Золадекс - інструкція для медичного застосування

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ЗОЛАДЕКС

(ZOLADEX^®)

Склад:

діюча речовина: 1 капсула для підшкірного введення пролонгованої дії містить гозереліну ацетат еквівалентно 3,6 мг гозерелін-основи;

допоміжні речовини: сополімер лактиду та гліколіду.

Лікарська форма. Капсула для підшкірного введення пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості: шматочки твердого полімеру циліндричної форми від білого до кремового кольору.

Фармакотерапевтична група. Аналоги гонадотропін-рилізинг гормону.

Код АТХ  L02A E03.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії.

Золадекс (D-Ser (But)⁶Azgly¹⁰ ЛГ-РГ) є синтетичним аналогом природного лютеїнізуючого гормону – рилізинг гормону (ЛГ-РГ). При постійному застосуванні Золадекс інгібує виділення гіпофізом ЛГ, що призводить до зниження концентрації тестостерону в сироватці крові у чоловіків і концентрації естрадіолу в сироватці крові у жінок. Цей ефект оборотний після відміни терапії. На первинній стадії Золадекс, як і інші агоністи ЛГ-РГ, може спричиняти тимчасове збільшення концентрації тестостерону в сироватці крові у чоловіків і концентрації естрадіолу в сироватці крові у жінок. На ранніх стадіях терапії Золадексом у деяких жінок можуть виникати вагінальні кровотечі різної тривалості та інтенсивності. Ці кровотечі, певно, є реакцією на вилучення естрогенів і мають припинитися самостійно. У чоловіків приблизно до 21-го дня після введення першої капсули концентрація тестостерону знижується до кастраційних рівнів і залишається зниженою при постійному лікуванні, тобто при введенні препарату кожні 28 днів. Таке зниження концентрації тестостерону у більшості хворих призводить до регресу пухлини передміхурової залози і симптоматичного поліпшення. У жінок концентрація естрадіолу в сироватці крові знижується також приблизно до 21-го дня після введення першої  капсули і при постійному лікуванні, тобто при введенні препарату кожні 28 днів, залишається зниженою до рівня, порівнянного з тим, що спостерігається у жінок у постменопаузальний період. Це зниження призводить до позитивного ефекту при гормонально залежних формах раку молочної залози, ендометріозі та фібромах матки. Це також спричиняє потоншання ендометрія і виникнення аменореї у більшості пацієнток.

Показано, що Золадекс у комбінації з препаратами заліза спричиняє аменорею, що призводить до підвищення рівня гемоглобіну та поліпшення відповідних гематологічних параметрів у жінок з фібромами матки і супутньою анемією. Така комбінація дасть додатково 10 г/л збільшення концентрації гемоглобіну порівняно з терапією тільки препаратами заліза. Під час лікування Золадексом у деяких жінок може настати менопауза. У невеликої кількості пацієнток після закінчення лікування менструації не відновлюються.

Фармакокінетика.

Золадекс має майже повну біологічну доступність. Введення капсули кожні чотири тижні забезпечує підтримку ефективних концентрацій. Кумуляції у тканинах при цьому не відбувається. Золадекс погано зв’язується з білком, і період напіввиведення його із сироватки крові становить 2-4 години у хворих із нормальною нирковою функцією. Період напіввиведення збільшується у хворих із порушеннями ниркової функції. При щомісячному введенні препарату у вигляді капсули зазначена зміна не буде мати значних наслідків. Тому змінювати дозу для пацієнтів із порушенням функції нирок немає необхідності. У хворих із печінковою недостатністю значних змін у фармакокінетичних параметрах не спостерігається.

Клінічні характеристики.

Показання.

Рак передміхурової залози.

Лікування раку передміхурової залози у наступних випадках:

- лікування метастатичного раку передміхурової залози – застосування Золадексу сприятливо впливало на виживаність, подібне до ефекту хірургічної кастрації;

- лікування місцеворозповсюдженого раку простати як альтернатива хірургічній кастрації – застосування Золадексу сприятливо впливало на виживаність, подібне до ефекту застосування антиандрогену;

- як ад’ювантна терапія до променевої терапії у пацієнтів з локалізованим раком передміхурової залози високого ризику або місцево-розповсюдженим раком  передміхурової залози – застосування Золадексу покращувало виживаність без ознак хвороби та загальну виживаність;

- як неоад’ювантна терапія, що передує променевій терапії, у пацієнтів з локалізованим раком передміхурової залози високого ризику або місцеворозповсюдженим раком передміхурової залози  – застосування Золадексу покращувало виживаність без ознак хвороби;

- як ад’ювантна терапія до радикальної простатектомії у пацієнтів з місцеворозповсюдженим раком простати та високим ризиком прогресування захворювання – застосування Золадексу покращувало виживаність без ознак хвороби.

Рак молочної залози. Лікування поширеного раку молочної залози, чутливого до гормонального впливу, у жінок у період перед- та  перименопаузи.

В якості альтернативи хіміотерапії в рамках стандартного лікування жінок у період перед/перименопаузи із естроген-рецептор (ER) позитивним раннім раком молочної залози.

Ендометріоз.  Полегшує симптоми, включаючи біль, зменшення розміру та кількості ендометріальних ушкоджень.

Потоншання ендометрія. Для попереднього потоншання ендометрія перед його абляцією або резекцією.

Фіброми матки. У поєднанні з терапією препаратами заліза для поліпшення гематологічного статусу хворих  на анемію із фібромами перед хірургічною операцією.

При екстракорпоральному заплідненні. Десенсибілізація гіпофіза при підготовці до стимуляції суперовуляції.

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до гозереліну ацетату або до інших аналогів ЛГ-РГ (лютеїнізуючого гормону – рилізинг гормону).

Період вагітності або годування груддю.

Дитячий вік.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки андроген-деприваційна терапія може призводити до подовження інтервалу QT, слід ретельно оцінити супутнє застосування Золадексу з лікарськими засобами, здатними подовжувати інтервал QT або препаратами, що можуть спричиняти шлуночкову тахікардію типу «пірует», такими як антиаритмічні засоби класу IA (наприклад, хінідин, дизопірамід) або класу III (наприклад, аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід), метадон, моксифлоксацин, антипсихотичні препарати (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування.

Немає даних щодо видалення або розчинення імплантату.

Існує високий ризик розвитку депресії (що може бути тяжкою) у пацієнтів, які отримують лікування агоністами гонадотропін-рилізинг гормону, такими як гозерелін. Пацієнтів слід проінформувати про цей ризик, та, якщо з’являться симптоми, призначити відповідне лікування.

Андроген-деприваційна терапія може призводити до подовження інтервалу QT.

Перед призначенням Золадексу пацієнтам з наявністю в анамнезі подовження інтервалу QT або з факторами ризику його подовження, а також пацієнтам, які супутньо застосовують лікарські засоби, що можуть спричиняти подовження інтервалу QT (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій», необхідно оцінити співвідношення користі та ризику, в тому числі можливість виникнення шлуночкової тахікардії типу «пірует».

Чоловіки

Слід з обережністю застосовувати Золадекс чоловікам, яким загрожує розвиток непрохідності сечовивідних шляхів або компресія спинного мозку, а також ретельно наглядати за такими пацієнтами протягом першого місяця терапії. У випадку наявності або виникнення компресії спинного мозку чи ниркової недостатності через непрохідність сечовивідних шляхів слід вдатися до стандартного лікування таких ускладнень.

Слід розглянути можливість призначення антиандрогенів протягом початкового періоду лікування аналогами ЛГ-РГ (наприклад, ципротерону ацетату 300 мг/добу протягом 3 днів перед та 3 тижнів після призначення Золадексу), оскільки повідомлялося, що це попереджує можливі наслідки початкового підйому сироваткового рівня тестостерону.

Малоймовірно, що пацієнтам, хворим на рак передміхурової залози, що не є гормонозалежним, таке лікування буде корисним. Ця стійкість до лікування може бути результатом відсутності реакції на кастрацію або гормональне лікування.

Рекомендоване дозування тестостерономії до введення лікування для можливості оцінки терапевтичної користі.

Застосування агоністів ЛГ-РГ може призводити до зменшення мінеральної щільності кісток. Попередні дані свідчать, що застосування у чоловіків бісфосфонатів на додачу до агоністів ЛГ-РГ може зменшувати втрату мінералів кісток. Особливої обережності слід дотримуватися для пацієнтів із додатковими факторами ризику розвитку остеопорозу (хронічне зловживання алкоголем, паління, довготривала терапія протисудомними засобами або кортикостероїдами, наявність остеопорозу у родинному анамнезі).

Відзначалися випадки змін настрою, в тому числі депресія. За пацієнтами зі встановленою депресією та пацієнтами з гіпертензією потрібен ретельний нагляд.

Існує високий ризик зниження тиску (який може бути серйозним) у пацієнтів, які проходили лікування за допомогою агоністів ЛГ-РГ, таких як гозерелін. Слід повідомити про це пацієнтів і лікувати їх належним чином, якщо з’являться симптоми.

У фармакоепідеміологічному дослідженні агоністів ЛГ-РГ, що використовувалися для лікування раку передміхурової залози, спостерігалися випадки інфаркту міокарда та серцевої недостатності. Ризик, схоже, зростає, якщо агоністи ЛГ-РГ застосовувати у комбінації з антиандрогенними засобами.

Зменшення толерантності до глюкози відзначалося у чоловіків, які застосовували агоністи ЛГ-РГ. Це може проявлятися як діабет або втрата глікемічного контролю в осіб з уже наявним цукровим діабетом. Слід врахувати контроль за рівнями глюкози в крові.

Жінки

Доброякісні стани як показання

Втрата мінеральної щільності кісток

Агоністи  ЛГ-РГ  можуть  спричиняти  зниження  мінеральної щільності кісток у середньому на 1 % за 6 місяців лікування. Зниження мінеральної щільності кісток на кожні 10 % збільшує ризик переломів приблизно в 2-3 рази. Згідно з наявними на даний момент даними, у більшості жінок після відміни лікування кісткова маса відновлюється.

У пацієнток, які приймають Золадекс для лікування ендометріозу, додаткова гормонозамісна терапія послаблювала зменшення мінеральної щільності кісток та вираженість вазомоторних симптомів.

Немає специфічних даних щодо застосування препарату пацієнтам зі встановленим остеопорозом чи факторами ризику його розвитку (такими як хронічне зловживання алкоголем, паління, довготривала терапія препаратами, що знижують мінеральну щільність кісток, наприклад, протисудомними засобами або кортикостероїдами, наявність остеопорозу в родинному анамнезі, порушення харчування, наприклад, нервова анорексія). Оскільки зменшення мінеральної щільності кісток у таких пацієнтів може бути більш небезпечним, застосування препарату Золадекс слід обмірковувати у кожному окремому випадку та розпочинати терапію, лише якщо в результаті ретельної оцінки визначено, що користь переважатиме над ризиком. Слід вдатися до додаткових заходів протидії втраті кісткових мінералів.

Рак молочної залози як показання

Зменшення мінеральної щільності кісток

Застосування агоністів ЛГ-РГ може призводити до зниження мінеральної щільності кісток. Через 2 роки лікування ранніх стадій раку молочної залози середнє зменшення мінеральної щільності шийки стегнової кістки та поперекового відділу хребта у жінок становило 6,2 % та 11,5 % відповідно. Було показано, що ці втрати є частково оборотними: через рік після припинення лікування втрата мінеральної щільності шийки стегнової кістки та поперекового відділу хребта була відповідно на 3,4 % та 6,4 % меншою, ніж до застосування препарату, хоча дані щодо відновлення кісткової маси дуже обмежені. Згідно з наявними даними, у більшості жінок кісткова маса відновлюється після припинення лікування.

Попередні дані свідчать про те, що застосування Золадексу у комбінації з тамоксифеном у хворих на рак молочної залози може знижувати втрату кісткових мінералів.

Кровотеча відміни

На початку застосування Золадексу у деяких пацієнток можливі вагінальні кровотечі різної тривалості та інтенсивності. Зазвичай така кровотеча трапляється у перший місяць після початку лікування, вірогідно, є реакцією на вилучення естрогену та минає сама по собі. Якщо кровотеча не минає, потрібно встановити її причину.

Немає клінічних даних щодо ефекту застосування Золадексу для лікування доброякісних гінекологічних станів протягом більше 6 місяців.

Застосування Золадексу може призводити до посилення опору шийки матки, тому при розширенні шийки слід дотримуватися обережності.

Застосовувати Золадекс у рамках допоміжної репродукції слід лише під наглядом спеціаліста з досвідом роботи у цій сфері.

Як і у випадку застосування інших агоністів ЛГ-РГ, повідомлялося про випадки синдрому гіперстимуляції яєчників (СГСЯ), зумовленого застосуванням Золадексу 3,6 мг у комбінації з гонадотропіном. Цикл стимуляції слід ретельно контролювати, щоб визначити, яким пацієнткам може загрожувати розвиток СГСЯ. При наявності ризику виникнення СГСЯ застосування хоріонічного гонадотропіну людини (хГЛ) у разі можливості слід відмінити.

Рекомендується з обережністю застосовувати Золадекс при методиках запліднення пацієнткам із синдромом полікістозних яєчників, оскільки можлива стимуляція великої кількості фолікулів.

Жінкам реподуктивного віку необхідно застосовувати негормональні методи контрацепції протягом терапії препаратом Золадекс та до відновлення менструацій після завершення лікування.

Потрібен ретельний нагляд за пацієнтками зі встановленою депресією та пацієнтками з гіпертензією.

Застосування Золадексу може призвести до позитивної реакції на антидопінговий тест.

Вказівка щодо використання конверта

Застосовувати тільки у випадку, якщо конверт зі шприц-аплікатором неушкоджений. Застосовувати відразу після розкриття конверта.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Золадекс не слід застосовувати у період вагітності або годування груддю, оскільки існує теоретичний ризик викидня або виникнення внутрішньоутробних аномалій під час прийому агоністів ЛГ-РГ протягом вагітності. Необхідно провести ретельний огляд жінок, які можуть завагітніти, щоб виключити можливість вагітності.

Під час лікування слід застосовувати негормональні методи контрацепції до відновлення менструації.

Золадекс не слід застосовувати протягом періоду вагітності, оскільки теоретично агоністи ЛГ-РГ підвищують ризик аборту або вад розвитку плода. Жінок репродуктивного віку необхідно ретельно обстежити до початку лікування з метою виключення вагітності. До відновлення менструацій протягом лікування слід застосовувати негормональні методи контрацепції (див. також застереження щодо часу до відновлення менструацій у розділі «Особливості застосування»).

Перед застосуванням Золадексу з метою лікування запліднення слід виключити вагітність. При застосуванні Золадексу за цим показанням немає жодних клінічних даних, що вказують на наявність причинного зв’язку між Золадексом та будь-якою подальшою патологією розвитку ооциту, вагітності або її результату.

Застосування Золадексу у період годування груддю не рекомендується.

Фертильність

Для жінок: такі аналоги ЛГ-РГ, як Золадекс 3,6 мг та Золадекс 10,8 мг, призначені для пригнічення ЛГ та ФСГ. Як наслідок, це може вплинути на лібідо (див. розділ «Побічні реакції») та спричинити припинення овуляції та менструації, з цього випливає негативний, але оборотний вплив на фертильність жінки. Під час лікування аналогами ГнРГ може природно настати менопауза. Рідко у деяких жінок після припинення лікування не відновлюються менструації. Дослідження на щурах показують, що вплив на фертильність жінок є оборотним.

Для чоловіків: такі аналоги ЛГ-РГ, як Золадекс 3,6 мг та Золадекс 10,8 мг, призначені для пригнічення ЛГ та ФСГ. Як наслідок, це може спричинити порушення ерекції та вплинути на лібідо (див. розділ «Побічні реакції»), а також, можливо, на сперматогенез. Хоча даних про фертильність чоловіків немає, на основі оборотності впливу на фертильність щурів та оборотності гістопатологічних змін статевої системи у собаки через рік лікування препаратом Золадекс можна надіятися, що такий вплив у чоловіків оборотний.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Немає відомостей про те, що Золадекс може погіршувати здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози.

Дорослі

1 капсулу (3,6 мг)  препарату  Золадекс  вводити  підшкірно  у  передню черевну стінку кожні 28 днів. Тривалість введення препарату Золадекс при онкологічних захворюваннях коригує лікар індивідуально для кожного хворого.

Для хворих із нирковою або печінковою недостатністю, а також для хворих літнього віку коригувати дозу немає необхідності.

Екстракорпоральне запліднення

Золадекс 3,6 мг призначати для десенсибілізаційної терапії гіпофіза, яка визначається за концентрацією естрадіолу у сироватці крові і має відповідати такій на ранній фолікулярній фазі (приблизно 150 пмоль/л). Це, як правило, відбувається між 7-ю і 21-ю добою менструального циклу. Суперовуляцію (контрольована стимуляція яєчників) за допомогою гонадотропіну розпочинають, коли вже досягнута десенсибілізація. Десенсибілізація, спричинена введенням  агоніста ЛГ-РГ (Золадексу), є стійкішою, через що в деяких випадках може виникнути потреба у збільшенні  дози гонадотропіну. На відповідній стадії розвитку фолікула введення гонадотропіну припиняється і надалі вводять хоріонічний гонадотропін людини для індукції овуляції. Контроль лікування, процедури добування ооциту та запліднення проводити відповідно до звичайної практики кожної лікувальної установи.

Ендометріоз можна лікувати не більше 6 місяців, оскільки клінічні дані відносно триваліших періодів застосування відсутні. Повторні курси лікування проводити не слід через небезпеку втрати частини мінеральних компонентів та зменшення щільності кісткової тканини. Було продемонстровано, що у пацієнток, які отримували Золадекс з приводу ендометріозу, додаткова замісна гормонотерапія (щоденний прийом естрогенного і прогестагенного препаратів) зменшувала втрату мінеральної щільності кісткової тканини і вираженість вазомоторних симптомів.

Для потоншання ендометрія препарат призначати на 4-8 тижнів. При великих розмірах матки або невизначеності терміну хірургічного втручання може знадобитися введення другої капсули.

Фіброми матки

Жінкам з анемією, спричиненою фібромою матки, Золадекс 3,6 мг у комбінації з препаратами заліза можна вводити до 3 місяців перед хірургічним втручанням.

Інструкція щодо введення

Діти.

Золадекс не показаний для застосування дітям.

Передозування.

Досвід передозування у людини невеликий. У випадку введення Золадексу до запланованого часу або у більшій, ніж призначено, дозі, клінічно значущих небажаних ефектів не спостерігалося. Результати досліджень на тваринах не свідчать про будь-який вплив, крім терапевтичного, на концентрацію статевих гормонів та статеві шляхи при застосуванні вищих доз Золадексу. У випадку передозування слід надати симптоматичне лікування.

Побічні реакції.

Частота небажаних реакцій була розрахована за даними звітів про клінічні дослідження препарату Золадекс та постмаркетингових повідомлень. До найбільш поширених небажаних реакцій належали припливи, спітніння та реакції у місці введення.

За частотою небажані явища розподіляються таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 та <1/10), нечасто (≥1/1000 та <1/100), рідко (≥1/10000 <1/1000), дуже рідко (<1/10000) та невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

Таблиця. Побічні реакції на Золадекс 3,6 мг за системами класів органів за MedDRA.

а – Зменшення толерантності до глюкози відзначалося у чоловіків, які застосовували агоністи ЛГ-РГ. Це може проявлятися як діабет або втрата глікемічного контролю в осіб з уже наявним цукровим діабетом.

b – Ці фармакологічні ефекти нечасто потребують відміни терапії.

c – Гіпо- чи гіпертензія, інколи відзначено у пацієнтів, які застосовували Золадекс. Зміни зазвичай тимчасові та минають або із продовженням терапії, або після припинення застосування препарату Золадекс. Зрідка такі зміни потребували медичного втручання, в тому числі відміни Золадексу.

d – Зазвичай незначне, часто зменшується без необхідності припинити лікування.

e – Спочатку пацієнти з раком простати можуть відчувати тимчасове посилення болю у кістках, у таких випадках вдаються до симптоматичного лікування.

f – Спостерігалось у фармако-епідеміологічних дослідженнях агоністів ЛГ-РГ, що застосовували для лікування раку передміхурової залози. Ризик вочевидь зростає при застосуванні з антиандрогенами.

g – Втрата волосся на голові спостерігалась у жінок, у тому числі молодого віку, що лікувалися з приводу доброякісних гінекологічних захворювань. Зазвичай це явище невиражене, але інколи може бути важким.

h – Особливо втрата волосся на тілі є очікуваним ефектом від зниженння рівнів андрогенів.

і – У більшості випадків акне спостерігалося протягом місяця після початку застосування.

Постмаркетинговий досвід

Зрідка при застосуванні Золадексу спостерігалися аномальні результати аналізів крові, випадки печінкової дисфункції, емболії легеневої артерії та інтерстиціальної пневмонії.

У жінок при терапії ендометріозу та/або фібром зрідка відзначалася гіперкальціємія. У випадку симптомів гіперкальціємії (наприклад, спраги) слід провести обстеження з метою її виключення.

Крім того, у жінок, які отримували засіб з приводу доброякісних гінекологічних станів, повідомлялося про випадки наступних побічних реакцій:

акне, зміна оволосіння тіла, сухість шкіри, збільшення маси тіла, підвищення сироваткового холестерину, синдром гіперстимуляції яєчників (при застосуванні у комбінації з гонадотропінами), вагініт, виділення з піхви, знервованість, розлади сну, втомлюваність, периферичні набряки, міалгія, спазми литкових м’язів, нудота, блювання, діарея, запор, скарги з боку органів черевної порожнини, зміни голосу.

На початку лікування ознаки та симптоми захворювання можуть тимчасово посилюватися, в такому разі може бути призначене симптоматичне лікування.

Зрідка протягом лікування аналогами ЛГ-РГ у жінок може настати менопауза і менструації не відновляться після завершення терапії. Чи це є впливом препарату Золадекс, чи наслідком гінекологічних станів пацієнток, невідомо.

Зрідка у хворих з метастатичним раком молочної залози на початку лікування розвивалася гіперкальціємія. При наявності симптомів, що вказують на гіперкальціємію (наприклад, спраги), слід виключити гіперкальціємію.

Термін придатності.

3 роки.

Застосовувати тільки у випадку, якщо конверт зі шприц-аплікатором неушкоджений.

Застосовувати відразу після розкриття конверта.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 1 капсулі у шприц-аплікаторі із захисним механізмом; по 1 шприцу в конверті з прикріпленим прапорцем-анотацією з вологопоглинаючою капсулою; по 1 конверту в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

АстраЗенека ЮК Лімітед/AstraZeneca UK Limited.

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Сілк Роад Бізнес Парк, Макклсфілд, Чешир, SK10 2NA, Велика Британія/

Silk Road Business Park, Macclesfield, Cheshire, SK10 2NA, United Kingdom.

СОСТАВ И ФОРМА ВЫПУСКА:

капс. д/подкожн. введ. пролонг 3,6 мг шприц-аппликатор, № 1

№  UA/4236/01/01 от 08.11.2010 до 08.11.2015

капс. д/подкожн. введ. пролонг 10,8 мг шприц-аппликатор, № 1

№  UA/4236/01/02 от 08.11.2010 до 08.11.2015

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Золадекс (D-Ser (But)⁶ Azgly¹⁰ ЛГ-РГ) является синтетическим аналогом природного ЛГ РГ. При постоянном применении Золадекс ингибирует секрецию ЛГ в передней доле гипофиза, что приводит к снижению концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и концентрации эстрадиола в сыворотке крови у женщин. В начале лечения Золадекс, подобно другим агонистам ЛГ РГ, может вызывать временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови у мужчин и эстрадиола у женщин; у некоторых женщин в это время могут возникать вагинальные кровотечения различной продолжительности и интенсивности, которые в дальнейшем исчезают самостоятельно и обусловлены, вероятно, снижением уровня эстрогенов.
У мужчин примерно через 21 день после первой инъекции препарата концентрация тестостерона снижается до уровня, сопоставимого с таковым при кастрации, и продолжает оставаться низкой при регулярном введении препарата с интервалом 28 дней (при приеме капсул, содержащих 3,6 мг гозерелина) или 3 мес (при приеме капсул, содержащих 10,8 мг гозерелина).
У большинства больных при этом отмечают регресс опухоли предстательной железы и улучшение клинического состояния.
Если при исключительных обстоятельствах повторное введение дозы через 3 мес (при приеме капсул, содержащих 10,8 мг гозерелина) не проводят, данные свидетельствуют о том, что уровень тестостерона, который соответствует таковому при кастрации, сохранялся у большинства пациентов до 16 нед.
У женщин концентрация эстрадиола в сыворотке крови также снижается примерно через 21 день после первой инъекции препарата и при регулярных повторных введениях с интервалом 28 дней остается на уровне, сопоставимом с тем, который отмечают у женщин в постменопаузальный период. Это обеспечивает терапевтический эффект при гормональнозависимых формах рака молочной железы, эндометриозе и фиброме матки. Это также вызывает истончение эндометрия и является причиной развития аменореи у большинства пациенток.
Золадекс в комбинации с препаратами железа вызывает аменорею и улучшение показателей уровня гемоглобина и количества эритроцитов у женщин с фибромой матки и сопутствующей анемией. Такая комбинация обеспечивает дополнительное повышение уровня гемоглобина в среднем на 10 г/л по сравнению с терапией только препаратами железа.
В начале применения Золадекса у некоторых женщине возможны вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Такие кровотечения, вероятно, являются реакцией на изъятие эстрогенов и обычно исчезают самопроизвольно.
Очень редко у некоторых женщин во время лечения аналогами ЛГ РГ может наступать менопауза без восстановления менструального цикла после окончания терапии.
Фармакокинетика. Биодоступность Золадекса практически полная; его применение согласно рекомендациям относительно дозирования обеспечивает эффективное действие гозерелина без клинически значимой кумуляции. Препарат слабо связывается с белками плазмы крови. Т_½ составляет 2–4 ч у лиц с нормальной функцией почек. С_max в сыворотке крови (средняя максимальная концентрация — 8–10 мг/мл) достигалась приблизительно через 2 ч после одноразового применения Золадекса в дозе 10,8 мг. Через 24 ч уровни гозерелина стремительно снижаются до 4-го дня, после этого средняя концентрация гозерелина остается относительно стабильной в пределах 0,3–1 нг/мл до конца лечения. У больных с нарушениями функции почек Т_½ активного вещества из организма увеличивается, однако при ежемесячном введении гозерелина ацетата в форме депо это не имеет существенного значения и не требует изменения режима дозирования для данной категории больных. У больных с печеночной недостаточностью значительных изменений в фармакокинетике препарата не отмечают.

ПОКАЗАНИЯ:

Золадекс 3,6 мг:
1) Лечение рака предстательной железы в следующих случаях:

• лечение метастатического рака предстательной железы;
• лечение местно-распространенного рака предстательной железы как альтернатива хирургической кастрации;
• как адъювантная терапия к лучевой терапии у пациентов с высоким риском локализованного или местно-распространенного рака предстательной железы;
• как неоадъювантная терапия, которая предшествует лучевой терапии у пациентов с высоким риском локализованного или местно-распространенного рака предстательной железы;
• как адъювантная терапия к радикальной простатэктомии у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы и высоким риском прогрессирования заболевания.

2) Рак молочной железы, чувствительный к гормональному воздействию, у женщин репродуктивного возраста и в период перименопаузы.
3) Эндометриоз: Золадекс уменьшает выраженность симптомов, включая боль, уменьшает размер и количество эндометриальных поражений.
4) Для истончения эндометрия: Золадекс показан для предварительного истончения эндометрия перед хирургической абляцией или резекцией.
5) Фиброма матки: терапия Золадексом сокращает объем опухоли, улучшает гематологический статус больных, уменьшает выраженность симптомов, включая боль. В качестве вспомогательного средства в комплексе с хирургическим лечением с целью сокращения объема вмешательства и снижения потерь крови при операции.
6) При экстракорпоральном оплодотворении: десенсибилизация гипофиза при подготовке к процедуре стимуляции суперовуляции.
Золадекс 10,8 мг:
1) Рак предстательной железы: терапия рака предстательной железы при котором возможно гормональное влияние.
2) Эндометриоз: терапия эндометриоза, включая уменьшение выраженности симптомов, таких как боль, и уменьшение размера и количества эндометриальных поражений.
3) Фиброма матки: терапия фиброидов, включая уменьшение поражений, улучшение гематологического состояния и уменьшение выраженности такого симптома, как боль. Его используют как вспомогательный способ при хирургическом вмешательстве с целью облегчения операционной техники и снижения потери крови при операции.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Золадекс 3,6 мг
Взрослые. Одну капсулу (3,6 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 28 дней. Длительность введения препарата Золадекс при онкологических заболеваниях определяет врач индивидуально для каждого пациента. Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста нет необходимости корригировать дозу.
Экстракорпоральное оплодотворение. Золадекс 3,6 мг назначают для десенсибилизации гипофиза, которая определяется по концентрации эстрадиола в сыворотке крови и должна отвечать таковой, которая существует на ранней фолликулярной фазе (около 150 пмоль/л). Это, как правило, происходит между 7-м и 21-м днем менструального цикла. Суперовуляцию (контролируемую стимуляцию яичников) с помощью гонадотропина начинают, когда уже достигнута десенсибилизация. Десенсибилизация, вызванная введением агониста ЛГ РГ (Золадекс), является более стойкой, поэтому в некоторых случаях может возникнуть необходимость в повышении дозы гонадотропина. На соответствующей стадии развития фолликула введение гонадотропина прекращают, а в дальнейшем вводят хорионический гонадотропин человека для индукции овуляции. Контроль лечения, процедуры получения ооцита и оплодотворения проводят в соответствии с обычной практикой каждого лечебного учреждения.
Эндометриоз можно лечить не более 6 мес, поскольку отсутствуют клинические данные относительно более длительных периодов применения. Повторные курсы терапии проводить не следует в связи с опасностью потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. Было продемонстрировано, что у пациенток, получавших Золадекс в связи с эндометриозом, дополнительная заместительная гормонотерапия (ежедневный прием эстрогенных и прогестагенных препаратов) уменьшила потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов.
Для истончения эндометрия препарат назначают на 4–8 нед. При больших размерах матки или неопределенном сроке хирургического вмешательства может понадобиться введение второй капсулы.
Фиброма матки. Женщинам с анемией, вызванной фибромой матки, Золадекс 3,6 мг в комбинации с препаратами железа можно вводить до 3 мес перед хирургическим вмешательством.
Золадекс 10,8 мг
Взрослые мужчины. 1 капсулу (10,8 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 3 мес.
Взрослые женщины. 1 капсулу (10,8 мг) препарата Золадекс вводят п/к в переднюю брюшную стенку каждые 12 нед.
Эндометриоз и фиброма матки: лечение следует продолжать не более 6 мес, поскольку клинические данные относительно более длительного периода применения отсутствуют. Повторные курсы лечения проводить не следует в связи с опасностью потери части минеральных компонентов и уменьшения плотности костной ткани. У пациентов, которые получали Золадекс по 3,6 мг для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозамещающая терапия (ежедневный прием эстрогенного и прогестеронового препаратов) уменьшала потерю минеральной плотности костной ткани и выраженность вазомоторных симптомов. Опыт применения гормонозаместительной терапии у женщин, которые получали Золадекс 10,8 мг, отсутствует.
У больных с почечной и печеночной недостаточностью, а также у пациентов пожилого возраста корректировать дозу нет необходимости.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

период беременности и кормления грудью, повышенная чувствительность к препарату или другим аналогам ЛГ РГ. Детский возраст.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

частота нежелательных реакций была рассчитана по данным отчетов о клинических исследованиях препарата Золадекс и постмаркетинговых сообщений. К наиболее распространенным нежелательным реакциям относят приливы крови, потливость и реакции в месте введения.
По частоте побочные явления классифицируют: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000) и частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).
Таблица 1
Побочные реакции при применении Золадекса по классу систем органов MedDRA

^aСнижение толерантности к глюкозе отмечали у мужчин, применявших агонисты ЛГ РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом в анамнезе.
^b Эти фармакологические эффекты нечасто требуют отмены терапии.
^c Артериальную гипо- или гипертензию иногда отмечали у пациентов, применявших Золадекс. Изменения обычно временные и исчезают или при продолжении терапии, или после отмены препарата Золадекс. Иногда такие изменения требовали медицинского вмешательства, в том числе отмены Золадекса.
^dОбычно легкие, часто проходят без прекращения терапии.
^eВначале пациенты с раком предстательной железы могут отмечать временное увеличение выраженности боли в костях, в таких случаях применяют симптоматическое лечение.
^f Отмечено в фармакоэпидемиологическом исследовании агонистов ЛГ РГ, которые применяли для лечения рака предстательной железы. Риск, вероятно, повышается при применении с антиандрогенами.
^gВыпадение волос на голове отмечали у женщин, в том числе молодого возрасте, которые лечились по поводу доброкачественных гинекологических заболеваний. Обычно это явление невыраженное, но иногда может быть тяжелым.
^hОсобенно выпадение волос на теле является ожидаемым эффектом от снижения уровня андрогенов.
Постмаркетинговый опыт
Иногда при применении Золадекса отмечали изменения в результатах анализов крови, случаи дисфункции печени, эмболии легочной артерии и интерстициальной пневмонии.
У женщин при терапии эндометриоза и/или фибромы иногда отмечали гиперкальциемию. При возникновении симптомов гиперкальциемии (например жажды) необходимо провести обследование с целью ее исключения.
Кроме того, у женщин, которые получали препарат по поводу доброкачественных гинекологических состояний, сообщалось о случаях следующих побочных реакций: акне, изменение оволосения тела, сухость кожи, увеличение массы тела, повышение сывороточного ХС, синдром гиперстимуляции яичников (при применении в комбинации с гонадотропинами), вагинит, выделения из влагалища, раздражительность, нарушения сна, утомляемость, периферические отеки, миалгия, спазмы икроножных мышц, тошнота, рвота, диарея, запор, нарушения со стороны органов брюшной полости, изменение голоса.
В начале лечения признаки и симптомы заболевания могут временно усиливаться, в таком случае может быть назначено симптоматическое лечение.
Иногда на протяжении лечения аналогами ЛГ РГ у женщин может наступить менопауза и менструации не восстановятся после завершения терапии. Является ли это следствием влияния препарата Золадекс или следствием гинекологических состояний пациенток — неизвестно.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Мужчины
Золадекс следует назначать с осторожностью мужчинам, у которых существует риск развития непроходимости мочевыводящих путей или компрессии спинного мозга. Необходимо проводить систематическое наблюдение этой категории больных в течение первого месяца терапии. В случае возникновения компрессии спинного мозга или почечной недостаточности вследствие непроходимости мочеточников назначают обычное для данных осложнений лечение. На начальных этапах терапии аналогами ЛГ РГ следует рассмотреть возможность применения антиандрогенов (например ципротерона ацетата 300 мг каждый день на протяжении 3 дней до и 3 нед после терапии Золадексом), поскольку есть сообщения, что это предотвращает возможные последствия начального повышения уровня тестостерона в сыворотке крови.
Применение аналогов ЛГ РГ у женщин может стать причиной снижения МПК. По предварительным данным, при применении бисфосфонатов у мужчин с агонистами ЛГ РГ может снижаться потеря минералов костей. Особую осторожность следует соблюдать в случае пациентов с дополнительными факторами риска развития остеопороза (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, продолжительная терапия противосудорожными средствами или кортикостероидами, остеопороз в семейном анамнезе).
Отмечали случаи изменений настроения, в том числе депрессию. Пациентов с установленной депрессией и с гипертензией необходимо тщательно наблюдать.
Снижение толерантности к глюкозе отмечено у мужчин, которые применяли агонисты ЛГ РГ. Это может проявляться как сахарный диабет или потеря гликемического контроля у лиц с сахарным диабетом в анамнезе. Следует контролировать уровень глюкозы в крови.
Женщины
Рак молочной железы в качестве показания
Снижение минеральной плотности костей
Агонисты ЛГ-РГ могут снижать минеральную плотность костей. Через 2 года лечения ранних стадий рака молочной железы среднее уменьшение минеральной плотности шейки бедренной кости и поясничного отдела позвоночника у женщин составляло 6,2 и 11,5% соответственно. Было показано, что через год после отмены лечения минеральная плотность этих костей частично восстанавливается: шейки бедренной кости — до 3,4%, поясничного отдела позвоночника — до 6,4% от начального уровня, однако данные относительно восстановления костной массы очень ограничены. Согласно имеющимся на данный момент данным, у большинства женщин после отмены лечения костная масса восстанавливается.
Предварительные данные свидетельствуют о том, что при раке молочной железы применение Золадекса в комбинации с тамоксифеном может снижать потерю костных минералов.
Доброкачественные состояния в качестве показания
Золадекс 10,8 мг у женщин показан только для терапии эндометриоза и фибромы.
Применение агонистов ЛГ РГ может приводить к уменьшению минеральной плотности костной ткани приблизительно на 1% в месяц на протяжении 6-месячного периода лечения. Каждое снижение минеральной плотности костей на 10% в 2–3 раза повышает риск переломов. Полученные данные свидетельствуют, что у большинства женщин плотность костей восстанавливается после прекращения применения препарата.
У пациенток, которые принимают Золадекс для лечения эндометриоза, дополнительная гормонозаместительная терапия (ГЗТ) замедляла снижение минеральной плотности костей и выраженность вазомоторных симптомов. Опыта применения ГЗТ у женщин, которые применяют Золадекс 10,8 мг, нет.
Нет специфических данных относительно применения препарата у пациентов с установленным остеопорозом или факторами риска его развития (такими как хроническое злоупотребление алкоголем, курение, продолжительная терапия препаратами, которые снижают минеральную плотность костей, например противосудорожными средствами или кортикостероидами, остеопороз в семейном анамнезе, нарушение питания, например нервная анорексия). Поскольку уменьшение минеральной плотности костей у таких пациентов может быть более опасным, решение о применении препарата Золадекс следует взвешивать в каждом отдельном случае и начинать терапию, только если в результате тщательной оценки определено, что польза будет преобладать над риском. Следует применять дополнительные меры противодействия потере костных минералов.
Кровотечение отмены
В начале применения Золадекса у некоторых пациенток возможны вагинальные кровотечения разной продолжительности и интенсивности. Обычно такое кровотечение случается в 1-й месяц после начала лечения, достоверно является реакцией на отсутствие эстрогена и обычно исчезает самопроизвольно. Если кровотечение не проходит, необходимо установить его причину.
Время до восстановления менструаций после прекращения терапии препаратом Золадекс в некоторых случаях может быть удлиненным (средняя продолжительность вторичной аменореи после прекращения применения Золадекса составляет 7–8 мес). В случае необходимости быстрого восстановления менструаций рекомендуется применять Золадекс 3,6 мг. Применение Золадекса может приводить к усилению сопротивления шейки матки, поэтому при расширении шейки матки следует соблюдать осторожность.
Нет клинических данных относительно эффекта применения Золадекса для лечения доброкачественных гинекологических состояний на протяжении более 6 мес.
У женщин репродуктивного возраста необходимо применять негормональные методы контрацепции на протяжении терапии препаратом Золадекс и до восстановления менструаций после завершения лечения. Пациентов с установленной депрессией и больных с АГ необходимо тщательно наблюдать.
Применение Золадекса может привести к положительной реакции на антидопинговый тест.
Указания относительно использования конверта
Применять только в случае, если конверт со шприцем-аппликатором не поврежден. Применять сразу после вскрытия конверта.
Период беременности и кормления грудью. Золадекс не следует применять в период беременности и кормления грудью.
Дети. Золадекс не показан для лечения детей.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами. Нет данных о том, что Золадекс может ухудшать способность к управлению транспортными средствами и работе с другими механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

неизвестны.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

опыт передозировки у человека небольшой. В случае введения Золадекса ранее запланированного времени или в более высокой, чем назначено, дозе, клинически значимых нежелательных эффектов не выявлено. Результаты исследований на животных не свидетельствуют о любом влиянии, кроме терапевтического, на концентрацию половых гормонов и половые пути при применении высших доз Золадекса 10,8 мг. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

при температуре до 25 °С.