічно, лінезолід не індукує P₄₅₀ ізоферменти у щурів. Тому при застосуванні лінезоліду не очікується CYP₄₅₀ – індукованих взаємодій.

При додаванні варфарину до терапії препаратом Зивокс в рівноважному стані, спостерігалося 10% зниження середнього максимального між народного нормалізованого відношення (МНВ) в поєднанні із 5% зниженням площі під кривою МНВ. Даних від пацієнтів, що приймали варфарин та лінезолід не достатньо для оцінки клінічної значущості цих спостережень.    

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лінезолід є синтетичним антибактеріальним засобом, який належить до нового класу протимікробних препаратів – оксазолідинонів. In vitro активний проти аеробних грам позитивних, деяких грам негативних бактерій та анаеробних мікро організмів. Лінезолід селективно пригнічує синтез білків у бактеріальних клітинах шляхом унікального механізму дії. Зокрема, він зв’язується з ділянкою на бактеріальній рибосомі (23S субодиниця із 50S) та перешкоджає утворенню функціонального 70S ініціюючого комплексу, який є важливим компонентом процесу трансляції.

До лінезоліду чутливі наступні мікро організми: грам позитивні аероби Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазонегативні стафілококи Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококи групи C, стрептококи групи G; грам позитивні анаероби Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus sp.

Резистентні мікро організми: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species

Enterobacteriaceae, Pseudomonas sp.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Лінезолід швидко та у значному об’ємі абсорбується після внутрішнього прийому. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається протягом 2 годин після прийому препарату. Абсолютна біодоступність лінезоліду при пероральному прийомі (за результатами перорального та внутрішньо венного введення у перехресному дослідженні) є повною (майже 100 %). Одночасний прийом їжі не впливає значною мірою на абсорбцію препарату. В іншому дослідженні після перорального прийому в дозі 600 мг двічі на добу, максимальна та мінімальна концентрації у рівноважному стані складали 21,2 [5,8] мг/л та 6,15 [2,94] мг/л відповідно. Рівноважний стан досягався на другий день дозування.

Розподіл в організмі

Об’єм розподілу у рівноважному стані у здорових добровольців складав у середньому 40-50 літрів, що приблизно відповідає загальній кількості рідини у тілі. Ступінь зв’язування з білками плазми крові складає приблизно 31 % та не залежить від концентрації препарату в плазмі крові.

Концентрації лінезоліду визначались у різних рідинах організму в обмеженої кількості осіб в рамках досліджень у добровольців при курсовому застосуванні препарату. Відношення концентрації лінезоліду в слині та поту до концентрації в плазмі крові складало 1,2:1 та 0,55:1 відповідно. Відношення концентрації в бронхоальвеолярній лаважній рідині та в альвеолярних клітинах легень до максимальної концентрації в плазмі крові у рівноважному стані складало 4,5:1 та 0,15:1 відповідно.

Фармакокінетичні дані, отримані у дітей з вентрикуло-перитонеальними шунтами, продемонстрували варіабельність концентрацій лінезоліду у спинномозковій рідині після одноразового та багаторазового застосування препарату; стабільна терапевтична концентрація препарату у спинномозковій рідині не досягалася та не підтримувалася. Тому застосування лінезоліду для емпіричної протимікробної терапії у дітей з інфекціями центральної нервової системи не рекомендується.

Meтаболізм

Лінезолід переважно метаболізується шляхом окиснення морфолінового кільця з утворенням двох неактивних похідних карбоксильної кислоти з розімкненим кільцем: метаболіту аміноетоксиоцтової кислоти (PNU-142300) та метаболіту гідроксиетил гліцину (PNU-142586). Метаболіт гідроксиетил гліцин (PNU-142586) є пре домінантним метаболітом у людини, який, як вважають, утворюється шляхом не ферментативного процесу. Метаболіт аміноетоксиоцтова кислота (PNU-142300) визначається у меншій кількості. Також ідентифіковані інші «малі» неактивні метаболіти.

Виведення

У пацієнтів з нормальною функцією нирок або з незначною чи помірно вираженою нирковою недостатністю лінезолід у рівноважному стані переважно екскретується з сечею у вигляді PNU-142586 метаболіту (40 %), у незміненому вигляді (30 %) та у вигляді PNU-142300 метаболіту (10 %). Препарат у незміненому вигляді в калі практично не виявляється, тоді як доля кожного з основних метаболітів, PNU-142586 та PNU-142300, складає 6 % та 3 % відповідно. Період напів виведення лінезоліду в середньому складає     5 – 7 годин.

Не нирковий кліренс складає приблизно 65 % від загального кліренсу лінезоліду. Незначна ступінь не лінійності кліренсу спостерігається при підвищенні дози лінезоліду. Очевидно, це є наслідком більш низького ниркового та не ниркового кліренсу при вищих концентраціях лінезоліду. Проте ця різниця в кліренсі є незначною та не відображається на явному періоді напів виведення.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів

Пацієнти з нирковою недостатністю: після разового введення в дозі 600 мг спостерігалося 7 – 8-кратне підвищення системної експозиції двох основних метаболітів лінезоліду в плазмі крові у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатині ну <30  мл/хв). Проте значення експозиції за показником площі під кривою << концентрація-час>> (AUC) для вихідної сполуки лишалося незміненим. Хоча певна кількість основних метаболітів лінезоліду виводиться з організму під час проведення гемодіалізу, рівень метаболітів у плазмі крові після разового введення у дозі 600 мг все ще лишався вищим після процедури гемодіалізу, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок чи з незначною або помірно вираженою нирковою недостатністю. У 24 пацієнтів з вираженою нирковою недостатністю, 21 з яких знаходився на регулярному гемодіалізі, максимальні концентрації двох основних метаболітів у плазмі крові через кілька днів прийому препарату були приблизно у 10 разів вище за ті концентрації, які спостерігалися у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Максимальні рівні лінезоліду в плазмі крові не порушувалися. Клінічне значення цих спостережень не встановлене, оскільки на поточний момент доступні лише обмежені дані.

Пацієнти з печінковою недостатністю: обмежені дані вказують на те, що фармакокінетика лінезоліду, PNU-142300 та PNU-142586 не порушується у пацієнтів з незначною або помірно вираженою печінковою недостатністю (клас A чи B за Чайлд-П’ю). Фармакокінетичні параметри лінезоліду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлд-П’ю) не вивчалися. Проте, оскільки лінезолід метаболізується шляхом не ферментативного процесу, недостатність функції печінки суттєво не вплине на його метаболізм.

Діти та підлітки (віком до 18 років): у підлітків (віком від 12 до 17 років) фармакокінетика лінезоліду була подібна до такої у дорослих при застосуванні препарату у дозі 600 мг. Таким чином у підлітків, які застосовуватимуть препарат у дозі 600 мг кожні 12 годин щоденно, буде спостерігатися така ж сама експозиція, як і у дорослих осіб, які отримуватимуть препарат в тій самій дозі.

У дітей віком від 1 тижня до 12 років призначення препарату у дозі 10 мг/кг кожні 8 годин щоденно забезпечує експозицію, яка наближається до такої, що досягається у дорослих при призначенні їм препарату в дозі 600 мг двічі на добу.

У новонароджених віком до одного тижня, системний кліренс лінезоліду (залежно від маси тіла в кг) швидко підвищується протягом першого тижня життя. Тому новонароджені, яким призначають лінезолід в дозі 10 мг\кг кожні 8 годин будуть мати вищу системну експозицію в перший день після пологів. Однак протягом першого тижня життя не очікується надлишкової акумуляції препарату в такому режимі дозування, оскільки кліренс препарату швидко підвищується протягом означеного періоду.

Пацієнти літнього віку: фармакокінетика лінезоліду у осіб віком 65 років та старше суттєво не змінюється.

Жінки: для жінок характерний більш низький об’єм розподілу, ніж для чоловіків, а середній кліренс (скоригований за масою тіла) знижений приблизно на 20 %. Концентрації в плазмі крові вищі у жінок, що частково може пояснюватися різницею у масі тіла. Проте, оскільки середнє значення періоду напів виведення у чоловіків та жінок суттєво не відрізняється, не очікується, що концентрація у плазмі крові жінок суттєво перевищуватиме ту, що добре переноситься, отже,   корекцію дози проводити не потрібно.

До клінічні дані з безпеки.

Лінезолід понижує фертильність та репродуктивну функцію у самців щурів в експозиційних рівнях, приблизно подібних до таких у людини. У статево зрілих тварин цей ефект був зворотним. Цей зворотний вплив на фертильність був пов’язаний із порушенням сперматогенезу. Уражені сперматозоїди містили аномально сформовані та орієнтовані мітохондрії та були нежиттєздатними. Наявність патологічно змінених сперматозоїдів у придатках яєчків спостерігалося у сполученні з гіпертрофією та гіперплазією епітеліальних клітин. Гіпертрофія придатків яєчок не спостерігалася в собак, які отримували препарат протягом 1 місяця, хоча в них спостерігались явні зміни маси передміхурової залози, яєчок та придатків яєчок.

У статево дозрілих самців щурів відзначалося незначне зменшення фертильності при пероральному прийомі препарату під час ювенільного періоду та статевого дозрівання  (в дозі 50 мг/кг на добу в період з 7 по 36 день після народження, та в дозі 100 мг/кг на добу з 37 по 55 день), з експозицією до 1,7 вищою по відношенню до AUC у дітей віком від  3 місяців до 11 років. Зменшення фертильності не спостерігалося при застосуванні більш короткий термін внутрішньо утробно та протягом неонатального періоду (з 6-го гестаційного дня по 5-й постнатальний день), неонатальної експозиції (з 5-го по 21-й постнатальні дні), або ювенільної експозиції (з 22-го по 35-й постнатальні дні). Спостерігалися зворотні зменшення рухливості сперматозоїдів та порушення морфології сперматозоїдів у щурів, яким призначали препарат з 22 по 35 день після народження.

Вивчення репродуктивної токсичності у мишей та щурів не виявило доказів тератогенної дії препарату при рівнях його системної експозиції, що були еквівалентні або в 4 рази перевищували очікувані рівні у людини. Ті ж концентрації лінезоліду спричиняли материнську токсичність у мишей та були пов’язані із підвищеною частотою загибелі ембріонів, включаючи загибель всього приплоду, зменшення маси тіла плодів та посилення нормальної генетичної схильності до варіацій грудини у лінії мишей. У щурів   відзначалася незначна материнська токсичність при експозиціях препарату нижчих, ніж   очікувані клінічні експозиції. Спостерігалася незначна фетальна токсичність, яка проявлялася зниженою вагою тіла плодів, зменшенням осифікації груднини, зменшенням частоти виживання новонароджених тварин та незначною затримкою дозрівання.

При паруванні у цих тварин спостерігалося зворотне дозозалежне підвищення преімплантаційної загибелі зародків із відповідним зменшенням фертильності.

Лінезолід також не справляв тератогенної дії у кролів при його призначенні двічі на добу в сумарній пероральній дозі до 15 мг/кг/добу (до 0,06 разів від клінічної експозиції, оціненої за показником AUC). Материнська токсичність (клінічні ознаки, зменшення приросту ваги тіла та споживання їжі) спостерігалась при застосуванні препарату в дозах 5 та 15 мг/кг/добу, а зменшення маси тіла плодів спостерігалось при застосуванні у дозі  15 мг/кг/добу. Експозиції лінезоліду були низькими через характерну чутливість кролів до антибіотиків.

Лінезолід та його метаболіти екскретуються в грудне молоко лактуючих щурів; концентрації, які досягалися в молоці, перевищували концентрації в материнській плазмі крові.

Лінезолід спричиняв оборотну міелосупресію у дорослих та ювенільних щурів та собак.

У щурів пероральне введення лінезоліду в дозі 80 мг/кг на добу протягом 6 місяців спричиняло необоротну, мінімально або незначно виражену аксональну дегенерацію сідничних нервів; мінімальна дегенерація сідничного нерва також спостерігалася у            1 самця на цьому ж дозовому рівні при проведенні проміжної некропсії через 3 місяці. Була проведена точна морфологічна оцінка фіксованих перфузованих тканин для підтвердження можливості дегенерації зорового нерва. Наявність мінімальної або помірно вираженої дегенерації зорового нерва була підтверджена у 2 самців щурів, яким вводили лінезолід у дозі 80 мг/кг/добу протягом 6 місяців, проте прямий зв’язок із прийомом препарату не був очевидний через гострий характер даних та нерівномірність їх розподілу. Дегенерація нерва, що спостерігалася,   мікроскопічно була подібною до спонтанної однобічної дегенерації зорового нерва, про яку повідомлялось у старіючих щурів, та може погіршуватися при змінах загального стану.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі таблетки.  

Термін придатності. 3 роки.

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

Упаковка. Таблетки по 600 мг; по 10 таблеток у блістері; по 1 блістеру в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Фармація і Апджон Компані, США.

Пфайзер Фармасьютікалз ЛЛС, США.

Місцезнаходження.

7000 Portage Road, Kalamazoo, MI 49001, USA.

Road  No 2 Km 60.0, Arecibo, 00612,  Puerto Rico, USA

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

табл. п/плен. оболочкой 600 мг, № 10

Линезолид

600 мг

Прочие ингредиенты: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрия крахмалгликолят, магния стеарат, вода очищенная, opadry White YS-1-18202-A, воск карнауба, чернила красные фармацевтические Red FGE-15040, спирт изопропиловий или спирт S.D.3A, гидроксипропилцеллюлоза.

№  UA/1969/01/01 от 21.09.2009 до 21.09.2014

р-р инф. 2 мг/мл с-ма для в/в введ. 300 мл, № 1

Линезолид

2 мг/мл

Прочие ингредиенты: натрия цитрата дигидрат, кислота лимонная безводная, декстрозы моногидрат, натрия гидроксид, кислота соляная, вода для инъекций.

№  UA/1969/02/01 от 21.09.2009 до 21.09.2014

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

линезолид — синтетическое противомикробное средство группы оксазолидинонов. Активен in vitro в отношении аэробных грамположительных бактерий, некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных микроорганизмов. Линезолид селективно ингибирует синтез белка в бактериях: связывается с бактериальными рибосомами и препятствует образованию функционального инициирующего комплекса 70S (важного компонента процесса трансляции).
К линезолиду чувствительны следующие микроорганизмы: грамположительные аэробы Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium*, Staphylococcus aureus*; коагулазоотрицательные стафилококки Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы C, стрептококки группы G; грамположительные анаэробы Clostridium perfringens, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus spр. Резистентные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria species, Enterobacteriaceae, Pseudomonas spр.
Фармакокинетика
Абсорбция. Линезолид быстро и в значительном объеме абсорбируется после приема внутрь или парентерально. С_max в плазме крови достигается в течение 2 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность линезолида при приеме внутрь (по результатам приема и введения в перекрестном исследовании) является полной (почти 100%). Одновременный прием пищи не влияет в значительной мере на абсорбцию препарата. В другом исследовании после перорального приема в дозе 600 мг 2 раза в сутки, С_max и С_min в равновесном состоянии составляли 21,2 [5,8] и 6,15 [2,94] мг/л соответственно. Равновесное состояние достигалось на 2-й день дозирования.
Растворимость линезолида в воде составляет примерно 3 мг/мл и не зависит от рН в диапазоне 3–9. С_max и С_min линезолида в плазме крови (среднее значение и [стандартное отклонение]) в равновесном состоянии после в/в введения препарата 2 раза в сутки в дозе 600 мг составили 15,1 [2,5] и 3,68 [2,68] мг/л соответственно.
Распределение в организме
Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составлял в среднем 40–50 л, что примерно соответствует общему количеству жидкости в теле. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 31% и не зависит от концентрации препарата в плазме крови.
Концентрации линезолида определялись в различных жидкостях организма у ограниченного количества лиц в рамках исследований у добровольцев при курсовом применении препарата. Отношение концентрации линезолида в слюне и поту к концентрации в плазме крови составляло 1,2:1 и 0,55:1 соответственно. Отношение концентрации в бронхоальвеолярный лаважной жидкости и в альвеолярных клетках легких к С_max в плазме крови в равновесном состоянии составляло 4,5:1 и 0,15:1 соответственно.
Фармакокинетические данные, полученные у детей с вентрикуло-перитонеальными шунтами, продемонстрировали вариабельность концентраций линезолида в СМЖ после однократного и многократного применения препарата; стабильная терапевтическая концентрация препарата в СМЖ не достигалась и не поддерживалась. Поэтому применение линезолида для эмпирической противомикробной терапии у детей с инфекциями ЦНС не рекомендуется.
Meтаболизм
Линезолид преимущественно метаболизируется путем окисления морфолинового кольца с образованием двух неактивных производных карбоксильной кислоты с разомкнутым кольцом: метаболита аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) и метаболиты гидроксиэтил глицина (PNU-142586). Метаболит гидроксиэтил глицин (PNU-142586) является предоминантным метаболитом у человека, который, как полагают, образуется путем неферментативного процесса. Метаболит аминоэтоксиуксусной кислоты (PNU-142300) определяется в меньшем количестве. Также идентифицированы другие малые неактивные метаболиты.
Выведение
У пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью линезолид в равновесном состоянии преимущественно экскретируется с мочой в виде PNU-142586 метаболита (40%), в неизмененном виде (30%) и в виде PNU-142300 метаболита (10%). Препарат в неизмененном виде в кале практически не определяется, тогда как доля каждого из основных метаболитов, PNU-142586 и PNU-142300, составляет 6 и 3% соответственно. Т_½ линезолида в среднем составляет 5–7 ч.
Непочечный клиренс составляет примерно 65% от общего клиренса линезолида. Незначительная степень нелинейности клиренса наблюдается при повышении дозы линезолида. Очевидно, это является следствием более низкого почечного и непочечного клиренса при высоких концентрациях линезолида. Однако эта разница в клиренсе незначительна и не отражается на явном Т_½.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов
Пациенты с почечной недостаточностью: после разового введения в дозе 600 мг наблюдалось 7–8-кратное повышение системной экспозиции двух основных метаболитов линезолида в плазме крови у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Однако значение экспозиции по показателю AUC для исходного соединения оставалось неизмененным. Хотя некоторое количество основных метаболитов линезолида выводится из организма при проведении гемодиализа, уровень метаболитов в плазме крови после однократного введения в дозе 600 мг все еще оставался выше после процедуры гемодиализа, чем у пациентов с нормальной функцией почек или с незначительной или умеренно выраженной почечной недостаточностью. У 24 пациентов с выраженной почечной недостаточностью, 21 из которых находился на регулярном гемодиализе, С_max двух основных метаболитов в плазме крови через несколько дней приема препарата были примерно в 10 раз выше тех концентрации, которые наблюдались у пациентов с нормальной функцией почек. Максимальные уровни линезолида в плазме крови не нарушались. Клиническое значение этих наблюдений не установлено, поскольку на текущий момент доступны лишь ограниченные данные.
Пациенты с печеночной недостаточностью: ограниченные данные показывают, что фармакокинетика линезолида, PNU-142300 и PNU-142586 не нарушается у пациентов с незначительной или умеренно выраженной печеночной недостаточностью (класс A или B по шкале Чайлд-Пью). Фармакокинетические параметры линезолида у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по шкале Чайлд-Пью) не изучались. Однако поскольку линезолид метаболизируется путем неферментативного процесса, недостаточность функции печени существенно не влияет на его метаболизм.
Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида была подобна таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом у подростков, применяющих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, наблюдается такая же экспозиция, как и у взрослых лиц, получающих препарат в той же дозе.
В возрасте от 1 нед до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг каждые 8 ​ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к таковой, достигаемой у взрослых при применении ими препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (в зависимости от массы тела (кг)) быстро повышается в течение 1-й недели жизни. Поэтому новорожденные, которым назначают линезолид в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч будут иметь выше системную экспозицию в 1-й день после родов. Однако в течение 1-й недели жизни не ожидается избыточной аккумуляции препарата в таком режиме дозирования, поскольку клиренс быстро повышается в течение указанного периода.
Пациенты пожилого возраста: фармакокинетика линезолида у лиц в возрасте 65 лет и старше существенно не меняется.
Женщины: для женщин характерен более низкий объем распределения, чем для мужчин, а средний клиренс (скорригированный по массе тела) снижен примерно на 20%. Концентрации в плазме крови выше у женщин, что частично может объясняться разницей в массе тела. Однако поскольку среднее значение Т_½ у мужчин и женщин существенно не отличается, не ожидается, что концентрация в плазме крови у женщин может существенно превышать ту, которая хорошо переносится, следовательно, коррекции дозы не требуется.
Доклинические данные по безопасности
Линезолид снижает фертильность и репродуктивную функцию у самцов крыс в экспозиционных уровнях, примерно подобных таковым у человека. У половозрелых животных этот эффект был обратимым. Это обратное влияние на фертильность связано с нарушением сперматогенеза. Пораженные сперматозоиды содержали аномально сформированные и ориентированные митохондрии и были нежизнеспособными. Наличие патологически измененных сперматозоидов в придатках яичка наблюдалось в сочетании с гипертрофией и гиперплазией эпителиальных клеток. Гипертрофия придатков яичек не наблюдалась у собак, получавших препарат в течение 1 мес, хотя у них отмечали явные изменения массы предстательной железы, яичек и придатков яичек.
У половозрелых самцов крыс отмечалось незначительное снижение фертильности при пероральном приеме препарата в ювенильный период и в период полового созревания (в дозе 50 мг/кг/сут — с 7-го по 36-й день после рождения и в дозе 100 мг/кг/сут — с 37-го по 55-й день), с экспозицией в 1,7 выше по отношению к AUC в возрасте от 3 мес до 11 лет. Снижение фертильности не наблюдалось при применении в течение более короткого срока внутриутробного развития и в неонатальный период (с 6-го гестационного дня по 5-й постнатальный день), неонатальной экспозиции (с 5-го по 21-й постнатальные дни), или ювенильной экспозиции (с 22-го по 35-й постнатальные дни). Наблюдались обратимое уменьшение подвижности сперматозоидов и нарушение морфологии сперматозоидов у крыс, у которых применяли препарат с 22-го по 35-й день жизни.
Изучение репродуктивной токсичности у мышей и крыс не выявило доказательств тератогенного действия препарата при уровнях его системной экспозиции, которые были эквивалентны или в 4 раза превышали ожидаемые уровни у человека. Те же концентрации линезолида вызывали материнскую токсичность у мышей и были связаны с повышенной частотой гибели эмбрионов, включая гибель всего приплода, уменьшение массы тела плода и усиление нормальной генетической предрасположенности к вариациям грудины у линии мышей. У крыс отмечалась незначительная материнская токсичность при экспозициях препарата ниже, чем ожидаемые клинические экспозиции. Наблюдалась незначительная фетальная токсичность, которая проявлялась уменьшенной массой тела плодов, уменьшением оссификации грудины, снижением частоты выживания новорожденных животных и незначительной задержкой созревания.
При спаривании у этих животных наблюдалось обратное дозозависимое повышение преимплантационной гибели зародышей с соответствующим уменьшением фертильности.
Линезолид также не оказывал тератогенного действия у кроликов при его применении 2 раза в сутки в суммарной пероральной дозе до 15 мг/кг/сут (до 0,06 раз от клинической экспозиции, оцененной по показателю AUC). Материнская токсичность (клинические признаки, уменьшение прироста массы тела и потребления пищи) наблюдалась при применении препарата в дозах 5 и 15 мг/кг/сут, а уменьшение массы тела плодов наблюдалось при применении в дозе 15 мг/кг/сут. Экспозиции линезолида были низкими из-за характерной чувствительность кроликов к антибиотикам.
Линезолид и его метаболиты экскретируются в грудное молоко крыс; концентрации, достигнутые в молоке, превышали концентрации в материнской плазме крови.
Линезолид вызывал обратимую миелосупрессию у взрослых и ювенильных крыс и собак.
У крыс пероральное введение линезолида в дозе 80 мг/кг/сут в течение 6 мес влекло необратимую, минимально или незначительно выраженную аксональную дегенерацию седалищных нервов; минимальная дегенерация седалищного нерва также наблюдалась у 1 самца при таком же уровне дозирования при проведении промежуточной некропсии через 3 мес. Была проведена точная морфологическая оценка фиксированных перфузируемых тканей для подтверждения возможности дегенерации зрительного нерва. Наличие минимальной или умеренно выраженной дегенерации зрительного нерва было подтверждено у 2 самцов крыс, которым вводили линезолид в дозе 80 мг/кг/сут в течение 6 мес, однако прямая связь с приемом препарата не была очевидна из-за острого характера данных и неравномерности их распределения. Дегенерация нерва, которая наблюдалась, микроскопически была подобной спонтанной односторонней дегенерации зрительного нерва, о которой сообщалось у стареющих крыс, и может ухудшаться при изменениях общего состояния.

ПОКАЗАНИЯ:

инфекции, вызванные чувствительными анаэробными и аэробными грамположительными микроорганизмами, включая инфекции, сопровождающиеся бактериемией, такие как:

• нозокомиальная пневмония;
• негоспитальная пневмония;
• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции, вызванные энтерококками, включая резистентные к ванкомицину штаммы Enterococcus faecium и faecalis.

Линезолид активен только в отношении грамположительных бактерий. Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей. Если возбудители инфекции включают грамотрицательные микроорганизмы, клинически показано назначение комбинированной терапии.

ПРИМЕНЕНИЕ:

таблетки назначают внутрь 2 раза в сутки.
Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше):

Показания	Доза и способ введения	Рекомендуемая длительность лечения, сут
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)	600 мг перорально каждые 12 ч*	10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)	600 мг перорально каждые12 ч	14–28

Дозы, рекомендуемые для детей (от 5 до 11лет включительно):

Показания	Доза и способ введения	Рекомендуемая длительность лечения, сут)
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)	10 мг/кг перорально каждые 8 ч	10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожы и мягких тканей(включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)	10 мг/кг перорально каждые 8 ч	14–28

Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Максимальная доза для взрослых и детей не должна превышать 600 мг 2 раза в сутки.
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.
Больные с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.
Больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин): коррекции дозы не требуется. В связи с неизвестной клинической значимостью высокой экспозиции (до 10 раз) 2 первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у таких больных линезолид необходимо применять с осторожностью и лишь в том случае, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Поскольку около 30% принятой дозы линезолида выводится на протяжении гемодиализа продолжительностью 3 ч, линезолид необходимо применять после процедуры гемодиализа. Определенная часть первичных метаболитов линезолида выводится во время проведения гемодиализа, однако концентрация этих метаболитов продолжает оставаться высокой после диализа по сравнению с отмечаемыми у больных с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой и средней тяжести.
Поэтому линезолид необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, и лишь в том случае, если ожидаемое терапевтическое преимущество превышает потенциальный риск.
Отсутствует опыт применения линезолида у больных, продолжительное время находящихся на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе или другом альтернативном лечении по причине почечной недостаточности.
Больные с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется, однако в связи с ограниченным количеством клинических данных применения линезолида у таких пациентов препарат рекомендуется лишь в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
Р-р. Перед применением препарата необходимо провести кожную пробу на чувствительность к линезолиду. Зивокс назначают 2 раза в сутки в/в. Р-р для инфузии вводят на протяжении 30–120 мин.
Пациентов, начавших лечение с парентеральной формы препарата, можно перевести на любую лекарственную форму препарата для приема внутрь. В таком случае подбор дозы не требуется, поскольку биодоступность линезолида при приеме внутрь составляет почти 100%.
Рекомендуемые дозы для взрослых и подростков (в возрасте 12 лет и старше):

Показания	Доза и способ введения	Рекомендуемая длительность лечения, сут
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)	600 мг в/в каждые 12 ч*	10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей(включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)	600 мг в/в кождые12 ч	14–28

Рекомендуемые дозы для детей (от рождения до 11 лет включительно)*:

Показания	Доза и способ введения	Рекомендуемая длительность лечения, сут
Нозокомиальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)	10 мг/кг в/в каждые 8 ч	10–14
Негоспитальная пневмония (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Инфекции кожи и мягких тканей (включая формы, которые сопровождаются бактериемией)
Энтерококковые инфекции (включая ванкомицин-резистентные штаммы и формы, которые сопровождаются бактериемией)	10 мг/кг в/в каждые 8 ч	14–28

*Недоношенные новорожденные в возрасте до 7 дней (<34 нед гестации) имеют более низкий системный клиренс линезолида и более высокий показатель AUC, чем доношенные новорожденные и дети более старшего возраста. Недоношенные новорожденные в возрасте старше 7 дней имеют показатели клиренса линезолида и AUC подобные таковым у доношенных и детей более старшего возраста.
Продолжительность лечения зависит от возбудителя, локализации и тяжести инфекции, а также от клинического эффекта.
Указания по применению. В/в инфузию проводят в течение 30–120 мин. Нельзя соединять инфузионные пакеты последовательно! Удалять защитную оболочку из фольги необходимо непосредственно перед применением препарата. Следует сжимать пакет в течение приблизительно 1 мин, чтобы убедиться в отсутствии нарушения его целостности. Если пакет протекает — препарат нестерилен и использованию не подлежит! Остатки р-ра следует вылить в отходы. Не использовать частично заполненные упаковки!
Совместимые р-ры для инфузий:
5% р-р глюкозы (декстрозы) для инъекций, 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций, р-р Рингера лактатный для инъекций.
Пациенты пожилого возраста: коррекции дозы не требуется.
Больные с почечной недостаточностью: коррекции дозы не требуется.
Больные с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин): коррекции дозы не требуется. В связи с неизвестной клинической значимостью высокой экспозиции (до 10 раз) 2 первичных метаболитов линезолида у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, у таких больных линезолид необходимо применять с осторожностью и лишь в том случае, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Поскольку около 30% принятой дозы линезолида выводится на протяжении гемодиализа продолжительностью 3 ч, линезолид необходимо применять после процедуры гемодиализа. Определенная часть первичных метаболитов линезолида выводится во время проведения гемодиализа, однако концентрации этих метаболитов продолжают оставаться высокими после диализа по сравнению с отмечаемыми у больных с нормальной функцией почек или почечной недостаточностью легкой и средней тяжести.
Поэтому линезолид необходимо применять с особой осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на диализе, и лишь в том случае, если ожидаемое терапевтическое преимущество превышает потенциальный риск.
Отсутствует опыт применения линезолида у больных, продолжительное время находящихся на перитонеальном диализе в амбулаторных условиях.
Больные с печеночной недостаточностью: коррекции дозы не требуется, однако в связи с ограниченным количеством клинических данных применение линезолида у таких пациентов препарат рекомендуется лишь в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

известная гиперчувствительность к линезолиду или любому другому компоненту препарата. Зивокс не следует применять у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые подавляют моноаминоксидазу А и В (например фенелзин, изокарбоксазид, селегилин, моклобемид) или на протяжении 2 нед после приема таких препаратов.
За исключением случаев, когда есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга АД, Зивокс не следует назначать пациентам с такими сопутствующими клиническими состояниями или сопутствующим приемом следующих препаратов:

• неконтролируемая АГ, феохромоцитома, карциноид, тиреотоксикоз, биполярная депрессия, шизоаффективные расстройства, острые эпизоды головокружения;
• ингибиторы обратного захвата серотонина, трициклические антидепрессанты, агонисты 5-НТ₁-рецепторов серотонина (триптаны), прямые и косвенные симпатомиметики (включая адренергические бронходилататоры, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин), вазопрессоры (эпинефрин, норэпинефрин), допаминергические соединения (допамин, добутамин), петидин или буспирон.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

указанная информация основывается на данных, полученных из клинических исследований, в которых более 2000 взрослых пациентов получали рекомендованные дозы препарата Зивокс в период до 28 дней.
Примерно у 22% пациентов развивались побочные реакции; наиболее часто сообщалось о головной боли (2,1%), диарее (4,2%), тошноте (3,3%) и кандидозе (в частности оральный 0,8% и вагинальный 1,1% кандидоз — см. ниже). Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене препарата, были головная боль, диарея, тошнота и рвота. Примерно 3% пациентов прекратили лечение по причине развития побочных реакций, обусловленных препаратом.
Побочные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥0,1%.
Инфекции и инвазии
Часто: кандидоз (в частности оральный и вагинальный кандидоз) или грибковые инфекции.
Нечасто: вагинит.
Со стороны системы крови и лимфатической системы
Нечасто: (в соответствии с клиническими сообщениями) эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
Психические расстройства
Нечасто: бессонница.
Со стороны нервной системы
Часто: головная боль, перверсии вкуса (металлический привкус).
Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия.
Со стороны органа зрения
Нечасто: ухудшение зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринта
Нечасто: звон в ушах.
Сосудистые нарушения
Нечасто: АГ, флебит/тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ
Часто: диарея, тошнота, рвота.
Нечасто: локальная или разлитая боль в животе, запор, сухость во рту, диспепсия, гастрит, глоссит, изменение консистенции стула, панкреатит, стоматит, изменение цвета языка.
Со стороны гепатобилиарной системы
Часто: аномальные функциональные печеночные пробы.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Нечасто: дерматит, повышенное потоотделение, зуд, сыпь, крапивница.
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Нечасто: полиурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Нечасто: вульвовагинальные нарушения.
Общие нарушения и расстройства в месте введения
Нечасто: лихорадка, повышенная утомляемость, лихорадка, боль в месте инъекции, жажда, локальная боль.
Результаты исследований
Биохимия
Частые: повышение АлАT, АсАТ, ЛДГ, ЩФ, азота мочевины крови, КФК, липазы, амилазы или глюкозы без голодания. Снижение общего белка, альбумина, натрия и кальция. Повышение или снижение калия или бикарбоната.
Нечасто: повышение общего билирубина, креатинина, натрия или кальция. Снижение глюкозы без голодания. Повышение или снижение хлоридов.
Гематология
Часто: повышение содержания нейтрофилов и эозинофилов. Снижение гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов. Повышение или снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов.
Нечасто: повышение количества ретикулоцитов. Уменьшение количества нейтрофилов.
(Часто >1/100 и <1/10 или <1% и <10%; нечасто > 1/1000 и <1/100 или >0,1% и <1%).
Следующие побочные реакции расценивались как серьезные в изолированных случаях: локализованная боль в животе, транзиторные ишемические атаки, АГ, панкреатит и почечная недостаточность.
На протяжении клинических исследований сообщалось об одном случае аритмии (тахикардия), который был обусловлен применением препарата.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых Зивокс назначался на период ≤28 дней, у <0,1% пациентов отмечалась анемия. В программе лечения больных с инфекциями, угрожающими жизни и сопутствующими заболеваниями, процент больных, у которых развилась анемия при приеме Зивокс в течение до 28 дней, составлял 2,5% (33/1326), по сравнению с 12,3% (53/430), когда лечение продолжалось в течение более чем 28 дней.
Постмаркетинговый опыт
Со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и миелосупрессия. Среди случаев анемии больше пациентов нуждались в гемотрансфузии при лечении препаратом Зивокс более рекомендованного периода 28 дней.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия.
Нарушение трофики и метаболизма: лактат-ацидоз.
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия, судороги, серотониновый синдром. Среди пациентов, лечившихся препаратом Зивокс, сообщалось о периферической нейропатии. Такие сообщения были преимущественно от пациентов, лечившихся препаратом дольше рекомендованного периода — 28 дней.
Среди пациентов, лечившихся препаратом Зивокс, сообщалось о случаях судорог. В большинстве случаев у пациента в анамнезе были судороги или факторы риска возникновения судорог.
Сообщалось о случаях серотонинового синдрома.
Со стороны органа зрения: нейропатия зрительного нерва, которая иногда прогрессировала до потери зрения (случаи преимущественно наблюдались у пациентов, получавших препарат дольше максимального рекомендованного периода его применения, который составляет 28 дней).
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: ангионевротический отек, буллезные поражения кожи, такие как синдром Стивенса — Джонсона.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Зивокс является обратимым, неселективным ингибитором МАО, однако в дозах, применяемых для антибактериальной терапии, препарат не проявляет антидепрессивного эффекта. Данные по взаимодействию и безопасности препарата Зивокс при назначении пациентам с сопутствующими заболеваниями или принимающим сопутствующие препараты, которые могут обусловить риск угнетения МАО, ограничены. Поэтому в описанных обстоятельствах применять Зивокс не рекомендуется, если только есть возможность тщательного наблюдения и мониторинга пациента.
Пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от приема пищи, богатой тирамином.
Каждый мл р-ра содержит 45,7 мг (13,7 г/300 мл) глюкозы. На это необходимо обращать внимание у пациентов с сахарным диабетом или другими состояниями, характеризующимися нарушенной толерантностью к глюкозе. Каждый мл р-ра также содержит 0,38 г (114 г/300 мл) натрия.
Сообщалось об обратимой миелосупрессии у некоторых пациентов, получавших линезолид (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и панцитопения), выраженность которой может быть зависимой от дозы препарата и продолжительности лечения. В случаях с известным результатом после отмены линезолида нарушенные гематологические показатели возвращались к уровню, наблюдаемом до начала лечения. Риск развития этих эффектов может быть связан с длительностью лечения. Тромбоцитопения может возникать чаще у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, независимо от того, находится ли пациент на диализе. Поэтому следует контролировать развернутый клинический анализ крови у пациентов с: уже существующей анемией, гранулоцитопенией, тромбоцитопенией; принимающих препараты, способные снижать уровень гемоглобина или количество тромбоцитов в периферической крови или подавлять их функцию; тяжелой почечной недостаточностью; повышенным риском возникновения кровотечений; ранее выявленной миелосупрессией; или получающих линезолид в течение более 2 нед. Зивокс может быть назначен таким пациентам только при наличии возможности постоянного мониторинга уровня гемоглобина, показателей развернутого анализа крови и тромбоцитов. При значительной миелосупрессии во время терапии линезолидом лечение необходимо прекратить, за исключением случаев, когда продолжение лечения признано крайне необходимым. В таких случаях необходимо осуществлять интенсивный мониторинг показателей развернутого анализа крови и выработать соответствующую стратегию ведения пациента.
Дополнительно рекомендуется проводить мониторинг показателей развернутого анализа крови (включая уровень гемоглобина, тромбоцитов, общее и дифференциальное количество лейкоцитов) у пациентов, принимающих линезолид 1 раз в неделю, независимо от исходных показателей развернутого анализа крови.
В исследованиях во время благотворительного применения сообщалось о более высоком уровне развития серьезной анемии у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода (28 дней). Эти пациенты чаще нуждались в гемотрансфузии. О случаях анемии, требовавшей гемотрансфузии, сообщалось и во время постмаркетингового наблюдения. Большинство случаев возникало у пациентов, принимавших линезолид дольше максимально рекомендованного периода — 28 дней.
Сообщалось о развитии лактатного ацидоза при применении линезолида. Пациенты, принимающие линезолид и у которых наблюдается повторно тошнота или рвота, ацидоз по неопределенной причине или снижение уровня бикарбонатов в крови, требуют неотложного медицинского обследования.
Повышенный уровень смертности наблюдался у пациентов, лечившихся линезолидом по сравнению с комбинацией ванкомицин/диклоксациллин/оксациллин, в рамках открытого рандомизированного клинического исследования у тяжелобольных с катетерными септическими инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями. Сравнивали лечение с применением линезолида (600 мг каждые 12 ч в/в или внутрь) и ванкомицина (1 г каждые 12 ч) или оксациллина (2 г каждые 6 ч)/диклоксацилина (500 мг каждые 6 ч) при продолжительности лечения от 7 до 28 сут. Частота летальных случаев в этом исследовании составила 78/363 (21,5%) и 58/363 (16,0%) при применении линезолида и препаратов сравнения соответственно. На основании результатов логистической регрессии ожидаемый относительный риск составляет 1,426 [95% доверительный интервал — 0,970; 2,098]. Хотя причинная связь не установлена, отмечаемый дисбаланс возникал чаще у пациентов, получавших линезолид, и у которых до начала лечения были идентифицированы грамотрицательные возбудители или смешанная грамотрицательная и грамположительная инфекция, или возбудитель не был идентифицирован.
Контролируемые клинические исследования не включали пациентов с диабетическим поражением стопы, пролежнями, ишемическими поражениями, тяжелыми ожогами или гангреной. Поэтому опыт применения линезолида для лечения этих состояний ограничен. У пациентов, которые были рандомизировано выбраны для лечения линезолидом и у которых до начала лечения были идентифицированы лишь грамположительные возбудители инфекции, включая подгруппу пациентов с грамположительной бактериемией, наблюдалась такая же частота выживания, как и у пациентов группы препарата сравнения.
Линезолид не проявляет клинической активности в отношении грамотрицательных возбудителей, поэтому его применение при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами, не показано. В случае установленной ​​или подозреваемой сопутствующей грамотрицательной инфекции показано применение специфической в отношении грамотрицательных микроорганизмов противомикробной терапии. Линезолид следует применять с осторожностью у пациентов с высоким риском системных инфекций, угрожающих жизни, в частности при инфекциях, вызванных установленным центральным венозным катетером, у пациентов отделений интенсивной терапии. Применение линезолида у больных с септической инфекцией, вызванной установленным венозным катетером, не одобрено. Зивокс следует применять с осторожностью у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
У пациентов с тяжелым поражением печени рекомендуется применять Зивокс лишь в тех случаях, когда ожидаемая польза от препарата превышает потенциальный риск.
О случаях псевдомембранозного колита сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая линезолид, степень его тяжести может варьировать от незначительного до представляющего угрозу для жизни. О диареи, связанной с Clostridium difficile, сообщалось при применении почти всех противомикробных средств, включая линезолид, степень ее тяжести может варьировать от незначительной диареи до фатального колита. Лечение антибактериальными средствами нарушает нормальный состав микрофлоры толстого кишечника, что ведет к чрезмерному росту C.difficile. C. difficile продуцирует токсины А и В, которые вызывают развитие диареи. Гипертоксин, продуцируемый штаммами C. difficile, приводит к повышению заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерными к антимикробной терапии и может потребоваться проведение колэктомии. Диарея, связанная с C. difficile, должна быть заподозрена у всех пациентов с диареей, возникшей после применения антибиотиков. Необходимо внимательно собирать анамнез, поскольку случаи ассоциированной с C. difficile диареи могут развиваться через более чем 2 мес после приема антибактериальных средств. Сообщалось о случаях периферической и оптической невропатии у пациентов, принимавших линезолид, чаще при применении препарата дольше максимально рекомендованного периода — 28 дней. В случаях оптической нейропатии, которая прогрессировала до потери зрения, пациенты получали препарат в течение периода, превышающего максимальный рекомендуемый срок лечения. В случае возникновения таких симптомов, как снижение остроты зрения, изменение восприятия цветов, нечеткость зрения или дефекты полей зрения, рекомендовано срочное офтальмологическое обследование. Функцию зрения следует контролировать у всех пациентов, принимающих линезолид в течение длительного периода (≥3 мес) и у всех пациентов, которые жалуются на возникновение новых симптомов со стороны органа зрения независимо от длительности терапии линезолидом. В случае развития периферической невропатии или невропатии зрительного нерва следует взвесить целесообразность дальнейшего применения линезолида и связанный с этим потенциальный риск. Редко сообщалось о случаях возникновения судорог у пациентов, принимавших линезолид. В большинстве случаев — наличие в анамнезе судорожных припадков или факторов риска возникновения судорог.
Поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома, связанного с одновременным применением линезолида и серотонинергических средств, включая антидепрессанты, в частности селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (SSRIs). Когда одновременное применение препарата Зивокс и серотонинергических средств является клинически необходимым, пациент должен находиться под постоянным контролем для своевременного выявления признаков и симптомов серотонинового синдрома, таких как когнитивная дисфункция, гиперпирексия, гиперрефлексия и нарушение координации движений. При возникновении указанных признаков и симптомов необходимо рассмотреть вопрос о прекращении применения одного из двух или обоих препаратов. После отмены серотонинергического препарата указанная симптоматика может исчезать.
Зивокс обратимо снижает фертильность и предопределяет анормальную морфологию спермы у взрослых самцов крыс при уровнях экспозиции, примерно равных таковым у человека. Возможные эффекты препарата на репродуктивную систему человека неизвестны.
Применение в период беременности и кормления грудью. Исследования репродуктивной токсичности, проведенные на животных, не предоставили доказательств тератогенных свойств препарата. Незначительная фетальная токсичность наблюдалась у мышей только при применении в дозах, токсичных для матери. У крыс фетальная токсичность проявлялась уменьшением массы плода и снижением оссификации сегмента грудины (что часто наблюдалось в сочетании с уменьшением массы тела). У крыс наблюдалось снижение выживаемости новорожденных животных и задержка их созревания. При спаривании у этих животных наблюдалось обратимое, дозозависимое повышение преимплантационной гибели зародышей. Адекватные и хорошо контролируемые исследования у людей в период беременности не проводились, поэтому назначать линезолид беременным можно только в случае, если ожидаемая польза от лечения для матери выше потенциального риска для плода.
Препарат проникал в молоко лабораторных крыс. Неизвестно, экскретируется ли линезолид в грудное молоко. Таким образом, следует с осторожностью назначать линезолид женщинам в период кормления грудью.
Дети. Препарат в форме таблеток применяют у детей в возрасте старше 5 лет.
Препарат в форме р-ра применяют с первых дней жизни.
Дети и подростки (до 18 лет): у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) фармакокинетика линезолида аналогична таковой у взрослых при применении препарата в дозе 600 мг. Таким образом, у подростков, получающих препарат в дозе 600 мг каждые 12 ч ежедневно, будет наблюдаться такая же экспозиция, как и у взрослых при приеме препарата в той же дозе.
В возрасте от 1 нед до 12 лет назначение препарата в дозе 10 мг/кг массы тела каждые 8 ч ежедневно обеспечивает экспозицию, которая приближается к такой, что достигается у взрослых при назначении препарата в дозе 600 мг 2 раза в сутки.
У новорожденных в возрасте до 1 нед системный клиренс линезолида (из расчета на 1 кг массы тела) быстро растет в течение 1-й недели жизни. Таким образом, у новорожденных, получающих препарат в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч ежесуточно, наблюдается более высокая системная экспозиция препарата в 1-й день после рождения. Однако не ожидается чрезмерная кумуляция препарата в организме при такой дозировке в течение 1-й недели жизни младенца (вследствие быстро растущего клиренса препарата в первые 7 дней жизни).
Влияние на скорость реации при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние линезолида на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не оценивалось. Однако, учитывая возможность развития побочных реакций, пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

линезолид является слабым, обратимым, неселективным ингибитором МАО. Данные исследований взаимодействия между препаратами и безопасностью линезолида при одновременном использовании у пациентов, которые применяют препараты, угнетающие МАО, ограничены. Поэтому при данных обстоятельствах применение препарата Зивокс не рекомендуется, за исключением случаев наличия возможности постоянного наблюдения и мониторинга пациента.
У нормотензивных здоровых волонтеров, получающих линезолид, может наблюдаться незначительное и преходящее усиление прессорного эффекта псевдоэфедрина гидрохлорида или фенилпропаноламин гидрохлорида. Сопутствующее применение линезолида и псевдоэфедрина или фенилпропаноламин приводит к повышению среднего систолического АД на 30–40 мм рт. ст., по сравнению с повышением на 11–15 мм рт. ст. при применении только линезолида, на 14–18 мм рт. ст. при применении только псевдоэфедрина или фенилпропаноламина, на 8–11 мм рт. ст. — при применении плацебо. Подобные исследования у субъектов с АГ не проводились. Рекомендуется снижать начальную дозу адренергических средств, таких как допамин или агонисты допамина, и постепенно титровать до достижения желаемого клинического ответа. Очень редко поступали спонтанные сообщения о случаях серотонинового синдрома при одновременном применении линезолида и серотонинергических средств.
Антибиотики: фармакокинетика линезолида не изменялась при одновременном применении с азтреонамом или гентамицином.
Потенциальные взаимодействия между препаратом Зивокс и декстрометорфаном изучались у здоровых волонтеров. Им назначали декстрометорфан (2 дозы по 20 мг, назначенные отдельно через 4 ч) с линезолидом или без него. У здоровых индивидуумов не наблюдалось эффектов серотонинового синдрома (угнетение сознания, делирий, раздражительность, тремор, гиперемия, повышенное потоотделение, гиперпирексия) при одновременном приеме препарата Зивокс и декстрометорфана.
Постмаркетинговый опыт: сообщалось об одном случае развития серотонинового синдрома у пациента, принимавшего линезолид и декстрометорфан, который разрешился после отмены обоих препаратов. В течение клинического применения линезолида с ингибиторами обратного захвата серотонина редко сообщалось о случаях развития серотонинового синдрома. Не наблюдалось значительных прессорных эффектов у индивидуумов, принимавших Зивокс и тирамин в дозе <100 мг. Это означает, что необходимо воздержаться от употребления избыточного количества пищи и напитков с высоким содержанием тирамина (сыр, экстракт дрожжей, недистиллированные алкогольные напитки, продукты, содержащие ферментированные соевые бобы, такие как соевый соус).
Линезолид не метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP) и не подавляет ни одну из клинически важных человеческих CYP-изоформ (1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1, ЗА4). Аналогично линезолид не индуцирует Р450 изоферменты у крыс. Поэтому при применении линезолида не ожидается CYP 450-индуцированных взаимодействий.
При добавлении варфарина к терапии препаратом Зивокс в равновесном состоянии наблюдалось 10% снижение среднего максимального международного нормализованного отношения (МНО) в сочетании с 5% снижением площади под кривой МНО. Данных от пациентов, принимавших варфарин и линезолид, недостаточно для оценки клинической значимости этих наблюдений.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

в случае передозировки проводят симптоматическое лечение на фоне мероприятий, направленных на поддержание уровня клубочковой фильтрации. При гемодиализе выводится около 30% дозы линезолида.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

р-р — при температуре 15–25 °С. Р-р хранят в упаковке из фольги и картонной коробке. После вскрытия пакета содержимое использовать немедленно. Таблетки — при температуре не выше 25 °С.